ES2322954T3 - Agonistas del adrenoceptor alfa 2b o 2b/2c para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Agonistas del adrenoceptor alfa 2b o 2b/2c para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y la enfermedad de parkinson. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa 2B o alfa 2B/2C en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección neurodegenerativa del cerebro que provoca una lesión a las neuronas que se proyectan hacia y desde la sustancia negra, en el que dicha afección neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
Description
Agonistas del adrenoceptor alfa 2B o 2B/2C para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson.
Los procedimientos de la presente invención
emplean agonistas selectivos del receptor adrenérgico alfa 2 para
prevenir la lesión y muerte de las células nerviosas, tal como se
observa en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Alzheimer.
Los receptores adrenérgicos humanos son
proteínas de membrana integrales que se han clasificado en dos
amplias clases, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos
tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico
sobre la unión de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.
La norepinefrina la producen las terminaciones
nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina la produce la
médula adrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos
para estos compuestos forma la base de su clasificación: los
receptores alfa tienden a unirse a norepinefrina más fuertemente que
a epinefrina y mucho más fuertemente de lo que se unen al compuesto
isoproterenol sintético. La afinidad de unión preferida de estas
hormonas se invierte para los receptores beta. En muchos tejidos,
las respuestas funcionales, tales como la contracción del músculo
liso, inducidas por la activación del receptor alfa son opuestas a
las respuestas inducidas por la unión del receptor beta.
Posteriormente, la distinción funcional entre
los receptores alfa y beta se resaltó adicionalmente y se refinó
mediante la caracterización farmacológica de estos receptores de
diversas fuentes animales y tisulares. Como resultado, los
receptores adrenérgicos alfa y beta se subdividieron adicionalmente
en los subtipos alfa 1, alfa 2, beta 1, y beta 2.
Adicionalmente, desde entonces se ha reconocido
que cada uno de estos receptores tiene un número de subtipos; de
esta manera, el receptor alfa 2 humano puede descomponerse
adicionalmente en los subtipos de receptor alfa 2A, alfa 2B y alfa
2C.
Las diferencias funcionales entre los receptores
alfa 1 y alfa 2 se han reconocido, y se han descrito los compuestos
que presentan unión selectiva entre estos dos subtipos.
De esta manera, en el documento WO 92/00073, se
informó sobre la capacidad del enantiómero R(+) de terazosina para
unirse selectivamente a los receptores adrenérgicos del subtipo alfa
1. La selectividad alfa 1/alfa 2 de este compuesto se describió
como significativa porque se dice que la estimulación agonista del
receptor alfa 2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefrina,
mientras que se dice que el antagonismo del receptor alfa 2 aumenta
la secreción de estas hormonas. De esta manera, se dice que el uso
de bloqueadores alfa-adrenérgicos no selectivos,
tales como fenoxibenzamina y fentolamina, estaba limitado por su
inducción mediada por el receptor adrenérgico \alpha_{2} del
aumento de la concentración de catecolamina en plasma y las secuelas
fisiológicas relacionadas (aumento de la frecuencia cardiaca y de
la contracción del músculo liso). Es significativo que la
selectividad de los compuestos denominados "selectivo para alfa
1" o "selectivo para alfa 2" se ha basado tradicionalmente
en datos de K_{D}, que se limitan a la comparación de las
afinidades de unión a los receptores, y no comparan las actividades
biológicas reales en los receptores
comparados.
comparados.
En contraste, un procedimiento para medir la
selectividad del agonista del receptor alfa comprende el ensayo
RSAT (Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores) como se
presenta en Messier et al., High Throughput Assays Of
Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrofin Receptors
In Living Mammalian Cells, Pharmacol. Toxicol. 76:
308-11 (1995) y se ha adaptado para el uso con
receptores alfa 2. El ensayo mide una pérdida mediada por el
receptor de la inhibición de contacto que da como resultado la
proliferación selectiva de las células que contienen el receptor en
una población mixta de células confluentes. El aumento del número de
células se evalúa con un gen marcador transfectado apropiado tal
como b-galactosidasa, cuya actividad puede medirse
fácilmente en un formato de 96 pocillos. Los receptores que activan
la proteína G, Gq, suscitan esta respuesta. Los receptores alfa 2,
que normalmente se acoplan a Gi, activan la respuesta de RSAT cuando
se co-expresan con una proteína Gq híbrida que
tiene un dominio de reconocimiento del receptor Gi, denominado
Gq/i5^{2}. Véase Conklin et al., Substitution Of Three
Amino Acids Switches Receptor Specificity Of Gga To That Of
Gia, Nature 363: 274-6, (1993).
Se ha informado sobre diversos agonistas del
receptor adrenérgico alfa que son útiles para tratar una amplia
variedad de afecciones y trastornos. De esta manera, los agonistas
del receptor adrenérgico alfa tales como clonidina se han descrito
y usado como agentes hipotensores sistémicos y oculares, como
agentes útiles en el tratamiento de curación de comportamientos
adictivos tales como fumar y abuso de fármacos, y como agentes
antidismenorreicos. Otro agonista del receptor adrenérgico alfa,
tizanidina, se ha usado para el tratamiento de síntomas de
espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple disminuyendo el
tono muscular. Se ha informado también de que estos agentes tienen
ciertas actividades analgésicas.
