CZ20032620A3 - Sapogeninové deriváty, jejich syntézy a použití a způsoby na bázi jejich použití - Google Patents
Sapogeninové deriváty, jejich syntézy a použití a způsoby na bázi jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032620A3 CZ20032620A3 CZ20032620A CZ20032620A CZ20032620A3 CZ 20032620 A3 CZ20032620 A3 CZ 20032620A3 CZ 20032620 A CZ20032620 A CZ 20032620A CZ 20032620 A CZ20032620 A CZ 20032620A CZ 20032620 A3 CZ20032620 A3 CZ 20032620A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- group
- stereochemistry
- disease
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 31
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 142
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims description 84
- -1 monoalkylamino Chemical group 0.000 claims description 55
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 43
- GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S,16R,18R)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane]-16-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 claims description 18
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 14
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 12
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-M phenylalaninate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-M methioninate Chemical compound CSCCC(N)C([O-])=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 6
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 244000193174 agave Species 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims description 5
- 102220466046 U1 small nuclear ribonucleoprotein C_C25S_mutation Human genes 0.000 claims description 5
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 claims description 3
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 claims description 3
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 241001532059 Yucca Species 0.000 claims description 3
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-M 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical group CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims 2
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 claims 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 claims 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 claims 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 claims 1
- LVRAKYNQYKVPIK-ZVTQFVCFSA-N [(1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S,16S,18R)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane]-16-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)OC(C)=O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 LVRAKYNQYKVPIK-ZVTQFVCFSA-N 0.000 claims 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 37
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 24
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 10
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 10
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 9
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 9
- 208000037149 Facioscapulohumeral dystrophy Diseases 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 208000008570 facioscapulohumeral muscular dystrophy Diseases 0.000 description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 8
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N N-methylscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-XJMZPCNVSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M L-valinate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N Smilagenone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N 0.000 description 3
- CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N Smilagenone Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(=O)CC4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-M L-alaninate Chemical compound C[C@H](N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-M 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M alaninate Chemical compound CC(N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M argininate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L cysteinate(2-) Chemical compound [S-]CC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M tryptophanate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C([O-])=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L tyrosinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=C([O-])C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Sapogeninové deriváty, jejich syntézy a použití a způsoby na bázi jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká sapogeninů a jejich derivátů, jejich syntézy a použití a způsobů na bázi jejich použití.
Použitím sapogeninů a jejich derivátů se rozumí použití při léčbě kognitivní dysfunkce, nekognitivní neurodegenerace, nekognitivní neuromuskulární degenerace a ztráty receptorů. V dalším aspektu se vynález týká prostředků pro použití při těchto léčbách.
Dosavadní stav techniky
Kognitivní dysfunkce je charakteristickým znakem stavů a syndromů demence, jakými jsou například Alzheimerova choroba (AD), senilní demence Alzheimerova typu (SDAT), subkortikální (Lewy-Body) demence a vaskulární demence. Nižší stupeň kognitivní dysfunkce je rovněž charakteristickým znakem určitých nedementních stavů a syndromů, jakými jsou například mírná kognitivní porucha (MCI), s věkem související porucha paměti (AAMI) a autismus.
Nekognitivní neurodegenerace (tj . neurodegenerace za absence kognitivní dysfunkce) a nekognitivní neuromuskulární neurodegenerace (tj. neuromuskulární degenerace za absence kognitivní dysfunkce) je charakteristickým znakem stavů a syndromů, jakými jsou například Parkinsonova
01-2062 - 03-Ma choroba, muskulární dystrofie včetně facioskapulohumerální muskulární dystrofie (FSH), muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsova dystrofie, myotonická dystrofie, korneální dystrofie, syndrom reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravis, Lambert-Eatonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a roztroušená skleróza.
Ztráta receptorů, zejména ztráta nikotinových a/nebo muskarinových receptorů a/nebo dopaminových receptorů a/nebo adrenoceptorů, je charakteristickým znakem některých nebo všech výše zmiňovaných stavů a syndromů. Uvedená ztráta receptorů za absence kognitivní, neurální a neuromuskulární poruchy je rovněž charakteristickým znakem stavů a syndromů, jakými jsou například posturální hypotenze, chronický únavový syndrom, astma, náchylnost k srdečnímu selhání a makulární degenerace.
Výše uvedené stavy a syndromy jsou závažnými a stále rostoucími problémy ve všech společnostech, kde se vzhledem k prodlužující délce života a kontrole náhodných chorob demografický profil výrazně posouvá směrem ke starší populaci. Proto jsou naléhavě potřebné prostředky, které by mohly ošetřovat nebo pomáhat zvládnout tyto poruchy nebo jim předcházet.
Mezinárodní patentová přihláška WO-A-01/23406, jejíž obsah je zde zabudován formou odkazu, nárokuje kromě dalších sloučenin sapogeninové deriváty obecného vzorce I:
01-2062-03-Ma • · · ·
jejich stereoisomery racemické směsi, jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli,
Ri, R2, R3, R4, R5, R6z R7, Re, R10 znamenají každý nezávisle buď atom vodíku, hydroxy skup i nu, =0 a OR, kde R znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou acylovou skupinu, případně substituovanou karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu;
R9, R12, R11, R13 mohou znamenat buď atom vodíku, hydroxyskupinu nebo OR, kde R znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou acylovou skupinu, případně substituovanou karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu;
- Rí4 znamená případně substituovanou alkylovou skupinu,
..... reprezentuje případnou dvojnou vazbu s výjimkou, kdy současně:
- Rl = R2 = R4 = B-S = R-6 = R-7 = R-8 - RlO = Rll = R9 = R12 = Rl3 znamenají atom vodíku,
- R3 znamená βΟΗ,
01-2062-03-Ma
- Ri4 znamená CH3,
- methylová skupina na C22 je a,
- C20 je a a na C25 je S konfigurace;
a použití těchto sloučenin jako prostředků pro zvýšení počtu muskarinových receptorů něho zesílení funkce muskarinových receptorů u lidí nebo zvířat, konkrétněji léčbu kognitivní dysfunkce v případě chorob a ještě konkrétněji léčbu kognitivní dysfunkce u pacienta trpícího chorobou zvolenou z AD, SDAT, Parkinsonovy choroby, subkortikální (Lewy-Body) demence, autismu, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, posturální hypotenze, chronického únavového syndromu a chorob a problémů souvisejících se stárnutím.
Podle definic obsažených v popisné části mezinárodní patentové přihlášky WO-A-01/23406, v substitučních skupinách výše uvedeného obecného vzorce I:
výraz „acylová skupina znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina má výše definovaný význam; výhodné acylové skupiny obsahuji nižší alkylovou skupinu; příklady acylových skupin zahrnují formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a palmitoylovou skupinu;
výraz „alkylová skupina znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo větvený řetězec mající přibližně 1 až přibližně 20 atomů uhlíku v řetězci; výhodné alkylové skupiny mají 1 až přibližně 12 atomů uhlíku v řetězci; „větvený znamená, že je jedna nebo více nižších alkylových skupin, jakými jsou například
01-2062-03-Ma
methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, navázaná na lineárním alkylovém řetězci; „nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která má přibližně 1 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci a která může mít přímý nebo větvený řetězec; příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, tero.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu;
výraz „případně substituovaná znamená, že uvedená skupina může být substituována jedním nebo více substituenty, které mohou být stejné nebo různé a zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylovou skupinu, aroylaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, heteroarylalkoxykarbonylovou skupinu a případně substituovanou karbamoylovou skupinu;
výrazem „farmaceuticky přijatelný se rozumí, že je, v rozsahu posuzovaném lékařskou a veterinární společností, vhodný pro použití v kontaktu s lidskými buňkami a buňkami nižších živočichů bez toho, že by vyvolával toxickou, dráždivou, alergickou a jinou nežádoucí odezvu a odpovídá rozumnému poměru přínos/riziko; výraz „farmaceuticky přijatelná proléčiva znamená ta proléčiva sloučenin, která jsou, v rozsahu posuzovaném lékařskou a veterinární společností, vhodná pro použití v kontaktu s lidskými buňkami a buňkami nižších živočichů bez toho, že by vyvolávala toxickou, dráždivou, alergickou nebo jinou nežádoucí odezvu, odpovídají rozumnému poměru přínos/riziko a jsou účinná, pokud jde o jejich uvažované použití, a v případech, kde je to možné, rovněž znamená zwitterionové
01-2062-03-Ma
« · · · · · *······ *· ·· formy těchto sloučenin; výraz „proléčivo znamená sloučeniny, které se rychle transformují in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, například hydrolýzou v krvi; funkční skupiny, které lze rychle transformovat metabolickým štěpením in vivo tvoří třídu skupin reagujících s karboxylovou skupinou; díky snadnosti, se kterou se metabolicky štěpitelné skupiny sloučenin štěpí in vivo, působí sloučeniny nesoucí tyto skupiny jako proléčiva; diskuse týkající se proléčiv lze nalézt v následujících odkazech: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. , Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder a kol., Ed., Academie Press, 42, str. 309 až 396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., kapitola 5; Design and Applications of Prodrugs, str. 113 až 191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, str. 1 až 38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, str. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya a kol., 32, str. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, sv. 14 A.C.S. Symposium Series and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, jejichž obsahy jsou zde zabudovány formou odkazů;
výrazem „farmaceuticky přijatelné soli se rozumí relativně netoxické, anorganické a organické adiční soli kyselin a adiční soli bází těchto sloučenin; tyto soli lze připravit in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin; zejména adiční soli kyselin lze připravit samostatnou reakcí purifikované sloučeniny v její volné bazické formě s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto získané soli; viz například odkaz S. M. Berge, a kol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,
01-2062 - 03-Ma
66: str. 1 až 19 (1977), jehož obsah je zde zabudován formou odkazu; adiční soli bází lze rovněž připravit samostatnou reakcí purifikované sloučeniny v její kyselinové formě s vhodnou organickou nebo anorganickou bází a izolací takto získané soli; adiční soli bázi zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kovů a aminové soli.
Podle popisné části WO-A-01/23406 přispívá účinnost sapogeninů obecného vzorce 1, včetně jejich stereoisomerů a racemických směsí, jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv a solí, alespoň částečně k účinnosti sloučenin, ve smyslu normalizace počtu receptorů, tj . brání snižování počtu receptorů v průběhu času a obnovuje počet receptorů ze sníženého počtu na normální úroveň (strana 20, řádek 6 až 9) .
Patentová přihláška DE-A-4303214, jejíž obsah je zde zabudován formou odkazu, popisuje použití velmi širokého rozmezí saponinů a sapogeninů při léčbě širokého rozmezí virových chorob ale bez jakýchkoliv údajů, které by umožnily odborníkovi v daném oboru zvolit výhodnou sloučeninu pro jakoukoliv konkrétní virovou chorobu. Jsou zde sice zmiňovány Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, nicméně o těchto stavech je známo, že nejsou virového původu a zde uvedené výsledky nelze považovat za relevantní pro obsah předkládané přihlášky vynálezu.
Patentová přihláška WO-A-99/16786 (publikována 8. dubna 1999), jejíž obsah je zde zabudován formou odkazu, popisuje použití přírodních saponinů pro léčbu demence. Saponiny mají tendenci rozpouštět se ve vodě, zatímco sapogeniny jsou rozpustné v tucích, a proto jsou saponiny méně účinné při pronikání hematoencefalickou bariérou.
01-2062-03-Ma
Čínská patentová přihláška č. CN-A-1096031, jejíž obsah je zde zabudován formou odkazu, popisuje použití spirostansapogeninu, sarsasapogeninu, při dvoucestné regulaci β-adrenergických a M-cholinergických receptorů. Přihláška nenavrhuje. žádnou konkrétní farmaceutickou aktivitu. Nicméně v „Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, 1998, str. 315 až 320, Yi a kol. je popsáno použití sarsasapogeninu při léčbě senilní demence.
Nicméně v případě Parkinsonovy choroby, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, posturální hypotenze a chronického únavového syndromu, není kognitivní dysfunkce primárním příznakem, ačkoliv může být přítomna jako jeden z celé řady možných sekundárních symptomů. Tyto stavy navíc nejsou virovými chorobami nebo demencí. Mnoho těchto poruch je označováno jako „spektrální poruchy, u kterých se lze setkat s širokým rozmezím kombinací příznaků, a to v širokém rozmezí relativních závažností těchto příznaků, takže v mnoha případech nemusí být léčba kognitivní dysfunkce (například demence) vůbec nutná.
Vynález se zakládá na zjištění, že určité sapogeniny a jejich deriváty, včetně sloučenin odvozených od obecného vzorce I definovaného v mezinárodní patentové přihlášce WO-A-01/23406, jsou překvapivě účinné proti nekognitivní neurodegeneraci a nekognitivní neuromuskulární neurodegeneraci, a stejně tak proti ztrátě receptorů za absence kognitivních, neurálních a neuromuskulárních poruch. Toto zjištění umožnilo zlepšit léčbu určitých nevirových spektrálních a nespektrálních poruch, u kterých není kognitivní dysfunkce primárním příznakem, jakými jsou například Parkinsonova choroba, muskulární dystrofie, včetně facioskapulohumerální muskulární dystrofie (FSH),
01-2062 - 03-Ma muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsova dystrofie, myotonická dystrofie, korneální dystrofie, syndrom reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravís, Lambert-Eatonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza, posturální hypotenze, chronický únavový syndrom, astma, náchylnost k srdečnímu selhání a makulární degenerace.
Kromě toho se zjistilo, že určité sloučeniny mají účinnost proti kognitivní dysfunkci, která nebyla doposud popsána.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučenin obecného vzorce II:
kde se R zvolí z atomu vodíku; alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž libovolná alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, zbytkem
01-2062-03-Ma • · · 9 odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací;
(včetně všech jejich stereoisomerů a racemických směsí) a jejich farmaceuticky přijatelných solí při léčbě nebo prevenci nebo při přípravě prostředků (např. farmaceutických prostředků, potravin, potravinových doplňků a nápojů) pro léčbu nebo prevenci (i) nekognitivní neurodegenerace, (ii) nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo (iii) ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální a neuromuskulární poruchy u člověka a ostatních živočichů, kteří touto chorobou trpí nebo jsou k ní náchylní.
