ES2322876T3

ES2322876T3 - Acido 11-((4r,6r)-4,5,6-trihidroxi-3-(r)-hidroxi-2-(s)-hidroxi-hexilcarbamoil)-undecanoico.

Info

Publication number: ES2322876T3
Application number: ES07016889T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Dr. Jaehne; Wendelin Dr. Frick; Andreas Dr. Lindenschmidt; Stefanie Dr. Flohr; Hubert Dr. Heuer; Hans-Ludwig Schaefer; Werner Prof. Dr. Kramer; Eric Dr. Galia; Heiner Dr. Glombik
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2009-06-30
Anticipated expiration: 2024-03-16
Also published as: SI1862455T1; PT1862455E; CY1109055T1; TW200504009A; PA8599401A1; ZA200506708B; TNSN05244A1; AU2004226287A1; US7772429B2; GT200400058A; JP2006522040A; EP1613589B1; KR20050119180A; AU2004226287B2; MXPA05010128A; CN101139306A; SA04250154B1; ES2298731T3; PL1862455T3; CN1768034A

Abstract

Producto intermedio de la fórmula **(Ver fórmula)**

Description

Ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico.

La invención se refiere a difenilazetidinona sustituida, a sus sales fisiológicamente aceptables así como a derivados fisiológicamente funcionales.

Ya se han descrito difenilazetidinonas y su uso para tratar hiperlipidemia y también aterosclerosis e hipercolesterolemia (documento WO 02/50027).

La invención se propuso proporcionar un compuesto que, en contraposición a los compuestos que se describen en el documento WO 02/50027, tenga una solubilidad considerablemente mejor en el intestino delgado superior en estado preprandial y/o postprandial. La solubilidad mejorada del compuesto asegura una mejor disponibilidad de la sustancia disuelta en el sitio de acción y así una eficacia mejorada.

Para analizar esta solubilidad mejorada se usaron medios FaSSIF ( Fa sted State Simulating Intestinal Fluid o Fluido intestinal simulador del estado de ayuno) y FeSSIF Fe d State Simulating Intestinal Fluid o Fluido intestinal simulador del estado de alimentación) que reflejan las condiciones de pH/solubilización en el intestino delgado superior en el estado preprandial o postprandial.

Además, la invención se propuso proporcionar un compuesto que, en contraposición a los compuestos que se describen en el documento WO 02/50027, tenga una estabilidad aumentada tanto en el entorno ácido (estómago) como en el entorno levemente alcalino (intestino delgado). Esta propiedad produce menos subproductos/productos de escisión que por su parte pueden tener efectos secundarios indeseables. Sin embargo, la estabilidad mejorada en el entorno ácido es también una gran ventaja para la formulación ya que, en este caso, no hay necesidad de cápsula/comprimido resistente al ácido.

En consecuencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I

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y a sus sales farmacéuticamente aceptables.

Debido a que son más solubles en agua que los compuestos iniciales o compuestos base, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales que contienen un anión que no es farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, está incluido también en el alcance de la invención como productos intermedios de utilidad para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usarse en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

El término "derivado fisiológicamente funcional", que se usa aquí, denota todo derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que es capaz, al ser administrado a un mamífero, tal como un ser humano, de formar (de forma directa o indirecta) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos del compuesto de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada y cols., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Los profármacos de este tipo pueden metabolizase in vivo para proporcionar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden o no ser activos en sí mismos.

El compuesto de acuerdo con la invención puede estar presente también en formas polimorfas diferentes, por ejemplo en formas amorfas y cristalinas polimorfas. Todas las formas polimorfas del compuesto de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuesto(s) de acuerdo con la fórmula I" se refieren a (un) compuesto(s) de la fórmula I como se describe anteriormente así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en la presente memoria.

Por un radical arilo debe entenderse un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo.

El (los) compuesto(s) de la fórmula (I) pueden administrarse también combinado(s) con otro(s) compuesto(s) activo(s).

La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula I, que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico que se selecciona, del uso que se pretenda, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg (típicamente de 0,05 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/
día.