Estos agentes, aunque útiles, se han visto
infestados con efectos secundarios en ocasiones graves que incluyen
sedación, efectos cardiovasculares tales como hipotensión y
disminución de la frecuencia cardiaca, y mareo que han limitado su
aplicabilidad para ciertas indicaciones. En particular, estos
agentes tienden a tener curvas de dosis-respuesta
solapantes para la actividad terapéutica y la sedación, de manera
que la actividad sedante empieza a ser perceptible a las mismas
dosis que aparece la actividad terapéutica (por ejemplo, hipotensora
o analgésica) in vivo.
Los compuestos tales como, clonidina,
tizanidina, y dexmedetomidina se han caracterizado en la
bibliografía como "agonistas del receptor adrenérgico alfa 2",
basándose en gran parte en estudios de unión. Véase también Hieble
et al., J. Med. Chem. 38: 3415 (1 de septiembre de
1995); Ruffolo, et al., J. Med. Chem. 38: 3681 (15 de
septiembre de 1995). Aunque es cierto que estos agentes son
agonistas del receptor alfa 2, generalmente no se aprecia que estos
agentes contengan también cantidades significativas de actividad
agonista del receptor alfa 1. Ni se ha conocido o apreciado
generalmente el efecto de dicha actividad del receptor alfa 1 sobre
la actividad de alfa 2.
En contraste, el compuesto brimonidina y sus
derivados funcionalmente similares
2-imidazolin-2-ilimino
(como se describe a continuación) son agonistas de alfa 2 que
presentan una actividad agonista notablemente mayor hacia los
receptores alfa 2 que hacia los subtipos de receptor alfa 1.
Adicionalmente, se sabe ahora que estos
compuestos son "agonistas globales" de alfa 2, lo que significa
que se observa poca o ninguna selectividad funcional en la
estimulación de los subtipos de receptor alfa 2A, alfa 2B y
alfa 2C.
alfa 2C.
Se han descrito recientemente compuestos
selectivos o específicos para los subtipos de receptor alfa 2B y/o
alfa 2C, y ciertas ventajas de dichos compuestos. De esta manera,
por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.329.369 y
6.313.172 y las Solicitudes de Patente de Estados Unidos transmitida
legalmente, en trámite junto con la presente, 09/778975, 09/794874
y 10/153328 describen dichos compuestos, y su uso para afecciones
que incluyen dolor, espasticidad muscular; dolor; enfermedades
neurodegenerativas, isquemia espinal y apoplejía; deficiencias de
memoria y cognitivas; psicosis, ansiedad y depresión; hipertensión;
insuficiencia cardiaca congestiva; isquemia cardiaca y congestión
nasal. En estas patentes, los compuestos se consideran agonistas
selectivos de alfa 2B o alfa 2B/2C si la diferencia de eficacia de
un compuesto como agonista del subtipo o subtipos del receptor alfa
2B o alfa 2B/2C comparado con el subtipo de receptor alfa 2A es
mayor de 0,3 y su eficacia sobre el subtipo de receptor alfa 2A es
al menos aproximadamente 10 veces menos potente que sobre el
subtipo de receptor alfa 2B y/o alfa 2C.
Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno
neurológico. Diversos trastornos del SNC pueden atribuirse a una
deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una
deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotonérgica. Los
trastornos del SNC de aparición relativamente frecuente incluyen
demencia presenil (comienzo temprano de la enfermedad de
Alzheimer), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), y
parkinsonismo, incluyendo enfermedad de Parkinson.
El fundamento de la comprensión hoy en día de la
enfermedad de Alzheimer se basa en la observación de que ciertas
regiones del cerebro de las personas afectadas, tales como el
hipocampo y la corteza cerebral, mostraban evidencia de una pérdida
de células nerviosas. Desde los años 70 los investigadores saben que
algunas de estas neuronas moribundas son colinérgicas, es decir, se
comunican usando el neurotransmisor acetilcolina, que finalmente se
degrada mediante una enzima denominada acetilcolinesterasa. Véase,
Jones, et al., Intern. J. Neurosci. 50:147 (1990); Perry,
Br. Med. Bull. 42:63 (1986); y Sitaram, et al., Science
201:274 (1978).
Los fármacos que se hicieron disponibles en la
pasada década, tales como tacrina y donepezil, son inhibidores de
la acetilcolinesterasa. Evitando la degradación de acetilcolina,
estos compuestos ralentizan el desarrollo de las fases tempranas de
la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, una vez que las neuronas
colinérgicas se degeneran totalmente y ya no pueden producir más el
neurotransmisor acetilcolina, estos fármacos se hacen
inservibles.
