ES2323363T3 - Usos terapeuticos de sapogeninas. - Google Patents
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Abstract
Principio activo seleccionado de compuestos de la fórmula general Ia: en la que el grupo R a se selecciona de hidrógeno; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilcarbamoílo; o arilcarbonilo; o sulfo (HO3S); fosfono ((HO)2P(O)-); o un mono, di o trisacárido; en la que cualquier grupo alquilo está sustituido opcionalmente con arilo, amino, mono o dialquilamino, un residuo de ácido carboxílico (-COOH), o cualquier combinación de los mismos; y todas sus mezclas racémicas, todas sus sales farmacéuticamente aceptables y todas las mezclas y combinaciones de las mismas para su uso en el tratamiento o la prevención de cualquiera de las siguientes enfermedades en un ser humano o animal no humano que padece las mismas o es susceptible a las mismas: depresión, esquizofrenia, distrofia muscular incluyendo distrofia muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de Bruce, distrofia de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia corneal, síndrome de distrofia simpática refleja (SDRS), distrofia neurovascular, enfermedad de Huntington, enfermedades de las neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (ELA), neurodegeneración traumática, por ejemplo, tras accidente cerebrovascular o tras un accidente (por ejemplo, traumatismo craneal o lesión de la médula espinal), enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración ganglionar corticobasal, atrofia sistémica múltiple, atrofia cerebral, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia palidoluisiana, atrofia espinobulbar, neuritis óptica, panencefalitis esclerosante (PEES), trastorno por déficit de atención, encefalitis posviral, síndrome pospoliomielítico, síndrome de Fahr, síndrome de Joubert, síndrome de Guillain-Barre, lisencefalía, enfermedad de Moyamoya, trastornos de la migración neuronal, enfermedad por poliglutamina, enfermedad de Niemann-Pick, leucoencefalopatía multifocal progresiva, seudotumor cerebral, enfermedad de Refsum, síndrome de Zellweger, parálisis supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa de tipo 2, síndrome de Rhett, síndrome de Shy-Drager, esclerosis tuberosa, enfermedad de Pick, neuropatías incluyendo neuropatía hereditaria, neuropatía diabética y neuropatía mitótica, neurodegeneración por priones, incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), variante de ECJ, nueva variante de ECJ, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker GSS, insomnio familiar fatal IFF, kuru y síndrome de Alper, enfermedad de Joseph, encefalomielitis aguda diseminada, aracnoiditis, lesiones vasculares del sistema nervioso central, pérdida de función neuronal en las extremidades, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, propensión a insuficiencia cardiaca y degeneración macular.
Description
Usos terapéuticos de sapogeninas.
La presente invención se refiere a compuestos
seleccionados de sapogeninas, compuestos relacionados y sus
derivados para su uso en métodos terapéuticos.
Los usos de la sapogeninas, compuestos
relacionados y sus derivados consisten en el tratamiento de ciertos
estados caracterizados por neurodegeneración no cognitiva,
degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración
sensitivomotora, o pérdida o disfunción de receptores. En un
aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones para su
uso en tales tratamientos.
La disfunción cognitiva es una característica de
síndromes y estados de demencia, tales como enfermedad de Alzheimer
(EA), demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), demencia con cuerpos de
Lewy y demencia vascular. Un grado menor de disfunción cognitiva
también es una característica de ciertos síndromes y estados que no
son de demencia, tales como deterioro cognitivo leve (DCL),
deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE), autismo y
deterioro neuronal.
La neurodegeneración no cognitiva (es decir,
neurodegeneración en ausencia de disfunción cognitiva), la
degeneración neuromuscular no cognitiva (es decir, degeneración
neuromuscular en ausencia de disfunción cognitiva) y la
neurodegeneración sensitivomotora son características de síndromes y
estados tales como enfermedad de Parkinson, distrofia muscular
incluyendo distrofia muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia
muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia
muscular de Bruce, distrofia de Fuchs, distrofia miotónica,
distrofia corneal, síndrome de distrofia simpática refleja (SDRS),
distrofia neurovascular, miastenia grave, enfermedad de Lambert
Eaton, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) y esclerosis múltiple.
La pérdida o disfunción de receptores,
particularmente pérdida o disfunción de receptores de acetilcolina
nicotínicos y/o muscarínicos y/o receptores de dopamina y/o
receptores adrenérgicos, es una característica de algunos o todos
de los síndromes y estados anteriores. La pérdida o disfunción de
receptores en ausencia de deterioro cognitivo, neuronal y
neuromuscular también es una característica de síndromes y estados
tales como hipotensión postural, síndrome de fatiga crónica, asma,
propensión a insuficiencia cardiaca y degeneración macular.
Los síndromes y estados anteriores son problemas
graves y en aumento en todas las sociedades en las que, debido al
aumento de la esperanza de vida y al control de enfermedades
adquiridas, el perfil demográfico se está extendiendo cada vez más
hacia una población de más edad. Se requieren urgentemente agentes
que puedan tratar, o ayudar, en el tratamiento o la prevención de
tales trastornos.
El documento
DE-A-4303214 sugiere en uso de
saponinas y sapogeninas en el tratamiento de enfermedades virales,
pero sin datos que permitiesen a un experto en la técnica
seleccionar un grupo particular de compuestos para cualquier
enfermedad viral particular.
El documento
WO-A-99/16786 sugiere el uso de
ciertas saponinas y sapogeninas en el tratamiento de la
demencia.
Los documentos
WO-A-99/48482,
WO-A-99/48507,
WO-A-01/23406,
WO-A-01/23407,
WO-A-01/23408 se refieren al uso de
ciertas saponinas, sapogeninas y derivados de las mismas en el
tratamiento de la disfunción cognitiva y estados relacionados.
La solicitud de patente china número
CN-A-1096031 sugiere una
bioactividad del espirostano, la sapogenina, sarsasapogenina, en la
regulación en dos sentidos de receptores
\beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. No se sugiere actividad
farmacéutica específica. Sin embargo, en "Synthesis and
Applications of Isotopically Labelled Compounds", 1998, páginas
315-320, Yi et al describen el uso de
sarsasapogenina en el tratamiento de la demencia senil.
Existen varios trastornos denominados
"espectro", en los que se presentan una amplia gama de
combinaciones de síntomas, en una amplia gama de gravedades
relativas. La gravedad de cada síntoma y la combinación particular
de síntomas variará de individuo a individuo y según el estadio de
evolución del trastorno. En los casos de la enfermedad de
Parkinson, miastenia grave, enfermedad de Lambert Eaton,
hipotensión postural y síndrome de fatiga crónica, por ejemplo, la
disfunción cognitiva no es un síntoma primario, aunque puede estar
presente como uno de varios síntomas secundarios posibles. Además,
estos estados no son enfermedades virales ni demencias. Muchos de
estos trastornos se denominan trastornos "espectro", por
tanto, en muchas casos, no es necesario un tratamiento para la
disfunción cognitiva (por ejemplo, demencia).
La presente invención se basa en el hallazgo de
que ciertas sapogeninas y sus derivados, incluyendo saponinas,
tienen una actividad de modificación de la enfermedad sorprendente
frente a la neurodegeneración no cognitiva, degeneración
neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración sensitivomotora así
como frente a la pérdida o disfunción de receptores en ausencia de
deterioro cognitivo, neuronal y neuromuscular, y por tanto
previenen y revierten activamente los estados. Tales enfermedades
se tratan normalmente con moduladores de receptores colinérgicos
muscarínicos tales como los descritos en el documento
WO-A-01/03472. Este hallazgo
permite mejorar el tratamiento de ciertos trastornos no virales,
espectro y no espectro, en los que la disfunción cognitiva no es un
síntoma primario.