Zejména lze uvedenou léčbu aplikovat na člověka nebo jiného živočicha trpícího některou z chorob, jakou je Parkinsonova choroba, muskulární facioskapulohumerální muskulární muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsova dystrofie, myotonická dystrofie, korneální dystrofie, syndrom reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravis, Lambert-Eatonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza, posturální hypotenze, chronický únavový syndrom, astma, náchylnost k srdečnímu selhání a makulární degenerace.
dystrofie dystrofie včetně (FSH),
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytováno použití sloučeniny obecného vzorce II, kde se R zvolí z atomu vodíku; alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž kterákoliv alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou,
9994
01-2062-03-Ma • 9 monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací; za předpokladu, že:
R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud současně není stereochemie na C3 a a na C25 S,
R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a
R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (£3) a na C25 S nebo pokud je stereochemie na C3 R(a) a na C25 R;
(včetně všech jejich stereoisomerů a racemických směsí za splnění všech výše uvedených podmínek) a jejich farmaceuticky přijatelných solí při léčbě nebo prevenci nebo při přípravě prostředků (např. farmaceutických prostředků, potravin, potravinových doplňků a nápojů) pro léčbu nebo prevenci (i) kognitivní dysfunkce, (ii) nekognitivní neurodegenerace, (iii) nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo (iv) ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální a neuromuskulární poruchy u člověka a ostatních živočichů, kteří touto chorobou trpí nebo j sou k ní náchylní.
V jednom aspektu vynálezu je C25 methylová skupina v S konfiguraci; přičemž těmito sloučeninami podle vynálezu jsou sarsasapogenin a episarsasapogenin nebo jejich deriváty. U dalšího aspektu vynálezu má C25 methylová skupina R konfiguraci; přičemž těmito sloučeninami podle vynálezu jsou smilagenin a epismilagenin nebo jejich deriváty.
• · · · · ·
01-2062-03-Ma ♦ ·
Vynález rovněž poskytuje odpovídající způsoby léčby lidí a ostatních živočichů a přípravky obsahující účinné prostředky pro použití při uvedených léčebných metodách. Některé z těchto účinných prostředků, a stejně tak určité meziprodukty použité při způsobech přípravy těchto účinných prostředků, jsou navíc nové, a jako takové tvoří další aspekty vynálezu. Totéž platí o způsobech přípravy těchto účinných prostředků. Tyto aspekty budou podrobněji diskutovány níže.
Tyto účinné prostředky podle vynálezu lze, pokud je to žádoucí, podávat současně s jedním nebo více dalšími účinnými látkami, jakými jsou například inhibitory cholinesterázy a L-dopa.
Účinné prostředky
Ve výše uvedené definici obecného vzorce II:
případné aminosubstituenty, monoalkylaminosubstituenty a dialkylaminosubstituenty alkylových skupin jsou v případě výskytu výhodně monosubstituentem v poloze a alkylové skupiny;
případné -COOH substituenty alkylových skupin se mohou v případě svého výskytu nacházet v koncové nebo kterékoliv další poloze alkylové skupiny;
výraz „alkylová skupina znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo větvený řetězec mající přibližně 1 až přibližně 20 atomů uhlíku v řetězci; výhodné alkylové skupiny mají 1 až přibližně 12 atomů uhlíku v řetězci; výraz „větvený znamená, že je jedna nebo více nižších alkylových skupin, jakými jsou
4444
01-2062-03-Ma • 44 4 ·4 ·· »4 4 4 4 4 · 4 * ·
44 4 4 4 4 4
4444 4 4·4< 4
444 44 4444
444 44 444 4444 44 44 například methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, navázána na lineární alkylový řetězec; výraz „nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s přibližně 1 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, která může mít přímý nebo větvený řetězec; příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a 3-pentylovou skupinu;
výraz „arylová skupina znamená libovolnou skupinu obsahující aromatický kruh nebo systém kondenzovaných kruhů a výhodně obsahuje až 12 atomů uhlíku; příkladem arylové skupiny je fenylová skupina; arylová skupina může být případně monosubstituovaná nebo polysubstituovaná, například substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu (např. atomu chloru nebo atomu bromu) alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, acylaminoskupiny, karboxyskupiny a alkoxykarbonylové skupiny;
výraz „zbytek odvozený z karboxylové kyseliny znamená skupinu -COOH;
výrazem „farmaceuticky přijatelné soli se rozumí relativně netoxické anorganické a organické adiční soli kyselin a adiční soli bází sloučenin podle vynálezu; tyto soli lze připravit in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin; zejména adiční soli kyselin lze připravit samostatnou reakcí purifikované sloučeniny v její volné bazické formě s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto získané soli; viz například dokument S. M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: str. 1 až 19 (1977), jehož obsah je zde
01-2062 - 03-Ma • 00 ♦ 0 0 ♦
00
0 0
0 0
000 00 zabudován formou odkazu; adiční soli bází lze rovněž připravit samostatnou reakcí purifikované sloučeniny v její kyselinové formě s vhodnou organickou nebo anorganickou bází a izolací takto získané soli; adiční soli bází zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kovů a amonné soli; příklady vhodných adičních solí kyselin jsou soli vytvořené reakcí s kyselinami zvolenými z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné a kyseliny dusičné; příklady vhodných adičních solí bází jsou soli vytvořené reakcí s bázemi zvolenými z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a hydroxidu amonného;
výrazem „farmaceuticky přijatelný se rozumí, že je materiál v rozsahu posuzovaném lékařskou a veterinární společností, vhodný pro použití v kontaktu s lidskými buňkami a buňkami nižších živočichů bez toho, že by vyvolával toxickou, dráždivou, alergickou nebo jinou nežádoucí odezvu a odpovídá rozumnému poměru přínos/riziko.
Ve výše uvedeném obecném vzorci II lze -OR například zvolit z následujících skupin (pokud nejsou vyloučeny na základě výše uvedených podmínek): hydroxyskupiny, kathylátu (ethoxykarbonyloxyskupiny), acetátu, sukcinátu, propionátu, butyrátu, valerátu, isovalerátu, kapronátu, isokapronátu, diethylacetátu, oktanoátu, dekanoátu, laurátu, myristátu, palmitátu, stearátu, benzoátu, fenylacetátu, fenylp-nitrobenzoyloxyskupíny, 3,5-dip-chlorbenzoyloxyskupiny, 2,4-dichlorbenzoyloxyskupiny, p-brombenzoyloxyskupiny, m-brombenzoyloxyskupiny, p-methoxybenzoyloxyskupiny, ftalylové skupiny, glycinátu, alaninátu, valinátu, fenylalaninátu, isoleucinátu, methioninátu, argininátu, aspartátu, cysteinátu, glutaminátu, histídinátu, lysinátu, prolinátu, propionátu, cinnamátu, nitrobenzoyloxyskupiny,
01-2062-03-Ma • · ♦ «< 99
serinátu, threoninátu, tryptofanátu, tyrosinátu, fumerátu a maleinátu.
Ve výše uvedeném obecném vzorci II lze R například zvolit z nižší alkylové skupiny a nižší alkoxyskupiny, případně substituované koncovým zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH).
Ze sloučenin obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou za zvláště výhodné považovány následující sloučeniny (za předpokladu, že jsou splněny výše zmiňované podmínky):
sarsasapogenin, sarsasapogeninkathylát, sarsasapogeninacetát, sarsasapogeninsukcinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát,episarsasapogeninacetát, episarsasapogeninsukcinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilagenin, smilageninkathylát, smilageninacetát, smilageninsukcinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilagenin, epismilageninkathylát, epismilageninacetát, epismilageninsukcinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sarsasapogeninglycinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninglycinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninglycinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninglycinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sarsasapogeninalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sarsasapogeninvalinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninvalinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninvalinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninvalinát a jeho farmaceuticky přijatelné
01-2062-03-Ma soli, sarsasapogeninfenylalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninfenylalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninfenylalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninfenylalaninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sarsasapogeninisoleucinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninisoleucinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninisoleucinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninisoleucinát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, sarsasapogeninmethioninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, episarsasapogeninmethioninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, smilageninmethioninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli, epismilageninmethioninát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodným účinným prostředkem je episarsasapogenin a jeho kathylátester, acetátester, sukcinátester, glycinátester, alaninátester, valinátester, fenylalaninátester, isoleucinátester a methioninátester a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Účinné prostředky lze formulovat pro dodávku jako farmaceuticky přijatelná proléčiva, přičemž tento výraz by měl být chápán tak, jak byl definován ve výše zmiňované mezinárodní patentové přihlášce WO-A-01/23406. Příklady těchto proléčiv zahrnují formy 3-OH sloučenin, u kterých skupina ve 3-poloze znamená sulfonylovou skupinu (-OSO3H) , fosfonylovou skupinu (-OP (0) (OH) 2) , případně substituovanou
01-2062-03-Ma
9999 • 9 9
9 9
9 9 ♦ · · · ·· arylkarbonyloxyskupinu nebo případně substituovanou alkylkarbamoyloxyskupinu.
Přípravky a použití
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčby nebo prevence nekognítivní neurodegenerace, nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo jiného živočicha, který toto ošetření potřebuje, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce II, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli člověku nebo jinému živočichu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován způsob léčby nebo prevence kognitivní dysfunkce u člověka nebo jiného živočicha, který toto ošetření potřebuje, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce II, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli člověku nebo jinému živočichu; za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
Účinný prostředek lze podávat ve formě přípravku obsahujícího účinný prostředek a libovolnou vhodnou adiční složku. Tento přípravek může mít například formu farmaceutického přípravku (léčiva), potraviny, potravino01-2062-03-Ma ·· » 4 vého doplňku nebo nápoje. Takový přípravek může obsahovat směs specifikovaných sloučenin a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován přípravek, který je účinný proti nekognitivní neurodegeneraci, nekognitivní neuromuskulární neurodegeneraci nebo ztrátě receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo jiného živočicha a který zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce II, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován přípravek, který je účinný proti kognitivní dysfunkci u člověka nebo jiného živočicha, který toto ošetření potřebuje, přičemž uvedený přípravek zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce II, jak je definován farmaceuticky přijatelné soli; za R neznamená atom vodíku nebo výše, nebo její předpokladu, že:
nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
Výraz „farmaceutická kompozice v kontextu vynálezu znamená kompozici obsahující účinnou látku a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, adjuvansy, excipienty nebo vehikula, jakými jsou například plniva, desintegrační činidla, emulgační činidla, suspendační konzervační zvlhčovači činidla, činidla, činidla, sladidla, ochucovadla, parfémy, antibakteriální činidla, antifungální
01-2062 - 03-Ma * ♦· · ·· ·· ···· ··«* · · · · · · · • ·· · · · · · • · · · « · « a · · • · · a· ···· ··· »· ··· ··>· ·· činidla, lubrikační činidla a dispergační činidla, v závislostí na povaze způsobu podání a lékových formách.
Výrazy „potravina, „potravinový doplněk a „nápoj, jak jsou zde použity, mají obvyklý význam a neomezují se pouze na farmaceutické přípravky.
Dávka účinné složky se bude pohybovat v širokém rozsahu, v závislosti na závažnosti příznaků, které mají být léčeny nebo kterým se má předcházet. Volba vhodných dávek spadá do kompetence odborníka v daném oboru. Dávka účinné složky může být například vyšší než přibližně 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně podávané jednou denně. Běžněji se dávka bude pohybovat přibližně od 1 mg/kg do přibližně 25 mg/kg, např. přibližně 1 mg/kg až přibližně 10 mg/kg, výhodně podáváno jednou denně. Kompozice mohou být vhodně formulovány ve formě jednotkových dávkových forem uzpůsobených pro podání dávkové jednotky, kterou představuje přibližně 1 mg/kg až přibližně 10 mg/kg pacientovi, přičemž počet a četnost podání za konkrétní časovou periodu se řídí přiloženými instrukcemi. V případě humánní medicíny se může dávka běžně pohybovat přibližně od 70 mg/den do přibližně 700 mg/den.
Výraz „farmaceuticky přijatelné lékové formy označuje lékové formy sloučenin nebo kompozic podle vynálezu a zahrnuje například tablety, dražé, prášky, elixíry, sirupy, kapalné přípravky, včetně suspenzí, sprejů, tablet určených pro inhalační účely, pastilek, emulzí, roztoků, granulí, kapslí a čípků, a stejně tak kapalných přípravků pro injekce, včetně liposomových přípravků. Obecné popisy technik a formulací lze nalézt v Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.
····
01-2062-03-Ma • · « • · · · · • « · · · ··** 99 99
Odkazy na přítomnost jedné sloučeniny ze specifické skupiny sloučenin, jak jsou zde uvedeny, zpravidla zahrnují i přítomnost směsi dvou nebo více těchto sloučenin.
V další kategorii vynález poskytuje způsob léčby kognitivní dysfunkce u pacienta trpícího jednou z následujících chorob: Alzheimerova choroba, SDAT, AAMI, subkortikální (Lewy-Body) demence nebo autismus, přičemž tento způsob zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (J3) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (J3) a na C25 S nebo pokud je stereochemie na C3 R(a) a na C25 R.
V další kategorii vynález poskytuje způsob zesílení kognitivní funkce u člověka nebo zvířete, přičemž tento způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C2 5 S nebo pokud je stereochemie na C3 R(a) a na C25 R. Léčbu lze praktikovat neterapeutickým způsobem ve snaze posílit kognitivní funkci subjektu.
01-2062-03-Ma
9 9 9 •9 9999
9*
V další kategorii vynález poskytuje způsob léčby (i) nekognitivní neurodegenerace, (ii) nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo (iii) ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo zvířete u pacienta trpícího jednou z následujících chorob: Parkinsonova choroba, muskulární dystrofie zahrnující facioskapulohumerální muskulární dystrofii (FSH), muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsova dystrofie, myotonická dystrofie, korneální dystrofie, syndrom reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravis, LambertEatonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza, posturální hypotenze, chronický únavový syndrom, astma, náchylnost k srdečnímu selhání a makulární degenerace, přičemž tento způsob zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Způsob posilování kognitivní nebo neurologické funkce a způsoby léčby určitých stavů, jak byly definovány výše, lze provádět tak, že se sloučenina nebo kompozice nebo léčivo podle vynálezu podává ve formě farmaceutické kompozice, potraviny, potravinového doplňku nebo nápoje.