Las formulaciones monodosis que pueden administrarse por vía oral, tales como comprimidos o cápsulas pueden contener por ejemplo de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden usarse ellos mismos como compuesto para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, pero preferiblemente están presentes, junto con un vehículo aceptable, en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el vehículo tiene que ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con otros constituyentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de monodosis, por ejemplo en forma de comprimido que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. También puede haber presentes otras sustancias farmacéuticamente aceptables, incluidos otros compuestos conforme a la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse usando uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los constituyentes con sustancias vehículos y/o sustancias auxiliares farmacológicamente
aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral y peroral (por ejemplo sublingual) aunque el modo más adecuado de administración depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula I que se emplee en cada caso. Las formulaciones recubiertas con azúcar y las formulaciones de liberación retardada recubiertas con azúcar pertenecen también al marco de la invención. Se prefieren las formulaciones que son resistentes a ácidos y resistentes a los jugos gástricos. Los recubrimientos resistentes a los jugos gástricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar presentes en unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, tabletas para chupar o comprimidos que en cada caso contienen una cantidad específica del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en polvo o granulados; como una solución o suspensión en líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha mencionado ya, estas composiciones pueden prepararse usando cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que se ponen en contacto el compuesto activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más constituyentes adicionales). En general, las composiciones se preparan mezclando de forma uniforme y homogénea el compuesto activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente molido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Así, puede prepararse un comprimido, por ejemplo comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente junto con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden prepararse formado comprimidos con el compuesto en forma fluida, tal como, por ejemplo, en polvo o granulado, que se mezcla, eventualmente, con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (varios) agente(s) tensioactivo(s)/de dispersión en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando el compuesto en polvo, que se humedece con un diluyente inerte, líquido en una máquina
adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen tabletas para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con un agente aromatizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Como compuestos activos adicionales para los preparados de combinación son adecuados:

todos los antidiabéticos que se nombran en el capítulo 12 de la Rote Liste [Lista Roja] 2003. Pueden combinarse con compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en particular con el fin de mejorar el efecto de forma sinérgica. La combinación de compuestos activos puede administrarse ya sea administrando los compuestos activos de forma separada al paciente o administrándolos en forma de preparaciones combinadas en las que hay presentes varios compuestos activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los compuestos activos que se citan a continuación se describen en la USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopoeia, Rockville 2001.

Antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, tales como Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1, tales como los que ha descrito Novo Nordisk A/S en el documento WO 98/08871, los que ha descrito Zealand en el documento WO/04156 y los que ha descrito Beaufour-Ipsen en el documento WO 00/34331 y también compuestos hipoglucemiantes activos por vía oral.

Los hipoglucemiantes activos por vía oral preferiblemente incluyen sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa y glucógeno fosforilasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio, tales como los que ha descrito Novo Nordisk A/S en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizadores a la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, transporte de glucosa y resorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de las grasas, tales como compuestos activos antihiperlipidémicos y compuestos activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la resorción de colesterol, tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578 o GW 7647.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 o AVE 0847 o como se describe en los documentos PCT/US/11833, PCT/US/11490 o DE 10142734.4.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038 o R-103757.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897) tal como, por ejemplo, HMR 1741.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inductor del receptor LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como, por ejemplo, HMR 1171 o HMR 1586.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimiba.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de ATP citrato liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de escualeno sintasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un antagonista de lipoproteína A, tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En otra forma de realización más, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos que describe Dr. Reddy's Research Foundation en el documento WO 97/41097, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un compuesto activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con moduladores de CART (véase "cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asawaka, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo clorhidrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftaleno-1-sulfónico (documento CGP 71683A)), antagonistas del receptor canabinoide 1 (véanse, por ejemplo, los documentos EP 0656354, WO 00/15609 o WO 02/076949), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (documento WO 01/91752)); antagonistas de orexina (por ejemplo clorhidrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea (documento SB-334867-A)), agonistas de H3 sal del ácido (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-on-oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por ejemplo clorhidrato de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de melanina) (véase, por ejemplo, documento WO 03/15769), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético y trifluoroacético (documento WO 99/15525) o SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal del ácido 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazinoxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona del crecimiento humana), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster butílico terciario del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo el documento EP 0 462 884), moduladores de desacoplantes de la proteína 2 o la proteína 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee Daniel w.; Leinung, Matthew C.; Rozhavska-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), inhibidores de la 11\beta-HSD1 (11-beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo 1) (véase por ejemplo el documento WO 01/90094 o T. Barf et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815), inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC; véase por ejemplo el documento WO 99/46262), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV; véase por ejemplo el documento EP 1259246), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro compuesto activo es leptina; véase, por ejemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier, Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(19), 1615-1622.

