RS51146B - Novi difenil-azetidinon sa poboljšanim fiziološkim osobinama postupak za njegovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba - Google Patents

Novi difenil-azetidinon sa poboljšanim fiziološkim osobinama postupak za njegovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba

Info

Publication number
RS51146B
RS51146B YUP-2005/0719A YUP20050719A RS51146B RS 51146 B RS51146 B RS 51146B YU P20050719 A YUP20050719 A YU P20050719A RS 51146 B RS51146 B RS 51146B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhibitors
agonist
formula
agonists
compounds
Prior art date
Application number
YUP-2005/0719A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Lindenschmidt
Gerhard Jaehne
Wendelin Frick
Heiner Glombik
Werner Kramer
Hubert Heuer
Stefanie Flohr
Hans-Ludwig Schaefer
Eric Galia
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Publication of RS20050719A publication Critical patent/RS20050719A/sr
Publication of RS51146B publication Critical patent/RS51146B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule I,kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na jedan supstituisan difenil-azetidinon, njegove fiziološki prihvatljive soli, kao i na fiziološki funkcionalne derivate.
Difenil-azetidinoni, kao i njihova upotreba za tečenje hiperlipidemije, zatim, arterioskleroze i hiperholesterolemije su, već ranije, bili opisani ( VVO 02/50027).
Pronalazak se temeljio na zadatku da se stavi na raspolaganje jedno jedinjenje koje, na suprot jedinjenjima opisanim u WO 02/50027, pokazuje jasno poboljšanje rastvorljivosti u gornjem tankom crevu pre i posle unošenja hrane. Pomoću poboljšane rastvorljivosti jedinjenja obezbeđuje se na mestu dejstva veće raspolaganje sa rastvorenom supstancom i time i poboljšano dejstvo.
Da bi se ova poboljšana rastvorljivost testirala korišćene su FaSSIF (Fasted State Simulating Intestinal Fluid) i FeSSIF (Fed State Simulating Intestinal Fluid) sredine koje odslikavaju pH-/solubilizacione odnose u gornjem tankom crevu pre i posle unošenja hrane.
Pronalazak se temeljio, dalje, na zadatku da se stavi na raspolaganje jedno jedinjenje koje, na suprot jedinjenjima koja su opisana u VVO 02/50027, pokazuje povećanu stabilnost i to kako u kiseloj sredini (želudac), tako i u slabo baznoj sredini (tanko crevo). Ova osobina dovodi do stvaranja manje sporednih jedinjenja / proizvoda razgradnje, što može, sa svoje strane, da pokaže neželjena prateća dejstva. Povećana stabilnost u kiseloj sredini je, međutim, i prilikom spravljanja od velike prednosti, jer nisu potrebne nikakve kapsule / tablete otporne na kiseline.
Pronalazak se odnosi, prema tome, na jedinjenja formule I
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmaceutski prihvatljive soli su naročito pogodne za medicinsku upotrebu zbog njihove veće rastvorljivosti u odnosu na polazna, odnosno osnovna jedinjenja. Ove soli moraju da imaju jedan farmaceutski prihvatljivi anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku, koje su dobivene adicijom kiselina, su soli neorganskih kiselina, kao što su sona kiselina, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, kao i soli organskih kiselina, kao npr. sirćetne kiseline, benzol-sulfonske, benzoeve, limunske, etan-sulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metan-sulfonske, ćilibarne, p-toluol-sulfonske i vinske kiseline. Pogodne faramaceutski prihvatljive bazne soli su amonijum-soli, soli alkalnih metala (kao natrijumove i kalijumove soli), zemno-alaklnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli), soli trometamola (2-amino-2-hidroksi-metil-1,3-propan-diol), dietanol-amina, lizina ili etilen-diamina.
Soli koje imaju farmaceutski neprihvatljivi anjon, kao što je, na primer, trifluor-acetat, takođe spadaju u okvie pronalaska kao korisni međurpizvodi za proizvodnju ili prečišćavanje faramaceutski ptihvatljivih soli i / ili za upotrebu u ne terapeutske svrhe, na primer kod ,,in vitro" ogleda.
Ovde korišćeni pojam "fiziološki funkcionalni derivati" označava svaki fiziološki prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, prema pronalasku, formule I, npr. nekog estra koji je u stanju (direktno ili indirektno) da pri davanju nekom sisaru, kao npr. čoveku, nagradi jedno jedinjenje formule I, ili neki njegov aktivni metabolit.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja prema pronalasku, kao što je, na primer, opisano u radu H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Takvi prolekovi mogu ,,in vivo" da metaboliziraju u neko jedinjenje prema pronalasku. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, a i ne moraju.
Jedinjenje prema pronalasku može da se nalazi i u različitim polimorfnim oblicima, npr. kao amorfni i kristalni polimorfni oblik. Svi polimorfni oblici jedinjenja prema pronalasku spadaju u okvir pronalaska i dalji su aspekt pronalaska.
U daljem tekstu odnose se se sva upućivanja na „jedinjenje(a) prema formuli I" na jedinjenja formule I, kako je već ranije opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Pod jednim aril-ostatkom podrazumeva se jedan fenil-, naftil-, bifenil-, tetrahidro-naftil-, alfa- ili beta-tertralon, indanil- ili indan-1-on-il-ostatak.
Jedinjenje/a formule (I) mogu da se daju i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina jednog jedinjenja prema formuli I, koja je potrebna da bi se postigli željeni biološki efekti, zavisi od niza činioca, npr. odabranog specifičnog jedinjenja, nameravane upotrebe, vrste davanja i kliničkog stanja pacijenta. Dnevna doza se kreće, po pravilu, u području od 0,01 mg do 100 mg (tipična vrednostje od 0,05 mg i 50 mg) po danu i kilogramu telesne težine, npr. 0,1 -10 mg/kg/dan.