Vynález rovněž poskytuje použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako složky ve farmaceutické kompozici, potravinovém produktu, potravinovém doplňku nebo nápoji při léčbě Parkinsonovy choroby, muskulární dystrofie zahrnující facioskapulohumerální muskulární dystrofii (FSH), muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsovy dystrofie,
01-2062-03-Ma
44 4 44
4 4 44 » 4 4 4 4
44 4 4 4 4 4
4444 4 4444 4
444 44 4444
444 44 444 4444 44 44 •4 4·44 myotonické dystrofie, korneální dystrofie, syndromu reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, Huntingtonovy choroba, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), roztroušené sklerózy, posturální hypotenze, chronického únavového syndromu, astma, náchylnosti k srdečnímu selhání a makulární degenerace.
Vynález rovněž poskytuje použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 S nebo pokud je stereochemie na C3 R(a) a na C25 R; jako složky ve farmaceutické kompozici, potravinovém produktu, potravinového doplňku nebo nápojů při léčbě Alzheimerovy choroby, SDAT, AAMI, MCI a autismu.
Příprava sloučenin pro použití v rámci vynálezu
Smilagenin, epismilagenin, sarsasapogenin a episarsasapogenin jsou komerčně dostupné materiály. Dodavatelé zahrnují například společnosti Sigma Aldrich, Research Plus lne. a Steraloids lne. Způsoby přípravy těchto materiálů lze rovněž nalézt v literatuře (například přípravu episarsasapogeninu uvádí JACS str. 5225 (1959)). Episarsasapogenin lze připravit redukcí sarsasapogenonu za použití hydridu kovu jako redukčního činidla.
01-2062-03-Ma • 99 »
9 9 99
99 9 • •99 9 • 9 · 9 •99 99 999
9999 ·· • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
9999 99 99
Sarsasapogenon lze připravit metodou podle Lajis a kol., Steroids, 1993, 58, str. 387 až 389.
Výchozí materiál, t j . nesubstituované sapogeniny, se rovněž mohou vyskytovat v přírodě v celé řadě rostlinných rodů, přičemž za zmínku stojí následující rostlinné rody Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca nebo Agáve. Pokud se v rámci vynálezu použije smilagenin nebo sarsasapogenin, potom může mít formu rostlinného extraktu nebo suchého rostlinného práškového materiálu získaného z rostlin rodu nebo Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca nebo Agáve.
Sloučeniny obecného vzorce II, jiné než ty, kde R znamená atom vodíku, lze připravit konvenčními technikami ze sloučenin, kde R znamená atom vodíku. Výhodnou reakcí je nukleofilní substituční reakce, při které se sloučenina obecného vzorce II, kde R znamená atom vodíku, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
L-R, ve které se R zvolí z atomu vodíku; alkylkarbonylove skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž každá alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou a zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH), nebo jejich libovolnou kombinací; a L znamená odstupující skupinu za podmínek vhodných pro nukleofilní substituci.
Sloučeninou L-R může být například karboxylová kyselina nebo, pokud je to vhodné, potom anhydrid nebo acylhalogenid (například acylchlorid). Pokud například R znamená kathylát(ethoxykarbonylový) zbytek, potom může být sloučeninou L-R vhodně ethylchlorformiát.
01-2062-03-Ma
Reakce se vhodně provádí v bázi, jakou je například pyridin, a případně kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková.
Podrobnosti, týkající se nukleofilní substituční reakce jsou známy, viz například RC Larock, v Comprehensive Organic Transformátions, vydavatelé VCH, 1989.
Ve zde popsaných reakcích může být zapotřebí chránit reakční funkční skupiny, například hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo aminoskupiny, pokud jsou pro finální produkt žádoucí, a vyloučit tak jejich nežádoucí vysrážení při reakcích. Konvenční ochranné skupiny lze použít v souladu s vžitou praxí.Viz například TW Green a PGM Wuts v „Protéctive Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; JFW McOmie v „Protective Groupss in Organic Chemistry, Plenům Press, 1973. Pro ochranu aminosubstituentů ve sloučeninách obecného vzorce L-R, kde R znamená aminoskupinou substituovanou skupin, je výhodné použít alkoxykarbonylovou ochrannou skupinu, přičemž aminofunkce je během syntetických kroků přítomna jako alkoxykarbonylaminoskupina (výhodně terč.butoxykarbonylaminoskupina) až do okamžiku zbavení ochrany za kyselých podmínek v suchém rozpouštědle.
Takto připravenou sloučeninu lze izolovat z reakční směsi konvenčními prostředky. Sloučeninu lze například izolovat oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi nebo, pokud je to nutné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi nalít zbytek do vody a směs následně extrahovat rozpouštědlem mísitelným s vodou a rozpouštědlo z extraktu oddestilovat. V případě potřeby lze produkt dále čistit různými známými technikami, jakými jsou například rekrystalizace, opakované vysrážení různé nebo
01-2062-03-Ma chromatografické techniky, přičemž za sloupcová chromatografie nebo preparátivní na tenké vrstvě.
zmínku stojí chromatografie
Nové sloučeniny
Některé sloučeniny obecného vzorce II a chráněné meziprodukty vznikajíc při způsobu jejich výroby a jejich soli jsou nové jako takové a tyto nové sloučeniny tvoří další kategorii vynálezu.
V další kategorii vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých se skupina R zvolí z alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž kterákoliv alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, N-alkylovou skupinou, N-alkoxykarbonylaminoskupinou nebo zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací; za předpokladu, sz ze:
R neznamená nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S;
R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie C3 S (β) a na C25 R;
R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 S nebo pokud je stereochemie na C3 R (a) nebo δ(β) a na C25 R; a
R neznamená propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, kaproylovou
01-2062-03-Ma
• · · · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· skupinu, isokaproylovou skupinu, diethylacetylovou skupinu, oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, laurylovou skupinu, myristylovou skupinu, palmitylovou skupinu, stearylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionátovou skupinu, cinnamátovou skupinu, p-nitrobenzoátovou skupinu, 3,5-dinitrobenzoátovou skupinu, p-chlorbenzoátovou skupinu, 2,4-dichlorbenzoylovou skupinu, p-brombenzoylovou skupinu, m-brombenzoylovou skupinu, p-methoxybenzoylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, p-toluensulfonylovou skupinu, cyklopentylpropionylovou skupinu, furoylovou skupinu nebo ftalylovou skupinu, pokud je stereochemie na C25 R a stereochemie na C3 S (J3) ;
(za předpokladu platnosti uvedené podmínky všechny jejich stereoisomery a racemické směsi) a jejich soli.
Jako nové sloučeniny lze zejména zmínit sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R znamená libovolnou z výše uvedených skupin s výjimkou acetylové skupiny.
Nové soli sloučenin obecného vzorce II, včetně nových solí sloučenin obecného vzorce II, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou nalézt uplatnění jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Diskuse týkající se základní teorie potřebné pro stanovení účinnosti
Aniž bychom se vázali na určitou konkrétní teorii, dá se předpokládat, že výše definované sloučeniny mají schopnost regulovat receptory. Zjistilo se například, že některé z těchto sloučenin brání nebo působí reverzním
01-2062-03-Ma způsobem při ztrátě muskarinových receptorů nebo dopaminových receptorů v mozku. Předpokládá se, že sloučeniny působí tak, že korigují nedostatek v počtu nebo ve funkci receptorů nebo vyvolávaj i zpětný proces v případě deficitu u živočichů, kteří jsou touto sloučeninou léčeni.
Podle jedné hypotézy sloučeniny zesilují syntézu nebo uvolňování, nebo zpomalují rychlost degradace neurotrofních faktorů, jakými je například růstový faktor získaný z mozku a/nebo nervový růstový faktor. Tyto vlivy na růstové faktory mohou být dány vlivem sloučeniny na cytosolický nebo nukleární receptor nebo navázáním sloučeniny na oblast promotoru z následným přímým ovlivněním rychlosti produkce mRNA růstového faktoru nebo může být důsledkem zvýšení produkce dalšího materiálového faktoru.
Zvýšená exprese a/nebo abnormální zpracování amyloidového prekurzorového proteinu (APP) souvisí s tvorbou amyloidních plaků a cerebrovaskulárních amyloidních depozitů, které jsou hlavními charakteristickými morfologickými znaky Alzheimerovy choroby. Zvláště zajímavé jsou procesy regulující proteolytické štěpení APP na amyloidogenní a neamyloidogenní fragmenty. Štěpení APP enzymem α-sekretázou v β-amyloidní sekvenci proteinu vede ke tvorbě neamyloidogenního C-koncového fragmentu a rozpustného APPsa fragmentu, který, jak se ukázalo, má neurotropní a neuroprotektivní aktivitu a rovněž posiluje paměť, u myší, pokud se injikuje intracerebroventrikulárně (ICV) . Na druhé straně, zpracování APP β-sekretázou exponuje N-konec β-amyloidu, který se štěpí γ-sekretázovým štěpením na proměnlivém C-zakončení. Výsledné β-amyloidové peptidy, které obsahují 39 až 43 aminokyselin, se ukázaly být neurotoxickými a shromažďují se v plácích, které interferují s propojeními mezi neurony.
01-2062-03-Ma
Řada studií prokázala, že stimulace muskarinových receptorů vede ke zvýšení aktivity α-sekretázy. V důsledku zpracování APP na APPsct dojde ke zvýšení neuroprotektivních účinků. Paralelně s tím se sníží zpracování APP β-sekretázou a γ-sekretázou, což vede k redukci β-amyloidů. Při podpoře procesů zpracování APP na APPsa se mohou podobně projevovat i další transmitery, jakými jsou například nervový růstový faktor (NGF) a neurotropní faktor odvozený z mozku (BDNF), a stejně tak bradykinin a vasopressin. Na účinku NGF se může podílet celá řada faktorů, včetně navázání nervového růstového faktoru na tyrosinkinázový receptor (TrkA) a stimulace of fosfolipázy Cy s následnou fosforylací a aktivací proteinkínázy C (PKC) a zvýšením relativní aktivity a-sekretázy.
Zvláštní použitelnost mají sloučeniny podle vynálezu, které jsou schopny zvrátit ztrátu muskarinových receptorů a/nebo jejich počet zvýšit. Ve skutečnost lze přínos shledávat ve třech následujících oblastech.
1. Zvýšení počtu muskarinových receptorů vede ke zvýšení synaptické transmise; zvratu ve ztrátě a/nebo zvýšení počtu nikotinových receptorů, které leží za synaptickou mezerou, povede ke zvýšení nebo zvratu ztráty acetylcholinového uvolnění do synaptické mezery, čímž se zvýší aktivita muskarinového receptorů a tím se zesílí celkový efekt.
2. Zvýšení počtu receptorů s následným zvýšením aktivity α-sekretázy vede k:
01-2062-03-Ma
2.1 snížené produkci β-amyloidu a následné redukci tvorby plaku a ztráty neuronů;
2.2 zvýšení APPsa a následnému zlepšení mozkové funkce, o čemž svědčí zlepšení krátkodobé a dlouhodobé paměti.
Ve snaze dále ilustrovat vynález pomocí ilustrativních příkladů je přihláška doplněna o doprovodné výkresy a příkladná provedení vynálezu.
Stručný popis obrázků
Na výkresech:
obr. 1 znázorňuje hypotetický režim účinku sloučenin použitých v rámci způsobu podle vynálezu;
obr. 2 ukazuje účinky sarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu a smilageninu na schopnost starých krys učit se a na jejich pamět;
obr. 3 ukazuje sapogenínkathylátu a receptorů;
účinky sarsasapogeninu, episarsasmilageninu na počet muskarinových obr. 4 ukazuje účinky sarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu a smilageninu na glutamátem indukovanou neurodegeneraci, pokud jde o primární kortikální neurony u krys; a obr. 5 ukazuje účinek epismilageninacetátu na m3 a J32 adrenoceptorovou hustotu pátý den u CHO-p2/m3 kotransfektovanou buněčnou linii.
01-2062-03-Ma
Obr. 1 znázorňuje graf funkce sloučenin podle vynálezu. Předpokládá se, že sloučeniny působí primárně na buněčná jádra, nicméně vynález se neomezuje na jakýkoliv konkrétní způsob účinku. Pozorované zvýšení počtu receptorů po podání účinné látky je interpretováno jako zvýšení vedoucí ke zvýšené expresi proteinu muskarinového (a/nebo nikotinového a/nebo dopaminového) receptoru. Možná vazba mezi sekretázami a tvorbou β-amyloidového proteinu (diskutováno výše) je naznačena na výkresech.
Obr. 2 až obr. 5 budou popsány detailněji v rámci diskuse týkající se příkladných provedení vynálezu.
Aktivita epismilageninkathylátu, epismilageninacetátu, sarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninsukcinátu, episarsasapogeninethylsukcinátu (kontrolní), sarsasapogeninu, episarsasapogeninu, smilageninu a epismilagenínu se testovala v celé řadě in vitro a in vivo testů. Těsta a experimenty, které jsou klíčové pro stanovení možné aktivity při modulaci počtu receptorů byly následující:
Test 1: Test na bázi buněk
Ovariální buňky čínského křečka (CHO) se transfektovaly vektorem kódujícím muskarinových receptor a/nebo beta adrenoreceptor. Buněčnou linií použitou pro většinu experimentů byla buněčná linie exprimující muskarinový receptor.
01-2062-03-Ma
| • ·· • » · • ·· | • ·· • · · · • · | ·· • « • · | • • |
| • · · | • * | • · | • · |
| ·· * · | ··· ···· | «· | ·· |
Test 2: Model Alzheimerovy choroby
Použil se in vivo model Alzheimerovy choroby, u kterého se krysám do mozku injikoval amyloid beta a ibotenová kyselina.
Test 3: Test učení a paměti
Pro test učení a paměti krys vystavených působení testovaných sloučenin se použilo Y-bludiště. Krysy se následně utratily a dvojmístným konkurenčním vazebným testem se stanovila hustota muskarinových receptorů v testovaných mozcích za účelem korelace výkonu v Y-bludišti, hustota receptorů a aktivita účinných látek.
Test 4: Neuroprotekce kultivovaných neuronů
Použil se in vitro test hodnotící schopnost testovaných sloučenin chránit neurony proti poškození v prostředí hostilním pro neurony.
Způsoby a výsledky
Způsoby provádění těchto experimentů a získané výsledky budou popsány v následujících příkladech provedení, které rovněž uvádějí způsoby provádění jednotlivých syntéz.
Následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah
01-2062-03-Ma
vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Test na bázi buněk
Hodnotily se účinky epismilageninkathylátu, sarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninsukcinátu, epismilageninacetátu a sarsasapogeninu na expresi m receptorů v CHO buňkách transfektováných vektorem pro m receptor. Počet receptorů se analyzoval za použití [3H]NMS navázání a odečtu nespecifických navázání.Sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu (DMSO) a DMSO se použil jako kontrola.
Metody
Jeden den před zahájením experimentu se ovariální buňky čínského křečka (CHO) exprimující vysoké hladiny muskarinových receptorů (přibližně 2,2 pmol mg'1 proteinu) umístily do 24jamkové plotny. Kultivační médium se nahradilo médiem obsahujícím vehikulum (DMSO) nebo testované sloučeniny. Buňky se inkubovaly po dobu 2/3 dny a po následné výměně média se buňky inkubovaly další 2/3 dny. Buňky se inkubovaly nasyceným roztokem značeného N-methylskopolaminu, ( [3H]NMS) . Buňky se propláchly ledově studeným fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS)(3x) a buňky navázané na [3H]NMS se určily rozpouštěním receptorů pomocí RIPA pufrů a následným kapalinovým scintilačním sčítáním.
01-2062-03-Ma
Výsledky znázorněné na obr. 5 představují výsledky získané při použití CHO buněčné linie kotransfektované pro expresi jak β2 adrenoceptorů, tak pro expresi m3 muskarinových receptorů. Pro měření hustoty β2 a m3 receptorů se použil [3H]NMS a [3H]CGP.
Výsledky
Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 1 a znázorněny na obr. 5. V průběhu kultivační periody léčba epismilageninkathylátem, sarsasapogeninkathylátem, episarsasapogeninkathylátem, episarsasapogeninsukcinátem a sarsasapogeninem bránila v každém případě snížení počtu muskarinových receptorů. Společná inkubace kotransfektované buněčné linie s epismilageninacetátem (obr. 5) neposkytla významnější změnu hustoty m3 receptorů, zatímco snížení p2 adrenoceptorů se výraznou měrou zabránilo léčbou epismilageninacetátem.
Tabulka 1
| Sloučenina | Koncentrace [mikromol] | Aktivita |
| Epismilageninkathylát | 10 | ++ |
| Sarsasapogeninkathylát | 10 | ++ |
| Episarsasapogeninkathylát | 10 | ++ |
| Epísarsasapogeninsukcinát | 10 | + + |
| Sarsasapogenin | 10 | ++ |
Experimenty tedy naznačily, že epismilageninkathylát, sarsasapogeninkathylát, episarsasapogeninkathylát, episarsasapogeninsukcinát, epismilageninacetát i sarsasapogenin jsou schopny zvyšovat počet muskarinových
01-2062-03-Ma
receptorů nebo adrenoceptorů exprimovaných v CHO buňkách kultivovaných in vitro. Sloučeniny podle vynálezu normalizují počet receptorů, tj. mají tendenci bránit snižování počtu receptorů v závislosti na čase a dále mají tendenci regenerovat počet receptorů na normální úroveň u buněk, u kterých je hladina receptorů snížena.
Příklad 2
Model Alzheimerovy choroby
Použil se model in vivo Alzheimerovy choroby, u kterého se do mozku krys injikoval amyloid beta a kyselina ibotenová, což vedlo ke ztrátě receptorů v mozku a ke zhoršení rozpoznávací schopnosti. Předchozí studie ukázaly, že lokální injekce amyloidu β do nucleus vasalis mozku krysy způsobila cholinergickou hypofunkci a poruchu chování přetrvávající až dva měsíce po chirurgickém zákroku (Giovannelli a kol., 1995: Neuroscience, 66, str. 781 až 792) . Navíc kombinovaná injekce amyloidu B s malým množstvím kyseliny ibotenové do hipokampu krysy poskytovala synergický účinek spočívající ve ztrátě neuronů a v infiltraci gliových buněk, a to nejen sousedících ale i vzdálených od místa vpichu injekční jehly (Morimoto a kol., 1998: Neuroscience, 84, str. 479 až 487).
Metody
Při studiích se použila metoda podle Morimota (Morimoto a kol., 1998: Neuroscience, 84, str. 479 až 487) s určitými modifikacemi (jednostranná injekce namísto dvoustranné). Krysy Sprague Dawley staré 3 měsíce se
| 01-2062-03-Ma | 35 | • · · · · · • · · » · · · · • · · · · • · · · · ··· · · ······· | • • • | |
| nahodile rozdělily | do | skupin. | Injekce amyloidu βι-40 | a |
| kyseliny ibotenové | (obě | složky | od společnosti Sigma) | se |
| aplikovala pomocí | stereotaktického přístroje |
·· · · (Stoelting Co.) a souřadnice byly AP=-0,5 mm (napravo od středové linie), L=-2,8 mm (dozadu od bregmy), H=-7,0 mm (ventrálně od tvrdé pleny). Každé kryse se aplikovala následující dávka: amyloid βι_4ο (4 pg) a kyselina ibotenová (1 pg) v 1 pl solného roztoku. Injikace trvala 2 0 min a jehla se vytáhla o 10 min později. Potom se kůže zašila.
Pro experiment se použilo osm skupin:
kontrolní skupina, které se injikoval normální solný roztok (kontrolní);
modelová skupina (kontrolní injikovaná amyloidemp + kyselinou ibotenovou);
modelová skupina + episarsasapogeninkathylát (18 mg/kg/den)*;
modelová skupina + sarsasapogeninkathylát (18 mg/kg/den)*;
modelová skupina + episarsasapogeninethylsukcinát (18 mg/kg/den) (kontrola);
modelová skupina + episarsasapogenin (18 mg/kg/den)*;
modelová skupina + epismilagenin (18 mg/kg/den)*;
modelová skupina + diosgenin (tj. negativní kontrola, 18 mg/kg/den).
*' sloučeniny podle vynálezu.
01-2062-03-Ma ·· · ·· ······
Způsob podání účinné látky
Episarsasapogeninkathylát, sarsasapogeninkathylát, episarsasapogeninethylsukcinát (kontrolní sloučenina), episarsasapogenin, epismilagenin a diosgenin (všechny v dávce 18 mg/kg/den) se podávaly zvířatům ve formě stabilních suspenzí v CMC-Na (0,5%) jednou denně skrze žaludeční trubici. Kontrolní skupině a modelové skupině (Alzheimer) se podával stejný objem CMC-Na (0,5%) jednou denně. Účinné látky a vehikula se podávaly po dobu dvou měsíců s počátkem 20 dní před operací.
Měření hustoty muskarinových receptorů
Vzorky mozku se homogenizovaly a odstřeďovaly a pelety získané odstředbváním při 27 000 G se rehomogenizovaly a použily pro měření. Koncentrace 3H-QNB se zvolila tak, aby ležela v rozmezí nasycenosti. Po inkubaci a separaci se navázaná část měřila kapalinovým scintilačním čítačem.
Test „krok skrz
Vliv testovaných sloučenin na paměť se zjišťoval za použití testu „krok skrz. Použila se krabice o rozměrech 60 x 15 x 15 cm rozdělená na dva stejně veliké prostory, přičemž jeden prostor byl tmavý a opatřený měděným vodícím drátem, který se během použití nabil elektřinou (40 V ac), zatímco druhý prostor byl osvětlen, ale nebyl nabit elektřinou. V přepážce mezi oběma prostory byl proveden otvor, skrze který mohla krysa procházet. Experiment se prováděl pro každou krysu dva po sobě následující dny. První den probíhal trénink, kdy se krysa nechala
01-2062-03-Ma • · ·· ···· ► · · · · • · · · • · · · · • · · · · aklimatizovat v krabici a následně se umístila do osvětleného prostoru zády k otvoru a měděné vodící dráty v tmavém prostoru se na 5 min nabily elektřinou. Druhý den se prováděl samotný test, kdy se zaznamenával počet průchodů otvorem během 5 min. Zlepšení paměti signalizovalo omezení počtu průchodů.
Výsledky
Hustota muskarinových receptorů v mozcích krys Alzheimerova modelu byla významně nižší než v mozcích krys kontrolní skupiny. Episarsasapogeninkathylát, sarsasapogeninkathylát, episarsasapogenin a epismilagenin vyvolávaly významné zvýšení hustoty muskarinových receptorů v mozku, zatímco diosgenin a episarsasapogeninethylsukcinát hustotu muskarinových receptorů významněji neovlivňovaly. Experimenty tedy naznačily, že sloučeniny podle vynálezu normalizují počet receptorů, tj. mají tendenci opět zvyšovat počet receptorů na normální úroveň, pokud jsou podány zvířatům, u nichž byla hladina těchto receptorů potlačena.
Počet špatných odpovědí (počet chyb) během 5 min byl výrazně vyšší u Alzheimerovy modelové skupiny než u kontrolní skupiny, což naznačuje poruchu paměti (viz níže uvedená tabulka 2). Epismilagenin, episarsasapogeninkathylát, episarsasapogenin a sarsasapogeninkathylát výrazně snižují počet špatných odpovědí, zatímco diosgenin a episarsasapogeninethylsukcinát snížení počtu špatných odpovědí neovlivňují.
01-2062-03-Ma
Tabulka 2
| Skupina | Hustota muskarinových receptorů | Test krok skrz |
| (fmol/mg/protein) | Počet chyb | |
| Kontrolní (n=10) | 859±101 | 0,60+0,70 |
| Model (n=10) | 713±48 | 4,00+2,40 |
| Model + episarsasapogeninkathylát | ||
| (n= 10) | 877±89* | l,36±0,92* |
| Model + sarsasapogeninkathylát | ||
| (n=ll) | 916+158* | l,36±l,03* |
| Model + episarsasapogeninethylsukcinát | ||
| (n=ll) | 774+79 | 3,73+1,35 |
| Episarsasapogenin (n=10) | 869±104* | l,50±l,18* |
| Epismilagenin (n=ll) | 877+90* | 1,73+0,91* |
| Model + diosgenin (n=8) | 770±68 | 3,75±1,49 |
Statistická analýza za použití nepárového testu Student t; * označuje p <0,05
Příklad 3
Test učení a paměti
Staré krysy Sprague-Dawley se nahodile rozdělily do čtyř skupin, z nichž jedna byla kontrolní a zbývající tři se po dobu tří měsíců léčily buď sarsasapogeninem, episarsasapogeninkathylátem nebo smilageninem (18 mg kg1 den'1, n=10) . Do studie se rovněž zahrnula kontrolní skupina (n=14) neošetřených mladých krys. Denní dávka účinné látky se smísila s minimálním množstvím potravy a podávala každé ráno odděleně každé kryse.
Pro test učení a paměti se použilo Y-bludiště. Na podlahu každého ramene Y-bludiště se umístila soustava
0··« proud
Každé
01-2062-03-Ma í .
• · · •·· ·· 0 měděných vodičů, do kterých se zaváděl elektrický kdykoliv to bylo zapotřebí, při nastavitelném napětí, rameno bylo 45 cm dlouhé a na jeho konci byla umístěna 15W lampa, kterou bylo možné rozsvítit dle potřeby. Po třech měsících užívání účinné látky se každá krysa podrobila tréninku, který trval 7 po sobe jdoucích dnů. Během každé tréninkové fáze se krysa umístila na jedno rameno Y-bludiště, kde se ponechala 2 min. Po uplynutí této doby se do měděných vodičů zavedl elektrický proud a lampa v protisměrně ležícím ramenu se osvětlila, čímž se označila oblast bez elektrického proudu. Pokud krysa vstoupila na toto rameno, potom byla zaznamenána jedna správná odpověď, zatímco v ostatních případech byla zaznamenána špatná odpověď. Tento test stimulované odpovědi se opakoval 2Okřát denně s 5min přestávkami mezi každými dvěma po sobě jdoucími testy. Počet správných odpovědí získaných v průběhu dvaceti testů během sedmého dne se použil pro vyjádření schopnosti učit se (čím vyšší počet správných odpovědí, tím lepší schopnost učit se) . Krysy se potom nechaly 30 dnů odpočívat a postup se ještě jednou zopakoval. Počet správných odpovědí při dvaceti testech po 30denním odpočinku se použil pro vyjádření paměčové schopnosti.
Měření hustoty muskarinových receptorů v mozku
Příprava tkáně: mozky se vyjmuly bezprostředně po dekapitaci, zamrazily v suchém ledu a přemístily do mrazničky. Mozky se homogenizovaly a pelety se na závěr suspendovaly v pufru.
·· ····
01-2062-03-Ma
Dvoumístný konkurenční ligandový vazebný test: 3H-QNB (chinuklinidylbenzylát) se použil jako radiologický ligand, který je neselektivní vůči M receptorovým subtypům in vitro. Pirenzipin se použil jako selektivní neradioaktivní konkurenční činidlo. Koncentrace proteinů se stanovila metodou mikro-Lowry.
Výsledky jsou znázorněny na obr. 2 a obr. 3. Experimenty s Y-bludištěm ukázaly, že jak schopnost učit se, tak paměů jsou u starých krys zhoršené. Sarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát a smilagenin vyvolaly zpětné zlepšení schopnosti učit se a paměti u starých krys. Hustota muskarinových receptorů se u starých krys výrazně omezila. Sarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát a smilagenin tento počet muskarinových receptorů výrazně zvýš i1.
Závěr
Sarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát a smilagenin způsobily výrazné zvýšení hustoty muskarinových receptorů v mozku starých krys směrem k hodnotám dosahovaným u mladých krys. Opětovné zvýšení hustoty muskarinových receptorů v mozku starých krys indukované sarsasapogeninem, episarsasapogeninkathylátem a smilageninem je spojeno se zvýšenou schopností učit se a se zlepšením paměti.
Příklad 4
Neuroprotektivní účinek sarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu a smilageninu
Cílem této studie je určit vlivy sarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu a smilageninu na přežití
01-2062-03-Ma • · primárních kortikálních kultur krys ošetřených glutamátem, o kterém je známo, že indukuje neurodegeneraci.
Primární kultury kortikálních neuronů
Krysí kortikální neurony se kultivovaly 10 dnů, přičemž desátý den se médium nahradilo séra prostým médiem. Dvanáctý den 24 h před expozicí glutamátu se kultury propláchly a médium se nahradilo čerstvým médiem obsahujícím pozitivní kontrolu (β-oestradiol), testované sloučeniny (sarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát nebo smilagenin) nebo kontrolní vehikulum (DMSO, 0,25%).
