ES2323421T3 - Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf). - Google Patents

Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf). Download PDF

Info

Publication number
ES2323421T3
ES2323421T3 ES03797426T ES03797426T ES2323421T3 ES 2323421 T3 ES2323421 T3 ES 2323421T3 ES 03797426 T ES03797426 T ES 03797426T ES 03797426 T ES03797426 T ES 03797426T ES 2323421 T3 ES2323421 T3 ES 2323421T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pyridin
oxazol
baselineskip
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03797426T
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Michael John Munchhof
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2323421T3 publication Critical patent/ES2323421T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** o una sal, hidrato, tautómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en las que: X es O; R1 se selecciona de **(Ver fórmula)** cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C1-C6) s es uno o dos; R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C1-C6).

Description

Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (TGF).
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de oxazol, incluyendo derivados de los mismos, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformador ("TGF")-\beta. Son útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con TGF-\beta que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas.
El TGF-\beta activa tanto las cascadas de señalización antiproliferativas como las promotoras de tumores. Se han identificado tres isoformas de TGF-\beta de mamíferos (TGF-\betaI, -\betaII y -\betaIII). La producción de TGF-\beta promueve la progresión de tumores, mientras que su bloqueo potencia la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-\beta potencia respuestas inmunitarias antitumorales e inhibe la metástasis. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la ruta de señalización de TGF-\beta. La presente invención, como se describe más adelante, responde a dicha necesidad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo compuesto que contiene un anillo central de oxazol sustituido con al menos un resto 2-piridilo sustituido o insustituido y al menos un resto R^{1} tal y como se expone más adelante en la presente memoria descriptiva, y todas las sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En un compuesto de la invención, el resto 2-piridilo sustituido o insustituido y el resto R^{1} puede estar en posición 1,2-, 1,3- o 1,4- alrededor del anillo central de oxazol ; preferiblemente, en posición relativa 1,2-
u orto.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
y todas las sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, R^{1}, R^{3}, R^{4} y s son, cada uno, tal y como se expone a continuación.
En las fórmulas (Ia)-(Ib), como se ha expuesto anteriormente:
X es O;
\newpage
R^{1} se selecciona a partir de
\vskip1.000000\baselineskip
2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6})
s es uno a dos; más preferiblemente, uno;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}).
\newpage
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
7
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
9
en las que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia) o (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, es
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
Cada R^{1} anterior puede estar opcionalmente sustituido además por al menos un grupo R^{2a}, tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
12
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
14
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
15
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
16 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
19
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
\newpage
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
23
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
26
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
27 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que R^{2a} es tal y como se ha expuesto en la presente memoria descriptiva.
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
29
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
30
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
32
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
33
En otra realización de la invención, R^{1} de la fórmula (Ia), tal y como se ha expuesto anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
34
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende, al menos, un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención.
La invención proporciona además el uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una patología relacionada con TGF en un animal o ser humano.
Definiciones
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el artículo "un" se refiere tanto a la forma singular como plural del objeto al que hace referencia.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi) se refiere a hidrocarburos saturados, lineales o ramificados (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo).
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo).
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo sustituido con halo" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal y como se ha expuesto anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, tal y como se ha expuesto anteriormente, que incluye, aunque no solo se limita a clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-tricloroetilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal y como se ha expuesto anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un "halógeno" o "halo", tal y como se ha expuesto anteriormente.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero no se limita a etinilo, propinilo y butinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=O. Alcoxicarbonilamino (por ejemplo, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo se define también de manera equivalente como (C=O).