En una forma de realización, el otro compuesto activo es dexanfetamina o anfetamina.

En una forma de realización, el otro compuesto activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra forma de realización más, el otro compuesto activo es sibutramina.

En una forma de realización, el otro compuesto activo es orlistat.

En una forma de realización, el otro compuesto activo es mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con sustancias de carga, preferiblemente sustancias de carga insolubles (véase, por ejemplo algarroba/Caromax®) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemina, ADVANCES IN THERAPY (Sept-Oct 2001), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GMBH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación de Caromax® puede efectuarse en una preparación o separando la administración de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con lo anterior, Caromax® puede administrarse también en forma de alimentos, por ejemplo en artículos de panadería o barritas de muesli.

Se entenderá que toda combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriores y, si se desea, una o más sustancias farmacológicamente activas, se considera que cae dentro del alcance de protección de la presente invención.

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La invención se refiere, además, a procesos para preparar el compuesto de la fórmula I.

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El proceso A para preparar el compuesto de la fórmula I se caracteriza porque la amina de la fórmula II (véase el documento WO 02/50027) se hace reaccionar, en el sentido de una reacción de acoplamiento de péptidos, con la monoglucamida del ácido 1,12-dodecanodicarboxílico (fórmula III), en donde las funciones hidroxi de la parte de glucamina pueden estar protegidos, por ejemplo, por grupos acilo tales como, por ejemplo, grupos acetilo o por grupos éter tales como, por ejemplo, grupos benciléter, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV. Para esta reacción puede trabajarse usando, por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) a temperatura ambiente, por ejemplo en dimetilformamida (DMF) como disolvente. Es también posible usar otros reactivos de acoplamiento de péptidos y disolventes o mezclas de disolventes (véase, por ejemplo, A. Speicher et al. en Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581-583; Y.S. Klausner y M. Bodansky, Synthesis (1972), 453 y siguientes; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159-13170 (1999) o también R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, Nueva York, 1989, página 981 y siguientes).

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Otro proceso (B) de acuerdo con la invención comprende hacer reaccionar la amina de la fórmula II con ácido 1,12-dodecanodicarboxílico V en condiciones de acoplamiento de péptidos y además hacer reaccionar el producto de la fórmula VI con glucamina VII, cuyas funciones hidroxi pueden portar grupos protectores (por ejemplo grupos protectores de acetilo o grupos protectores de bencilo), de nuevo en condiciones de acoplamiento de péptidos, para proporcionar el compuesto de la fórmula I o el compuesto correspondiente Ia que pueden eliminarse ya sea en condiciones levemente alcalinas, por ejemplo amoniaco acuoso diluido, o de forma hidrogenolítica (en el caso en el que se usen grupos protectores de benciléter) para proporcionar el compuesto de la fórmula I.

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En un procedimiento adicional C de acuerdo con la invención, la amina de la fórmula II se hace reaccionar con un haluro de ácido, por ejemplo el cloruro del ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico VIII, por ejemplo en piridina o en diclorometano, añadiendo o no base amina, a temperatura ambiente. Aquí, las funciones hidroxi de la parte de glucamina de forma ventajosa portan los grupos protectores mencionados anteriormente que pueden separarse después del acoplamiento para proporcionar la amida de la fórmula Ia.

La invención además se refiere a los productos intermedios de las fórmulas III, IV y VIII, en los que R es acilo, por ejemplo acetilo o benzoilo, o en los que R es aralquilo, alquilo o arilo, por ejemplo bencilo.

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Ejemplo I

Proceso A1

1.) Éster monometílico del ácido dodecanodioico

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Calentando, se disuelven 4,6 g (20 mmol) de ácido dodecanoico en 40 ml de THF seco, lentamente se mezclan con 0,73 ml (10 mmol) de cloruro de tionilo y se agita a TA durante 30 minutos. Después se añaden lentamente 0,8 ml (20 mmol) de metanol seco y la mezcla se agita a TA durante 4 horas; después se deja reposar la tanda a TA durante 4 días. Después de este periodo de tiempo, la CCD no muestra más conversión; la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se tritura con agua (baño de ultrasonidos). Después se elimina el precipitado por filtración con succión, se lava con agua y de nuevo se separa por filtración con succión. El residuo húmedo se tritura con diclorometano (baño de ultrasonidos), se filtra con un filtro plisado, se lava con diclorometano y el filtrado se concentra al vacío. Se obtiene éster monometílico del ácido dodecanodioico (3,09 g) con un rendimiento del 63%. PM: 244,34; EM: 245,4
(M+H^{+}).