La invención proporciona un principio activo
seleccionado de compuestos de la fórmula general Ia:
en la que el grupo R^{a} se
selecciona de hidrógeno; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
alquilcarbamoilo; o arilcarbonilo; o sulfo(HO_{3}S);
fosfono ((HO)_{2}P(O)-); o un mono, di o
trisacárido; en la que cualquier grupo alquilo está sustituido
opcionalmente con arilo, amino, mono o dialquilamino, un residuo de
ácido carboxílico (-COOH) o cualquier combinación de los mismos;
y
todas sus mezclas racémicas, todas sus sales
farmacéuticamente aceptables, y todas las mezclas y combinaciones
de las mismas para su uso en el tratamiento o la prevención de
cualquiera de las siguientes enfermedades en un ser humano o animal
no humano que padece las mismas o es susceptible a las mismas:
depresión, esquizofrenia, distrofia muscular incluyendo distrofia
muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de
Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de
Bruce, distrofia de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia corneal,
síndrome de distrofia simpática refleja (SDRS), distrofia
neurovascular, enfermedad de Huntington, enfermedades de las
neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
neurodegeneración traumática por ejemplo tras accidente
cerebrovascular o tras un accidente (por ejemplo, traumatismo
craneal o lesión de la médula espinal), enfermedad de Batten,
síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración ganglionar
corticobasal, atrofia sistémica múltiple, atrofia cerebral, atrofia
olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia palidoluisiana,
atrofia espinobulbar, neuritis óptica, panencefalitis esclerosante
(PEES), trastorno por déficit de atención, encefalitis posviral,
síndrome pospoliomielítico, síndrome de Fahr, síndrome de Joubert,
síndrome de Guillain-Barre, lisencefalía,
enfermedad de Moyamoya, trastornos de la migración neuronal,
enfermedad por poliglutamina, enfermedad de
Niemann-Pick, leucoencefalopatía multifocal
progresiva, seudotumor cerebral, enfermedad de Refsum, síndrome de
Zellweger, parálisis supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia
espinocerebelosa de tipo 2, síndrome de Rhett, síndrome de
Shy-Drager, esclerosis tuberosa, enfermedad de
Pick, neuropatías incluyendo neuropatía hereditaria, neuropatía
diabética y neuropatía mitótica, neurodegeneración por priones,
incluyendo enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ),
variante de ECJ, nueva variante de ECJ, encefalopatía espongiforme
bovina (EEB), GSS, IFF, kuru y síndrome de Alper, enfermedad de
Joseph, encefalomielitis aguda diseminada, aracnoiditis, lesiones
vasculares del sistema nervioso central, pérdida de función
neuronal en las extremidades, enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth, propensión a
insuficiencia cardiaca y degeneración macular.
Los principios activos (tal como se definen en
el presente documento) pueden estar en forma de composiciones (por
ejemplo composiciones farmacéuticas, productos alimenticios,
complementos alimenticios y bebidas).
La expresión "principios activos" se
refiere a compuestos de la fórmula general la anterior, a todos sus
estereoisómeros y mezclas racémicas, a todas sus sales
farmacéuticamente aceptables y a todas las mezclas y combinaciones
de las mismas.
Las formas de derivados que llevan azúcar de
principios activos de sapogenina se denominan generalmente en la
técnica saponinas. La expresión "hidrato de carbono" usada en
el presente documento incluye particularmente tales grupos
azúcar.
Los principios activos usados en la presente
invención son preferiblemente las sapogeninas esteroideas no
estrogénicas, saponinas y derivados de las mismas dentro de los
términos de la definición anterior, incluyendo todas las sales
fisiológicamente aceptables de las mismas.
Los principios activos pueden producirse de
manera natural o producirse de manera no natural. Pueden prepararse
adecuadamente principios activos que se producen de manera no
natural mediante modificación de grupos laterales y/o átomos
laterales de compuestos que se producen de manera natural, tal como
se describe a continuación y tal como se conoce en la técnica.
La invención proporciona los usos
correspondientes para el tratamiento de seres humanos y animales no
humanos, e incluye composiciones que contienen los principios
activos para su uso en dichos métodos de tratamiento.
Los principios activos de la invención, si se
desea, pueden administrarse conjuntamente con uno o más principios
activos adicionales, por ejemplo uno o más agentes seleccionados
de, pero que no se limitan a, inhibidores de la colinesterasa,
agonistas de la dopamina (por ejemplo L-dopa),
inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B,
anticolinérgicos, agonistas de la acetilcolina, agonistas de la
serotonina, agonistas de receptores de AMPA, agonistas de
receptores GABA, agonistas de receptores NMDA, agonistas de
receptores \beta-adrenérgicos, digoxina,
dobutamina, antiinflamatorios, factores neurotróficos, estatinas,
antagonistas de receptores de adenosina A2a, inhibidores de la
aldosa reductasa, inmunomoduladores, agonistas cannabinoides,
interferón \beta o antidepresivos tricíclicos.
Los principios activos pueden aplicarse
terapéutica o profilácticamente a seres humanos y animales no
humanos que padecen, o son propensos a, los estados y las
enfermedades a los que se hizo referencia anteriormente,
caracterizándose estos por neurodegeneración no cognitiva,
degeneración neuromuscular no cognitiva, neurodegeneración
sensitivomotora, o pérdida o disfunción de receptores.
Por tanto, la presente invención proporciona el
uso de los principios activos (tal como se definen en el presente
documento) en el tratamiento o la prevención de, o en la
preparación de composiciones (por ejemplo composiciones
farmacéuticas, productos alimenticios, complementos alimenticios y
bebidas) para el tratamiento o la prevención de, uno o más de
dichos estados y enfermedades en seres humanos y animales no
humanos que padecen los mismos o son propensos a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes clases de principios activos se
mencionan en particular:
1. Compuestos de la fórmula general Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el grupo R^{a} se
selecciona de hidrógeno; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
alquilcarbamoílo; o arilcarbonilo; o sulfo (HO_{3}S); fosfono
((HO)_{2}P(O)-); o un mono, di o trisacárido; en la
que cualquier grupo alquilo está sustituido opcionalmente con
arilo, amino, mono o dialquilamino, un residuo de ácido carboxilico
(-COOH), o cualquier combinación de los
mismos;
2. Los compuestos anteriores tal como se
definieron en el punto 1, en los que el átomo de carbono en la
posición 3 lleva como -OR^{8} un resto de
O-azúcar, en el que el grupo azúcar es un mono, di
o trisacárido, por ejemplo una mono aldosa o cetosa que tiene 5 ó 6
átomo de carbonos, preferiblemente en forma de piranosa o furanosa
ciclada, o bien como el anómero \alpha o bien \beta y que tiene
isomerismo óptico D o L, o cualquier combinación de di y
trioligosacárido de los mismos; formas aciladas de residuos de
azúcar también han de incluirse dentro del término "azúcar";
los ejemplos de azúcares adecuados incluyen glucosa, manosa,
fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa, sacarosa, ramnosa, xilosa,
arabinosa, fucosa, quinovosa, apiosa, lactosa,
galactosa-glucosa,
glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa,
ramnosa-glucosa,
glucosa-glucosa-glucosa,
glucosa-ramnosa, manosa-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-ramnosa,
glucosa-(glucosa)-glucosa,
galactosa-(ramnosa)-galactosa y derivados acilados
(por ejemplo acetilados) de los mismos.
En las definiciones de compuestos
anteriores:
Sustituyentes amino,
mono-alquil-amino y
di-alquil-amino opcionales de los
grupos alquilo, cuando están presentes, son preferiblemente un
mono-sustituyente en la posición a del grupo
alquilo.
Sustituyentes -COOH opcionales de los grupos
alquilo, cuando están presentes, pueden estar en la posiciona
terminal o cualquier otra del grupo alquilo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están
unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior"
significa de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos
alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-pentilo.
"Arilo" significa cualquier grupo que
comprende un anillo aromático o sistema de anillos condensados, y
preferiblemente contiene hasta 12 átomos de carbono. Un grupo arilo
a modo de ejemplo es el grupo fenilo. Un grupo arilo puede estar
opcionalmente mono o polisustituido, por ejemplo con sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo cloro o
bromo), alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro,
acilamino, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Residuo de ácido carboxílico" significa el
grupo -COOH.
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquil-CO- en el que el
grupo alquilo es tal como se define a continuación. Los acilos
preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo a modo
de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propanoílo,
2-metilpropanoílo, butanoílo y palmitoílo;
"Opcionalmente sustituido" significa que el
dicho grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, preferiblemente uno o más
sustituyentes que individualmente tiene un tamaño que es pequeño
(por ejemplo inferior a aproximadamente el 20% de la dimensión
molecular más grande) en relación al grupo original que está
sustituyéndose;
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es, dentro del alcance del juicio médico y veterinario competente,
adecuado para su uso en contacto con las células de seres humanos y
animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares, y son acordes con una razón beneficio/riesgo
razonable.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa las sales de adición de base y las sales de adición de
ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxicas, de
compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse
in situ durante el aislamiento y la purificación finales de
los compuestos. En particular, pueden prepararse sales de adición
de ácido haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado
en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado y aislando la sal así formada. Véase, por ejemplo S.M.
Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:
págs. 1-19 (1977). También pueden prepararse sales
de adición de base haciendo reaccionar por separado el compuesto
purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica
adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de adición de
base incluyen sales de aminas y metales farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de sales de adición de ácido adecuadas son las
formadas con ácidos seleccionados de ácidos clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico y nítrico. Ejemplos de sales de adición de base adecuadas
son las formadas con bases seleccionadas de hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de amonio.
En algunos de los compuestos de fórmula Ia, el
grupo metilo C_{25} está en la configuración S; estos compuestos
de la invención son sarsasapogenina y episarsasapogenina o
derivados de las mismas. En otros compuestos de fórmula Ia, el
grupo metilo C_{25} está en la configuración R; estos compuestos
de la invención son esmilagenina y epiesmilagenina o derivados de
las mismas.