Preparati za oralno davanje, koji predstavljaju pojedinačne doze, kao na primer
tablete ili kapsule, mogu da sadrže, na primer, 1,0 do 1000 mg, uobičajeno od 10 do 600 mg. Za terapiju gore pomenutih stanja mogu jedinjenja prema forrmuli I da se upotrebe kao sama jedinjenja, međutim, prednost je da se ona nalaze zajedno sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku jednog farmaceutskog preparata. Nosač mora, naravno, da bude prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje za pacijenta. Nosač može da bude čvrsta sustanca, ili neka tečnost, ili i jedno i drugo i najpovoljnije je da se sa jedinjenjem formuliše u obliku pojedinačne doze, na primer, kao tablete koje mogu da sadrže 0,05% do 95 mas -% aktivne supstance. Druge farmaceutski aktivne supstance mogu da budu, takođe, prisutne, uključujući i druga jedinjenja prema formuli I. Farmaceutski preparati prema pronalasku mogu da se proizvedu po nekom od pozantih farmaceutskih postupaka, koji se u suštini sastoje od toga, da se sastojci pomešaju sa farmakološki podnošljivim nosačem i / ili pomoćnim materijalom.
Framaceutski preparati prema pronalasku su oni koji su pogodni za oralno i peroralno (npr. podjezično) davanje, pri čemu u isto vreme najpogodniji način davanja zavisi, u svakom pojedinom slučaju, od vrste i težine stanja koje se tretira i od vrste jedinjenja prema formuli I, upotrebljenog u dotičnom slučaju. U okvir pronalaska spadaju, takođe i preparati sa šećernom glazurom, kao i sporodejstvujući preparati sa šećernom glazurom. Pretpostavljaju se preparati otporni na kiseline i želudačne sokove. U pogodne prevlake koje su otporne na želudačne sokove spadaju celuloza-acetat-ftalat, polivinil-acetat-ftalat, hidroksi-propil-metil-celuloza-ftalat i anjonski polimeri metakrilne kiseline i metil-estra metakrilne kiseline.
Pogodna farmaceutska jedinjenja za oralno davanje mogu da se nalaze kao posebne jedinice, kao na primer kapsule, obložene kapsule, tablete za sisanje,
tablete koje svaki put sadrže jednu određenu količinu jedinjenja prema formuli I; kao prah ili granulat; kao rastvor ili suspenziju u nekoj vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulziju ulje u vodi ili voda u ulju. Ovi preparati mogu da se pripreme, kako je već pomenuto, prema svakom pogodnom farmaceutskom postupku koji sadrži i fazu u kojoj se aktivna supstanca i neki nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatanih komponenata) dovode u kontakt. Preparati se proizvode, uglavnom, tako što se aktivne supstance ujednačeno i homogeno
pomešaju sa nekim tečnim i / ili fino raspoređenim čvrstim nosačem, posle čega se proizvod, ako je potrebno, oblikuje. Tako se, na primer, jedna tableta može da proizvede što se prah ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u datom slučaju sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Presovane tablete mogu da se proizvedu pomoću tabletiranja jedinjenja u slobodno tekućem obliku, kao na primer u obliku praha ili granulata, u datom slučaju pomešanog sa nekim vezivnim sredstvom,
sredstvom za klizanje, inertnim razblaživačem i / ili nekim (može i sa više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom, u odgovarajućem aparatu. Oblikovane teblete mogu da se proizvedu u odgovarajućem aparatu oblikovanjem jedinjenja u obliku praha koji je ovlažen pomoću nekog inertnog tečnog sredstva za razbalaživanje.
Farmaceutski preparati koji su pogodni za peroralno (podjezično) davanje obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže jedno jedinjenje prema formuli I zajedno sa sredstvom za davanje ukusa, uobičajeno sa saharozom i gumi - arabikom ili gumaste pilule i pastile koje sadrže jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerol, ili saharoza i gumi - arabika.
Kao dalje aktivne supstance za kombinovane preparate pogodni su:
svi anti-diabetici koji su pomenuti i Crvenoj listi 2003, poglavlje 12. Oni mogu da se kombiniju sa jedinjenjem, prema pronalasku, formule I naročito radi sinergetskog poboljšanja dejstva. Davanje kombinacija aktivnih supstanci može da se izvede ili odvojenim uzimanjem aktivne supstance od strane pacijenta ili u obliku kombinovanih preparata, pri čemu se u farmaceutskom preparatu nalazi više aktivnih supstanci. Većina u daljem tekstu navedenih aktivnih supstanci obelodanjena je u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Anti-diabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao npr. Lantus<®>(vidi www.lantus.com) ili HMR 1964, brzodelujuće insuline (vidi US 6,221,633), GLP-1-derivate, kao npr. one koji su obelodanjeni u WO 98/08871 iz Novo Nordiska A/S, u WO 01/04156 sa Zelanda ili u VVO 00/34331 sa Beaufour-lpsen-a, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju i oralno.
Hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno obuhvataju, u prvom redu, sulfonil-karbamide, biguanidine, meglitinide, oksa-diazolidin-dione, tiazolidin-dione, inhibitore glukozidaze, zaustavljivače glikogen-foforilaze, glukagon-antagonisten, GLP-1 agonisten, sredstva za proširenje sudova za eliminaciju kalijuma, kao npr. ona koja su obelodanjena u VVO 97/26265 i VVO 99/03861 iz Novo Nordiska A/S, insulin - senzitizere, inhibitore enzima jetre koji učestvuju u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glukogenolize, modulatori prihvatanja glukoze, transporta glukoze i povratne resorpcije glukoze, jeinjenja koja menjaju metabilozam masti, kao anti-hiperlipidemijske aktivne supstance i anti-lipidenijske aktivne supstance, jedinjenja koja smanjuju uzimanje hrane, PPAR- i PXR-agonisten i aktivne supstance koje deluju na ATP-zavisne kalijumove kanale beta-ćelija.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim HMGCoA-reduktaza - inhibitorom, kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rozuvastatin.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resoprcije holesterola, kao što su npr. ezetimib, tikvesid, pamakvesid.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su npr. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, Gl 262570.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa PPAR alfa agonistom, kao što su npr. GW 9578, GW 7647.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa/gama agonistenom, kao što su npr. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao što je opisano u PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao što su npr. fenofibrat. klofibrat, bezafibrat.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP-inhibitorom, kao što su npr. implitapid , BMS-201038, R-103757.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučnih kiselina (vidi npr. US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je npr HMR 1741.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP-inhibitorom, kao što je npr. JTT-705.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorberom žučnih kiselina, kao što su npr. holestir-amin, kolesevelam.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim induktorom LDL-rezeptora (vidi US 6,342,512), kao što su npr. HMR1171, HMR1586.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT-inhibitorom, kao što je npr. avasimib.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim anti-oksidansom, kao što je npr. OPC-14117.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein-lipaze, kao što je npr. NO-1886.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat-liaze, kao što je npr. SB-204990
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom skvalen - sintetaze, kao što je npr. BMS-188494.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim lipoprotein(a) antagonistom, kao što su npr. CI-1027 ili nikotinska kiselina.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao što je npr. orlistat.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa insulinom.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su npr. tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili glimepirid.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa biguanidinom, kao što je npr. metformin.