Aparte de observar la pérdida de células
nerviosas, los cerebros de los pacientes que padecen la enfermedad
de Alzheimer característicamente contienen agrupaciones de
proteínas. Estas acumulaciones ocurren en dos formas: aquellas
encontradas dentro de las neuronas y aquellas encontradas en el
espacio intercelular. Las agrupaciones intracelulares se denominan
marañas neurofibrilares, y parecen pares de fibras enrolladas una
alrededor de la otra en una hélice. Los análisis han demostrado que
las marañas consisten en proteína tau. Tau es significativa porque
se une a tubulina, que es sensible a la formación de los
microtúbulos. El número de marañas neurofibrilares parece estar
correlacionado con la gravedad de la enfermedad.
Las agrupaciones o placas de proteína
intercelulares están compuestas por depósitos de proteína
\beta-amiloide. Las neuronas cercanas a menudo
aparecen hinchadas y deformadas, y las placas amiloides normalmente
van acompañadas de inflamación de la microglía. Las microglías, que
son parte del sistema inmune del cerebro, pueden estar presentes en
un intento de degradar y retirar las neuronas dañadas, o quizás las
propias placas.
No queda claro si las neuronas en o cerca de
estas placas funcionan normalmente, porque la densidad de las
placas está correlacionada sólo débilmente con la gravedad de la
demencia. Además, dichas placas están presentes en la mayoría de
las personas ancianas, tengan la enfermedad de Alzheimer o no.
Independientemente de ello, su presencia extensiva en el hipocampo
y la corteza cerebral es específica para pacientes con Alzheimer, y
aparecen mucho antes de lo que lo hacen las marañas
neurofibrilares.
Las placas de \beta-amiloide
contienen un fragmento de 42 aminoácidos de una proteína de membrana
integral denominada proteína precursora de
\beta-amiloide (BAPP). Este fragmento se genera
mediante una escisión en dos etapas de la proteína BAPP, en primer
lugar mediante una proteasa denominada \beta secretasa y después
mediante gamma secretasa. El producto de escisión normal de \beta
secretasa y gamma secretasa es un péptido de 40 aminoácidos que, a
diferencia del derivado de 42 aminoácidos, no parece estar implicado
en el inicio o progreso de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una
enfermedad neurodegenerativa debilitante, actualmente de etiología
desconocida, caracterizada por temblores y rigidez muscular. Una
característica de la enfermedad parece implicar la degeneración de
las neuronas dopaminérgicas (es decir, las que secretan dopamina),
particularmente en la sustancia negra y en la región ventral
tegmental del mesencéfalo. Véase, Rinne, et al., Brain
Res. 54:167 (1991) y Clark, et al., Br. J. Pharm.
85: 827 (1985). La sustancia negra está implicada en la coordinación
de las señales neurales para movimientos y postura. El área ventral
tegmental (VTA) del mesencéfalo contiene neuronas que se proyectan
a sitios que incluyen la corteza prefrontal, el área del cerebro
asociada con las funciones cognitivas superiores.
Se han realizado ciertos intentos para tratar la
EP. Un tratamiento propuesto para la EP es SINEMET®, que es un
comprimido de liberación sostenida que contiene una mezcla de
carbidopa y levodopa, disponible en The DuPont Merck Pharmaceutical
Co. Otro tratamiento propuesto para la EP es ELDEPRYL®, que es un
comprimido que contiene clorhidrato de selefilina, disponible en
Somerset Pharmaceuticals, Inc. Otro tratamiento propuesto para la
EP es PARLODEL®, que es un comprimido que contiene mesilato de
bromocriptina, disponible en Sandoz Pharmaceuticals Corporation.
Otro procedimiento para tratar la EP y otras diversas enfermedades
neurodegenerativas mediante terapia con melanina se ha propuesto en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.210.076 de Berliner et al.
Sin embargo, ninguno de estos tratamientos parece proteger a las
neuronas de la muerte celular.
Aunque se sabe que ciertos compuestos,
incluyendo ciertos agonistas alfa adrenérgicos tales como
brimonidina, son capaces de proporcionar actividad neuroprotectora
a las células ópticas o retinales y las células nerviosas de la
columna vertebral, cuando se aplican por vía tópica o se inyectan en
el sitio de la lesión nerviosa, hasta ahora no se ha pensado que
dichos agentes fueran agentes eficaces para el tratamiento de
afecciones neurodegenerativas del cerebro, tales como la enfermedad
de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, ya que anteriormente no
se había pensado que los receptores alfa 2B y/o alfa 2C fueran
abundantes en estas áreas del cerebro. Adicionalmente, aunque los
agonistas del receptor adrenérgico alfa han demostrado tener
actividades neuroprotectoras útiles cuando se administran para
tratamiento tópico, los efectos sedantes de estos compuestos
observados a dosis terapéuticas han limitado profundamente su
utilidad en términos prácticos como agentes no tópicos o
sistémicos.
Los solicitantes de la presente patente han
descubierto sorprendentemente que ciertos agentes alfa adrenérgicos
son capaces, cuando se administran por vía sistémica, de proteger
las células nerviosas de la sustancia negra y el área ventral
tagmental del cerebro. Además, estos agentes tienen un margen
terapéutico radicalmente más amplio entre su actividad
neuroprotectora y su actividad sedante que la mayoría de los
agonistas alfa adrenérgicos caracterizados previamente.