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2.) Síntesis de éster metílico del ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico

A temperatura ambiente, se disuelven 3,07 g (12,6 mmol) de éster monometílico del ácido dodecanodioico en 30 ml de DMF seca, se mezclan con 2,2 g (12,1 mmol) de glucamina, 1,9 g (12,4 mmol) de HOBt y 2,4 g (12,5 mmol) de EDC y se agita a TA durante 6 h. Se deja reposar a TA hasta la mañana siguiente. El día siguiente, la CCD muestra conversión completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se seca a alto vacío. El residuo se tritura con agua (baño de ultrasonidos), se separa por filtración con succión, se lava con agua y se separa por filtración con succión. El producto bruto húmedo se tritura con diclorometano, se separa por filtración con succión, se lava con diclorometano y se seca. Se obtiene éster metílico del ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxi-hexilcarbamoil)-undecanoico, 4,45 g (rendimiento del 90%). PM: 407,51; EM: 408,20 (M+H^{+}).

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3.) Síntesis de ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoilo)-undecanoico (III; R = H)

7

A temperatura ambiente se suspenden 4,45 g (10,9 mmol) de éster metílico del ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico en 75 ml de etanol seco, y se mezclan con 25 ml de agua y 2,2 g de KOH (al 85%) (33 mmol). Después de agitar durante 2 h a 80ºC, la CCD muestra conversión completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío; el residuo se disuelve en agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El producto bruto precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se separa por filtración con succión. El producto bruto húmedo se recristaliza en aproximadamente 100 ml de etanol, se filtra mientras estaba caliente y se precipita en un baño de hielo. El precipitado se separa por filtración con succión, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 2,2 g (51%) de ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxihexilcarbamoil)-undecanoico. PM: 393,48; EM: 394,28 (M+H^{+}).

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4.) Síntesis de 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benci- lamida-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)amida del ácido dodecanoico (I)

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Agitando levemente, se disuelven 0,63 g (1,45 mmol) de la bencilamina II (para la preparación véase el documento DE 10064398) y 0,65 g (1,65 mmol) de la monoamida diacídica (véase anteriormente) en 15 ml de DMF seca, se mezclan con 0,25 g (1,63 mmol) de HOBt y 0,31 g (1,67 mmol) de EDC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se deja reposar a TA hasta la mañana siguiente. A la mañana siguiente, la CCD muestra conversión completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se seca a alto vacío. El residuo se tritura con agua (baño de ultrasonidos), se separa por filtración con succión, se lava con agua y se separa por filtración con succión. El producto bruto se recristaliza en isopropanol. Finalmente, los cristales se trituran con agua, se separan por filtración con succión y se secan. Se obtienen 0,38 g (32%) de 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido dodecanoico (I). PM: 809,97; EM: 810,49 (M+H^{+}).

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Proceso A2

1.) Ácido 11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-acetoxi-hexilcarbamoil)-undecanoico (III; R = acetilo)

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A temperatura ambiente se mezclan 3 ml de piridina seca y 3 ml de anhídrido acético con 0,4 g de ácido 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroxi-3-(R)-hidroxi-2-(S)-hidroxi-hexil-carbamoil)-undecanoico (III; R = H), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que ha terminado la reacción, se añade agua a la mezcla de reacción y se concentra al vacío. El residuo se tritura con algo de agua y se filtra. El residuo del filtro se lava con agua y después se seca al vacío. Se obtienen 0,56 g de ácido 11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-acetoxi-hexilcarbamoil)-undecanoico. PM: 603,66; EM: 604,22 (M+H^{+}).

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2.) Éster hexílico del ácido ((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetra-acetoxi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-undecanoilamino)-hexílico (IV; R = acetilo)

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A temperatura ambiente se disuelven 87 mg de la amina II en 3 ml de dimetilformamida seca, y se añaden 120 mg del ácido carboxílico descrito anteriormente, 31 mg de N-hidroxi-benzotriazol y 39 mg de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente y después se concentra al vacío. El residuo se recoge en éster etílico del ácido acético y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato magnésico. La mezcla después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Se obtienen 90 mg de éster ((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetra-acetoxi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-undecanoilamino)-hexílico. PM: 1020,16.