En la fórmula Ia anterior, -OR puede, por
ejemplo, seleccionarse de los siguientes (a menos que se excluya
por estipulación): hidroxilo, catilato (etoxicarboniloxilo),
acetato, succinato, cinamato, ferulato, propionato, butirato,
valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, dietilacetato,
octanoato, decanoato, laurato, miristato, palmitato, estearato,
benzoato, fenilacetato, fenilpropionato, cinamato,
p-nitrobenzoiloxilo,
3,5-dinitrobenzoiloxilo,
p-clorobenzoiloxilo,
2,4-diclorobenzoiloxilo,
p-bromobenzoiloxilo,
m-bromobenzoiloxilo,
p-metoxibenzoiloxilo, ftalilo, glicinato,
alaninato, valinato, fenilalaninato, isoleucinato, metioninato,
argininato, asparaginato, aspartato, cisteinato, glutamato,
histidinato, lisinato, prolinato, serinato, treoninato,
triptofanato, tirosinato, fumarato o maleato.
De los compuestos de fórmula general la y sus
sales farmacéuticamente aceptables, se prefieren en particular los
siguientes compuestos:
sarsasapogenina
catilato de sarsasapogenina
acetato de sarsasapogenina
succinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
episarsasapogenina
catilato de episarsasapogenina
acetato de episarsasapogenina
succinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
esmilagenina
catilato de esmilagenina
acetato de esmilagenina
succinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
epiesmilagenina
catilato de epiesmilagenina
acetato de epiesmilagenina
succinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
De los compuestos de saponina (R = azúcar) de
fórmula general Ia, se prefieren particularmente los siguientes
compuestos: sarsasapogenina, episarsasapogenina, esmilagenina y
epiesmilagenina en los que, en cada caso, el átomo de carbono en la
posición 3 lleva un resto de O-azúcar en el que el
grupo azúcar se selecciona de glucosa, manosa, fructosa, galactosa,
maltosa, celobiosa, sacarosa, ramnosa, xilosa, arabinosa, fucosa,
quinovosa, apiosa, lactosa, galactosa-glucosa,
glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa,
ramnosa-glucosa,
glucosa-glucosa-glucosa,
glucosa-ramnosa, manosa-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-ramnosa,
glucosa-(glucosa)-glucosa,
galactosa-(ramnosa)-galactosa y derivados acilados
(por ejemplo acetilados) de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona por tanto un
uso para tratar o prevenir los estados patológicos específicos
mencionados anteriormente en un ser humano o animal no humano que
necesita el mismo, en el que va a administrarse una dosificación
eficaz de un principio activo (tal como se define en el presente
documento) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al dicho
ser humano o animal no humano.
El principio activo puede administrarse en forma
de una composición que comprende el principio activo y cualquier
componente adicional adecuado. La composición puede ser, por
ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento), un producto
alimenticio, complemento alimenticio o una bebida. Un composición
de este tipo puede contener una mezcla de los compuestos
especificados y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una
composición que tiene actividad frente a, y para su uso en el
tratamiento de, los estados patológicos específicos mencionados
anteriormente en un ser humano o animal no humano, que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto del principio activo.
La expresión "composición farmacéutica" en
el contexto de esta invención significa una composición que
comprende un principio activo y que comprende adicionalmente
vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente
aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes
disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de
suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de
perfume, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes
lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza
del modo de administración y las formas farmacéuticas.
Las expresiones "producto alimenticio",
"complemento alimenticio" y "bebida" usadas en el
presente documento tienen los significados normales para estas
expresiones, y no se restringen a preparaciones farmacéuticas.
La dosificación del principio activo variará
ampliamente, dependiendo de la gravedad de los síntomas que van a
tratarse o prevenirse. La selección de las dosificaciones apropiadas
está dentro de la capacidad de un experto habitual en esta técnica,
sin carga excesiva. La dosificación del principio activo puede
ser, por ejemplo, superior a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso
corporal, por ejemplo superior a aproximadamente 0,3 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente administrada una vez al día. Más
normalmente, la dosificación será de entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 25 mg/kg, por ejemplo entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 10 mg/kg, preferiblemente administrada una vez al
día. Para su uso en seres humanos, la dosificación puede ser de
modo conveniente de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 700
mg al día.
"Formas farmacéuticas farmacéuticamente
aceptables" significa formas farmacéuticas de los compuestos o
composiciones de la invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos,
comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, elixires, jarabes,
preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles,
inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, disoluciones,
gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas
para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas.
Generalmente, pueden encontrarse técnicas y formulaciones en
Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton,
PA, última edición.
En general, la referencia en el presente
documento a la presencia de uno de un grupo especificado de
compuestos incluye dentro de su alcance la presencia de una mezcla
de dos o más de tales compuestos.
Esta invención proporciona compuestos de fórmula
la para su uso en el tratamiento o la prevención de la depresión,
esquizofrenia, distrofia muscular incluyendo distrofia muscular
facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de Duchenne,
distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de Bruce,
distrofia de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia corneal,
síndrome de distrofia simpática refleja (SDRS), distrofia
neurovascular, enfermedad de Huntington, enfermedades de las
neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
neurodegeneración traumática por ejemplo tras accidente
cerebrovascular o tras un accidente (por ejemplo, traumatismo
craneal o lesión de la médula espinal), enfermedad de Batten,
síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración ganglionar
corticobasal, atrofia sistémica múltiple, atrofia cerebral, atrofia
olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia
palidoluisiana, atrofia espinobulbar, neuritis óptica,
panencefalitis esclerosante (PEES), trastorno por déficit de
atención, encefalitis posviral, síndrome pospoliomielítico,
síndrome de Fahr, síndrome de Joubert, síndrome de
Guillain-Barre, lisencefalía, enfermedad de
Moyamoya, trastornos de la migración neuronal, enfermedad por
poliglutamina, enfermedad de Niemann-Pick,
leucoencefalopatía multifocal progresiva, seudotumor cerebral,
enfermedad de Refsum, síndrome de Zellweger, parálisis
supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa de tipo
2, síndrome de Rhett, síndrome de Shy-Drager,
esclerosis tuberosa, enfermedad de Pick, neuropatías incluyendo
neuropatía hereditaria, neuropatía diabética y neuropatía mitótica,
neurodegeneración por priones, incluyendo enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (ECJ), variante de ECJ, nueva
variante de ECJ, encefalopatía espongiforme bovina (EEB),
enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker GSS,
insomnio familiar fatal IFF, kuru y síndrome de Alper, enfermedad
de Joseph, encefalomielitis aguda diseminada, aracnoiditis,
lesiones vasculares del sistema nervioso central, pérdida de
función neuronal en las extremidades, enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth, propensión a
insuficiencia cardiaca y degeneración macular.
Por tanto, la descripción proporciona métodos de
tratamiento o prevención de los estados y las enfermedades
anteriores en un ser humano o animal no humano que padece los
mismos o es susceptible a los mismos, que comprende administrar a
dicho ser humano o dicho animal no humano una cantidad eficaz de un
principio activo tal como se define en el presente documento, así
como usos de los principios activos en la preparación de
composiciones para dicho tratamiento o dicha prevención.
Puede usarse la presente invención frente a
estados patológicos en los que o bien están ausentes síntomas de
disfunción cognitiva, o bien cualquiera de los síntomas de
disfunción cognitiva presentados por un sujeto que va a tratarse
son secundarios o auxiliares a síntomas de neurodegeneración no
cognitiva, degeneración neuromuscular no cognitiva,
neurodegeneración sensitivomotora o pérdida o disfunción de
receptores en ausencia de deterioro cognitivo, neuronal y
neuromuscular.
\vskip1.000000\baselineskip
La esmilagenina, epiesmilagenina y
sarsasapogenina son materiales comercialmente disponibles. Los
proveedores incluyen, por ejemplo, Sigma Aldrich, Research Plus
Inc. y Steraloids Inc. Los métodos de preparación para estos
materiales también han de encontrarse en la bibliografía (por
ejemplo se facilita una preparación de episarsasapogenina en JACS
p.5225 (1959)). La episarsasapogenina puede prepararse mediante
reducción de sarsasapogenona usando un agente reductor de hidruro
de metal. La sarsasapogenona puede prepararse usando el método de
Lajis et al, Steroids, 1993, 58,
387-389.
Además, como materiales de partida, pueden
producirse de manera natural saponinas y sapogeninas no sustituidas
en una gama de especies de plantas, particularmente plantas del
género Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca o Agave.
Cuando se usa esmilagenina o sarsasapogenina según esta invención,
la misma puede estar en forma de un extracto vegetal, o material
vegetal en polvo seco, derivado de una planta del género Smilax,
Asparagus, Anemarrhena, Yucca o Agave.