Entre esta clase de fármacos hay diversos
derivados de quinoxalina que tienen actividad agonista de alfa 2
que fueron sugeridos originalmente como agentes terapéuticos por
Danielewicz, et al. en las Patentes de Estados Unidos Nº
3.890.319 y 4.029.792. Estas patentes describen compuestos como
reguladores del sistema cardiovascular que tienen la siguiente
fórmula:
en la que el grupo
2-imidazolin-2-ilamino
puede estar en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 u 8 del núcleo
de la quinoxalina; x, y y z pueden estar en cualquiera de las
posiciones 5, 6, 7 u 8 restantes y pueden seleccionarse entre
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5} o trifluorometilo; y R es un sustituyente
opcional en cualquiera de las posiciones 2 ó 3 del núcleo de la
quinoxalina y puede ser hidrógeno, alquilo C_{1-5}
o alcoxi C_{1-5}. Los compuestos actualmente
útiles pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos
descritos en las Patentes Nº 3.890.319 y
4.029.792.
En Ocular Effects of a Relatively Selective
Alfa-2 Agonist (UK-14,
304-18) in Cats, Rabbits and Monkeys. J. A.
Burke, et al., Current Eye Rsrch., 5, (9), pág.
665-676 (1986) el derivado de quinoxalina mostrado a
continuación y que tiene el nombre genérico brimonidina resultó ser
eficaz para reducir la presión intraocular en conejos, gatos y
monos. Los compuestos en este estudio se administraron por vía
tópica a las córneas de los animales de estudio.
Se sabe que el agonista del receptor alfa 2
brimonidina puede proteger las células neurales retinianas,
incluyendo fotorreceptores y células de gangliones retinianos, del
daño en afecciones tales como glaucoma, retinitis pigmentosa, y
degeneración macular relacionada con la edad cuando se administra
por vía tópica o por vía sistémica.
En un primer aspecto la presente invención se
refiere al uso en procedimientos para tratar la enfermedad de
Alzheimer o la enfermedad de Parkinson del cerebro que comprende
administrar al cerebro de un mamífero en necesidad de ello una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del
receptor adrenérgico alfa 2.
Como se usa en este documento, un "agonista
selectivo del receptor adrenérgico alfa 2" o un "agonista
selectivo de alfa 2" se referirán a un agente que tiene una
proporción de eficacia en un receptor alfa 2 a la eficacia en un
receptor alfa 1 mayor que la proporcionada por el agente
dexmedatomidina. Preferiblemente, la eficacia es al menos 12 veces
mayor en un receptor alfa 2 que en un receptor alfa 1; aún más
preferiblemente la eficacia en el receptor o receptores alfa 2 es
al menos 25 veces mayor que en un receptor alfa 1.
En una realización, el agonista selectivo de
alfa 2 es un compuesto de
2-imidazolin-2-ilamino
que tiene la estructura mostrada en la Estructura I, anterior. En
una realización preferida, el agonista selectivo de alfa 2 es
brimonidina o sus sales.
En otra realización el agonista selectivo de
alfa 2 es también un agonista selectivo para alfa 2B o selectivo
para alfa 2B/2C. Como se usa en este documento, un "agonista
selectivo para alfa 2B o 2B/2C", o un "agonista selectivo del
receptor adrenérgico alfa 2B o 2B/2C" se refiere a un compuesto
que tiene al menos 10 veces (preferiblemente al menos 50 veces, aún
más preferiblemente al menos 100 veces) más eficacia en el receptor
alfa 2B, o en ambos subtipos de receptor alfa 2B y alfa 2C que en el
subtipo de receptor alfa 2A.
Preferiblemente un compuesto "selectivo" es
"específico", lo que significa que el compuesto tiene al menos
100 veces (preferiblemente al menos 500 veces, aún más
preferiblemente al menos 1000 veces; todavía más preferiblemente al
menos 5000 veces) más eficacia en el receptor o receptores o subtipo
o subtipos de receptor indicados de la que tienen en el receptor o
receptores o subtipo o subtipos de receptor con el que se están
comparando.
La eficacia de un receptor o subtipo de receptor
dado de acuerdo con la presente invención se determina usando el
procedimiento de ensayo RSAT descrito anteriormente.
Los agonistas selectivos para alfa 2B y 2B/2C
son de uso particular en los procedimientos de la presente
invención. Los agonistas selectivos para alfa 2 presentan un índice
terapéutico mejorado debido a la disminución de la CE_{50} de
dichos compuestos (que conduce a un efecto terapéutico a una menor
concentración de fármaco) comparado con compuestos similares que
tienen actividad del receptor alfa 1, sin cambios en la curva de
dosis de sedación-respuesta. Los agonistas
selectivos para alfa 2B o 2B/2C adicionalmente tienen una menor
actividad sedante debido a la menor actividad del receptor alfa 2A,
que los inventores han descubierto que es responsable de la
sedación y los efectos cardiovasculares tales como una disminución
de la frecuencia cardiaca y la tensión sanguínea. Estos efectos se
maximizan particularmente cuando los compuestos son específicos en
lugar de se simplemente selectivos para su diana especificada.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a procedimientos para prevenir la muerte o degeneración de
células neurales que se proyectan hacia o desde una región del
cerebro seleccionada entre el grupo constituido por la sustancia
negra, el locus ceruleus y el área ventral tegmental en la
enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer que comprende
administrar un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa 2 a
dichas células. En una realización, el agonista selectivo para alfa
también es un agonista selectivo para alfa 2B o selectivo para alfa
2B/2C. Preferiblemente, los agentes son específicos para su diana
especificada.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
procedimientos para tratar una afección neurodegenerativa del
cerebro que comprende administrar al cerebro de un mamífero en
necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agonista del receptor adrenérgico alfa 2 y un antagonista del
receptor alfa 1. El uso de un antagonista del receptor alfa junto
con un agonista del receptor alfa 2 dará como resultado un
medicamento combinado que tiene actividad selectiva para alfa 2,
consiguiendo de esta manera las ventajas de usar un solo agonista
selectivo para alfa 2. Véase la Solicitud de Patente de Estados
Unidos 10/152.424.