Třináctý den se kultury podrobily expozici glutamátem.
Po inkubační periodě se kultury propláchly a doplnily do čerstvého média obohaceného o příslušné sloučeniny nebo vehikulum s cílem vyhodnotit jejich ochranný účinek 24 h po expozici glutamátu.
Přežití neuronových buněk se hodnotilo na základě měření aktivity laktátdehydrogenázy (LDH) uvolněné do média 24 h po ošetření testovanou sloučeninou nebo po expozici glutamátu ošetření testovanou sloučeninou za použití CytoTox 96 neradioaktivního kitu a kvantifikovalo měřením absorbance při vlnové délce 450 nm.
Výsledky
Po ošetření primárních kortikálních kultur krys glutamátem došlo k významné degeneraci kortikálních • 4
01-2062-03-Ma
4444 • · 4 4 4 • · · · « 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 neuronů, jak demonstrovalo zvýšené uvolňování laktátdehydrogenázy do kultivačního média 24 h po ošetření.
U primárních kortikálních kultur předem ošetřených sarsasapogeninem, episarsasapogeninkathylátem nebo smilageninem došlo během 24 h rovněž k významné redukci glutamátem indukované neurodegenerace (obr. 4),
Závěr
Sarsasapogenin, episarsasapogeninkathylát a smilagenin rovněž vykazují významný neuroprotektivní účinek proti glutamátem indukované neurodegeneraci u primárních kortikálních neuronů krys in vitro.
Příklad 5
Syntéza sarsasapogeninkathylátu (3-ethoxykarbonyl
5β,20α,22α,25S-spirostan-3-β-ol)
Ethylchlorformiát (1,40 g, 12,9 mmol) se po kapkách přidal do míchaného roztoku sarsasapogeninu (2,08 g, 5,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a bezvodém pyridinu (1,02 g, 12,9 mmol). Směs se 18 h míchala při teplotě místnosti a následně rozdělila mezi vodu (30 ml) a dichlormethan. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala dichlormethanem a sloučené organické vrstvy se propláchly vodou a následně vysušily nad bezvodým MgSO4. Po odpaření rozpouštědla za vakua se získala ne zcela bílá pevná látka (2,6 g) . Tento materiál se chromatograficky purifikoval na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem (1:9) a následně rekrystalizoval z ·· «··»
01-2062-03-Ma acetonu (2krát) za vzniku sarsasapogeninkathylátu ve formě bílých krystalů (0,72 g, 29% výtěžek): t.t. 133 °C až 135 °C; m/z 488 (M+ pro C30H48O5) ; 2Η NMR (270 MHz, CDCl3) δ
0,76 (3H, S, I8-CH3) , 0,98 (3H, S, 19-CH3) , 0,99 (3H, d,
J = 6,4 Hz, 2I-CH3), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH3) ,
1,09-2,10 (27H, komplex m alifatický H) překryv na 1,31 (3H, t, J = 7 Hz,CO2-C-CH3) , 3,30 (1H, brd, 2 6-OCHH) , 3,95 (1H, brdd, J = 2,7, 10,9 Hz, 26-OCHH), 4,18 (2H, q,
J = 7 Hz, CO2CH2) , 4,40 (1H, brdd, J = 8,8, 7,2 Hz,
16-OCH) , 4,95 (1H, br pík, H-3) ppm; 13C NMR (67 MHz, CDC13) δ 14,3 (C-21, C-C-O2C) , 16,1, 16,5, 20,9, 23,7, 25,0, 25,8, 26,0, 26,3, 26,4, 27,1, 30,5, 30,6, 31,7, 35,0, 35,3, 37,1, 40,0, 40,3, 40,7, 42,1, 56,4 (C-14), 62,1 (C-17) , 63,5 (C-O2C), 65,1 (C-26), 74,8 (C-3), 81,0 (C-16), 109,7 (C-22), 154,8 (karbonyl) ppm; Rf 0,7 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Příklad 6
Syntéza episarsasapogeninkathylátu (3-ethoxykarbonyl 5β,20α,22α,25S-spirostan-3-a-ol)
Roztok lithiumtriterc.butoxyaluminohydridu v tetrahydrofuranu (1M, 150 ml, 0,15 mol) se opatrně přidal (během 20 min) do míchaného roztoku sarsasapogenonu (vyráběného metodou podle Lajis a kol., Steroids, 1993, 58, str. 387 až 389)(41,4 g, 0,10 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) při 2 0±5 °C pod bezvodým dusíkem. Reakční směs se 2 h míchala při teplotě místnosti. Výsledný roztok se opatrně zhášel vodným nasyceným roztokem síranu sodného (50 ml) , anorganické soli se odstranily filtrací přes vložku hyflo a propláchly THF. Rozpouštědla se odstranila za vakua a
01-2062-03-Ma
99 ·· · • ·· • * 4 • 99 • · · · ·*· ···· 99 zbytek (přibližně 40 g) se rozdělil mezi ethylacetát (500 ml) a 1M roztok kyseliny chlorovodíkové (2 00 ml) . Na rozhraní uvedených dvou rozpouštědel zůstal nerozpuštěný bílý materiál, který se odstranil filtrací, propláchnul vodou (2krát 100 ml) a sušil za vakua. Pevná látka se dvakrát suspendovala s ethylacetátem (2krát 250 ml, pokaždé 5 min), rozpouštědla se oddekantovala a nerozpustný materiál se sušil ve vakuové peci. Tímto způsobem se získalo 23,1 g surového episarsasapogeninu, který se rekrystalizoval z acetonu (1500 ml) a poskytl episarsasapogenin ve formě bílých krystalů (12,6 g, 30% výtěžek): t.t. 214 °C až 216 °C; m/z 416 (M+ pro C27H44O3) ;
'’Ή NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0,75 (3H, S, I8-CH3) , 0,94 (3H, s,
I9-CH3) , 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-CH3) , 1,08 (3H, d, J = 7,3 Hz, 27-CH3) , 1,1-2,1 (27H, komplex m, alifatický H), 3,30 (1H, brd, J = 11,0Hz, 26-OCHH),
3,55-3,72 (1H, 7 lineární m, J = 11,0, 5,5, 5,5 Hz, H-3) ,
3,95(1H, dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 26-OCHH), 4,40 (1H, dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 16-OCH) ppm; 13C NMR (67 MHz,CDCl3) δ 14,3
| (C-21) | , 16,1 | (C-27) | , 16,5 | (C-18), | 20,6 | (C-ll), | 23,4 | (C-19), |
| 25,8 | (C-24), | 26,0 | (C-23) | , 26,7 | (C-6), | 27,1 | (C-25, | C-7) , |
| 30,5 | (C-2), | 31,8 | (C-15), | 34,7 | (C-10) | , 35,4 | (C-l) | , 35,5 |
| (C-8), | 36,5 | (C-4) , | 40,3 | (C-12), | 40,5 | (C-9), | 40,6 | (C-13), |
| 42,0 | (C-5), | 42,1 | (C-20), | 56,4 | (C-14), | 62,1 | (C-17) | , 65,1 |
| (C-26) | , 71,8 | (C-3) | , 81,0 | (C-16), | 109,7 | (C-22) | ppm; | Rf 0,35 |
(oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4). Následně se získala druhá frakce (5,2 g) . Ethylacetátové extrakty z výše uvedeného experimentu se zahustily na přibližně 1/5 objemu a poskytly další frakci episarsasapogeninu (3,6 g). Ethylchlorformíát (14,0 g, 0,13 mol) se po kapkách přidal do míchaného roztoku episarsasapogeninu (10,0 g, 0,024 mol) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) a bezvodém pyridinu (10,2 g, 0,13 mol). Růžová směs se 18 h míchala při teplotě
| 01-2062-03-Ma | 45 | A • A • · A A A | ·· A A • · A A « • · A • · A A A A A A A | |
| místnosti a | následně | rozdělila | mezi vodu | (30 ml) a |
| dichlormethan. | Vodná | vrstva se | dvakrát | extrahovala |
| dichlormethan, | sloučené | organické | vrstvy se | propláchly |
vodou a následně sušily nad bezvodým MgSO4. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a získala se ne zcela bílá pevná látka (13,4 g) . Rekrystalizace z acetonu (přibližně 300 ml) poskytla episarsasapogeninkathylát ve formě bílých krystalů (8,9 g, 76% výtěžek); t.t. 154 °C až 156 °C; m/z 488 (M+ pro C30H48O5) ; XH NMR (270 MHz, CDC13) δ 0,75 (3H, s, 18-CH3), 0,95 (3H, s, 19-CH3) , 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-CH3) , 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH3) , 1,1-2,1 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO2-C-CH3) , 3,30 (1H, brd, J = 11,0 Hz, 2 6-OCHH) , 3,95 (1H,
| dd, J = | 11,0, | 2,6 Hz, 26-OCHH), 4,18 (2H, q, J | = 7 Hz, |
| CO2CH2) , | 4,41 | (1H, brdd, J = 8,0, 6,3 Hz, | 16-OCH), |
| 4,51-4,66 | (1H, | 7 lineární m, H-3) ppm; 13C NMR | (67 MHz, |
| CDC13) δ | 14,3 | (C-C-O2C) , 14,4 (C-21) , 16,1, 16, | 5, 20,6, |
23,3, 25,8, 26,0, 26,5, 26,6, 26,9, 27,1, 31,7, 32,1, 32,8,
| 34,7, 35,0, | 35,4, | 40,3, | 40,5, 40,6, 41,8, 42,1, 56,4 |
| (C-14), 62,1 | (C-17), | 63,6 | (C-O2C) , 65,1 (C-26), 77,9 (C-3), |
| 81,0 (C-16), | 109,7 | (C-22) | , 154,6 (karbonyl) ppm; Rf 0,75 |
(oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Příklad 7
Syntéza episarsasapogeninsukcinátu (mono-3a,5β,20α,22α,25S-spirostanylsukcinát)
Episarsasapogenin (8,0 g, 19,2 mmol) a anhydrid kyseliny sukcinové (8,0 g, 80 mmol) se rozmělňovaly pomocí hmoždíře a tlouku na homogenní směs malých částic. Tato prášková směs se následně míchala a ohřívala na olejové
01-2062-03-Ma
·· ····
lázni na 80 °C za současného přidání bezvodého pyridinu (0,2 ml) . Směs se míchala pod dusíkem a teplota lázně se zvýšila na 120±5 °C za vzniku taveniny, která se udržovala při této teplotě další 0,5 h. Po ochlazení se výsledná pevná látka suspendovala ve vodě (3 00 ml) , okyselila 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a triturovala. Výsledná našedlá pevná látka se jímala filtrací, propláchla vodou, sušila a rekrystalizovala z methanolu (přibližně 400 ml) a filtrace přes odbarvující aktivní uhlí za horka poskytla episarsasapogeninsukcinát ve formě bílých krystalů (7,46 g, 75% výtěžek): t.t. 195
| °C až | 197 °C; m/z 516 | (M+ pro |
| . CDC13) | δ 0,76 (3H, s, | I8-CH3) , |
| 00 (3H, | d, J = 6,2 Hz, | 2I-CH3) , |
| 27-CH3) | , 1,2-2,1 (27H, komplex m, | |
| m, COCH2CH2CO) , 3,31 | (1H, brd, |
1,08 (3H, d, J = 7,0 H:
alifatický H) , 2,63 (·
J = 11,0 Hz, 26-OCHH) , 3,96 (1H, dd, J = 11,0, 2,6 Hz,
26-OCHH) , 4,42 (1H, brdd, J = 8,0, 6,4 Hz, 16-OCH) , 4,75 (1H, m, H-3) ppm; 13C NMR (67 MHz, CDC13) δ 14,3 (C-21),
16,1 (C-27) , 16,5 (C-18) , 20,6 (C-ll) , 23,4 (C-19) , 25,8,
25,9, 26,6, 27,0, 27,1, 29,1, 29,3, 31,7 (CCO2) , 32,1 (CCO2) , 34,7, 35,1, 35,5, 40,2, 40,6, 40,7, 41,9, 42,2,
56,3 (C-14) , 62,1 (C-17) , 65,1 (C-26) , 74,9 (C-3) , 81,0 (C-16), 109,8 (C-22), 171,7 (esterkarbonyl), 177,9 (karboxyl) ppm; Rf 0,14 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 3:7).