Kod opet jednog vida upotrebe daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao što je npr. repaglinid.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su npr. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, roziglitazon ili u VVO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation obelodanjena jedinjenja.
Kod jednog vida upotrebe daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao što su npr. miglitol ili akarboza.
Kod jednog vida upotrebe daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supastancom koja deluje na ATP-zavisne kalijumove kanale beta-ćelija, kao što su npr. tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid ili repaglinid.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više nego jednim od ranije pomenutih jedinjenja, npr. u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, nekim sulfonil-karbamidom i akarbozom, repaglinidom i metforminom, insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, insulinom i metforminom, insulinom i troglitazonom, insulinom i lovastatinom, itd.
Kod jednog daljeg vida upotrebe daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART-modulatorima (vidi "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A, et al, M.. Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-antagonistenom, npr. naftalin-1-sulfonska kiselina-{4-[(4-amino-kvinazolin-2-il-amino)-metil]-cikloheksil-metil}-amid hidro-hlorid (CGP 71683A)), Cannabinoid rezeptor 1 antagonistenom (vidi npr. EP 0656354, VVO 00/15609 ili VVO 02/076949), MC4-agonistenom (npr. 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karbonska kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (VVO 01/91752)) , oreksin-antagonistenom (npr. 1 -(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-karbamid hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3-agonistenom (3-cikloheksil-1 -(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-on so oksalne kiseline (VVO 00/63208)): TNF-agonistenom, CRF-antagonistenom (npr. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (VVO 00/66585)), CRF BP-antagonistenom (npr. urokortin), urokortin-agonisten, p3-agonistenom (npr. 1-(4-hlor-3-metan-sulfonil-metil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oksi)-etil-amino]-etanol hidro-hlorid (VVO 01/83451)), MSH (melanocit- stimulišući hormon) - agonisten, MCH (melanin - koncentrisan Hormon) rezeptor antagonistenom (vidi npr. VVO 03/15769), CCK-A agonistenom (npr. {2-[4-(4-hlor-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-il-karbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (VVO 99/15525) ili SR-146131 (VVO 0244150) ili SSR-125180), inhibitorima ponovnog uzimanja serotonina (npr. deksfenfluramin), pomešanim sertonin- i noradrenergnim jedinjenjenjima (npr. VVO 00/71549), 5HT-agonistenom npr. 1-(3-etil-benzo-furan-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (VVO 01/09111), bombesin - agonistenom, galanin - antagonistenom, hormonima rasta (npr. čovekovi hormoni rasta), jedinjenjima koja oslobađaju hormone rasta (6-benzil-oksi-1-(2-diizopropil-amino-etil-karbamoil)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-karbonska kiselina terc.-butil-estar (VVO 01/85695)), TRH-agonistenom (vidi npr. EP 0 462 884), modulatorima dekuplovanih proteina 2- ili 3-, leptin-agonistenom (vidi npr. Lee, Daniel W.; Leinung, MatthevvC; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future
(2001), 26(9), 873-881), DA-agonistenom (brom-kriptin, dopreksin), inhibitorima lipaze / amilaze (npr. VVO 00/40569), PPAR - modulatori (npr. VVO 00/78312), usporivačima 11fS-HSD1-a (11-beta-hidroksi-steroid-dehidrogenaza Tip1) (vidi npr. VVO 01/90094 ili T.Barf i. dr., J. Med. Chem. (2002), 45, 3813-3815), usporivačima acetil-CoA karboksilaze (ACC; vidi npr. VVO 99/46262), usporivačima dipeptidil-peptidaze IV (DPP-IV; vidi npr. EP 1259246), ), RXR - modulatorima ili TR-B-agonistenom.
Kod jednog vida upotrebe pronalaska je dalja aktivna supstanca leptin:
vidi npr. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2(10), 1615-1622.
Kod jednog vida upotrebe je dalja aktivna supstanca deks-amfetamin ili amfetamin.
Kod jednog vida upotrebe je dalja aktivna supstanca fenflur-amin ili deksfenfluramin.
Kod još jednog vida upotrebe je dalja aktivna supstanca sibutramin.
Kod jednog vida upotrebe je dalja aktivna supstanca orlistat.
Kod jednog vida upotrebe je dalja aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Kod jednog vida upotrebe daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim materijalima, najbolje nerastvornim balastnim materijalima (vidi npr. Carob/ Caromax<®>(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation fortreatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6 ). Caromax je jedan proizvod, koji sadrži ugalj, firme Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt / Main)). Kombinacija sa Caromax<®>- om može da se ostvari u nekom preparatu ili pomoću odvojenog davanja jedinjenja formule I i Caromax<®->a. Pri tome može Caromax<®>da se daje i u obliku hrane, kao npr. peciva ili musli.