Este nuevo procedimiento es particularmente
eficaz cuando se administra como un tratamiento profiláctico, es
decir, antes de que haya tenido lugar la lesión en los nervios, o
antes del progreso a largo plazo de la patología, tal como la
enfermedad de Alzheimer o Parkinson. Sin desear sostener una teoría
particular respecto al papel que desempeñan los compuestos de la
presente invención en la neuroprotección, los solicitantes plantean
la hipótesis de que los compuestos y procedimientos descritos pueden
estimular la producción de ciertos factores de la familia
bcl-2; el aumento de la expresión de dichos factores
se ha medido mediante el aumento de la expresión del ARNm que
codifica su producción; estos factores (bcl-2 y
bcl-XL) pueden suprimir el programa apoptótico.
Estos factores pueden compensar la presencia o la inducción de
factores de apoptosis de bcl-2 tales como bad y bax
que pueden producirse como resultado de provocaciones nocivas a las
células nerviosas. De esta manera, se contempla adicionalmente que
los compuestos de la presente invención que proporcionan señales de
supervivencia celular a los nervios pueden usarse ventajosamente en
combinación con los compuestos que inhiben la muerte celular.
Dichos compuestos inhibidores de la muerte celular incluyen
antagonistas de NMDA, especialmente memantina, que bloquean los
efectos excitotóxicos del exceso de glutamato; inhibidores de óxido
nítrico sintetasa; aceptores de radicales libres y bloqueadores del
canal de calcio.
Puede usarse cualquier procedimiento adecuado
para administrar el compuesto o compuestos actualmente útiles para
el mamífero a tratar. En todos los procedimientos, el mamífero
preferido es un ser humano. El procedimiento de administración
particular elegido es preferiblemente uno que permite que el
compuesto o compuestos actualmente útiles tengan el efecto
terapéutico deseado de una manera eficaz, por ejemplo, una baja
concentración eficaz y una baja frecuencia de efectos
secundarios.
La administración de los compuestos actualmente
útiles para usar en los procedimientos de esta invención puede
incluir, aunque sin limitación, administración oral, parenteral,
intravenosa, subcutánea y otros modos de administración sistémica.
Los compuestos se administran en una cantidad terapéuticamente
eficaz solos o en combinación con un vehículo o excipiente adecuado
farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración
pretendido, el compuesto o compuestos actualmente útiles pueden
incorporarse en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente
aceptable, tal como, por ejemplo, comprimidos, supositorios,
píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, soluciones, infusiones,
suspensiones, emulsiones, aerosoles o similares, preferiblemente en
formas de dosificación adecuadas para administración individual de
dosificaciones precisas, o formas de dosificación liberación
sostenida para administración controlada continua. Preferiblemente,
la forma de dosificación incluirá un excipiente farmacéuticamente
aceptable y el compuesto o compuestos actualmente útiles y, además,
puede contener otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos,
vehículos, adyuvantes, etc.
Para las formas de dosificación sólidas, los
vehículos sólidos no tóxicos incluyen calidades farmacéuticas de
manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica,
los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y
carbonato de magnesio. Un ejemplo de una forma de dosificación
sólida para realizar la invención es un supositorio que contiene
propilenglicol como el vehículo.
Las formas de dosificación líquidas
administrables farmacéuticamente, por ejemplo, pueden comprender una
solución o suspensión de uno o más de los compuestos actualmente
útiles y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo tal
como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol,
etanol y similares, para formar de esta manera una solución o
suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar
puede contener también cantidades minoritarias de sustancias
auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o de emulsión,
agentes tamponadores del pH y similares. Los ejemplos típicos de
dichos agentes auxiliares son acetato sódico, monolaurato de
sorbitano, trietanolamina, acetato sódico, oleato de trietanolamina,
etc. Los procedimientos reales de preparación de dichas formas de
dosificación se conocen, o resultarán evidentes para los
especialistas en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16ª
Edición, 1980. La composición de la formulación a administrar, en
cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los
compuestos actualmente útiles en una cantidad eficaz que proporciona
el efecto terapéutico
deseado.
deseado.