Příklad 8
Syntéza epismilageninkathylátu (3-ethoxykarbonyl 5β,20α,22α,25R-spirostan-3a-ol)
01-2062-03-Ma
Ethylchlorformiát (1,40 g, 12,9 mmol) se po kapkách přidal do míchaného roztoku epismilageninu (1,0 g, 2,4 mmol) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) a bezvodém pyridinu (1,02 g, 12,9 mmol) . Růžová směs se 4 h míchala při teplotě místnosti a potom rozdělila mezi vodu (50 ml) a dichlormethan. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala dichlormethanem, kombinované organické vrstvy se propláchly vodou a následně sušily nad MgSO4. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a poskytlo bledě žlutou pevnou látku (1,1 g) . Rekrystalizaci z acetonu se získal epismilageninkathylát ve formě bílých krystalů (0,47 g, 40% výtěžek); t.t. 176 °C až 179 °C; m/z 488 (M+ pro C3oH4805) ΧΗ NMR (270 MHz, CDC13) δ
0,75 (3H, s, I8-CH3) , 0,79 (3H, d, J = 6,2 Hz, 27-CH3) ,
0,95 (3H, s, I9-CH3) , 0,96 (3H, d, J = 7,3 Hz, 21-CH3) ,
1,0-2,05 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz,CO2-C-CH3) , 3,37 (1H, t, J = 11,0 Hz,
26-OCHH) , 3,48 (1H, m, 26-OCHH) , 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz,
CO2CH2) , 4,40 (1H, m, 16-OCH), 4,58 (1H, 7 lineární m, H-3) ppm; 13C NMR (67 MHz,CDCl3) δ 14,3 (C-C-O2C) , 14,5 (C-21), 16,5 (C-18), 17,2 (C-27), 20,6 (C-ll), 23,3 (C-19),
26,5, 26,6, 26,9, 28,8, 30,3, 31,4, 31,8, 32,1, 34,7, 35,0, 35,4, 40,2, 40,5, 40,6, 41,6, 41,8, 56,4 (C-14), 62,2 (C-17), 63,6 (C-O2C), 66,8 (C-26), 77,9 (C-3), 80,9 (C-16), 109,2 (C-22), 154,6 (karbonyl) ppm; Rf 0,8 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Příklad 9
Syntéza episarsasapogeninglycinátu, hydrochloridu
N- terc.butoxykarbonyl 5J3,20a, 22a, 25S-spirostan-3a-ylglycinát (episarsasapogenin BOC glycinát)
01-2062-03-Ma
D i cyklohexy1karbodi imi d průběhu 1 min po částech episarsasapogeninu (1,0 g, (0,68 g, 3,3 mmol) se v přidal do míchané směsi 2,4 mmol), N- terč.butoxykarbonylglycinu (0,53 g, 3,0 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (10 mg, 0,1 mmol) a bezvodého dichlormethanu (20 ml) při 0 °C až 5 °C. Směs se přes noc míchala při teplotě místnosti, přefiltrováním zbavila dicyklohexylmočoviny a následně rozdělila mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného (1,5 g ve 2 0 ml vody) a dichlormethan (15 ml) . Organická vrstva se separovala, propláchla IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml) a následně vodou a vysušila nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získala se ne zcela bílá pěna. Tento materiál se trituroval a 3 h míchal v etheru (25 ml) . Po celonočním stání směsi se provedla filtrace (za účelem odstranění veškeré zbytkové dicyklohexylmočoviny) a po odpaření filtrátu se získala ne zcela bílá pevná látka (přibližně 1,1 g). Rekrystalizace z methanolu (přibližně 30 ml) poskytla derivát BOC glycinátu ve formě bílých mikrokrystalů (0,40 g): t.t. 171 °C až 173 °C; m/z 573,5 (M+ pro C34H55NO6) δΗ (270 MHz, CDC13) 0,76 (3H, s, 18-CH3), 0,95 (3H, s, 19-CH3) , 0,99 (3H, d, J = 6,2 Hz, 21-CH3) , 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH3) , 1,1-2,1 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 3,30 (1H, brd, J = 11,0 Hz, 26-OCHH) , 3,86 (2H, brd, J = 4,8 Hz, CH2N) , 3,95 (1H, dd, J = 11,0,
2,6 Hz, 2 6-OCHH) , 4,42 (1H, m, 16-OCH) , 4,79 (1H, lineární m, H-3), 5,04 (1H, brs, NH). bc (270 Mhz, CDC13)
14,3 (C-21) , 16,1 (C-27) , 16,5 (C-18) , 20,7 (C-ll) , 23,3 (C-19), 25,8, 26,0, 26,6, 26,9, 27,1, 28,4, 31,8, 32,2, 34,7, 35,0, 35,5, 40,2, 40,6, 40,7, 41,9, 42,2, 42,8, 56,4 (C-14), 62,2 (C-17), 65,2 (C-26) , 75,6 (C-3) , 79,9 (CH2N) , 81,0 (C-16), 109,7 (C-22), 155,7 (karbamát karbonylu), • ·
01-2062-03-Ma
169,8 (ester karbonylu); Rf 0,4 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:8).
5β,20α,22α,25S-Spirostan-3a-yl-glycinát, hydrochlorid (episarsasapogeninglycinát, hydrochlorid)
Pozvolný kontinuální proud chlorovodíku se zaváděl do míchaného roztoku N- terc.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25S-spirostan-3a-ylglycinátu (0,40 g, 0,78 mmol) v bezvodém ethylacetátetheru (24 ml 1:8) při 0 °C až 5 °C s vyloučením vlhkosti. Přibližně po 45 min se reakční směs nasytila (přebytečný plyn se vypustil do lapače) a dodávka chlorovodíku se přerušila. Pokračovalo se v míchání a směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. TLC Studie naznačily, že reakce odstraňující ochranné skupiny byla ukončena přibližně po 2 h až 3 h. Výsledná bílá suspenze se nechala 3 h stát a prášková bílá pevná látka se izolovala filtrací a propláchla etherem. Tento materiál se sušil na vzduchu a další sušení se provádělo ve vakuové laboratorní sušičce nad CaCl2 do konstantní hmotnosti, čímž se získalo 0,24 g volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky; t.t. 270 °C až 272 °C (rozklad); m/z 473 (M+ pro C29H47NO4)
HC1 sůl M = 510,2 SH (270 MHz, CDC13) 0,76 (3H, S, 18-CH3) , 0,95 (3H, s, 19-CH3) , 0,99 (3H, d, J = 6,2 Hz, 21-CH3) , l, 08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH3) , 1,1-2,1 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 3,30 (1H, brd, J = 11,0 Hz, 26-OCHH), 3,86 (2H, brd, J = 4,8 Hz,
CH2N) , 3,95 (1H, dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 2 6-OCHH) , 4,42 (1H, m, 16-OCH) , 4,79 (1H, 7 lineární m, H-3) , 5,04 (1H, brs,
NH) ; bc (270 MHz, CDC13) 14,3 (C-21) , 16,1 (C-27) , 16,5 (C-18), 20,7 (C-ll) , 23,3 (C-19) , 25,8, 26,0, 26,6, 26,9,
27,1, 28,4, 31,8, 32,2, 34,7, 35,0, 35,5, 40,2, 40,6, 40,7, ·· ····
01-2062-03-Ma
41,9, 42,2, 42,8, 56,4 (C-14) , 62,2 (C-17) , 65,2 (C-26) ,
75,6 (C-3), 79,9 (CH2N) , 81,0 (C-16) , 109,7 (C-22), 155,7 (karbamát karbonylu) , 169,8 (ester karbonylu); Rf 0,6 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 9:1:0,1).
Příklad 10
Syntéza sarsasapogeninglycinátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití sarsasapogeninu jako výchozího materiálu.
Meziprodukt N- terč.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25S-spirostan-3{3-ylglycinát (sarsasapogenin BOC glycinát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů; m/z 573,5 (M+ pro
C34H55NO6) ; Rf 0,45 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4) a titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 259 °C až 261 °C (rozklad); m/z 473 (M+ pro C29H47NO4) HC1 sůl M = 510,2; Rf
0,5 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1).
Příklad 11
Syntéza epismilageninglycinátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití epismilageninu jako výchozího materiálu.
Meziprodukt N- terč.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25R-spirostan-3a-ylglycinát (epismilagenin BOC glycinát) se
01-2062-03-Ma
99 99 získal ve formě bílých mikrokrystalů, t.t. 100 °C až 103 °C; m/z 573,5 (M+ pro C34H55NO6) δΗ (500 MHz, CDC13) 0,75 (3H, s,18-CH3), 0,79 (3H, d, J = 6,3 Hz, 27-CH3) , 0,95 (3H, S, 19-CH3) , 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-CH3) , 1,0-2,0 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,45 (9H, s, C(CH3)3),
3,37 (1H, t, J = 10,9 Hz, 26-OCHH), 3,47 (1H, m, 26-OCHH), 3,87 (2H, J = 5,3 Hz, CH2N) , 4,40 (1H, m, 16-OCH) , 4,79 (1H, 7 lineární m, H-3), 5,04 (1H, br pík, NH) ; Sc (270 MHz, CDC13) 14,7 (C-21) , 16,6 (C-18), 17,3 (C-27) , 20,8 (C-ll), 23,5 (C-19), 26,7, 26,8, 27,1, 28,5, 29,0,
30,5, 31,6, 32,0, 32,3, 34,9, 35,2, 35,6, 40,4, 40,7, 40,8, 41,8, 42,0, 42,9, 56,5 (C-14) , 62,4 (C-17), 67,0 (C-26) ,
75,7 (C-3), 80,1 (CO2C) , 81,1 (C-16) , 109,4 (C-22) , 155,9 (karbamát karbonylu), 170,0 (ester karbonylu); Rf 0,46 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 273 °C až 275 °C (rozklad); m/z 473 (M+ pro C29H47NO4) HCI sůl M = 510,2; δΗ [500 MHz, (CD3)2SO] 0,71 (3H, s, I8-CH3) , 0,75 (3H, d,
J = 6,3 Hz, 27-CH3) , 0,91 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-CH3) , 0,92 (3H, s, 19-CH3) , 1,0-2,0 (27H, komplex m, alifatický H) ,
3,20 (1H, t, J = 11,1 Hz, 26-OCHH), 3,41 (1H, m, 26-OCHH) ,
3,71 (2H, brs, CH2N) , 4,28 (1H, m, 16-OCH), 4,75 (1H, lineární m, H-3), 8,54 (3H, s, NH3) ; éc [125 MHz, (CD3)2SO] 14,6 (C-21), 16,1 (C-18), 17,0 (C-27), 20,1 (C-ll), 22,9 (C-19), 26,0, 26,2, 26,4, 28,5, 29,7, 30,9,
31,4, 31,6, 34,2, 34,3, 34,9, 41,0, 41,1, 55,5 (C-14), 61,9 (C-17), 65,9 (C-26), 75,4 (C-3), 80,2 (C-16), 108,3 (C-22),
166,9 (karbonyl); Rf 0,5 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1).
• · ·· ····
01-2062-03-Ma ······ * • · · · · • · · . · . • · · · · · ··· ···· ·· >·
Příklad 12
Syntéza epismilagenin L-alaninátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití epismilageninu a 27- fcerc.butoxykarbonyl-L-alaninu jako výchozích materiálů.
Meziprodukt 27-terc.butoxykarbonyl 5β, 20α, 22α, 25R-spirostan-3a-yl-L-alaninát (epismilagenin BOC L-alaninát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů, t.t. 171 °C až 173 °C; m/z 587,5 (M+ pro C35H57NO6) ; δΗ (500 MHz, CDC13)
0,76 (3H, s, I8-CH3), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz, 27-CH3) ,
0,95 (3H, S, 19-CH3) , 0,97 (3H, d, J = 7,0 Hz, 21-CH3) ,
1,0-2,03 (27H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,37 (3H, d, J = 7,1 Hz) a 1,45 (9H, s, C(CH3)3), 3,38 (1H, t,
J = 10,9 Hz, 26-OCHH) , 3,47 (1H, m, 26-OCHH) , 4,25 (1H, m,
CHN), 4,40 (1H, m, 16-OCH) , 4,76 (1H, 7 lineární m, H-3) , 5,06 (1H, brd, J = 5,7 Hz, NH) ; Sc (125 MHz, CDC13) 14,7 (C-21), 16,6 (C-18), 17,3 (C-27), 19,0 (CH3-C-N), 20,8 (C-ll), 23,5 (C-19), 26,7, 26,8, 27,1, 28,5, 29,0, 30,5,
31,6, 32,0, 32,3, 34,9, 35,2, 35,6, 40,4, 40,7, 40,9, 41,8, 42,0, 49,6, 56,5 (C-14) , 62,5 (C-17) , 67,0 (C-26) , 75,5 (C-3), 79,9 (CO2C), 81,1 (C-16), 109,4 (C-22), 155,3 (karbamát karbonylu), 173,1 (ester karbonylu); Rf 0,53 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 233 °C až 235 °C (rozklad); m/z 487 (M+ pro C30H49NO4) HCl sůl M = 524,2 δΗ [500 MHz, (CD3) 2S0] 0,71 (3H, s, 18-CH3) , 0,74 (3H, d,
J = 6,3 Hz, 27-CH3) , 0,90 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-CH3) , 0,92 (3H, s, 19-CH3) , 1,0-1,95 (27H, komplex m, alifatický H) ·*··
01-2062-03-Ma překryv s 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz, CH3-C-N) , 3,21 (1H, t, J = 11,0 Hz, 26-OCHH), 3,41 (1H, m, 2 6-OCHH) , 3,96 (1H, q, J = 7,0 Hz, CHN), 4,29 (1H, m, 16-OCH), 4,73 (1H, lineární m, H-3) , 8,66 (3H, s, NH3);.SC [125 MHz, (CD3)2SO] 14,5 (C-21) , 15,6 (Ala Me) , 16,0 (C-18) , 17,0 (C-27) , 20,1 (C-ll) , 22,8 (C-19) , 25,9, 26,1, 26,4, 28,4,
29,7, 30,9, 31,3, 31,5, 34,2, 34,9, 40,9, 41,0, 47,8, 55,5 (C-14), 61,9 (C-17), 65,8 (C-26), 75,4 (C-3), 80,2 (C-16), 108,2 (C-22), 169,3 (karbonyl). Čtyři signály nebyly detekovány; pravděpodobně byly skryty za píky rozpouštědla. Rf 0,56 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1).
Příklad 13
Syntéza epismilagenin L-valinátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití epismilageninu a N- terč.butoxykarbonyl-L-valinu jako výchozích materiálů.
Meziprodukt N- terč.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25R-spirostan-3a-yl L-valinát (epismilagenin BOC L-valinát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů, t.t. 68 °C až 71 °C; m/z 615,5 (M+ pro C37H6iNO6) δΗ (500 MHz,CDCl3) 0,76 (3H, s,
18-CH3), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz, 27-CH3) , 0,89 (6H, d,
J = 6,9 Hz, C(CH3)2), 0,95 (3H, s, 19-CH3) , 0,96 (3H, d,
J = 6,9 Hz, 21-CH3) , 1,0-2,2 (28H, komplex m, alifatický H) překryv s 1,43, 1,45 (9H, 2krát s, C(CH3)3), 3,38 (1H, t,
J = 10,9 Hz, 26-OCHH), 3,47 (1H, m, 26-OCHH), 4,17 (1H, dd,
J = 9,9, 4,1 Hz, CHN), 4,40 (1H, m, 16-OCH), 4,79 (1H, lineární m, H-3), 5,01 (1H, brt, J = 9,9 Hz, NH) ; 5C
01-2062-03-Ma (125 MHz, CDC13) 14,7 (C-21) , 16,6 (C-18), 17,3 (C-27) ,
17,7 (Val Me) , 19,2 (Val Me) , 20,8 (C-ll) , 23,5 (C-19) ,
26,7, 26,9, 27,1, 28,5 (terc.butyl Me), 29,0, 30,5, 31,6, 32,0, 32,4, 34,9, 35,2, 35,7, 40,4, 40,7, 40,9, 41,8, 42,0, 56,4 (C-14) , 58,8 (CHN), 62,5 (C-1.7) , 67,1 (C-26) , 75,4 (C-3) , 79,8 (CO2C) , 81,1 (C-16) , 109,4 (C-22) , 155,9 (karbamát karbonylu), 172,1 (ester karbonylu); Rf 0,60 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky; t.t. 171 °C až 173 °C (rozklad); m/z 515,7 (M+ pro C32H53NO4) HC1 sůl M = 552,2; SH [500 MHz, (CD3)2SO] 0,71 (3H, S, I8-CH3) , 0,74 (3H, d, J = 6,4 Hz, 27-CH3), 0,90 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-CH3) , 0,93 (3H, s, 19-CHa) , 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz, valin-CH3) , 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz, valin-CH3) , 1,01-2,0 (27H, komplex m, alifatický H) , 2,22 (1H, m, CH-C-N) , 3,21 (1H, t,
J = 11,0 Hz, 26-OCHH), 3,41 (1H, m, 26-OCHH), 3,75 (1H, m,
CHN), 4,28 (1H, m, 16-OCH), 4,77 (1H, 7 lineární m, H-3) , 8,6 (3H, br pík, NH3) ; Sc [125 MHz, (CD3)2SO] 14,5 (C-21),
16,0 (C-18), 17,0 (C-27), 17,4 (Val Me) , 18,4 (Val Me) ,
20.1 (C-ll), 22,9 (C-19), 26,1, 26,2, 26,4, 28,4 (terc.Bu),
29,2, 29,7, 30,9, 31,3, 31,7, 34,2, 34,9, 41,0, 41,1, 55,5 (C-14), 57,1 (CHN), 61,9 (C-17) , 65,8 (C-26), 75,4 (C-3),
80.2 (C-16), 108,3 (C-22), 168,0 (karbonyl). Čtyři signály nebyly detekovány; pravděpodobně byly skryty za píky rozpouštědel. Rf. 0,64 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1).