Los métodos para preparar los principios activos
los conocen bien un técnico habitual en esta técnica. Se muestran
ejemplos, por ejemplo, en el documento
WO-A-021079221 (Ejemplos 5 a 16 en
ese documento, que describen la preparación de catilato de
sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina, succinato de
episarsasapogenina, catilato de epiesmilagenina, clorhidrato de
glicinato de episarsasapogenina, clorhidrato de glicinato de
sarsasapogenina, clorhidrato de glicinato de epiesmilagenina,
clorhidrato de L-alaninato de epiesmilagenina,
clorhidrato de L-valinato de epiesmilagenina,
clorhidrato de L-isoleucinato de epiesmilagenina,
clorhidrato de L-fenilalaninato de epiesmilagenina
y clorhidrato de L-metioninato de epiesmilagenina).
Los compuestos de fórmula Ia, diferentes de aquellos con R = H,
pueden prepararse usando técnicas convencionales a partir de
compuestos en los que R = H.
La reacción preferida es una reacción de
sustitución nucleófila, en la que un compuesto que tiene OH en la
posición 3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
L-R,
en la que R se selecciona de
alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; alquilcarbamoílo; o
arilcarbonilo; o en la que cualquier grupo alquilo está sustituido
opcionalmente con arilo, amino,
mono-alquil-amino,
di-alquil-amino, un residuo de ácido
carboxílico (-COOH) o cualquier combinación de los mismos; y L es
un grupo saliente, en condiciones adecuadas para la sustitución
nucleófila.
El compuesto L-R puede ser, por
ejemplo, un ácido carboxílico o, si es apropiado, un anhídrido, o
un haluro de acilo (por ejemplo un cloruro de acilo). Por ejemplo,
cuando R es un resto catilato (etoxicarbonilo), el compuesto
L-R puede ser adecuadamente cloroformiato de
etilo.
La reacción se realiza adecuadamente en una base
tal como piridina, opcionalmente en presencia de un ácido tal como
ácido clorhídrico.
Los detalles de reacción para reacciones de
sustitución nucleófila se conocen bien. Véase, por ejemplo, RC
Larock, en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers,
1989.
La dihidrosarsasapogenina puede prepararse
usando el método descrito en Marker y Rohrmann (1939), Sterols
LIII; The structure of the side chain of sarsasapogenin, J. Am.
Chem. Soc. 61, págs. 846-851. El
16,22-epoxicoprostan-3\beta-ol
puede prepararse usando el método descrito en Scheer et al,
(1955), The C-25 isomerism of smilagenin and
sarsasapogenin: J. Am. Chem. Soc. 77, págs.
641-646.
En las reacciones descritas en el presente
documento, puede ser necesario proteger los grupos funcionales
reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, carboxilo o amino, cuando
estos se desean en el producto final, para evitar su participación
no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores
convencionales según la práctica habitual. Por ejemplos, véase TW
Green and PGM Wuts, en "Protective Groups in Organic
Chemistry", John Wiley&Sons, 1991; JFW McOmie en
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.
Para proteger los sustituyentes amino en compuestos de fórmula
L-R en la que R está sustituido con amino, se
prefiere usar un grupo protector de alcoxicarbonilo, por lo cual la
función amino está presente como un grupo alcoxicarboniloamino
(preferiblemente t-butoxicarbonlamino) durante las
etapas sintéticas, hasta la desprotección en condiciones ácidas en
un disolvente seco.
El compuesto así preparado puede recuperarse de
la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, el
compuesto puede recuperarse eliminando por destilación el
disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario tras
eliminar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción,
vertiendo el residuo en agua, seguido por extracción con un
disolvente miscible en agua y eliminando por destilación el
disolvente del extracto. Adicionalmente, si se desea, el producto
puede purificarse además mediante diversas técnicas bien conocidas,
tales como recristalización, reprecipitación o las diversas
técnicas de cromatografía, principalmente cromatografía en columna
o cromatografía en capa fina preparativa.
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Los uso terapéuticos que subyacen a la presente
invención surgen de varias observaciones novedosas que se
documentan en detalle en los ejemplos a continuación. Para entender
el fundamento de la invención, es útil resumir las observaciones y
explicar cómo predicen las actividades terapéuticas reivindicadas
en esta invención a través de la gama de principios activos
definidos anteriormente.
La esmilagenina, epiesmilagenina,
sarsasapogenina y episarsasapogenina restituyen la pérdida de
receptores de acetilcolina muscarínicos y receptores adrenérgicos
en células que expresan tales receptores in vitro. Estos
resultados demuestran que estos compuestos restituyen hasta niveles
normales la pérdida de receptores celulares (ejemplo 1).
Sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina;
episarsasapogenina, epiesmilagenina y esmilagenina previenen la
neurodegeneración inducida químicamente en neuronas corticales de
rata in vitro. Estos resultados demuestran que estos
compuestos son neuroprotectores y previenen la neurodegeneración y
el deterioro neuronal in vitro (ejemplo 2).
Sarsasapogenina*, esmilagenina*
16,22-epoxicoprostan-3\beta-ol**,
esmilagenona**, clorhidrato de glicinato de esmilagenina* y
coprosterol** revierten la neurodegeneración inducida químicamente
en neuronas corticales de rata in vitro. Estos resultados
demuestran que los compuestos revierten la neurodegeneración
sensitiva y el deterioro neuronal in vitro (ejemplo 3).
* Compuestos según la
invención.
** Compuestos que ayudan al
entendimiento de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La esmilagenina revierte la apoptosis inducida
químicamente en neuronas, lo que demuestra que este compuesto es
antiapoptótico y neuroprotector in vitro (ejemplo 4).
La esmilagenina y sarsasapogenina aumentan el
brote de las neuritas (número de neuritas y ramificación de las
neuritas) en neuronas corticales de rata in vitro, lo que
demuestra sus efectos neurotróficos in vitro (ejemplo
5).
La esmilagenina y sarsasapogenina previenen y
revierten la neurodegeneración inducida por neurotoxina
(neurotoxina
1-metil-4-fenilpiridinio
(MPP^{+}) en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas in
vitro. Estos resultados demuestran que estos compuestos
previenen y revierten la neurodegeneración y el deterioro neuronal
in vitro (ejemplos 6 y 7).
La sarsasapogenina y esmilagenina revierten la
neurodegeneración inducida químicamente en neuronas motoras
espinales de rata in vitro. Estos resultados demuestran que
estos compuestos revierten la neurodegeneración y el deterioro
neuronal de neuronas motoras in vitro (ejemplo 8). La
sarsasapogenina, el catilato de episarsasapogenina y la
esmilagenina reducen el número de respuestas erróneas en una prueba
de capacidad cognitiva in vivo en ratas ancianas, que se
correlaciona con un aumento de la densidad de receptores de
acetilcolina muscarínicos en los cerebros de ratas ancianas tras el
tratamiento con los compuestos sometidos a prueba. Estos resultados
demuestran que los compuestos revierten el deterioro neuronal in
vivo (ejemplo 9).
La esmilagenina y sarsasapogenina revierten la
disminución de receptores de acetilcolina y dopamina muscarínicos y
la disminución de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
en animales ancianos. Estos resultados demuestran que los
compuestos revierten la neurodegeneración sensitivomotora y el
deterioro neuronal y son neurotróficos in vivo (ejemplo
9).
El catilato de episarsasapogenina, catilato de
sarsasapogenina, la episarsasapogenina y epiesmilagenina reducen el
número de respuestas erróneas en una prueba de capacidad cognitiva
in vivo en ratas jóvenes expuestas a agentes neurotóxicos
(ácido iboténico y amiloide \beta), y aumentan la densidad de
receptores de acetilcolina muscarínicos en los cerebros. Estos
resultados demuestran que los compuestos revierten el deterioro
neuronal in vivo (ejemplo 10).
La esmilagenina y sarsasapogenina mejoran la
supervivencia y la neurodegeneración sensitivomotora y el deterioro
neuronal en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) y enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (ejemplo
11).
En resumen, se ha encontrado que los compuestos
ralentizan o revierten ciertos aspectos de la degeneración
neuronal. Estos incluyen la reversión de cambios adversos en el
cuerpo celular, atrofia de extensiones neuronales (neuritas),
reducción de la liberación de factores neurotróficos tales como
neurotrofinas (por ejemplo BDNF, NGF, NT-3, NT4/5),
factores neurotróficos de la superfamilia de
TGF-\beta (por ejemplo GDNF) y neurocinas (por
ejemplo CNTF, LIF), y muerte o toxicidad neuronal (apoptosis). Los
compuestos son fuertemente neuroprotectores, estimulantes del brote
de las neuritas y preventivos de la neurotoxicidad. También se ha
encontrado que los compuestos ralentizan o revierten la disminución
de la función colinérgica y dopaminérgica, por ejemplo, disminución
de la densidad de receptores de acetilcolina y dopamina
muscarínicos. Además, se ha encontrado que la neuroprotección y la
reversión de la pérdida de receptores son efectos regulados de
manera activa, en los que el deterioro anterior se revierte hacia
el estado normal o joven con protección frente al deterioro
continuado. Todavía adicionalmente, se ha encontrado que la
reversión del efecto apoptótico de los compuestos parece estar
regulada en el dominio no neoplásico de la vida celular, y no
parece probable que desencadenen neoplasia.