Samo se po sebi razume da se svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema pronalasku, sa jednim ili više ranije pomenutih jedinjenjima i sa, po izboru, jednom ili više drugih farmakoloških aktivnih supstanci, smatra da spada u područje zaštite priloženog pronalska.
Pronalazak se odnosi, dalje, na postupke proizvodnje jedinjenja formule I.
Postupak A:
Postupak A za proizvodnju jedinjenja formula I je, naznačen time, da se amin formule II (vidi WO 02/50027) u reakciji sa monoglukamidom 1,12-dodekan-dikarbonske kiseline (formula III), pri čemu se hidroksilne funkcionalne grupe glukaminskog dela mogu da žaštite sa npr. acil-grupom, ili sa etarskom grupom, kao što je npr. benzil-etarska grupa, prevede saglasno nekom peptidnom kuplovanju u neko jedinjenje formule IV. Za ovu reakciju može se raditi sa, npr., N-hidroksi-benzo-triazolom (HOBt) i N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidom (EDC) na sobnoj temperaturi, npr. u dimetil-form-amidu (DMF) kao rastvaraču. Mogu se upotrebiti i drugi reagensi za peptidno kuplovanje i rastvarači ili smeše rastvarača (vidi npr. A. Speicher et al. In Journal fur Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581-583; Y. S. Klausner und M,. Bodanskv, Svnthesis,
(1972), 453 ff; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159-13170 (1999) oderauch R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, Seite 981 ff).
Postupak B:
Jedan dalji postupak (B) prema pronalasku sadrži rekciju amina formule II sa 1,12-dodekan-dikarbonskom kiselinom V pod uslovima peptidnog kuplovanja i dalju reakciju prizvoda formule VI sa glukaminom VII, čije hidroksilne funkcionalne grupe mogu da se povežu sa zaštitnim grupama (npr acetil - zaštitne grupe ili benzil - zaštitne grupe), opet pod uslovima peptidnog kuplovanja u jedinjenje formule I, ili odgovarajuće jedinjenje la na kome se nalaze zaštitne grupe. U jednom sledećem koraku mogu se zaštitne grupe odcepiti, ili u slabo - baznoj sredini, npr. u razblaženom vodenom rastvoru amonijaka, ili pomoću hidrogenolize (pri upotrebi be'ftzil-etarske zaštitne grupe), da bi se dobilo jedinjenje formule I.
Postupak C:
U jednom daljem postupku C, prema pronalasku, amin formule II se dovodi na sobnoj temperaturi u reakciju sa nekim halogenidom kiseline, npr. hloridom 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline VIII u, npr., piridinu ili dihlor-metanu, sa ili bez dodavanja aminske baze. Hidroksilne funkcionalne grupe glukamiskog dela se pri tome povezuju, najbolje, sa ranije pomenutim zaštitnim grupama koje mogu posle kuplovanja u amid formule la da se odcepe.
Pronalazak se odnosi, dalje, na međuproizvode formule III, IV i VIII, u kojima R prestavlja acil-grupu, npr. acetil-ili benzoil-grupu, ili u kojoj R predstavlja aralkil-alkil- ili aril-grupu, npr. benzil-grupu.
Primer I
Postupak A1:
1.) mono-Metil-estar dodekan-dikarbonske kiseliner:
U 40 ml suvog THF-a rastvori se uz zagrevanje 4,6 g (20 mMol) dodekan-dikarbonske kiseline, zatim se lagano doda 0,73 ml (10 mMol) tionil-hlorida i meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Posle toga se lagano doda 0,8 ml (20 mMol) suvog metanola i meša se 4 sata na sobnoj temperaturi. Ostavi se, zatim, smeša da stoji 4 dana na sobnoj temperaturi. Hromatografija na tankom sloju pokazala je da nema više reakcije. Reakciona smeša se upari u vakuumu i ostatak se pomeša sa vodom (kupatilo sa ultra-zvukom). Talog se ocedi uz pomoć vakuuma, opere sa vodom i ponovo ocedi uz pomoć vakuuma. Vlažan ostatak se pomeša sa dihlor-metanom (kupatilo sa ultra-zvukom), procedi kroz plisirani filter, opere pomoću dihlor-metana i filtrat se upari u vakuumu. Dobiva se mono-metilestar dodekan-dikarbonske kiseline (3,09 g) sa prinosom od 63%. MG: 244,34; MS: 245,4 (M+H<+>). 2.) Sinteza metil-estra 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline: U 30 ml suvog DMF-a se na sobnoj temperaturi rastvori 3,07 g (12,6 mMol) mono-metil-estra dodekan-dikarbonske kiseline, zatim se doda 2,2 g (12,1 mMol) glukamina, 1,9 g (12,4 mMol) HOBt-a i 2,4 g (12,5 mMol) EDC-a i 6 sati meša na sobnoj temperaturi. Ostavi se da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg dana pokazuje hromatografija na tankom sloju potpunu konverziju. Rekaciona smeša se upari u vakuumu i osuši u visokom vakuumu. Ostatak se pomeša sa vodom (kupatilo sa ultra-zvukom), ocedi uz pomoć vakuuma, opere vodom i ocedi uz pomoć vakuuma. Vlažan sirovi proizvod se pomeša sa dihlor-metanom, ocedi uz pomoć vakuuma, opere sa dihlor-metanom i osuši. Dobiva se metil-estar 11 -
((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline. 4,45 g (90% prinos). MG: 407,51; MS: 408,20 (M+H<+>).
3.) Sinteza 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline (III; R = H):
Na sobnoj temperaturi se suspenduje 4,45 g (10,9 mMol) metil-estra 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline u 75 ml suvog etanola i doda se 25 ml vode i 2,2 g KOH (85%ig) (33 mMol). Posle 2 sata mešanja na 80°C pokazuje hromatografija na tankom sloju potpunu konverziju. Reakciona smeša se upari u vakuumu. Ostatak se rastvori u vodi i zakiseli pomoću koncentrovane sone kiseline. Istaloženi sirovi proizvod se ocedi uz pomoć vakuuma, opere se vodom i ocedi uz pomoć vakuuma. Vlažan sirovi proizvod se prekristališe iz oko 100 ml etanola: vreo procedi i ostavi da iskristališe u kupatilu sa ledom. Talog se procedi uz pomoć vakuuma, opere pomoću etanola i osuši. Dobiva se 2,2 g (51%) 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline. MG: 393,48; MS: 394,28 (M+H<+>).