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "fenil-[(alquil)-N]-(C=O)-" se refiere a un grupo amida N,N'-disustituido de fórmula
35
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un radical aromático como por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen, aunque no se limitan a piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heterocíclico" se refiere a un grupo C_{3}-C_{20}
mono-, bi- o policíclico saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxcitiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocazinilo y similares. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-il, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido inocuas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, como por ejemplo las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de base inocuas, es decir, sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como por ejemplo cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina solubles en agua, como por ejemplo N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" se refiere a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anula la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados los pueden seleccionar rutinariamente los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=O)-, éster, amido, éter, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica entenderán que muchos sustituyentes se pueden sustituir por sustituyentes adicionales.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "patología relacionada con TGF" se refiere a cualquier enfermedad mediada por la producción de TGF-\beta.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "Ph" se refiere a fenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "anillo C_{3}-C_{20} mono-, bi- o policíclico, saturado, insaturado o aromático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo" se refiere a, pero no se limita a,
36
en las que R^{2a} se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{5}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})arilo, amino, carbonilo, carboxilo, ácido (C_{2}-C_{6}), éster (C_{1}-C_{6}), heteroarilo(C_{5}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, halo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})éster(C_{1}-C_{6}) y los grupos descritos en las solicitudes de los Estados Unidos nº 10/094.717, 10/094.760 y 10/115.952, cada una de las cuales se incorpora a la presente memoria descriptiva en su totalidad como referencia; y en las que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, amino, ácido, éster, heteroarilo, heterociclilo y alcoxi de R^{2a} están opcionalmente sustituidos por al menos un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), perhaloalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heteroarilo(C_{5}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), formilo, NC-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, O_{2}N-, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6})))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N-]-, (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)-[alquil(C_{1}-C_{6})-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, éster(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, (alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil)_{2}N-(C=O)-O-.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Un compuesto de la invención se puede preparar por procedimientos análogos a los descritos en las solicitudes de los Estados Unidos con nº 10/094.717, 10/094.760 y 10/115.952 y WO 02/40476. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{2a}, X y s en los esquemas de reacción y en el análisis que les sigue, son tal y como se han definido ante-
riormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ia. Haciendo referencia al Esquema 1, se preparó un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto de fórmula II por tratamiento con una base, como por ejemplo butil-litio, a una temperatura de aproximadamente -60ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos, seguido de la adición lenta de una amida de fórmula III, que está disponible en el mercado o se puede preparar según la Preparación C, como se expone más adelante, en un disolvente aprótico polar, como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente tiene lugar a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -20ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. Hay disponible en el mercado un compuesto de fórmula II.
\newpage
Alternativamente, el compuesto de fórmula IV se prepara según los procedimientos de Davies, I.W.; Marcoux, J.F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Org. Chem., Vol. 65, páginas 8415-8420 (2000).
El compuesto de fórmula V se preparó a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con Br_{2} en un disolvente polar. Entre los disolventes adecuados se incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente ácido acético. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos.
El compuesto de fórmula Ia se preparó a partir de un compuesto de fórmula V, en el que X es oxígeno, tratando V en primer lugar con una sal de carboxilato como por ejemplo acetato potásico en un disolvente polar como por ejemplo N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente, N,N'-dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente una hora. El aducto de acetato resultante se trató después con acetato de amonio en un disolvente prótico polar como por ejemplo ácido acético, etanol o alcohol tercbutílico, preferiblemente ácido acético. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 105ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula Ia se preparó a partir de un compuesto de fórmula V, en el que X es azufre, tratando V con un derivado de tioamida como por ejemplo tiourea en presencia de una base, como por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente prótico polar como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas.
Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V según los procedimientos descritos en la bibliografía (Gauthier, J.Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chan, C.C.; Cromlish, W.A.; Gordon, R.; Kennedy, B.P.; Lau, C.K.; Léger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
38
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ib. En el Esquema 2, L es un halógeno, como por ejemplo bromo o cloro. Haciendo referencia al Esquema 2, se preparó un compuesto de fórmula VII a partir de un compuesto de fórmula VI, que está disponible en el mercado o se puede preparar según el procedimiento descrito en la Preparación A, como se expone más adelante, tratando con 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno en presencia de una base, como por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente prótico polar como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. (Sisko, J.; Kassik, A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524).
Un compuesto de fórmula VIII en el que L es bromo, se preparó a partir de un compuesto de fórmula VII tratándolo, en primer lugar, con una base fuerte, como por ejemplo bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en un disolvente polar como por ejemplo N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano o dietiléter, preferiblemente N,N'-dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -90ºC a aproximadamente -50ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. La disolución resultante se trató con una fuente de bromo, como por ejemplo N-bromosuccinimida, a una temperatura de aproximadamente -90ºC a aproximadamente -50ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.
Un compuesto de fórmula Ib se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VIII tratándolo con un compuesto de fórmula IX, en el que Y es bromuro de zinc, en presencia de un catalizador de paladio (0), como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente aprótico polar, como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante un periodo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas.