Los datos anteriores, tomados juntos, indican
actividad frente a estados patológicos ya enumerados en esta
solicitud. Además, los datos anteriores indican una probable
ausencia de efectos secundarios graves o potencialmente mortales
tales como cáncer. Los principios activos son normalmente no
estrogénicos.
La técnica anterior reconocida anteriormente
muestra la base sólida de predicción de la extensión de las
observaciones anteriores y predicciones sólidas de actividad
terapéutica para los derivados y las estructuras químicas
relacionadas abarcados por la expresión "principios activos"
en la presente invención.
Se conoce bien en la técnica y en farmacología
que azúcar, éster y otras agrupaciones en ubicaciones adecuadas en
moléculas esteroideas, particularmente en las posiciones 3 y/ó 26,
puede eliminarse por escisión fácilmente mediante hidrólisis in
vivo, y se esperaría observar los mismos efectos en otros
átomos de carbono de las moléculas. Además, se sabe bien en la
técnica y en farmacología que sales, ácidos libres y bases libres
dentro de los términos de la expresión "principios activos"
tal como se usa en el presente documento pueden convertirse
fácilmente in vivo entre sí según el pH del líquido corporal
en el que el principio activo está presente. Además, se sabe bien
que sustituyentes de grupos laterales, en un amplio intervalo de
formas, pueden estar presentes en un esqueleto de carbono complejo
sin afectar sustancialmente de manera adversa a la actividad
farmacológica de la estructura, particularmente cuando los grupos
laterales son pequeños en comparación con el tamaño global de la
molécula.
Por todas estas razones, las reivindicaciones de
la actividad farmacológica beneficiosa realizadas en la presente
solicitud parecen ser razonables y se basan en la predicción sólida
y creíble a partir de los datos de prueba reunidos y presentados en
el presente documento.
Sin desear estar limitado por la teoría, se cree
que un efecto fisiológico de los principios activos es la capacidad
de aumentar la síntesis, o liberación de, o de reducir la tasa de
degradación de, factores neurotróficos tales como factor
neurotrófico derivado de cerebro y/o factor de crecimiento nervioso
o sus receptores. Estos efectos sobre factores de crecimiento
podrían deberse a un efecto del compuesto sobre un receptor
citosólico o nuclear, o a la unión de un compuesto a una región
promotora con un efecto consiguiente directamente sobre la tasa de
producción de ARNm para el factor de crecimiento, o como
consecuencia del aumento de la producción de otro factor
material.
Además, los compuestos parecen regular
receptores. Por ejemplo, se ha encontrado que algunos de estos
compuestos previenen o revierten la pérdida de receptores de
acetilcolina o dopamina muscarínicos en el cerebro. Se cree que los
compuestos funcionan rectificando una deficiencia en el número o
función o recambio de los receptores.
Con el fin de ilustrar la invención
adicionalmente a modo de ejemplo no limitativo, ahora se hará
referencia a los dibujos adjuntos y a los ejemplos que siguen.
En los dibujos:
La figura 1 muestra el efecto del acetato de
epiesmilagenina sobre la densidad del receptores adrenérgicos m3 y
\beta2 en el día 5 en una línea celular cotransfectada
CHO-\beta2/m3;
la figura 2 muestra los efectos de
sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina y esmilagenina
sobre la neurodegeneración inducida por glutamato en neuronas
corticales primarias de rata;
la figura 3 muestra los efectos de
sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina y esmilagenina
sobre la capacidad de aprendizaje y memoria de ratas ancianas;
la figura 4 muestra los efectos de
sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina y esmilagenina
sobre el número de receptores muscarínicos;
la figura 5 muestra el perfil de supervivencia
de ratones SOD-1 tras la administración oral de
esmilagenina; y
la figura 6 muestra el perfil de supervivencia
de ratones pmn tras la administración oral de sarsasapogenina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se investigaron los efectos del catilato de
epiesmilagenina, catilato de sarsasapogenina, catilato de
episarsasapogenina, succinato de episarsasapogenina, acetato de
epiesmilagenina y sarsasapogenina sobre la expresión del receptor
de acetilcolina muscarínico (m) en células CHO o receptores \beta2
y m3 en células CHO o bien transfectadas con un vector para el
receptor m o bien cotransfectadas con el vector para los receptores
\beta2 y m3.
Los resultados se ilustran en la tabla 1 a
continuación y en la figura 1 de los dibujos. A lo largo del
periodo de cultivo de las células CHO transfectadas con un vector
para el receptor m, el tratamiento con catilato de epiesmilagenina,
catilato de sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina,
succinato de episarsasapogenina y sarsasapogenina previene cada uno
la disminución del número de receptores m. A lo largo del periodo
de cultivo de las células CHO cotransfectadas con el vector para los
receptores \beta2 y m3, la densidad del receptor m3 no se alteró;
mientras que la densidad de los receptores adrenérgicos \beta2
disminuyó. La incubación con acetato de epiesmilagenina (figura 1)
no alteró significativamente la densidad de receptores m3; pero
previno significativamente la disminución de receptores
adrenérgicos \beta2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, los experimentos indican que cada uno
de catilato de epiesmilagenina, catilato de sarsasapogenina,
catilato de episarsasapogenina, succinato de episarsasapogenina,
acetato de epiesmilagenina y sarsasapogenina pudieron prevenir la
disminución del número de receptores con el tiempo y también
tendían a restituir el número de receptores hasta niveles normales
cuando se administraron a células en las que el nivel de receptores
está reducido.
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Ejemplo
2
El objetivo de este estudio era examinar los
efectos de sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina,
episarsasapogenina, epiesmilagenina y esmilagenina sobre la
supervivencia de neuronas corticales primarias de rata expuestas a
glutamato, que se sabe que induce la neurodegeneración.
Se cultivaron neuronas corticales de rata
durante 10 días; en el día 10 se cambió el medio por un medio
definido libre de suero. El día 12, 24 horas antes de la exposición
a glutamato, se lavaron los cultivos y se sustituyó el medio por
medio nuevo que contenía control positivo
(\beta-estradiol), compuestos de prueba
(sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina,
episarsasapogenina, epiesmilagenina y esmilagenina) o control de
vehículo (DMSO, 0,25%) o diosgenina como control negativo.
El día 13, se expusieron los cultivos a
glutamato. Tras el periodo de incubación, se lavaron los cultivos
con y se pusieron en medio nuevo, complementado con compuestos
relevantes o vehículo para evaluar sus efectos protectores, 24 h
tras la exposición a glutamato.
Se evaluó la supervivencia de células neuronales
midiendo la actividad lactato deshidrogenasa (LDH) liberada en los
medios 24 h tras el tratamiento con compuesto de prueba o
exposición a glutamato + compuesto de prueba, usando el kit no
radiactivo CytoTox 96 y se cuantificó midiendo la absorbancia a una
longitud de onda de 450 nm.
Tras la exposición de cultivos corticales
primarios de rata a glutamato, hubo una degeneración significativa
de neuronas corticales, 24 h tras el tratamiento, demostrada por un
aumento de la liberación de lactato deshidrogenasa en el medio de
cultivo.
En cultivos corticales primarios tratados
previamente con los compuestos durante 24 h, hubo también una
reducción significativa de la neurodegeneración inducida por
glutamato (figura 2; tabla 2).
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Sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina,
episarsasapogenina, epiesmilagenina y esmilagenina presentaron
todos efectos neuroprotectores significativos frente a la
neurodegeneración inducida por glutamato en neuronas corticales
primarias de rata in vitro.
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Ejemplo
3
Tal como se mencionó anteriormente, la
exposición de cultivos corticales primarios de rata a glutamato (100
\muM; 10 min.) provocó un aumento de la actividad lactato
deshidrogenasa (LDH) medida tras 24 h, lo que indica una
neurodegeneración significativa. El tratamiento con
17\beta-estradiol tras la exposición a glutamato
produjo una disminución significativa de la actividad LDH en
comparación con neuronas expuestas a glutamato, lo que sugiere un
efecto neuroprotector significativo. De manera similar, el
tratamiento con sarsasapogenina, esmilagenina,
16,22-epoxicoprostan-3\beta-ol,
esmilagenona, clorhidrato de glicinato de esmilagenina y
coprosterol produjo una disminución significativa de la actividad
LDH en comparación con neuronas expuestas a glutamato, lo que
sugiere un efecto neuroprotector significativo (tabla 3).
* Compuestos según la
invención
** Compuestos que ayudan al
entendimiento de la
invención.