01-2062-03-Ma ·· ····
• · · · • · · · « • · · · · ··· f ··
Příklad 14
Syntéza epismilagenin L-isoleucinátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití epismilageninu a N- terc.butoxykarbonyl-L-isoleucinu jako výchozích materiálů.
Meziprodukt N- terc.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25R-spirostan-3a-yl L-isoleucinát (epismilagenin BOC L-isoleucinát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů, t.t.
°C až 70 °C; m/z 629,5 (M+ pro CssHssNOe) ; Rf 0,6 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:4).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 169 °C až 171 °C (rozklad); m/z 529,7 (M+ pro CssHsbNOJ HCl sůl M = 566,2; Rf 0,7 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-O,88 amoniak, 12:1:0,1) .
Příklad 15
Syntéza epismilagenin L-fenylalaninátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se syntetizovala způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 9, a to za použití epismilageninu a N-terc.butoxykarbonyl-L-fenylalaninu jako výchozích materiálů.
Meziprodukt N- terc.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25R-spirostan-3a-yl L-fenylalaninát (epismilagenin BOC L-fenylalaninát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů,
01-2062-03-Ma
99
9 9
99 · ·
9 9
999 99
9999
t.t. 66 °C až 68 °C; m/z 663,5 (M+ pro C41H6iNO6) ; Rf 0,6 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:5).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 254 °C až 256 °C (rozklad); m/z 563,5 (M+ pro C36H53NO4) HCl sůl M = 600,2; Rf 0,6 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1) .
Příklad 16
Syntéza epismilagenin L-methioninátu, hydrochloridu
Titulní sloučenina se připravila syntézou analogickou se syntézou popsanou v příkladu 9, a to za použití epismilageninu a N- terc.butoxykarbonyl-L-methioninu jako výchozích materiálů.
Meziprodukt
-spirostan-3a-yl
N-terc.butoxykarbonyl 5β,20α,22α,25RL-methioninát (epismilagenin BOC L-methioninát) se získal ve formě bílých mikrokrystalů; t.t. 76 °C až 79 °C; m/z 647,9 (M+ pro C37H6iNO6S) ; Rf 0,5 (oxid křemičitý, ethylacetát-hexan, 1:5).
Titulní sloučenina se získala ve formě volně tekoucí bílé mikrokrystalické pevné látky, t.t. 173 °C až 176 °C (rozklad); m/z 547,8 (M+ pro C32H53NO4S) HCl sůl M = 584,3;
Rf 0,5 (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-0,88 amoniak, 12:1:0,1).
Claims (43)
1. Použití sloučenin obecného vzorce II kde se R zvolí z atomu vodíku; alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž kterákoliv alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací;
včetně všech jejich stereoisomerů a racemických směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí, při léčbě nebo prevenci nebo při přípravě prostředků pro léčbu nebo prevenci (i) nekognitivní neurodegenerace, (ii) nekognitivní neuromuskulámí degenerace nebo (iii) ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální a neuromuskulámí poruchy u člověka a ostatních živočichů, kteří touto chorobou trpí nebo jsou k ní náchylní.
·· ····
01-2062-03-Ma ··· ·Φ
2. Použití podle nároku 1, kde se sloučenina obecného vzorce II zvolí z: sarsasapogeninu, sarsasapogeninkathylátu, sarsasapogeninacetátu, sarsasapogeninsukcinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninacetátu, episarsasapogeninsukcinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninu, smilageninkathylátu, smilageninacetátu, smilageninsukcinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninu, epismi1ageninkathylátu, epismilageninacetátu, epismilageninsukcinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
3. Použití podle nároku 1, kde se sloučenina obecného vzorce II zvolí z:
sarsasapogeninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninglycínátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epísmilageninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,
01-2062-03-Ma •4 4444 sarsasapogeninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,
01-2062-03-Ma ·· ·· episarsasapogeninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
4. Použití sloučenin obecného vzorce II podle nároku 1, za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S'; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(J3) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R;
včetně všech jejich stereoisomerů a racemických směsí při dodržení výše uvedeného předpokladu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, při léčbě nebo prevenci nebo při přípravě prostředků pro léčbu nebo prevenci kognitivní dysfunkce u člověka a ostatních živočichů, kteří touto chorobou trpí nebo jsou k ní náchylní.
5. Použití podle nároku 4, kde se sloučenina obecného vzorce II zvolí z:
sarsasapogeninkathylátu, epi sarsasapogeninu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninacetátu,
01-2062-03-Ma episarsasapogeninsukcinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, ep i smi1ageninkathylátu, sarsasapogeninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninglycínátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epísmilageninglycinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninvalinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninfenylalaninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí,
01-2062-03-Ma • · · · · · · ·· · · t • · · · · · · • · · · · •· ······· sarsasapogeninísoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninisoleucinátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sarsasapogeninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, episarsasapogeninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, smilageninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, epismilageninmethioninátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde má účinná látka methylovou skupinu na C25 v R konfiguraci.
7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde má účinná látka methylovou skupinu na C25 v S konfiguraci.
8. Sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 1, se R skupina zvolí z alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž kterákoliv alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, N-alkylovou skupinou,
01-2062-03-Ma
N-alkoxykarbonylaminoskupinou nebo zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací; za předpokladu, že:
R neznamená nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S;
R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (J3) a na C25 R;
R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R; a
R neznamená propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, kaproylovou skupinu, isokaproylovou skupinu, diethylacetylovou skupinu, oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, laurylovou skupinu, myristylovou skupinu, palmitylovou skupinu, stearylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionátovou skupinu, cinnamátovou skupinu, p-nitrobenzoátovou skupinu, 3,5-dinitrobenzoátovou skupinu, p-chlorbenzoátovou skupinu, 2,4-dichlorbenzoylovou skupinu, p-brombenzoylovou skupinu, m-brombenzoylovou skupinu, p-methoxybenzoylovou skupinu, furoylovou skupinu a ftalylovou skupinu, pokud je stereochemie na C25 R a stereochemie na C3 S(p);
včetně všech jejich stereoisomerů a racemických směsí při dodržení výše uvedeného předpokladu a jejich solí.
9. Sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 1, kde se skupina R zvolí z nižší alkylkarbonylové skupiny a nižší
01-2062-03-Ma • · · 4 ·· ······ • · · 4 4444 • 44 44 ···· • 44 44 ··· 4444 44 44 alkoxykarbonylové skupiny případně substituované koncovým zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH).
10. Sloučeniny podle nároku 8 nebo 9, kde methylová skupina na C25 má R konfiguraci.
11. Sloučeniny podle nároku 8 nebo 9, kde methylová skupina na C25 má S konfiguraci.
12. Sloučenina zvolená z epismilageninkathylátu, sarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninacetátu, episarsasapogeninsukcinátu, sarsasapogeninglycinátu, episarsasapogeninglycinátu, smilageninglycinátu, epismilageninglycinátu, sarsasapogeninalaninátu, episarsasapogeninalaninátu, smilageninalaninátu, epismilageninalaninátu, sarsasapogeninvalinátu, episarsasapogeninvalinátu, smilageninvalinátu, epismilageninvalinátu, sarsasapogeninfenylalaninátu, episarsasapogeninfenylalaninátu, smilageninfenylalaninátu, epismilageninfenylalaninátu, sarsasapogeninisoleucinátu, episarsasapogeninisoleucinátu, smilageninisoleucinátu, epismilageninisoleucinátu, sarsasapogeninmethioninátu, episarsasapogeninmethioninátu, smilageninmethioninátu, epismilageninmethioninátu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
• · • · · ·
01-2062-03-Ma í . í • · · · · • ·· ·· ·······
13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12 pro použití jako léčivo.
14. Způsob syntézy sloučenin obecného vzorce II, ve kterých má R jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce II, ve které R znamená atom vodíku do reakce se sloučeninou obecného vzorce
L-R, kde se R zvolí z alkylkarbonylové skupiny; nebo alkoxykarbonylové skupiny; přičemž kterákoliv alkylová skupina je případně substituována arylovou skupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, zbytkem odvozeným z karboxylové kyseliny (-COOH) nebo jejich libovolnou kombinací; a L znamená odstupující skupinu, za podmínek vhodných pro nukleofilní substituci.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce L-R je karboxylová kyselina, anhydrid nebo acylhalogenid.
16. Způsob syntézy steroidního sapogeninového derivátu, vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření zvoleného steroidního sapogeninu ethylchlorformiátem v přítomnosti báze za vzniku 3-ethoxykarbonylového derivátu.
01-2062-03-Ma
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že báze sestává z bezvodého pyridinu rozpuštěného v bezvodém dichlormethanu.
18. Syntéza epismilageninkathylátu z epismilageninu reakcí s ethylchlorformiátem nebo příbuzným reakčním činidlem a bází.
19. Syntéza sarsasapogeninkathylátu z sarsasapogeninu reakcí s ethylchlorformiátem nebo příbuzným reakčním činidlem a bází.
20. Syntéza episarsasapogeninkathylátu z episarsasapogeninu reakcí s ethylchlorformiátem nebo příbuzným reakčním činidlem a bází.
21. Syntéza episarsasapogeninsukcinátu z episarsasapogeninu reakcí s anhydridem kyseliny sukcinové nebo příbuzným reakčním činidlem a bází.
22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro zvýšení počtu receptorů nebo obnovu počtu receptorů nebo zesílení funkce receptorů u člověka a ostatních živočichů.
01-2062-03-Ma
23. Kompozice mající účinnost proti nekognitivní neurodegeneraci, nekognitivní neuromuskulární degeneraci nebo ztrátě receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo jiného živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
24. Kompozice mající účinnost proti kognitivní dysfunkci u člověka nebo jiného živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(β) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
26. Potravina, potravinový doplněk nebo nápoj, vyznačující se tím, že zahrnuje farmakologicky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II podle ·· ····
01-2062-03-Ma kteréhokoliv z nároků 8 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
27. Kompozice mající kognitivní funkci zesilující schopnosti, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství jedné nebo více sloučenin zvolených z: epismilageninkathylátu, sarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninacetátu, episarsasapogeninsukcinátu, sarsasapogeninglycinátu, episarsasapogeninglycinátu, smilageninglycinátu, epismilageninglycinátu, sarsasapogeninalaninátu, episarsasapogeninalaninátu, smilageninalaninátu, epismilageninalaninátu, sarsasapogeninvalinátu, episarsasapogeninvalinátu, smilageninvalinátu, epismilageninvalinátu, sarsasapogeninfenylalaninátu, episarsasapogeninfenylalaninátu, smilageninfenylalaninátu, epismilageninfenylalaninátu, sarsasapogeninisoleucinátu, episarsasapogeninisoleucinátu, smilageninisoleucinátu, epismilageninisoleucinátu, sarsasapogeninmethioninátu, episarsasapogeninmethioninátu, smilageninmethioninátu, epismilageninmethioninátu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
28. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin zvolených z: epismilageninkathylátu, sarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninkathylátu, episarsasapogeninacetátu, episarsasapogeninsukcinátu, sarsasapogeninglycinátu, episarsasapogeninglycinátu, smilageninglycinátu, epismilageninglycinátu, sarsasapogeninalaninátu, episarsasapogeninalaninátu,
01-2062-03-Ma smilageninalaninátu, epismilageninalaninátu, sarsasapogeninvalinátu, episarsasapogeninvalinátu, smilageninvalinátu, epi smi1ageninvalinátu, sarsasapogeninfenylalaninátu, episarsasapogeninfenylalaninátu, smilageninfenylalaninátu, epismilageninfenylalaninátu, sarsasapogeninisoleucinátu, episarsasapogeninisoleucinátu, smilageninisoleucinátu, epismilageninisoleucinátu, sarsasapogeninmethioninátu, episarsasapogeninmethioninátu, smilageninmethioninátu, epismilageninmethioninátu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
29. Způsob léčby nebo prevence nekognitivní neurodegenerace, nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo jiného živočicha, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli člověku nebo jinému živočichovi.
30. Způsob léčby nebo prevence kognitivní dysfunkce u člověka nebo jiného živočicha, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli člověku nebo jinému živočichovi za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně
01-2062-03-Ma stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
31. Způsob léčby kognitivní dysfunkce u pacienta trpícího kterýmkoliv z následujících onemocnění nebo stavů: Alzheimerova choroba, SDAT, AAMI, subkortikální (Lewy-Body) demence nebo autismus, vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
32. Způsob zesílení kognitivní funkce u člověka nebo jiného živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 R; a R neznamená
01-2062-03-Ma ·· ···· ► · ♦ » · · sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že léčbou je neterapeutický způsob prováděný u zdravého subjektu za účelem posílení kognitivní funkce subjektu.