Esquema 3
39
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ia. Haciendo referencia al Esquema 3, se preparó un compuesto de fórmula X a partir de un compuesto de fórmula VI, que está disponible en el mercado o se puede preparar según el procedimiento descrito en la Preparación A, como se expone a continuación, tratándolo en primer lugar con ácido 4-metilbencenosulfínico y un ácido, como por ejemplo ácido 10-alcanforsulfónico, en formamida. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 75ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. El producto resultante se trató entonces con un agente deshidratante, como por ejemplo oxicloruro de fósforo en un disolvente aprótico polar como por ejemplo tetrahidrofurano, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 52 horas, preferiblemente de aproximadamente 48 horas.
Un compuesto de fórmula Ia se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula X tratándolo con un aldehído de fórmula XI, que está disponible en el mercado o se puede preparar según la Preparación E, como se expone a continuación, en presencia de una base, como por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente prótico polar como por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. (Sisko, J.; Kassik, A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524).
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ib. Haciendo referencia al Esquema 4, un compuesto de fórmula XIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XII, que está disponible en el mercado o se puede preparar según la Preparación B, como se expone a continuación, por reacción con un cloruro de heteroarilo de fórmula R^{1}-Cl, en presencia de un catalizador como por ejemplo acetato de paladio II, una base, como por ejemplo terc-butóxido potásico, y AMPHOS® (es decir, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, disponible en el mercado en Strem Chemicals, Newburyport, MA) en un disolvente aprótico polar como por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 75ºC, durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 1,8 horas.
El compuesto de fórmula XIV se preparó a partir de un compuesto de fórmula XIII según el procedimiento descrito en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto de fórmula III.
El compuesto de fórmula Ib se preparó a partir de un compuesto de fórmula XIV según el procedimiento descrito en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula Ia a partir de un compuesto de fórmula V.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XIV según los procedimientos descritos en la bibliografía (Gauthier, J.Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chan, C.C.; Cromlish, W.A., Gordon, R.; Kennedey, B.P.; Lau, C.K.; Léger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
41
El Esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula Ia en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 5, los compuestos de fórmula XV se prepararon a partir de aldehídos de fórmula VI tratándolos, en primer lugar, con una amina aromática, como por ejemplo anilina, en un disolvente polar. Los disolventes apropiados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, preferiblemente acetato de isopropilo. La mezcla de reacción resultante se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC y después se trata lentamente con el éster difenílico del ácido fosforoso. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda la noche.
Un compuesto de fórmula IV se preparó a partir de un compuesto de fórmula XV por reacción con un aldehído de piridina de fórmula XI en presencia de una base, como por ejemplo terc-butóxido potásico, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción resultante se trató después con ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VI se prepara según los procedimientos de Davies, I.W.; Marcoux, J.F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Org. Chem., Vol. 65, páginas 8415-8420 (2000).
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
42
El Esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XIII, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula Ib en el Esquema 4. Haciendo referencia al Esquema 6, los compuestos de fórmula XVI se prepararon a partir de aldehídos de piridina de fórmula XI según el procedimiento descrito en el Esquema 5 para preparar un compuesto de fórmula XV a partir de un compuesto de fórmula VI.
Un compuesto de fórmula XIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVI según el procedimiento descrito en el Esquema 5 para preparar un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto de fórmula XV.
Alternativamente, el compuesto de fórmula XIII se prepara según los procedimientos de Davies, I.W.; Marcoux, J.F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Org. Chem., Vol. 65, páginas 8415-8420 (2000).
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
43
El Esquema 7 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula Ia y Ib, en los que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
44
Haciendo referencia al Esquema 7, los compuestos de fórmula VI se prepararon a partir de compuestos de fórmula XVIII, que están disponibles en el mercado o se pueden preparar según el procedimiento descrito en la Preparación A, como se expone más adelante.
En el Esquema 7, los compuestos Ia y Ib se pueden preparar a partir del compuesto VI según los procedimientos descritos en los Esquemas 1, 2, 3, 5 y 6.
Preparación A
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación A se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VI que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula Ib, IV y XIII en el Esquema 2, Esquema 3, Esquema 5 y Esquema 6. En la Preparación A, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la Preparación A, los compuestos de fórmula XVIII se prepararon a partir del compuesto de fórmula XVII, en la que X es cloruro o bromuro, mediante una reacción de alcoxicarbonilación. Las condiciones adecuadas incluyen el intercambio metal-halógeno con butil-litio en un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de cloroformiato de etilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,4 horas a aproximadamente 50ºC.
El compuesto de fórmula VI se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVIII mediante un procedimiento en dos etapas. En primer lugar, el compuesto de fórmula XVIII se trató con un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio y borano en tetrahidrofurano. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, dietiléter y dioxano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 65ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. El alcohol primario resultante se oxidó posteriormente al aldehído correspondiente de fórmula VI tratándolo con un agente oxidante, como por ejemplo N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloroformo, tetrahidrofurano o diclorometano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.