4.) Sinteza dodekan-dikarbonske kiseline 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-
propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-amida i ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amida (I):
Uz blago grejanje rastvori se 0,63 g (1,45 mMol) benzil-amina II (za dobivanje vidi DE10064398) i 0,65 g (1,65 Mol) mono-amida dikarbonske kiseline (vidi gore) u 15
ml suvog DMF-a, doda se 0,25 g (1,63 mMol) HOBt-a i 0,31 g (1,67 mMol) EDC-a i 4 sata se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći. Sledećeg dana pokazuje hromatografija na tankom sloju potpunu konverziju. Reakciona smeša se upari u vakuumu i ostatak se suši u visokom vakuumu. Ostatak se pomeša sa vodom (kupatilo sa ultra zvukom), ocedi se uz pomoć vakuuma, opere se sa vodom i ocedi uz pomoć vakuuma. Sirovi proizvod se prekristališe iz izopropanola. Kristalizat se još izmeša sa vodom, ocedi uz pomoć vakuuma i osuši. Dobiva se 0,38 g (32%)
4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzilamid i ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid dodekan-dikarbonske kiseline(l). MG: 809,97; MS: 810,49 (M+H<+>).
Postupak A2:
1.) 11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-Pentaacetoksi-heksil-karbamoil)-undekanska kiselina (III; R = acetil):
Na sobnoj temperaturi prelije se 0,4 g 11-((4R,6R)-4,5,6-trihidroksi-3-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline (III; R = H) sa 3 ml suvog piridina i 3 ml anhidrida sirćetne kiseline i sve se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se u reakcionu smešu voda i upari se u vakuumu. Ostatak se pomeša sa malo vode i procedi. Ostatak na filtru se opere vodom i, na kraju, osuši u vakuumu. Dobiva se 0.56 g 11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentaacetoksi-heksil-karbamoil)-undekanske kiseline. MG: 603,66; MS: 604,22 (M+H<+>).
2.) (2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-Tetraacetoksi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-karbamoil}-undecanoilamino)-heksil-estar sirćetne kiseline (IV; R = acetil):
Na sobnoj temperaturi rastvori se 87 mg amina II u 3 ml suvog diemil-formamida i doda se 120 mg gore opisane karbonske kiseline, 31 mg N-hidroksi-benzo-triazola i 39 mg N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbo-diimida. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i, zatim, upari u vakuumu. Ostatak se rastvori u etil-estru sirćetne kiesline, organski sloj se opere vodom i suši iznad magnezijum-sulfata. Posle toga se procedi i filtrat se upari u vakuumu. Dobiva se 90 mg (2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetraacetoksi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-karbamoil}-undecanoilamino)-heksil-estra sirćetne kilesine. MG: 1020,16.
3.) 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-amid i ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid
dodekan-dikarbonske kiseline (I):
Sa gvanidinom u smeši etanola i dihlor-metana tretira se 90 mg gore opisanog jedninjenja. Dobiva se derivat glukamina I sa MG 809,97.
Postupak B: 1.) 11 -{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-Fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-karbamoil}-undekanska kiselina (VI): U rastvor koji se sastoji od 371 mg dodekan-dikarbonske kiseline, 63 ul diizopropilkarbo-diimida, 55 mg hidroksi-benzo-triazola u 2 ml dimeitl-form-amida doda se jedan rastvor koji se sastoji od 70 mg amina I, 23 ul trietil-amina u 1 ml dimetil-form-amida i sve se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se upari i razdvoji pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0.1 % trifluor-sirćetna kiselina) / aceto-nitrill (0.1% trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/ 90).Dobiva se proizvod sa molekulskom težinom od 646.81 (C38H47F1N2O6); MS (ESI) 647.35 (M + H<+>) 2.) 4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-Fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzilamid i ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-amid dodekan-dikarbonske kiseline (I):
Kao što je pre za druge reakcije kuplovanja opisano, daje reakcija kiseline VI sa glukaminom (VII; R = H) i HOBt/EDC-om u DMF-u jedinjenje I (R = H). Ukoliko se umesto glukamina upotrebi jedan zaštićeni derivat glukamina, npr. VII (R = acetil) dobiva se jedinjenje la sa R = acetil.
Postupak C:
1.) (2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-Tetraacetoksi-6-(11-hlor-karbonil-undekanoil-amino)-heksil-estar sirćetne kiseine (VIII; R = Acetil): Jedinjenje formule III (R = acetil) rastvori se u tetrahidro-furanu i lagano se doda tionil-hlorid; meša se 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle toga se rastvor upari u vakuumu i sirovi proizvod se upotrebljava u sledećem stupju 2.) (2R,3R,4R,5S)-2,3,4,5-Tetraacetoksi-6-(11-{4-[(2S,3R)-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroksi-propil]-2-(4-metoksi-fenil)-4-okso-azetidin-1-il]-benzil-karbamoil}-undekanoil-amino)-heksil-estar sirćetne kiseline (IV; R = acetil):
U gore opisani hlorid kiseline doda se, u jednoj smeši piridina i dihlor-metana, na sobnoj temperaturi amin I i meša se preko noći na sobnoj temperaturi Dalja obrada daje amid IV sa R = acetil.
Dejstvo jedinjenja formule I prema pronalasku ispitivano je pomoću postupka koji se opisuje u sledećem:Uticaj na apsorpciju holesterola + izbacivanje<3>H-tauroholne kiseline na
osnovu fekalnih izbacivanja kod miša, pacova i hrčka
NMRI- miševi, Wistar(puzeći)-pacovi, ili zlatni sirijski hrčci (u grupama od n = 4-6) drže se, pod standardnom ishranom (altromin, položaj (usta)), u kavezima za metabilozam. Po podne, pre davanja radioaktivnog obeleživaća (<14>C-holesterol), održavaju se životinje bez hrane i privikavaju se na žicu kaveza.