34. Způsob léčby (i) nekognitivní neurodegenerace, (ii) nekognitivní neuromuskulární degenerace nebo (iii) ztráty receptorů za absence kognitivní, neurální nebo neuromuskulární poruchy u člověka nebo jiného živočicha trpícího některým z následujících onemocnění nebo stavů: Parkinsonova choroba, muskulární dystrofie zahrnující facioskapulohumerální muskulární dystrofii (FSH), muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsova dystrofie, myotonická dystrofie, korneální dystrofie, syndrom reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulárni dystrofie, myasthenia gravis, Lambert-Eatonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza, posturální hypotenze, chronický únavový syndrom, astma, náchylnost k srdečnímu selhání a makulární degenerace, vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
35. Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich
01-2062-03-Ma • φφ
Φ· · φ β 9
Φ φ
Φ φ
ΦΦ· ·ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ 9 9 9 ♦ 9 φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ farmaceuticky přijatelné soli jako složky ve farmaceutickém přípravku, potravinovém produktu, potravinovém doplňku nebo nápoji v rámci způsobu léčby Parkinsonovy choroby, muskulární dystrofie včetně facioskapulohumerální muskulární dystrofie (FSH), muskulární dystrofie Duchenne, muskulární dystrofie Becker a Bruceho muskulární dystrofie, Fuchsovy dystrofie, myotonické dystrofie, korneální dystrofie, syndromu reflexní sympatické dystrofie (RSDSA), neurovaskulární dystrofie, myasthenia gravis, LambertEatonovy choroby, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), roztroušené sklerózy, posturální hypotenze, chronického únavového syndromu, astmatu, náchylnosti k srdečnímu selhání a makulární degenerace.
36. Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce II podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli za předpokladu, že: R neznamená atom vodíku nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, pokud není současně stereochemie na C3 a a na C25 S; R neznamená nesubstituovanou ethoxykarbonylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S(p) a na C25 R; a R neznamená sukcinylovou skupinu, pokud je současně stereochemie na C3 S (β) a na C25 S nebo na C3 R(a) a na C25 R; jako složky ve farmaceutickém přípravku, potravinovém produktu, potravinovém doplňku nebo nápoji v rámci způsobu léčby Alzheimerovy choroby, SDAT, AAMI, MCI a aut i srnu.
37. Způsob posílení kognitivní funkce u pacienta trpícího s věkem související kognitivní dysfunkcí, ·· ····
01-2062-03-Ma vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmakologicky účinné dávky sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pacientovi.
38. Způsob podle nároku 30, 31, 32 nebo 36, vyznačující se tím, že je určen pro léčbu Alzheimerovy choroby nebo senilní demence Alzheimerova typu.
39. Způsob léčby choroby nebo stavu zvolených z Parkinsonovy choroby, subkortikální (Lewy-Body) demence, posturální hypotenze, autismu, chronického únavového syndromu, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené sklerózy, astmatu, srdečního selhání, epilepsie a chorob a problémů souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, včetně její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi.
40. Způsob léčby choroby nebo stavu zvolených z: Parkinsonovy choroby, subkortikální (Lewy-Body) demence, posturální hypotenze, autismu, chronického únavového syndromu, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené . sklerózy, astmatu, srdečního selhání, epilepsie a chorob a problémů souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmakologicky účinného množství sarsasapogeninu pacientovi.
01-2062-03-Ma • · » · ··
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že sarsasapogenín má formu rostlinného extraktu nebo suchého práškového rostlinného materiálu odvozeného z rostlin rodu Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Dioscorea, Yucca nebo Agáve.
42. Způsob podle nároku 40 nebo 41, vyznačující se tím, že zahrnuje podání potraviny nebo nápoje obsahujících účinnou dávku sarsasapogeninu.
43. Použití sarsasapogeninu jako složky potravinového produktu nebo nápoje v rámci způsobu léčby Parkinsonovy choroby, subkortikální (Lewy-Body) demence, posturální hypotenze, autismu, chronického únavového syndromu, myasthenia gravis, Lambert-Eatonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené sklerózy, astmatu, srdečního selhání, epilepsie a chorob a problémů souvisejících se stárnutím.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0107822.9A GB0107822D0 (en) | 2001-03-28 | 2001-03-28 | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032620A3 true CZ20032620A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=9911795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032620A CZ20032620A3 (cs) | 2001-03-28 | 2002-03-28 | Sapogeninové deriváty, jejich syntézy a použití a způsoby na bázi jejich použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147495A1 (cs) |
| EP (1) | EP1383787B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004525945A (cs) |
| KR (1) | KR20040007479A (cs) |
| CN (1) | CN1678325A (cs) |
| AR (2) | AR033079A1 (cs) |
| AT (1) | ATE416185T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002242894B2 (cs) |
| BR (1) | BR0208533A (cs) |
| CA (1) | CA2442150A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032620A3 (cs) |
| GB (1) | GB0107822D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20030770A2 (cs) |
| IL (1) | IL158115A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008800A (cs) |
| NO (1) | NO20034364L (cs) |
| NZ (1) | NZ529136A (cs) |
| PE (1) | PE20021042A1 (cs) |
| PL (1) | PL364825A1 (cs) |
| RU (1) | RU2311423C2 (cs) |
| TR (2) | TR200301613T2 (cs) |
| UA (1) | UA78696C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002079221A2 (cs) |
| ZA (2) | ZA200307478B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| EP2111864A3 (en) * | 2002-03-27 | 2009-12-30 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| NZ535093A (en) * | 2002-03-27 | 2006-09-29 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| CA2503899C (en) * | 2002-10-28 | 2011-12-20 | Phytopharm Plc | Stereospecific reduction of sapogen-3-ones |
| GB0409567D0 (en) | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
| GB0424528D0 (en) * | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| US20120034193A1 (en) | 2009-01-24 | 2012-02-09 | Daryl Rees | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
| CN101768202B (zh) * | 2009-02-18 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 知母中菝葜皂苷元及其衍生物的制备方法及其医药新用途 |
| US20130210786A1 (en) | 2010-07-20 | 2013-08-15 | Patrick Alexander Howson | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
| TWI422378B (zh) * | 2010-11-18 | 2014-01-11 | Univ Chung Shan Medical | 使用薯蕷皂素來改善與停經期症候群有關聯的認知缺陷 |
| HRP20230747T1 (hr) | 2011-09-08 | 2024-01-05 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihova uporaba |
| CU20110244A7 (es) * | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
| SMT201800657T1 (it) | 2013-03-13 | 2019-01-11 | Sage Therapeutics Inc | Steroidi neuroattivi e loro metodi di utilizzo |
| KR101480982B1 (ko) * | 2013-03-20 | 2015-02-03 | (주)셀인바이오 | 골형성 유도 화합물 및 이의 응용 |
| CN104177469A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种知母中菝葜皂苷元衍生物的制备方法 |
| CN104324038B (zh) * | 2013-07-24 | 2018-11-06 | 四川京华创生物科技有限公司 | 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途 |
| WO2015195967A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| PL3319611T3 (pl) | 2015-07-06 | 2021-07-12 | Sage Therapeutics, Inc. | Oksysterole i sposoby ich stosowania |
| MX382122B (es) | 2015-07-06 | 2025-03-13 | Sage Therapeutics Inc | Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos. |
| AU2016289965B2 (en) | 2015-07-06 | 2021-09-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EP3436022B1 (en) | 2016-04-01 | 2022-03-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| WO2018009867A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| PT3519422T (pt) | 2016-09-30 | 2022-12-05 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda |
| DK4105223T3 (da) | 2016-10-18 | 2025-07-07 | Sage Therapeutics Inc | Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CA3041088C (en) | 2016-10-18 | 2024-05-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| CN109053854B (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-14 | 深圳清博汇能医药科技有限公司 | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
| US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
| CA985172A (en) * | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
| DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
| LU81256A1 (fr) * | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
| JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | １６−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
| US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| US5017562A (en) * | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
| DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
| CA2073855C (en) * | 1990-01-18 | 2007-04-24 | Bill Elliot Cham | Glycoalkaloids for controlling cellular autophagy |
| US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| JPH05246866A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Ruibosuteii Japan:Kk | 脳代謝促進・脳機能改善剤 |
| EP0647234A1 (en) * | 1992-06-26 | 1995-04-12 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| CA2161239A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Douglas J.M. Allen | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| EP0737202A1 (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | Hypocholesterolemic agents |
| EP0737203A1 (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| CA2198097A1 (en) * | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Douglas J. Allen | Spirostanyl glycosidal crystals |
| JPH09511753A (ja) * | 1994-09-20 | 1997-11-25 | ファイザー・インコーポレーテッド | コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用 |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| ATE205490T1 (de) * | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
| US6178679B1 (en) * | 1996-02-13 | 2001-01-30 | David M. Dundorf | Weather-proof readerboard signage system |
| US5726179A (en) * | 1996-04-01 | 1998-03-10 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| US5962445A (en) * | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Amrad Operations Pty Ltd. | Treatment of asthma and airway diseases |
| US5804239A (en) * | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| BR9909110A (pt) * | 1998-03-26 | 2000-12-12 | Phytopharm Plc | Usos de esmilagenina e anzurogenina d, compoisção farmacêutica tendo propriedades intensificadoras da função cognitiva, processo para intensificar a função cognitiva, e, composição para uso do mesmo |
| GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB2347676A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
| US6544566B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
-
2001
- 2001-03-28 GB GBGB0107822.9A patent/GB0107822D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-27 AR ARP020101170A patent/AR033079A1/es unknown
- 2002-03-27 PE PE2002000253A patent/PE20021042A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 TR TR2003/01613T patent/TR200301613T2/xx unknown
- 2002-03-28 RU RU2003131883/04A patent/RU2311423C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 BR BR0208533-0A patent/BR0208533A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 NZ NZ529136A patent/NZ529136A/en unknown
- 2002-03-28 CA CA002442150A patent/CA2442150A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 MX MXPA03008800A patent/MXPA03008800A/es unknown
- 2002-03-28 WO PCT/GB2002/001578 patent/WO2002079221A2/en not_active Ceased
- 2002-03-28 PL PL02364825A patent/PL364825A1/xx unknown
- 2002-03-28 HR HR20030770A patent/HRP20030770A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 CZ CZ20032620A patent/CZ20032620A3/cs unknown
- 2002-03-28 CN CNA028074270A patent/CN1678325A/zh active Pending
- 2002-03-28 TR TR2007/00134T patent/TR200700134T1/xx unknown
- 2002-03-28 UA UA2003108904A patent/UA78696C2/uk unknown
- 2002-03-28 KR KR10-2003-7012755A patent/KR20040007479A/ko not_active Ceased
- 2002-03-28 US US10/472,892 patent/US20040147495A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 AU AU2002242894A patent/AU2002242894B2/en not_active Ceased
- 2002-03-28 JP JP2002577845A patent/JP2004525945A/ja active Pending
- 2002-03-28 EP EP02708534A patent/EP1383787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 IL IL15811502A patent/IL158115A0/xx unknown
- 2002-03-28 AT AT02708534T patent/ATE416185T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 AR AR20030101078A patent/AR040402A1/es unknown
- 2003-09-25 ZA ZA200307478A patent/ZA200307478B/xx unknown
- 2003-09-29 NO NO20034364A patent/NO20034364L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-09-16 ZA ZA200407460A patent/ZA200407460B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002079221A3 (en) | 2003-04-17 |
| TR200301613T2 (tr) | 2004-08-23 |
| US20040147495A1 (en) | 2004-07-29 |
| HRP20030770A2 (en) | 2005-08-31 |
| NO20034364L (no) | 2003-11-28 |
| NZ529136A (en) | 2005-12-23 |
| AR040402A1 (es) | 2005-04-06 |
| CA2442150A1 (en) | 2002-10-10 |
| JP2004525945A (ja) | 2004-08-26 |
| PE20021042A1 (es) | 2002-11-19 |
| EP1383787A2 (en) | 2004-01-28 |
| AU2002242894B2 (en) | 2008-08-21 |
| ZA200407460B (en) | 2009-09-30 |
| TR200700134T1 (tr) | 2007-02-21 |
| ZA200307478B (en) | 2009-04-29 |
| ATE416185T1 (de) | 2008-12-15 |
| WO2002079221A2 (en) | 2002-10-10 |
| EP1383787B1 (en) | 2008-12-03 |
| CN1678325A (zh) | 2005-10-05 |
| BR0208533A (pt) | 2004-04-20 |
| MXPA03008800A (es) | 2004-10-15 |
| GB0107822D0 (en) | 2001-05-23 |
| IL158115A0 (en) | 2004-03-28 |
| RU2311423C2 (ru) | 2007-11-27 |
| UA78696C2 (en) | 2007-04-25 |
| AR033079A1 (es) | 2003-12-03 |
| PL364825A1 (en) | 2004-12-27 |
| NO20034364D0 (no) | 2003-09-29 |
| KR20040007479A (ko) | 2004-01-24 |
| RU2003131883A (ru) | 2005-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032620A3 (cs) | Sapogeninové deriváty, jejich syntézy a použití a způsoby na bázi jejich použití | |
| AU2002242894A1 (en) | Sapogenin derivatives, their synthesis and use | |
| DE69314769T2 (de) | 17-beta-substituierte 4-aza-5-alpha-androstan-3-on derivate | |
| RU2325396C2 (ru) | Производные 5бета-сапогенина и псевдосапогенина и их применение при лечении деменции | |
| PL213697B1 (pl) | Substancje czynne do stosowania w leczeniu chorób, zwlaszcza chorób neurodegeneracyjnych | |
| US20110190249A1 (en) | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives | |
| PT96699A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 4-aza-5 lafa-androstan-3-ona 17 beta-substituidos | |
| EP0465141A2 (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17beta-carbamides of3-carboxy-androst-3,5-dienes | |
| Denner et al. | An asiatic acid derived trisulfamate acts as a nanomolar inhibitor of human carbonic anhydrase VA | |
| US20050130948A1 (en) | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives | |
| JP4573157B2 (ja) | 治療方法ならびにサポゲニンおよびその誘導体の使用 | |
| NZ540712A (en) | Steroidal sapogenin derivatives, their synthesis and their use in the treatment of cognitive dysfunction | |
| AU2008207565A1 (en) | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives | |
| FI84834C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat av androstanserien. | |
| HK1132681A (en) | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives | |
| HK1067546B (en) | Therapeutic uses of sapogenins | |
| GB2263403A (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17b-carbamides of 3-carboxy-androsta -3,5-dienes as anti-androgenic alopecia agents | |
| HK1092159A (en) | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia | |
| PL203412B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych sapogeniny |