Preparación B
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación B se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XII, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula Ib en el Esquema 4. Haciendo referencia a la Preparación B, se preparó un compuesto de fórmula XIX a partir de un compuesto de fórmula XI por reacción con bromuro de metilmagnesio en un disolvente polar como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -60ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 40 minutos, seguido de un periodo de aproximadamente 90 minutos a una temperatura de aproximadamente -10ºC.
El compuesto de fórmula XII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XIX tratándolo con un agente oxidante, como por ejemplo N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloroformo, tetrahidrofurano o diclorometano. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.
\newpage
Preparación C
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación C se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula Ia en el Esquema 1. En la Preparación C, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la Preparación C, los compuestos de fórmula XX se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XVIII, que se puede preparar según un procedimiento descrito en la Preparación A o están disponibles en el mercado, por tratamiento con una base como por ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente prótico polar. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen metanol, etanol y agua. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula III se preparó a partir de un compuesto de fórmula XX por reacción con un agente activador adecuado y un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
y una base. Los agentes activadores adecuados incluyen cloruro de tionilo, carbonildiimidazol, EDCI y DCC, preferiblemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloruro de metileno, N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente se llevó a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas.
Preparación D
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\newpage
La Preparación D se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XVIII, que son un intermedio útil en la preparación de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente, en las que R^{1} es
50
En la Preparación D, R es alquilo (C_{1}-C_{6}). El compuesto de fórmula XVIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XXI por tratamiento con un haluro de alquilo, como por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de una base como por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar como por ejemplo N,N'-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula XXI están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica.
Preparación E
51
La Preparación E se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XI, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib), cada una tal y como se ha expuesto anteriormente. En la Preparación E, R es un grupo alquilo sencillo como por ejemplo metilo o etilo. Haciendo referencia a la preparación E, los compuestos de fórmula XXIII se prepararon a partir de heteroarilhaluros de fórmula XXII, en los que X es cloruro o bromuro, según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto XVIII a partir del compuesto XVII en la Preparación A.
El compuesto de fórmula XI se preparó a partir de un compuesto de fórmula XXIII según el procedimiento en dos etapas descrito para la preparación del compuesto VI a partir del compuesto XVIII en la Preparación A.
En la invención también se incluyen todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención.
Un compuesto de la invención de naturaleza básica es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales y seres humanos, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal no aceptable farmacéuticamente y luego simplemente convertir esta última en el compuesto básico libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales inocuas de adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como por ejemplo sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Un compuesto de la invención que también tiene naturaleza ácida, por ejemplo, contiene un resto COOH o tetrazol, es capaz de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales y seres humanos, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como sal no aceptable farmacéuticamente y después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto ácido libre por tratamiento con un reactivo ácido y posteriormente convertir el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, en particular, las sales sódicas y potásicas. Estas sales se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas inocuas con los compuestos ácidos de la invención descritos en la presente memoria descriptiva. Estas sales básicas inocuas incluyen sales provenientes de cationes farmacológicamente aceptables como por ejemplo sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando hasta sequedad la disolución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones en alcanos inferiores de dichos compuestos ácidos junto con el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la disolución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se utilizan, preferiblemente, las cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y que se obtienen los máximos rendimientos de producto.
Los compuestos marcados isotópicamente también se incluyen en la presente invención. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto de la invención que incluye las sales farmacéuticas y profármacos del mismo, cada uno tal y como se ha descrito en la presente memoria descriptiva, en el que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente del que suele encontrarse en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como por ejemplo ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Si se marca isotópicamente un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Los compuestos tritiados (^{3}H) y marcados con carbono 14 (^{14}C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como por ejemplo deuterio (^{2}H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento in vivo de la semivida o reducción de las necesidades de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente, incluyendo sales farmacéuticas y profármacos de los mismos, se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica.
En esta invención se contemplan los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos, sales, profármacos, hidratos y solvatos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todos estas formas tautoméricas se incluyen en el alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto de tautómeros en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se describa sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención incluye también atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de la invención que se pueden separar en isómeros con restricciones rotacionales.
Un compuesto de la invención, tal y como se ha descrito anteriormente, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una patología relacionada con TGF en un animal o un ser humano.