Pre peroralne aplikacije obroka za testiranje (<14>C-Cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) obeležavaju se životinje, dodatno, potkožno sa<3>H-TCA (tauroholska kiselina) (npr. 1 uCi/mišu do 5 uCi/pacovu).
Test apsorpcije holesterola: 0,25 ml / mišu Intralipid ® 20 (Pharmacia- Upjohn)
((Spikung sa 0,25 uCi 14C-holesterola u 0,1 mg holesterola) daju se peroralno sa sondom u obliku levka.
Test-supstance se stave odvojeno u 0,5 % / (metil-celuloza (Sigma) / 5% Solutol.
(BASF, Ludwigshafen ) ili u pogodne nosače. Aplicirana zapremina test-supstance iznosi 0,5 ml / mišu. Test - supstanca se aplicira neposredno pre test - obroka (intralipid sa 14C-obeleženim holesterolom) (test apsorpcije holesterola).
Crevni izmet se skuplja tokom 24 sata: određuje se eliminacija<14>C-holesterola i<3>H tauroholne kiseline (TCA) u fekalijama posle 24 sata.
Vade se jetre, homogenizuju se i alikvoti u oksimatu (Model 307, Packard) se sagore da bi se odredila apsorbovana / resorbovana količina 14C- holesterola.
Izračunavanje:
Probe crevnog izmeta:
Određuje se ukupna težina, sa vodom se dopunjava do određene zapremine, onda se homogenizuje, alikvotni deo osuši i u oksimatu (Model 307, Packard za sagorevanje radioaktivno obeleženih uzoraka) sagori. Količine radioaktivnih<3>H-H20 i 14C- C02 se preračunaju na izbačenu količinu<3>H-tauroholne kiseline, odnosno 14C-holesterola (Dual-lsotopen-Technik ). ED2oo- verdnosti se interpoliraju kao doze iz jedne krive dejstvo / doza, kao one doze koje izbacivanje TCA, odnosno holesterola, udvostručuju u odnosu na jednu istovremeno tertiranu kontrolnu grupu.
Uzorci jetre:
Količina<14>C-holesterola koju je prihvatila jetra daje se u odnosu na apliziranu dozu. ED50vrednosti se interpoliraju iz jedne krive doza / dejstvo, kao one doze koje prihvatanje<14>C- holesterola u jetru smanjuju na pola (50%), u odnosu na neku kontrolnu grupu.
Sledeće ED50- vrednosti ističu aktivitet jedinjenja prema pronalasku formule I
U tabeli se vidi da jedinjenje formule I poseduje jedno vrlo dobro dejstvo sniženja holesterola.
Rastvorljivost jedinjenja I, kao i rastvorljivost uporednog jedinjenja V1 su ispitivani na sledeći način:
Za uporedno jedinjenje je izabrano strukturno najsličnije jedinjenje iz VVO02/50027:
U jednoj ependorf- kiveti izmereno je tačno 0,5 mg jedinjenja za testiranje i dodato je svaki put po 0,5 ml rastvarača (vodeni pufer). Ependorfova kiveta je, zatim, stavljena u jedan termo-mikser i mućkana je 4 sata na 25°C sa 1400 O/min. Ependorfova kiveta se stavi, zatim, u centrifugu. Posle centrifugiranja upotrebi se jedan alikvotni deo gornjeg sloja za određivanje rastvorene količine pomoću HPLC/UV-analize. Sledeća tabela prikazuje na ovaj način dobivene rezultate:
U fiziološkim rastvorima FaSSIF i FeSSIF (sastav i postupak proizvodnje - vidi
(Physiologically based dissolution tests - Experiences with poorly soluble drugs)
(Ogledi rastvaranja i fiziološke osnove - Iskustva sa slabo - rastvornim lekovima), (Januar 2000, Shaker-Verlag, ISBN:3-8265-6962-8) određena je rastvorljivost
primera 1 sa 28 und 454 pg / ml, dok su odgovarajuće količine za V1 iznosile 5, odnosno 18 ug/ml. Ova značajno različita rastvorljivost mogla je da se potvrdi i kod jednog ponovljanja testa (43/290 pg / ml prema 6/20 pg / ml).
Jedinjenje prema pronalasku, formule I, je time 6- do 16-tostruko bolje rastvorno nego uporedno jedinje formule V1. Jedinjenje prema pronalasku, formule I, pokazuje time na mestu delovanja veću raspoloživost u rastvorenom obliku. U dotičnom slučaju, takođe i veće doze mogu, za razliku od slabije rastvornih supstanci, da budu još na raspolaganju za potpunu interakciju sa odgovarajućim transportnim sistemom. Polazeći od zapremine od 250 ml koja stoji na raspolaganju (Biopharmaceutical Classification Svstem) rastvorne su doze čak i do~100 mg dok, na suptrot, kod V1 u najboljem slučaju bi bile rastvorne samo doze u području od 5mg (u najgorem slučaju čak i samo: 1,25 mg).
Stabilnost jedinjenja I, kao i uporednog jedinjenja V1 u rastvoru, testirana je na sledeći način:
Stabilnost rastvorenog jedinjenja I, kao i rastvorenog V1 određivana je u vodenom puferu u pH - području 1,2 - 8,0 U jednom meskolbenu od 5 ml izmereno je 1 mg od svakog jedinjenja. Za rastvaranje supstance korišćena je jedna mala količina aceto-nitrila. Zatim je dopunjeno pomoću vodenog pufera do crte. Posle centrifugiranja izdvojenog jedinjenja ispitivan je bistri gornji deo na stabilnost u rastvoru 24 sata na 37°C. Procenjivanje uzoraka vršeno je pomoću HPLC/UV. Postignuti rezultati sa primerom I i sa V1 prikazani su u tabeli:
Jedinjenje prema pronalasku, formule I, je time, u zavisnosti od pH - vrednosti, za najmanje 2,7 - puta stabilnije nego V1 i gradi stoga manje sporednih proizvoda nego V1. Manja količina sistemski dejstvujućih sporednih prozvoda znači manju mogućnost za neželjena sporedna dejstva.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule I, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Lek koji sadrži jedinjenje prema zahtevu 1.