La administración parenteral generalmente se
caracteriza por inyección, bien sea por vía subcutánea,
intramuscular o intravenosa. Los inyectables pueden prepararse en
formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones
líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en
líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones o
infusiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua,
solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si
se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables o infundibles
a administrar pueden contener también cantidades minoritarias de
sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o
de emulsión, agentes tamponadores del pH y similares.
La cantidad del compuesto o compuestos
actualmente útiles administrada, por supuesto, depende del efecto o
efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico que se está
tratando, de la gravedad y naturaleza de la afección del mamífero,
del modo de administración, de la potencia y la farmacodinámica del
compuesto o compuestos particulares empleados, y del juicio del
médico que lo prescribe. Generalmente, la dosificación
terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos actualmente
útiles está preferiblemente en el intervalo de 0,5 o 1 a 100
mg/kg/día.
En un aspecto la presente invención es refiere a
procedimientos para tratar la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Parkinson que comprenden administrar al cerebro de un
mamífero en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa 2.
En relación con esto los solicitantes han
descubierto que los agonistas selectivos o específicos del receptor
alfa 2 tienen una eficacia inesperadamente grande sobre los
compuestos que tienen actividad agonista del receptor alfa 1. Los
solicitantes creen que esta estimulación del receptor adrenérgico
alfa 1 da como resultado una interferencia con la actividad
neuroprotectora de dichos agentes de manera que cualquier efecto
sedante que pueda tener dicho agente puede tener una CE_{50}
similar, o dentro de aproximadamente un intervalo de tres veces de
la actividad neuroprotectora para dicho compuesto. De esta manera,
cualquier actividad neuroprotectora proporcionada por dichos
agentes no selectivos se observa a concentraciones que tenderán a
sedar o a ser tóxicas para el paciente. En parte por esta razón,
los agentes alfa adrenérgicos generalmente no se han usado como
agentes neuroprotectores en el pasado, excepto en aplicaciones
tópicas o locales (tales como aplicaciones oftálmicas) en las que
el agente no se administra generalmente por vía sistémica.
Otros tipos de compuestos que tienen actividad
selectiva o específica para alfa 2B o alfa 2B/2C se describen en
las Solicitudes de Patente de Estados Unidos transmitida legalmente
09/794.874 y 10/153.328.
Sin querer quedar limitado por teoría alguna,
los presentes solicitantes creen que la mayor parte o toda la
eficacia neuroprotectora de estos agentes se proporciona por
estimulación de los receptores alfa 2B y/o alfa 2C. En general no
se creía que el cerebro fuera rico en receptores alfa 2B o 2C. Sin
embargo, los solicitantes han descubierto que los agentes y
procedimientos de la presente invención pueden proporcionar efectos
neuroprotectores a las neuronas que se proyectan desde o hacia la
sustancia negra y el área ventral tegmental del cerebro, y creen
que estos efectos pueden observarse también en neuronas del locus
coruleus, que se proyectan hacia la corteza. De esta manera,
los agentes descritos en este documento son útiles en el tratamiento
de afecciones tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad
de Parkinson.
Ejemplo
1
Cada animal se pone en una caja de campo abierto
de plástico transparente con dos filas de
foto-travesaños montados en los lados para
distinguir entre los movimientos horizontal (es decir, la distancia
recorrida) y vertical (es decir, los "retrocesos"). Las
condiciones ambientales son un ruido bajo e iluminación tenue. Los
movimientos del animal dentro de la caja se miden durante 5 minutos,
y se calculan a partir de los registros del número y tipo de
"travesaños rotos" o cruces de foto-travesaños.
En el último ensayo de Campo Abierto, solo se cuentan los
retrocesos, y se clasifican como "soportados" o "no
soportados". Los retrocesos soportados son cuando un animal pone
al menos una pata delantera en la pared lateral de la caja cuando se
registra un retroceso. En un retroceso no soportado el ratón se
soporta únicamente mediante las patas traseras. Estos retrocesos se
distinguen por videoregistro. El número de retrocesos no soportados
es la medida más fiable de pérdida neuronal de dopamina en este
ensayo.
Los ratones se cuelgan por la cola 3 veces cada
uno, durante aproximadamente 10 segundos cada vez. Cada ratón se
cuelga por la base de su cola a aproximadamente 30 cm por encima de
la superficie de una mesa hasta que el ratón gira a izquierda o
derecha. A un giro a la izquierda se le da una puntuación de 0 y a
un giro a la derecha se le da una puntuación de 1.
La colocación de las patas delanteras se observa
también durante el colgado por la cola. A la colocación de las
patas se le da una puntuación en una escala de 4 puntos. A las patas
extendidas, o a aquellas situadas sobre la cabeza se les da una
puntuación de 0. A las patas que se aprietan o mantienen contra el
cuerpo se les da una puntuación de 3. Las puntuaciones de 1 ó 2 se
asignan para fases relativas entre los dos extremos. La colocación
de las patas traseras se puntúa igual que en el caso anterior.