Un compuesto de la invención es un potente inhibidor de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformador ("TGF"-\beta) y, por lo tanto, útil en terapia.
Hay numerosas enfermedades que se pueden tratar inhibiendo la ruta de señalización de TGF-\beta. Dichas enfermedades incluyen, aunque no se limitan a, todos los tipos de cáncer (por ejemplo, de mama, pulmón, colon, próstata, ovarios, pancreático, melanoma, todas las neoplasias hematológicas, etc.), así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia y reestenosis arteriales, esclerodermia y cicatrización dérmica).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido en la técnica, incluyendo los descritos en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar por medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención se puede usar en la prevención o tratamiento de una patología relacionada con TGF, tal y como se ha descrito anteriormente, en un animal o ser humano. Por lo tanto, se puede formular un compuesto de la invención como composición farmacéutica para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparada por medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable como por ejemplo un aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); una carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); un lubricante (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); un disgregante (por ejemplo, almidón de patata o almidónglicolato sódico) o un agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, una disolución, jarabe o suspensión, o se pueden presentar como producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable como por ejemplo un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); un emulsionante (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); un vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas, formulados de manera convencional.
Un compuesto de la presente invención se puede formular también para administración sostenida según los procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Ejemplos de dichas formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan a la presente memoria descriptiva en su totalidad como referencia.
Un compuesto de la invención se puede formular para administración parenteral por inyección, incluyendo la utilización de técnicas de cateterización convencionales o de infusión. Las formulaciones inyectables se pueden presentar en forma de monodosis, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, añadiendo un conservante. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación como por ejemplo un agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.
Un compuesto de la invención se puede formular también en composiciones rectales como por ejemplo supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorio como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, se puede administrar convenientemente un compuesto de la invención en forma de disolución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización con bomba que el paciente aprieta o bombea o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la monodosis se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto de la invención. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para administración oral, parenteral o bucal para el ser humano adulto medio para el tratamiento de patologías relacionadas con TGF es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por monodosis que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el ser humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contiene de aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 10.000 \mug, preferiblemente de aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 1000 \mug de un compuesto de la invención. La dosis diaria general con un aerosol variará en el intervalo de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el ser humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de afecciones relacionadas con lo anterior en el ser humano adulto medio se disponen, preferiblemente, de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Para administración tópica, se puede formular un compuesto de la invención como pomada o crema.
Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de al menos un compuesto de la invención. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "profármaco" se refiere a un derivado inactivo farmacológicamente de una molécula de fármaco precursor que requiere de biotransformación, espontánea o enzimática, en el organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de esta invención que tienen grupos que se pueden escindir en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo, cuando se someten a solvólisis en condiciones fisiológicas o cuando experimentan una degradación enzimática. Los compuestos profármacos de esta invención se pueden denominar sencillos, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación necesarias para liberar el fármaco activo en el organismo e indicando el número de funciones presentes en una forma precursora. Las formas de los profármacos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular, o liberación retardada en el organismo del mamífero (véase, Bundgard, Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, páginas 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Los profármacos que se conocen habitualmente en la técnica incluyen derivados ácidos conocidos para los practicantes de la técnica, como por ejemplo ésteres preparados por reacción de los ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o grupos básicos que se hacen reaccionar para formar un derivado básico acilado. Además, los derivados profármacos de esta invención se pueden combinar con otras características mostradas en la presente memoria descriptiva para potenciar la biodisponibilidad. Por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene grupos libres amino, amido, hidroxi o carboxílicos se puede convertir en un profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos que están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a grupos libres amino, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de la invención. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural denominados habitualmente por símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo se unen covalentemente a los sustituyentes anteriores de un compuesto de la invención mediante el carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco.
Según la invención, en el tratamiento de una patología relacionada con TGF, se puede combinar un compuesto de la invención, tal y como se describe en la presente memoria descriptiva, en solitario o como parte de una composición farmacéutica, con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Ejemplos de agen-
te(s) terapéutico(s) adecuado(s) incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo, los AINE) (por ejemplo, piroxicam, diclofenac), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y terapias intraarticulares (por ejemplo, corticosteroides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, hialgan y sinvisc), agentes anticancerígenos (por ejemplo, endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotere), alcaloides (por ejemplo, vincristina) y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio), agentes reductores de lípidos (por ejemplo, estatinas), fibratos, bloqueadores beta, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes del SNC (por ejemplo, antidepresivos (como por ejemplo sertralina), fármacos antiparkinsonianos (por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores de comP (por ejemplo, Tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inbidores de la oxidonitricosintasa neuronal), fármacos antialzheimer (por ejemplo, donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes contra la osteoporosis (por ejemplo, roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax) y agentes inmunosupresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).