3. Lek koji sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i najmanje još jednu aktivnu suspstancu.
4. Lek, prema zahtevu 3, naznačen time, što kao dodatnu aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja koja normalizuju metabolizam lipida.
5. Lek, prema zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što kao dodatnu aktivnu supstancu sadrži jedan ili više, anti-dijabetika, hipoglikemijski aktivnih supstanci, anti-adipoznih lekova, anorektika, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inibitora resorpcije holesterola, agonist gama PPAR-a, agonist alfa PPAR-a, agonist alfa / gama PPAR-a, fibrata, inhibitora MTP-, inhibitora resorpcije žučnh kiselina, CETP-inhibitora, polimernih adsorbera žučnih kiselina, induktora LDL-receptora, ACAT-inhibitora, anti-oksidansa, inhibitora lipoprotein-lipaze, inhibitora ATP-citrat-liaze, inhibitora skvalen sintetaze, antagonist lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisne kalijumove kanale beta-ćelija, CART-agonista, NPY-agonista, antagonista canabinoidn receptora 1, antagonista MCH receptora, MC4-agonista, oreksin-agonista, H3-agonista, TNF-agonista, CRF-agonista, CRF BP-antagonista, GLP-1-derivate, urokortin-agoniste, (33-agonista, agonista MSH-a (melanocit-stimulišućeg hormona), CCK-A agoniste, inhibitora resorpcije serotonina, smeše sertonin- i noradrenergnih jedinjenja, 5HT-agonista, bombesin-agonista, galanin-antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobađaju hormone rasta, TRH-agonista, modulatora dekuplovanja proteina -2 ili -3, leptin-agonista, DA-agonista (brom-kriptin, dopreksin), inhibitora lipaze / amilaze, 11H-HSD1-inhibitora, ACC-inhibitora, DPP-IV-inhibitora, PPAR-modulatora, RXR-modulatora ili TR-P-agonista ili amfetamina.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu kao leka za lečenje poremećaja metabolizma lipida.
7. Postupak za proizvodnju leka koji sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata meanje aktivne supstance sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i prevođenje ove smeše u oblik pogodan za administraciju.
8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju nekog leka za lečenje hiperlipidemije.
9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za snižavanje ukupne količine holesterola u krvnom serumu.
10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje simptoma arterioskleroze.
11. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje otpornosti na insulin.
12. Intemredijer formule III u kojoj R predstavlja acetil, benzoil, aril, (C^C^-alkN-arN, (CrC12)-alkil.
13. Intermedijer formule IV u kojoj R predstavlja acetil, benzoil, aril (CrC^-alkilaril, (Ci-C12)-alkil.
14. Intermedijer formule VIII u kojoj R predstavlja acetil, benzoil, aril (CVC^-alkilaril, (d-C^-alkil.
YUP-2005/0719A 2003-04-01 2004-03-16 Novi difenil-azetidinon sa poboljšanim fiziološkim osobinama postupak za njegovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba RS51146B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10314610A DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2003-04-01 Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
PCT/EP2004/002690 WO2004087655A1 (de) 2003-04-01 2004-03-16 Neues diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen eigenschaften, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und dessen verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050719A RS20050719A (sr) 2008-04-04
RS51146B true RS51146B (sr) 2010-10-31

Family

ID=33103147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0719A RS51146B (sr) 2003-04-01 2004-03-16 Novi difenil-azetidinon sa poboljšanim fiziološkim osobinama postupak za njegovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba

Country Status (43)

Country Link
US (2) US7205290B2 (sr)
EP (2) EP1613589B1 (sr)
JP (1) JP2006522040A (sr)
KR (1) KR20050119180A (sr)
CN (2) CN100361970C (sr)
AR (1) AR043783A1 (sr)
AT (2) ATE386020T1 (sr)
AU (1) AU2004226287B2 (sr)
BR (1) BRPI0408920A (sr)
CA (1) CA2520689A1 (sr)
CL (1) CL43489B (sr)
CR (1) CR7995A (sr)
CY (2) CY1107398T1 (sr)
DE (3) DE10314610A1 (sr)
DK (2) DK1862455T3 (sr)
EC (1) ECSP056071A (sr)
ES (2) ES2322876T3 (sr)
GT (1) GT200400058A (sr)
HN (1) HN2004000109A (sr)
HR (1) HRP20050870A2 (sr)
JO (1) JO2493B1 (sr)
MA (1) MA27753A1 (sr)
ME (1) MEP41408A (sr)
MX (1) MXPA05010128A (sr)
MY (1) MY136269A (sr)
NI (1) NI200500164A (sr)
NO (1) NO20055001L (sr)
NZ (1) NZ542751A (sr)
PA (1) PA8599401A1 (sr)
PE (1) PE20050011A1 (sr)
PL (2) PL1862455T3 (sr)
PT (2) PT1862455E (sr)
RS (1) RS51146B (sr)
RU (1) RU2334737C2 (sr)
SA (1) SA04250154B1 (sr)
SI (2) SI1862455T1 (sr)
SV (1) SV2004001756A (sr)
TN (1) TNSN05244A1 (sr)
TW (1) TW200504009A (sr)
UA (1) UA80754C2 (sr)
UY (1) UY28253A1 (sr)
WO (1) WO2004087655A1 (sr)
ZA (1) ZA200506708B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1609702A (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
EP1902046B1 (en) 2005-06-20 2009-12-02 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
US7067689B1 (en) 2005-07-08 2006-06-27 Microbia, Inc. Process for production of pentahydroxyhexylcarbamoyl alkanoic acids
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US20080319218A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Andreas Haubrich Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
DE102007029612A1 (de) * 2007-06-27 2009-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CN101939009B (zh) * 2008-02-05 2013-07-17 哈博生物科学公司 药学固体形式
WO2009112203A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung eines diphenylazetidinons