En conclusión, en neuronas corticales primarias
de rata, sarsasapogenina, esmilagenina,
16,22-epoxicoprostan-3\beta-ol,
esmilagenona, clorhidrato de glicinato de esmilagenina y
coprosterol revirtieron la neurodegeneración inducida por
glutamato, lo que sugiere un potencial terapéutico en trastornos
neurodegenerativos.
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Ejemplo
4
El objetivo de este estudio era examinar el
efecto antiapoptótico de esmilagenina sobre la actividad
caspasa-3, un marcador de la apoptosis, en cultivos
corticales primarios de rata expuestos a glutamato.
Se cultivaron neuronas corticales de rata
durante 6 días. En el día 6, se añadió glutamato (100 microM, 10
min.). Entonces se lavaron los cultivos y se sustituyó el medio por
medio nuevo que contenía esmilagenina o control de vehículo (DMSO,
0,25%) durante 6 h. Tras 6 h de tratamiento, se evaluó la apoptosis
midiendo la actividad caspasa 3. Se detectó la actividad caspasa 3
mediante la escisión p-nitroanilina a partir de un
sustrato de caspasa-3 colorimétrico,
acetil-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilida.
La p-nitroalanina tiene una alta absorbancia a 405
nM. Se midió la actividad caspasa-3 relativa como
densidad óptica. Además, se normalizó la actividad relativa de la
caspasa-3 frente a la concentración de proteína de
la muestra, que se midió también como una densidad óptica (Du et
al, J Neurochem., 69, 1382-1388, 1997; Sawada
et al, Faseb J., 14, 1202-1214, 2000).
La esmilagenina revierte el aumento de actividad
caspasa 3 inducido por glutamato en neuronas corticales primarias
de rata, lo que demuestra el efecto antiapoptótico de la
esmilagenina (tabla 4).
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Ejemplo
5
Los trastornos neurodegenerativos se
caracterizan por una pérdida de neuronas progresiva y una
degradación de prolongaciones neuronales (neuritas). Agentes que
inducen el brote de las neuritas pueden promover la formación de
nuevas conexiones entre neuronas y mejorar los síntomas de los
estados neurodegenerativos (Katzman et al, Faseb J., 5,
278-286, 1991).
La exposición a
17\beta-estradiol** (0,3, 3, 30 pM) aumentó
significativamente la longitud de las neuritas existentes en
neuronas corticales primarias de rata (tabla 5). La exposición a
17\beta-estradiol (3, 30 pM) aumentó
significativamente el porcentaje de neuronas que presentaban
neuritas en neuronas corticales primarias de rata (tabla 6). La
exposición a esmilagenina* y sarsasapogenina* (0,3, 3, 30 pM)
aumentó significativamente la longitud de las neuritas existentes y
el porcentaje de neuronas que presentaban neuritas en neuronas
corticales primarias de rata (tablas 5 y 6).
En conclusión, la esmilagenina y sarsasapogenina
tienen efectos neurotróficos in vitro.
* Compuestos según la
invención
** Compuestos que ayudan al
entendimiento de la
invención.
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Ejemplo
6
La esmilagenina y sarsasapogenina previenen la
neurodegeneración provocada por la exposición a la neurotoxina,
1-metil-4-fenilpiridinio
(MPP^{+}) en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas de rata; un
modelo de enfermedad de Parkinson in vitro.
El daño provocado por la neurotoxina, MPP^{+},
un metabolito de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP) imita la degeneración de neuronas dopaminérgicas
nigroestriatales observada en trastornos neurodegenerativos tales
como la enfermedad de Parkinson (Mytinlineou et al, Science,
225, 529-531, 1984). Los cambios bioquímicos mas
destacados inducidos por esta toxina incluyen niveles reducidos de
dopamina y sus metabolitos en la sustancia negra pars compacta y en
el núcleo caudado (Burns et al, Proc Natl Acad Sci U.S.A.,
80, 4546-4550, 1983) y una reducción de la
captación de dopamina en preparaciones sinaptosómicas
nigroestriatales (Heikkila et al, J Neurochem., 44,
310-313, 1985).
El tratamiento previo de neuronas dopaminérgicas
con esmilagenina y sarsasapogenina redujo significativamente la
muerte neuronal tras la exposición a la neurotoxina dopaminérgica
específica MPP^{+} (2 \muM) en comparación con MPP^{+} sola.
El factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales
(GDNF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF),
moléculas que están implicadas en el crecimiento neuronal, se
usaron como controles positivos. El tratamiento previo con
esmilagenina y sarsasapogenina produjo un aumento significativo de
la supervivencia neuronal en comparación con neuronas expuestas a
MPP^{+} sola, lo que sugiere un efecto neuroprotector
significativo (tabla 7).
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En este modelo de la enfermedad de Parkinson
in vitro, el tratamiento previo con esmilagenina y
sarsasapogenina previno significativamente la degeneración neuronal
tras la exposición a la neurotoxina específica dopaminérgica,
MPP^{+}, demostrando un efecto neuroprotector.
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Ejemplo
7
La esmilagenina y sarsasapogenina también
revirtieron la neurodegeneración provocada por la exposición a la
neurotoxina
1-metil-4-fenilpiridinio
(MPP^{+}) en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas; un modelo de
la enfermedad de Parkinson in vitro.
El tratamiento de neuronas dopaminérgicas con
esmilagenina y sarsasapogenina redujo significativamente la muerte
neuronal tras la exposición a la neurotoxina específica
dopaminérgica MPP^{+} (2 mM) en comparación con MPP^{+} sola.
Como controles positivos, se usaron el factor neurotrófico derivado
de la línea de células gliales (GDNF) y el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), moléculas que están implicadas en el
crecimiento neuronal, y 17\beta-estradiol. El
tratamiento con esmilagenina y sarsasapogenina produjo un aumento
significativo en la supervivencia neuronal en comparación con
neuronas expuestas a MPP^{+} sola (tabla 8).
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La exposición a MPP^{+} provocó no sólo una
disminución significativa del número dopaminérgico sino también del
porcentaje de neuritas. Este estudio muestra que la esmilagenina y
sarsasapogenina aumentaron significativamente el número de neuritas
de las neuronas in vitro, tabla 9. Estos resultados
demuestran que los compuestos revierten la neurodegeneración
motora.
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Ejemplo
8
El objetivo de este estudio era examinar los
efectos de la sarsasapogenina y esmilagenina sobre la supervivencia
de neuronas motoras espinales primarias de rata expuestas a
glutamato, que se sabe que induce la neurodegeneración en este
modelo de neurodegeneración motora. Se usaron como controles
positivos 17\beta-estradiol y BDNF.
Se prepararon neuronas motoras de ratas según el
método descrito por (Martinou et al, Neuron, 8,
737-744, 1992). El día 10, se retiró el medio y se
expusieron los cultivos a glutamato (4 microM) durante 10 min. a
37ºC en medio definido. Tras la exposición a glutamato, se lavaron
los cultivos con medio Eagle modificado por Dulbecco a 37ºC, luego
se colocaron en medio de cultivo nuevo que contenía compuestos de
prueba. Tras 48 h, se determinó el grado de degeneración de
neuronas motoras espinales midiendo la cantidad de lactato
deshidrogenasa (LDH) liberada en el medio de cultivo tal como
anteriormente.
Tras la exposición a glutamato, hubo una
degeneración significativa de neuronas motoras espinales primarias
de rata, 48 h tras el tratamiento, demostrada por un aumento de la
liberación de lactato deshidrogenasa en el medio de cultivo.
En neuronas motoras espinales primarias de rata
primarias tratadas con sarsasapogenina o esmilagenina durante 48 h,
hubo una reducción significativa de la neurodegeneración inducida
por glutamato (tabla 10).
La sarsasapogenina y esmilagenina revirtieron la
neurodegeneración inducida por glutamato de neuronas motoras
espinales de rata en este modelo in vitro de
neurodegeneración motora.
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Ejemplo
9
En la segunda mitad de la vida (en seres humanos
a partir de la edad de 40 años en adelante) la densidad de neuronas
en el cerebro disminuye (Selkoe, D J, Sci. Am. 267,
134-142, 1992). Las alteraciones en la función
cortical pueden deberse a una reducción del número de neuronas, sus
interconexiones, una disminución de neurotrofinas tales como factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF; Bothwell, M, Funtional
interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors, Annu.
Rev. Neurosci., 18, 223-253, 1995), una disminución
de la densidad de receptores de acetilcolina (muscarínicos y
nicotínicos) y/o una disminución de su función de acoplamiento en
zonas corticales (Rinne et al, Brain Res., 336,
19-25, 1985; Selkoe, D J, Sci. Am. 267,
134-142, 1992). Además, durante el envejecimiento,
la unión a receptores de acetilcolina muscarínicos se reduce
significativamente en el hipocampo (Narang, N, Mech. Ageing Dev.,
78, 221-239, 1995) y cuerpo estriado de ratas
(Biegon et al, Neurobiol. Aging., 10,
305-310, 1989) y seres humanos más ancianos (Rinne
et al, Brain Res., 336, 19-25, 1985). Además,
en la enfermedad de Alzheimer, la disminución de la actividad
colinérgica está asociado con la deposición de placas de amiloide
(von der Kammer et al, Biochem. Soc. Symp.