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3.) 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida- ((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido dodecanoico (I)

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Se tratan 90 mg del compuesto descrito anteriormente con guanidina en una mezcla de etanol y diclorometano. Se obtiene el derivado glucamínico I de PM 809,97.

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Proceso B

1.) Ácido 11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil- carbamoil}-undecanoico (VI):

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Se añade una solución de 70 mg de la amina I y 23 \mul de trietilamina en 1 ml de dimetilformamida a una solución de 371 mg de ácido dodecanoico, 63 \mul de diisopropilcarbodiimida y 55 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida, y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La solución de la reacción se concentra y separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 \rightarrow 10/90). Se obtiene el producto de peso molecular 646,81 (C_{38}H_{47}F_{1}N_{2}O_{6}); EM (IES) 647,35 (M+H^{+}).

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2.) 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida- ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida del ácido dodecanoico (I)

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Como se describe anteriormente para otras reacciones de acoplamiento, la reacción del ácido VI con glucamina (VII; R = H) y HOBt/EDC en DMF proporciona el compuesto I (R = H).

Si, en lugar de glucamina se usa un derivado de glucamina protegido, por ejemplo VII (R = acetilo), se obtiene el compuesto Ia con R = acetilo.

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Proceso C

1.) Éster (2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetra-acetoxi-6-(11-clorocarbonilundecanoilamino)-hexílico del ácido acético (VIII; R = acetilo)

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El compuesto de la fórmula III (R = acetilo) se disuelve en tetrahidrofurano y lentamente se mezcla con cloruro de tionilo; se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se concentra después al vacío y el producto bruto se usa para la siguiente etapa.

2.) Éster ((2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetra-acetoxi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]bencilcarbamoil}-undecanoilamino)-hexílico del ácido acético (IV; R = acetilo):

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A temperatura ambiente, la amina I se mezcla con el cloruro de ácido que se muestra anteriormente en una mezcla de piridina y diclorometano, y se agita a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Procedimientos posteriores proporcionan la amida IV con R = acetilo.

Usando el método que se describe anteriormente, se examinó la actividad del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención:

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Efecto de la absorción de colesterol + excreción del ácido ^{3}H-taurocólico usando excremento fecal de ratones, ratas o hámsteres

Se mantienen ratones NMRI, ratas Wistar o hámsteres Golden Syrian (en grupos de n = 4-6) en jaulas metabólicas, donde se les administra una dieta estándar (Altromin, Lage (Lippe)). La tarde antes de la administración de los marcadores radiactivos (^{14}C-colesterol), se retira la comida y los animales se adaptan a parrillas.

Además, los animales se marcan s.c. con ^{3}H-TCA (ácido taurocólico) (por ejemplo 1 \muCi/ratón hasta 5 \muCi/rata) 24 horas antes de la administración peroral de la comida experimental (^{14}C-colesterol en Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn).

Test de absorción de colesterol: se administran 0,25 ml/ratón de Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (a la que se ha añadido 0,25 \muCi de ^{14}C-colesterol en 0,1 mg de colesterol) mediante cebado.

Las sustancias de ensayo se preparan por separado en metilcelulosa al 0,5% (Sigma)/Solutol al 5% (BASF, Ludwigshafen) o un vehículo adecuado. El volumen de administración de la sustancia de ensayo es de 0,5 ml/ratón. La sustancia de ensayo se administra inmediatamente antes de la comida experimental (Intralipid marcado con ^{14}C-colesterol) (test de absorción de colesterol).

Las heces se recogen durante un periodo de 24 h: se determina la eliminación fecal de ^{14}C-colesterol y ácido ^{3}H-taurocólico (TCA) después de 24 h.

Los hígados se extraen y homogeneizan y se incineran alícuotas en un Oximat (Modelo 307, Packard) para determinar la cantidad de ^{14}C-colesterol que había sido captada/absorbida.