4 ratones del mismo género de un grupo se ponen
en un tubo de plástico. Se ponen ocho tiras de toallitas de papel
en una pila ordenada en la parte delantera del tubo. Las ratoneras
construidas a partir de las toallitas de papel se puntúan a las 24
horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas después del tratamiento. Las
puntuaciones se asignan de la siguiente manera: 0 = papel hecho
trizas y formando una ratonera completa con techo; 1 = papel hecho
trizas y formando una ratonera completa sin techo; 2 = papel
ligeramente hecho trizas o masticado y reunido de forma suelta en
un área; 3 = papel ligeramente masticado sin reunión evidente; y 4 =
sin reunión evidente.
Entre 55 y 60 días después de la inyección de
MPTP, los ratones se sacrifican usando nembutol sódico. Los
cerebros de los ratones se prefunden con solución salina tamponada
con fosfato seguido de fijador de Lana (paraformaldehído y ácido
pícrico). Los cerebros se retiran y se ponen en el fijador de Lana
durante 7 a 10 días. Los cerebros se seccionan después coronalmente
a 50 micrómetros usando un vibratome. Y las secciones se tiñen con
un anticuerpo para tirosina hidroxilasa, la enzima limitadora de la
velocidad en la síntesis de dopamina. La sección se examinó después
con un microscopio a un aumento de 100X. Se seleccionaron cortes
tisulares (\sim2,9 mm y \sim3,6 mm posterior al bregma) para el
recuento celular en SN y VTA. Estas secciones están en el punto
medio de la mitad rostral y el punto medio de la mitad caudal de la
SN, respectivamente. Cada célula marcada con TH que es claramente
visible que tiene entre 2 y 6 neuritas se considera una neurona. Se
calcula un recuento promedio global para cada animal a partir de las
cuatro secciones (rostral y caudal, izquierda y derecha). Se
obtiene un promedio para las cuatro secciones. Se realizan análisis
diferentes sobre los recuentos de neuronas a partir de SN y VTA.
Estos recuentos se analizan usando una medición ANOVA repetida,
seguida de ensayos del efecto entre grupos usando el procedimiento
HSD de Fisher.
Los ratones que recibieron inyecciones
sistémicas de la toxina de piridina
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP) perdieron selectivamente grandes números de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) y en el área ventral
tegmental (VTA). La pérdida de células de dopamina en la SN mimetiza
el estado clínico observado en la enfermedad de Parkinson. La
pérdida de dichas células en la VTA puede contribuir a las
deficiencias cognitivas observadas en la enfermedad de Parkinson y
la enfermedad de Alzheimer, debido a estas proyecciones de neuronas
hacia la corteza frontal.
Se permite que 50 ratones de tipo C57B1/B6 (de
8-12 semanas de edad) se aclimaten durante
12-14 días antes de su uso experimental. Los
ratones se asignan entonces aleatoriamente a los siguientes grupos:
MPTP más DMSO como vehículo; vehículo solo, MPTP más brimonidina (3
mg/kg/día), MPTP más AGN 197075 (3 mg/kg/día), y MPTP más AGN
196923 (3 mg/kg/día)).
La estructura de 197075 es la siguiente:
y la información de la síntesis
para este compuesto puede encontrarse en la Patente de Estados
Unidos Nº
6.313.172.
La estructura de 196923 es la siguiente:
y la información de la síntesis
para este compuesto puede encontrarse en la Solicitud de Patente de
Estados Unidos con Número de Serie 09/815.362, que comparte
propiedad con la presente Solicitud de
Patente.
En los ensayos descritos en la presente memoria,
cada ratón se somete a un ensayo de Campo Abierto inicial y a un
ensayo de Colgado por la Cola. El ensayo de Campo Abierto es el
ensayo conductual usado más frecuentemente para ratones tratados
con MPTP, y parece ser sensible a la pérdida de entrada
dopaminérgica desde la sustancia negra. El ensayo de Colgado por la
Cola es sensible a una lesión estriada directa; el ensayo de
Construcción de Ratonera es sensible a la pérdida de entrada
estriada desde la corteza frontal.
Cuatro de los 5 grupos de ratones recibieron una
infusión de un compuesto de ensayo (o de un vehículo que no
contiene el compuesto). Estas infusiones se administran mediante una
mini-bomba osmótica implantada subcutáneamente
durante un periodo de 14 días a un flujo de 0,25 microlitros/hora.
Tres días después del implante de las bombas, se somete a los
ratones a los ensayos de Campo Abierto y Colgado por la Cola, junto
con los ratones del grupo de control, a los que no se han
implantado las mini-bombas. Inmediatamente después
de los ensayos, a los ratones que poseen una bomba se les dio una
inyección de 40 mg/kg de MPTP por vía subcutánea. Todos los grupos
se someten a los ensayos de Campo Abierto y Colgado por la Cola a
los 10-12 días y 30-40 días después
del tratamiento con MPTP. Los ensayos de Campo Abierto y Colgado
por la Cola se realizan a los 50-55 días después del
tratamiento con MPTP.
Para todos los ensayos conductuales, los
resultados se analizan en primer lugar usando una medición ANOVA
repetida, seguida de ensayos del efecto entre grupos usando el
procedimiento HSD de Fisher.
Antes del tratamiento con MPTP no hay una
diferencia significativa entre los 5 grupos en la distancia
recorrida o en el número de retrocesos.