131-140, 2001). Otros trastornos
neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson, muestran
una disminución característica de la actividad dopaminérgica
(Drukarch et al, Expert. Opin. Investig. Drugs, 10,
1855-1868, 2001).
La administración oral de sarsasapogenina,
catilato de episarsasapogenina o esmilagenina a ratas ancianas
(ratas Sprague-Dawley de 20 meses de edad), durante
un periodo de dos o tres meses, revierte el deterioro de la
capacidad de aprendizaje y memoria, la disminución de los
receptores de dopamina y acetilcolina muscarínicos y la disminución
de la neurotrofina BDNF, alteraciones que son características del
proceso de envejecimiento.
Se dividieron las ratas
Sprague-Dawley ancianas en grupos diferentes, uno
control y grupos tratados durante 2-3 meses o bien
con sarsasapogenina, catilato de episarsasapogenina o bien
esmilagenina (18 mg kg^{-1} día^{-1}, n = 10). Se incluyó
también un grupo control (n = 14) de ratas jóvenes no tratadas en
el estudio. Se mezcló la dosis diaria de fármaco en una cantidad
mínima de comida y se administró cada mañana por separado a cada
rata.
Se usó un aparato de laberinto Y para la prueba
de aprendizaje y memoria. En el suelo de cada rama del laberinto Y
hay una serie de varillas de cobre a las que se aplica corriente
eléctrica siempre que se necesite, con voltaje ajustable. Cada rama
tiene 45 cm de longitud y tiene una lámpara de 15 W en el extremo,
que se enciende cuando se necesite. Tras 3 meses de administración
del fármaco, se entrenó cada rata durante 7 días consecutivos, tal
como sigue. Durante cada sesión de entrenamiento, se puso la rata
en una rama del laberinto Y, tras dos minutos de descanso, se
aplicó una corriente eléctrica a las varillas de cobre y se iluminó
la lámpara en el sentido de las agujas del reloj para indicar la
zona de no estimulación. Si la rata se desplazaba hacia la rama, se
registró una respuesta correcta, de lo contrario, se registró una
respuesta incorrecta. Se repitió la prueba de
estimulación-respuesta 20 veces cada día, con una
pausa de 5 s entre cada dos pruebas consecutivas. Se usó el número
de respuestas correctas tras las veinte pruebas del séptimo día
para expresar la capacidad de aprendizaje (cuanto mayor sea el
número mejor será la capacidad de aprendizaje). Entonces, se
dejaron descansar las ratas durante 30 días y se repitió el
procedimiento una vez más. Se usó el número de respuestas correctas
de las 20 pruebas tras el periodo de descanso de 30 días para
representar la capacidad de memoria.
Se midió la densidad de receptores de
acetilcolina muscarínicos en el cerebro. Se preparó el tejido tal
como sigue: se extrajeron los cerebros rápidamente tras la
decapitación, se congelaron en nieve carbónica y se transfirieron a
un congelador. Se homogeneizaron los cerebros y se resuspendió
finalmente el sedimento en tampón.
Se usó el ensayo de unión a ligando competitivo
de doble sitio para medir la densidad de receptores de acetilcolina
muscarínicos.
Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4
de los dibujos. Los experimentos con el laberinto Y revelaron que
tanto la capacidad de aprendizaje como la memoria están
deterioradas en ratas ancianas. Sarsasapogenina, catilato de
episarsasapogenina y esmilagenina restituyeron la capacidad de
memoria y aprendizaje tras su administración en ratas ancianas. Se
redujo notablemente la densidad de receptores de acetilcolina
muscarínicos en ratas ancianas. Sarsasapogenina, catilato de
episarsasapogenina y esmilagenina restituyeron significativamente
la densidad de receptores de acetilcolina muscarínicos.
Las ratas jóvenes mostraron una densidad de
receptores de dopamina (D) 1 y 2 significativamente más alta (157,5
\pm 33,2; 200,6 \pm 50,9 fmol/mg de proteína, respectivamente)
en comparación con ratas ancianas (129,2 \pm 36,8; 153,8 \pm
40,5 fenol/mg de proteína, D_{1} y D_{2}, respectivamente). En
cambio, el tratamiento con esmilagenina y sarsasapogenina en ratas
ancianas durante 3 meses restituyó la densidad de receptores
D_{1} y D_{2} (esmilagenina 177 \pm 10,9; 217 \pm 45,7
fmol/mg de proteína; sarsasapogenina 172,0 \pm 44,0; 206,4 \pm
60,5 respectivamente).
Las ratas jóvenes mostraron niveles de BDNF
significativamente más altos (1,647 \pm 0,277 ng/g de tejido) en
comparación con ratas ancianas (1,205 \pm 0,219 ng/g de tejido).
En cambio, el tratamiento con esmilagenina y sarsasapogenina en
ratas ancianas durante 3 meses restituyó parcialmente los niveles de
BDNF (1,342 \pm 0,07; 1,410 \pm 0,232 ng/g de tejido,
respectivamente).
Por tanto, los compuestos revirtieron el
deterioro neuronal, la disminución de los niveles de BDNF y la
disminución de la densidad de receptores de dopamina y acetilcolina
muscarínicos que se producen en ratas ancianas.
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Ejemplo
10
Se usó un modelo in vivo de la enfermedad
de Alzheimer para modelar la neurodegeneración. En este modelo, se
inyectan los agentes neurotóxicos (amiloide \beta y ácido
iboténico) en el cerebro de la rata. Esto conduce a pérdida
neuronal, pérdida de receptores y deterioro cognitivo. Estudios
previos mostraron que la inyección local de amiloide \beta en el
núcleo olivar inferior del cerebro de la rata producía hipofunción
colinérgica y deterioro del comportamiento hasta dos meses tras la
cirugía (Giovannelli et al., 1995: Neuroscience, 66,
781-792.). Además, la inyección conjunta del
amiloide \beta con una pequeña cantidad de ácido iboténico en el
hipocampo de la rata produce de manera sinérgica pérdida neuronal
con infiltración de células gliales no sólo de manera adyacente
sino también lejos del sitio de inyección (Morimoto et al.,
1998: Neuroscience, 84, 479-487).
Estos estudios usaron el método de Morimoto
(Morimoto et al., 1998: Neuroscience, 84,
479-487) con algunas modificaciones (inyección
unilateral en vez de bilateral). Se dividieron aleatoriamente en
grupos diferentes ratas Sprague Dawley de tres meses de edad. Se
logró la inyección de amiloide \beta_{1-40} y
ácido iboténico (ambos de Sigma) por medio de un instrumento
estereotáxico (Stoelting Co.) y las coordenadas fueron AP = -0,5 mm
(línea derecha a medial), L = -2,8 mm (hacia atrás desde el
bregma), H = -7,0 mm (ventral hasta la duramadre). La dosis para
cada rata fue amiloide \beta_{1-40} (4 \mug) y
ácido iboténico (1 \mug) en 1 ml de solución salina. Se finalizó
la inyección en 20 min., y se retiró la aguja 10 min. más tarde. Se
suturó entonces la piel.
Los 8 grupos eran:
- Control operado al que se le inyectó solución salina normal (control)
- Modelo (control al que se le inyectó amiloide \beta + ácido iboténico)
- Modelo + catilato de episarsasapogenina (18 mg/kg/día)*
- Modelo + catilato de sarsasapogenina (18 mg/kg/día)*
- Modelo + etilsuccinato de episarsasapogenina (18 mg/kg/día) (comparación)
- Modelo + episarsasapogenina (18 mg/kg/día)*
- Modelo + epiesmilagenina (18 mg/kg/día)*
- Modelo + Diosgenina (es decir, control negativo, 18 mg/kg/día)
* Compuestos según con la presente
invención
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Se administraron catilato de episarsasapogenina,
catilato de sarsasapogenina, etilsuccinato de episarsasapogenina
(compuesto de comparación), episarsasapogenina, epiesmilagenina y
diosgenina (todos a una dosificación de 18 mg/kg/día) a animales
como suspensiones estables en CMC-Na (0,5%) una vez
al día a través de un tubo gástrico. Al grupo control y al modelo
se les administró el mismo volumen de CMC-Na (0,5%)
una vez al día. Se administraron los fármacos y vehículos durante un
periodo de dos meses, comenzando 20 días antes de la operación.
Se evaluó la densidad de receptores de
acetilcolina muscarínicos. Se homogeneizaron las muestras de
cerebro, se centrifugaron y volvió a homogeneizarse el sedimento de
la centrifugación a 27000xg y se usó para la medición. Se eligió la
concentración de ^{3}H-QNB al intervalo de
saturación. Tras la incubación y separación, se midió la parte
unida mediante recuento de centelleo líquido.