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Evaluación Muestras fecales

Se determina el peso total, la muestra se completa con agua hasta un volumen definido y después se homogeneiza, y una alícuota se evapora a sequedad e incinera en un Oximat (Modelo 307 de Packard para la incineración de muestras marcadas radiactivamente): la cantidad de ^{3}H-H_{2}O y ^{14}C-CO_{2} se extrapola para la cantidad de ácido ^{3}H-taurocólico y ^{14}C-colesterol, respectivamente, que se excreta (técnica de isótopos duales). Se interpolan los valores de DE_{200} a partir de una curva de efecto en función de la dosis como las dosis a las que se dobla la excreción de TCA o colesterol, basándose en un grupo control tratado al mismo tiempo.

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Muestras de hígado

La cantidad de ^{14}C-colesterol captada por el hígado se basa en la dosis administrada. Los valores de DE_{50} se interpolan de una curva de efecto en función de la dosis como la dosis a la que se reduce a la mitad (50%) la captación de ^{14}C-colesterol por el hígado, basándose en un grupo control.

El siguiente valor de DE_{50} demuestra la actividad del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención

Nº de ejemplo		DE_{50} (hígado) [mg/ratón]
I		0,005

Como puede verse en la tabla, el compuesto de la fórmula I tiene una muy buena acción de reducción de colesterol.

La solubilidad del compuesto I, así como del compuesto comparativo C1 se analizó de la forma siguiente:

Como compuesto comparativo se seleccionó el compuesto del documento WO 02/50027 con la estructura más similar:

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Se pesaron exactamente 0,5 mg del compuesto a analizar en un tubo Eppendorf, y se mezclaron con 0,5 ml del disolvente en cuestión (tampón acuoso). Después se introdujo el tubo Eppendorf en un termomezclador y se agitó a 25ºC a 1400 rpm durante 4 horas.

Después se introdujo el tubo Eppendorf en una centrifugadora. Después del centrifugado, se usó una alícuota del sobrenadante para determinar la cantidad disuelta, usando análisis por HPLC/UV. La tabla siguiente muestra los resultados obtenidos:

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Se determinó que la solubilidad del Ejemplo 1 en los disolventes fisiológicos FaSSIF y FeSSIF (para la composición y procedimientos de preparación, véase Physiologically based dissolution tests - Experiences with poorly soluble drugs, enero 2000, Shaker, ISBN: 3-8265-6962-8) era de 28 y 454 \mug/ml respectivamente, mientras que los valores correspondientes de C1 eran 5 y 18 \mug/ml, respectivamente. Esta solubilidad significativamente diferente podría confirmarse también durante una repetición de las pruebas (43/290 \mug/ml comparado con 6/20 \mug/ml).

En consecuencia, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención tiene una solubilidad de 6 a 16 veces mayor que el compuesto comparativo de la fórmula C1. En consecuencia, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención tiene una disponibilidad mayor en forma disuelta en el sitio de acción. Al contrario que las sustancias más deficientemente solubles, incluso cualquier dosis más elevada pueden administrarse aún por completo para su interacción con el sistema de transporte en cuestión. Basándose en el volumen disponible de 250 ml (Sistema de Clasificación Biofarmacéutico), las dosis de hasta \sim 100 mg son solubles, mientras que en el caso de C1 en el mejor de los casos únicamente serían solubles dosis en el intervalo de 5 mg (en el peor caso únicamente 1,25 mg).

Se analizó la estabilidad del compuesto 1 y la del compuesto comparativo C1 en solución de la forma siguiente:

La estabilidad del compuesto I disuelto así como del C1 disuelto se determinó en tampones acuosos en el intervalo de pH de 1,2-8,0. Se pesó 1 mg del compuesto en cuestión en un matraz de medición de 5 ml. Se usó una pequeña cantidad de acetonitrilo para disolver la sustancia. Después se llenó el matraz hasta la marca con el tampón acuoso. Se centrifugó el compuesto precipitado y después se analizó el sobrenadante transparente para determinar la estabilidad en solución a lo largo de 24 horas a 37ºC. Las muestras se evaluaron usando HPLC/UV. Los resultados obtenidos para el ejemplo I y C1 se muestran en la tabla siguiente:

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De este modo, dependiendo del pH, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención es al menos 2,7 veces más estable que C1 y, en consecuencia, forma mejores subproductos que C1. Cantidades menores de subproductos con acción sistémica significan un potencial reducido de efectos secundarios indeseables.

Claims

1. Producto intermedio de la fórmula

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