El grupo del vehículo es significativamente más
activo que los controles en los días 10 y 30 después del tratamiento
con MPTP. Los ratones tratados con brimonidina no muestran
alteración en este aumento de actividad; de esta manera, no hay una
diferencia significativa entre este grupo y el grupo del vehículo.
AGN 196923 reduce significativamente la cantidad de actividad
(comparado con el vehículo), y estos ratones son indistinguibles de
los del grupo de control. El grupo tratado con AGN 197075 muestra
una tendencia similar en la misma dirección. Ningún compuesto de
AGN es significativamente diferente del vehículo a los 30 días
después del tratamiento con MPTP, pareciendo que MPTP causa una
reducción en el número total de retrocesos a los 10 días después de
MPTP. A los 30 días no hay efecto del MPTP sobre el retroceso total
(comparado con el grupo del vehículo), y sólo una ligera reducción
en el retroceso frente al grupo de control.
A los 50-60 días después del
tratamiento con MPTP, los ratones que recibieron AGN 197075
realizaron retrocesos significativamente menos soportado que los
ratones que recibieron el vehículo. El grupo del vehículo realizó
menos retrocesos no soportados que los ratones normales. No hay un
efecto de MPTP o de los compuestos sobre el retroceso
soportado.
No se observan diferencias significativas entre
los grupos en el ensayo de colgado por la cola antes del tratamiento
con MPTP, y no se observa ninguna después del tratamiento con MPTP
en las patas traseras. MPTPO afecta significativamente a las
extensiones de la pata delantera en los tres puntos temporales tras
la lesión. De esta manera, este deterioro no se invierte con el
tiempo. AGN 197075 reduce significativamente este deterioro durante
el periodo en el que se administra el compuesto. AGN 196923 y
brimonidina no muestran dicha tendencia. Sin embargo, los tres
compuestos tienden a reducir el deterioro cuando se miden después de
la dosificación (es decir, después de 14 días de la administración
del compuesto).
En la sustancia negra, los animales tratados con
MPTP tienen un 58% menos neuronas que los animales no tratados. Sin
embargo, aquéllos que reciben brimonidina, AGN 196923, o AGN 197075
tienen una pérdida significativamente menor de neuronas.
En el área Ventral Tegmental, se encontró que
MPTP daba como resultado una disminución promedio del 28% menor de
neuronas que en el grupo de control. Cada uno de los compuestos de
ensayo (AGN 197075, AGN 196923 y brimonidina) redujo esta pérdida
en un promedio de aproximadamente el 10%.
Claims (13)
1. Uso de un agonista selectivo del receptor
adrenérgico alfa 2B o alfa 2B/2C en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección neurodegenerativa del cerebro
que provoca una lesión a las neuronas que se proyectan hacia y
desde la sustancia negra, en el que dicha afección neurodegenerativa
es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
medicamento que contiene dicho agonista selectivo del receptor
adrenérgico alfa 2B o alfa 2B/2C se administra al cerebro de dicho
mamífero mediante administración sistémica.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que la
administración de dicho medicamento es eficaz para prevenir la
muerte o degeneración de las neuronas que se proyectan hacia o desde
el área ventral tegmental.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 2-3 en el que dicho compuesto es un
compuesto opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo
constituido por una imidazolina, una tiourea, una tiona, una
quinoxalina y una imidazolona.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que dicho
compuesto agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa 2B o
2B/2C es un agonista específico del receptor adrenérgico alfa 2B o
alfa 2B/2C.
6. El uso de la reivindicación 5 en el que dicho
compuesto es un compuesto opcionalmente sustituido seleccionado
entre el grupo constituido por una imidazolina, una tiourea, una
tiona, una quinoxalina y una imidazolona.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que la
cantidad de sedación asociada con la administración de dicho
fármaco a un grado dado de eficacia terapéutica es menor que la
administración asociada con una dosis dexmedetomidina al mismo
grado de eficacia terapéutica.
8. Uso de un agonista selectivo del receptor
adrenérgico alfa 2B o 2B/2C en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección que implica la neurodegeneración
del tejido cerebral, en el que dicha afección es la enfermad de
Parkinson o la enfermad de Alzheimer.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
agonista selectivo del receptor adrenérgico alfa 2 es al menos
aproximadamente 12 veces más selectivo para un receptor adrenérgico
2B o 2B/2C, en comparación con un receptor alfa 1, que la
dexmedatomidina.
10. El uso de la reivindicación 9 en el que
dicho agonista selectivo del receptor alfa 2 es un compuesto
seleccionado entre el grupo de compuestos constituido por una
imidazolina, una tiourea, una tiona, una quinoxalina y una
imidazolona.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-10 en el que dicho agonista selectivo del receptor
alfa 2B o alfa 2B/2C es un agonista específico del receptor alfa
2.
12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-10 en el que dicho agonista selectivo del receptor
alfa 2B o alfa 2B/2C es un agonista específico del receptor alfa 2B
o alfa 2B/2C.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que
dicho agonista específico del receptor alfa 2B o alfa 2B/2C es un
agonista específico del receptor alfa 2.
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