Prueba de evitación inhibitoria
("step-through"): aprendizaje y memoria. Se
evaluó el efecto de los compuestos de prueba sobre el aprendizaje y
la memoria usando la prueba de evitación inhibitoria. Una caja de
60 x 15 x 15 cm, dividida en 2 espacios de igual tamaño, un espacio
oscuro con una base de varillas de cobre, que estaba cargada
eléctricamente (CA de 40 V) cuando estaba en uso, mientras que el
otro era un espacio con luz pero no cargado eléctricamente. Entre
los dos espacios hay una abertura (orificio) para que la rata pase
a su través. Se lleva a cabo el experimento para cada rata en dos
días consecutivos. El primer día es para entrenamiento; cuando la
rata está adaptada en la caja durante los primeros 3 min., se pone
entonces en el espacio con luz, con su espalda hacia el orificio, y
se cargan las varillas de cobre del espacio oscuro durante 5 min.
El segundo día es para las pruebas, cuando se registra el número de
cruces en 5 min. Las mejoras en la memoria se señalan por una
reducción del número de cruces.
La densidad de receptores de acetilcolina
muscarínicos en los cerebros modelo de neurodegeneración era
significativamente inferior que en el control. Catilato de
episarsasapogenina, catilato de sarsasapogenina, episarsasapogenina
y epiesmilagenina produjeron una elevación significativa en la
densidad de receptores de acetilcolina muscarínicos del cerebro,
mientras que diosgenina y etilsuccinato de episarsasapogenina no
cambiaron significativamente la densidad de receptores de
acetilcolina muscarínicos. Por tanto, los experimentos indican que
los compuestos de esta invención actúan normalizando el número de
receptores, es decir, tienden a restituir el número de receptores
hasta niveles normales cuando se administran a animales en los que
el nivel de receptores está reducido.
El número de respuestas erróneas (número de
errores) en 5 min. fue significativamente superior en el grupo
modelo de neurodegeneración que en el grupo control, lo que indica
un deterioro de la memoria (véase la tabla 11). Epiesmilagenina,
catilato de episarsasapogenina, episarsasapogenina y catilato de
sarsasapogenina redujeron cada uno significativamente el número de
respuestas erróneas, mientras que diosgenina y etilsuccinato de
episarsasapogenina fueron ambos ineficaces en la reducción del
número de respuestas erróneas.
Análisis estadístico usando la prueba de la t de
Student para datos independientes. * indica p<0,05
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un
trastorno neurodegenerativo mortal que provoca degeneración de
neuronas motoras, atrofia esquelética, parálisis y muerte. La causa
de esta enfermedad es heterogénea: mutaciones en el gen de la Cu/Zn
superóxido dismutasa (SOD-1) son responsables de
algunas formas de ELA en seres humanos. Los modelos animales de
esta enfermedad incluyen ratones transgénicos para la
SOD-1 que sobreexpresan el gen de la
SOD-1 transgénico de ratones y los ratones con
neuropatía motora progresiva (pmn, un modelo de
Charcot-Marie-Tooth). La
esmilagenina y sarsasapogenina aumentan la vida y mejoran los
déficits de comportamiento del ratón con superóxido dismutasa (SOD)
(figura 5) y el ratón con pmn (figura 6), dos modelos de
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth.
Claims (6)
1. Principio activo seleccionado de compuestos
de la fórmula general Ia:
en la que el grupo R^{a} se
selecciona de hidrógeno; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilo;
alquilcarbamoílo; o arilcarbonilo; o sulfo (HO_{3}S); fosfono
((HO)_{2}P(O)-); o un mono, di o trisacárido; en la
que cualquier grupo alquilo está sustituido opcionalmente con
arilo, amino, mono o dialquilamino, un residuo de ácido carboxílico
(-COOH), o cualquier combinación de los mismos;
y
todas sus mezclas racémicas, todas sus sales
farmacéuticamente aceptables y todas las mezclas y combinaciones de
las mismas
para su uso en el tratamiento o la prevención de
cualquiera de las siguientes enfermedades en un ser humano o animal
no humano que padece las mismas o es susceptible a las mismas:
depresión, esquizofrenia, distrofia muscular incluyendo distrofia
muscular facioescapulohumeral (FSH), distrofia muscular de
Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofia muscular de
Bruce, distrofia de Fuchs, distrofia miotónica, distrofia corneal,
síndrome de distrofia simpática refleja (SDRS), distrofia
neurovascular, enfermedad de Huntington, enfermedades de las
neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
neurodegeneración traumática, por ejemplo, tras accidente
cerebrovascular o tras un accidente (por ejemplo, traumatismo
craneal o lesión de la médula espinal), enfermedad de Batten,
síndrome de Cockayne, síndrome de Down, degeneración ganglionar
corticobasal, atrofia sistémica múltiple, atrofia cerebral, atrofia
olivopontocerebelosa, atrofia dentatorubral, atrofia
palidoluisiana, atrofia espinobulbar, neuritis óptica,
panencefalitis esclerosante (PEES), trastorno por déficit de
atención, encefalitis posviral, síndrome pospoliomielítico,
síndrome de Fahr, síndrome de Joubert, síndrome de
Guillain-Barre, lisencefalía, enfermedad de
Moyamoya, trastornos de la migración neuronal, enfermedad por
poliglutamina, enfermedad de Niemann-Pick,
leucoencefalopatía multifocal progresiva, seudotumor cerebral,
enfermedad de Refsum, síndrome de Zellweger, parálisis
supranuclear, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa de tipo
2, síndrome de Rhett, síndrome de Shy-Drager,
esclerosis tuberosa, enfermedad de Pick, neuropatías incluyendo
neuropatía hereditaria, neuropatía diabética y neuropatía mitótica,
neurodegeneración por priones, incluyendo enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (ECJ), variante de ECJ, nueva
variante de ECJ, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad
de Gerstmann-Straussler-Scheinker
GSS, insomnio familiar fatal IFF, kuru y síndrome de Alper,
enfermedad de Joseph, encefalomielitis aguda diseminada,
aracnoiditis, lesiones vasculares del sistema nervioso central,
pérdida de función neuronal en las extremidades, enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth, propensión a
insuficiencia cardiaca y degeneración macular.
2. Principio activo según la reivindicación 1,
en el que el uno o más compuestos se seleccionan de:
sarsasapogenina
catilato de sarsasapogenina
acetato de sarsasapogenina
succinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de sarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
episarsasapogenina
catilato de episarsasapogenina
acetato de episarsasapogenina
succinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de episarsasapogenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
esmilagenina
catilato de esmilagenina
acetato de esmilagenina
succinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de esmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
epiesmilagenina
catilato de epiesmilagenina
acetato de epiesmilagenina
succinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
glicinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
alaninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
valinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
fenilalaninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
isoleucinato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
metioninato de epiesmilagenina y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo; y
derivados de saponina de sarsasapogenina,
episarsasapogenina, esmilagenina y epiesmilagenina en los que, en
cada caso, el átomo de carbono en la posición 3 lleva un resto de
O-azúcar en el que el grupo azúcar se selecciona de
glucosa, manosa, fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa, sacarosa,
ramnosa, xilosa, arabinosa, fucosa, quinovosa, apiosa, lactosa,
galactosa-glucosa,
glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa,
ramnosa-glucosa,
glucosa-glucosa-glucosa,
glucosa-ramnosa, manosa-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-ramnosa,
glucosa-(glucosa)-glucosa,
galactosa-(ramnosa)-galactosa y derivados acilados
de los mismos;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. Principio activo según la reivindicación 2,
en el que el uno o más compuestos se seleccionan de sarsasapogenina
y esmilagenina.
4. Principio activo según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el uno o más compuestos
están presentes en una composición seleccionada de composiciones
farmacéuticas, productos alimenticios, complementos alimenticios y
bebidas.
5. Principio activo según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el uno o más compuestos
están presentes junto con uno o más principios activos adicionales
para la enfermedad.
6. Principio activo según la reivindicación 5,
en el que el uno o más principios activos adicionales se
seleccionan de, pero no se limitan a, inhibidores de la
colinesterasa, agonistas de la dopamina, inhibidores de la COMT,
inhibidores de la MAO-B, anticolinérgicos, agonistas
de la acetilcolina, agonistas de la serotonina, agonistas de
receptores de AMPA, agonistas de receptores de GABA, agonistas de
receptores de NMDA, agonistas de receptores
\beta-adrenérgicos, digoxina, dobutamina,
antiinflamatorios, factores neurotróficos, estatinas, antagonistas
de receptores de adenosina A2a, inhibidores de la aldosa reductasa,
inmunomoduladores, agonistas cannabinoides, interferón \beta o
antidepresivos tricíclicos.
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