DE102008059772A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10426480B2 (en) * 2015-04-29 2019-10-01 Covidien Lp Cutting ring assembly with rigid cutting member

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576470A (en) * 1897-02-02 Boiler-furnace
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5756740A (en) * 1992-04-08 1998-05-26 Eastman Kodak Company Process for the preparation of binary sensitizing dyes
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0876379A1 (en) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE19726167B4 (de) * 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
JP2001510195A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
BR9908706A (pt) 1998-03-12 2000-11-21 Teijin Ltd Derivado de benzofuril-alfa-pirona, composição farmacêutica, acentuador de metabolismo de lipìdeos, inibidor de biossìntese de triglicerìdeos, agente redutor de triglicerìdeos do sangue, agente elevador de hdl do sangue, agente profilático para a arteriosclerose, e, agente de tratamento para a arteriosclerose
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
CN1495198A (zh) 1998-12-07 2004-05-12 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 胰高血糖素样肽-1的类似物
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
ATE333448T1 (de) 1999-06-18 2006-08-15 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione und aryloxa zolidinedion- derivate
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
DE60004066T2 (de) 1999-07-29 2004-04-15 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten
DE50011035D1 (de) * 1999-09-01 2005-09-29 Aventis Pharma Gmbh Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU2001233622A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
WO2001083451A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel bicyclic compounds
CA2408486A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
HUP0004741A2 (hu) 2000-11-28 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier
AU1609702A (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP4436129B2 (ja) * 2001-08-31 2010-03-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びｐｐａｒ−活性剤としてのその使用
US7176194B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2520689A1 (en) 2004-10-14
RU2334737C2 (ru) 2008-09-27
ES2322876T3 (es) 2009-06-30
EP1613589A1 (de) 2006-01-11
SV2004001756A (es) 2004-11-18
GT200400058A (es) 2004-11-10
CR7995A (es) 2006-09-22
HRP20050870A2 (en) 2006-10-31
CY1109055T1 (el) 2014-07-02
NZ542751A (en) 2007-05-31
MEP41408A (en) 2011-02-10
SI1613589T1 (sl) 2008-06-30
DE502004006195D1 (de) 2008-03-27
UY28253A1 (es) 2004-11-08
ZA200506708B (en) 2007-01-31
PT1613589E (pt) 2008-03-27
ATE386020T1 (de) 2008-03-15
CN1768034A (zh) 2006-05-03
AU2004226287B2 (en) 2010-03-18
PL1862455T3 (pl) 2009-07-31
PA8599401A1 (es) 2004-10-08
CN100361970C (zh) 2008-01-16
DK1862455T3 (da) 2009-06-02
BRPI0408920A (pt) 2006-03-28
SA04250154B1 (ar) 2007-10-29
JP2006522040A (ja) 2006-09-28
NI200500164A (es) 2006-01-11
US20050020563A1 (en) 2005-01-27
ES2298731T3 (es) 2008-05-16
US7772429B2 (en) 2010-08-10
ATE423766T1 (de) 2009-03-15
TNSN05244A1 (en) 2007-06-11
JO2493B1 (en) 2009-10-05
UA80754C2 (en) 2007-10-25
TW200504009A (en) 2005-02-01
EP1862455B1 (de) 2009-02-25
WO2004087655A1 (de) 2004-10-14
MXPA05010128A (es) 2005-11-16
EP1613589B1 (de) 2008-02-13
ECSP056071A (es) 2006-01-27
US7205290B2 (en) 2007-04-17
DK1613589T3 (da) 2008-06-09
PL1613589T3 (pl) 2008-07-31
EP1862455A2 (de) 2007-12-05
KR20050119180A (ko) 2005-12-20
US20070197498A1 (en) 2007-08-23
CL43489B (es) 2005-01-21
MA27753A1 (fr) 2006-02-01
MY136269A (en) 2008-09-30
EP1862455A3 (de) 2007-12-12
SI1862455T1 (sl) 2009-06-30
RS20050719A (sr) 2008-04-04
HK1087697A1 (zh) 2006-10-20
DE10314610A1 (de) 2004-11-04
RU2005133631A (ru) 2006-03-10
HN2004000109A (es) 2008-02-21
PE20050011A1 (es) 2005-02-28
CY1107398T1 (el) 2012-12-19
DE502004009059D1 (de) 2009-04-09
AU2004226287A1 (en) 2004-10-14
AR043783A1 (es) 2005-08-10
NO20055001L (no) 2005-10-27
PT1862455E (pt) 2009-04-23
CN101139306A (zh) 2008-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51146B (sr) Novi difenil-azetidinon sa poboljšanim fiziološkim osobinama postupak za njegovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ovo jedinjenje i njihova upotreba
RU2488578C2 (ru) (карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
US20080207592A1 (en) Novel 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivative having improved properties, method for the production thereof, medicaments containing said compound, and use thereof
DE10247680B4 (de) Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
JP2006528602A (ja) 新規なシアノチアゾリド、その製造方法、及びその薬剤としての使用
JP2005501861A (ja) １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用
JP4398859B2 (ja) Ｎ−ベンゾイルウレイド桂皮酸誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用
JP4374428B2 (ja) 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法
KR20060129350A (ko) 헤테로사이클로 치환된 7-아미노-4-퀴놀론-3-카복실산유도체, 이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도
CN1751036A (zh) 取代的3－(苯甲酰脲基)－噻吩衍生物,其制备方法以及应用
JP4355290B2 (ja) カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用
HK1115861A (en) Novel diphenyl azetidinone with improved physiological charateristics, corresponding production method, medicaments containing said compound and use of the latter
DE10302452A1 (de) Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
HK1087697B (en) Novel diphenyl azetidinone with improved physiological characteristics, corresponding production method, medicaments containing said compound and use of the latter