Actividad biológica
Se puede determinar la actividad de los compuestos de la invención para las diversas patologías relacionadas con TGF descritas en la presente memoria descriptiva, según uno o más de los siguientes ensayos. Según la invención, un compuesto de la invención presenta un valor de CI_{50} in vitro menor de aproximadamente 10 \muM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3-13 presentan un intervalo de valores de CI_{50} para T\betaRI de aproximadamente 19,
7-600 nM.
Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir, son selectivos para) para T\betaRI con respecto a T\betaRII y T\betaRIII. La selectividad se mide en términos de proporción de las CI_{50} de inhibición en cada ensayo.
Protocolo de ensayo de cinasa del receptor de TGF-\beta de tipo II (T\betaRII)
Se midió la fosforilación de la proteína básica de mielina (MBP) mediante la cinasa T\betaRII de la siguiente manera: se diluyeron 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology nº 13-104) en tampón de reacción de cinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCl_{2} 5mM, pH 7,2, dando una concentración final de MBP de 3 micromolar, a cada pocillo de una placa de filtración Millipore de 96 pocillos con multimalla-DP de 0,65 micrómetros (nº MADPNOB50). Se añadieron 20 microlitros de inhibidor diluido en KRB a los pocillos adecuados dando la concentración final deseada (10 - 0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma nº A-5394) y ^{33}P-ATP (Perkin Elmer nº NEG/602H) diluidos en KRB dando una concentración final de 0,25 micromolar de ATP y 0,02 microcurios de ^{33}P-ATP por pocillo. Se añadieron 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T\betaRII (glutatión S-transferasa en el extremo N-terminal del dominio citoplasmático de T\betaRII: los aminoácidos 193-567 con un cambio de A por V en el 438) diluidas en KRB a cada pocillo dando una concentración final de 27 nanomolar de GST-T\betaRII. Las placas se mezclaron y se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción de incubación, se añadieron 100 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 20% (Aldrich nº 25.139-9) y las placas se mezclaron e incubaron durante 60 minutos a 4ºC. Después se eliminó el líquido de los pocillos usando un colector de distribución a vacío Millipore. Las placas se lavaron una vez con 200 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10% seguido por dos lavados con 100 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10%. Se dejó que las placas se secaran durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 \mul de un cóctel de centelleo Wallac OptiPhase SuperMix a cada pocillo. Las placas se sellaron y se contaron usando un contador de centelleo líquido Wallac 1450 Microbeta. La potencia de los inhibidores se determinó por su capacidad para reducir la fosforilación del sustrato MBP mediada por T\betaRII.
Protocolo de ensayo de cinasa ALK-5 (T\betaRI)
Los ensayos de la cinasa se llevaron a cabo con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, ditiotreitol 1 mM y ATP 3 M. Las reacciones se incubaron con [^{33}P]_ATP 0,5-Ci durante 3 horas a 30ºC. La proteína fosforilada se capturó sobre papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavó con un 0,5% de ácido fosfórico, y se contó por centelleo líquido. Alternativamente, se recubrió también la proteína Smad3 o Smad1 sobre microplacas estériles básicas FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Los ensayos de cinasa se llevaron a cabo entonces en Flashplates en las mismas condiciones de ensayo usando o bien el dominio de cinasa ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio de cinasa ALK6 (receptor BMP) con Smad1 como sustrato. Las placas se lavaron tres veces con tampón fosfato y se contaron por topcount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (Laping N.J. et al. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y tienen como referencia la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Los datos de espectroscopía de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alta resolución con gradiente Gilson. Para el análisis se usaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% de agua / 2% de acetonitrilo / 0,01% de ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene un 0,005% de ácido fórmico. Típicamente, se usa un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos, empezando con un 95% del disolvente A y terminando con un 100% del disolvente B. El espectro de masas del componente principal de la elución se obtuvo entonces en el modo de ión positivo o negativo explorando un intervalo de peso molecular de 165 UMA a 1110 UMA. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida se refiere a que se usó un rotaevapor.
Un experto en la técnica entenderá que en algunos casos se pueden necesitar grupos protectores durante la preparación. Después de fabricar la molécula diana, se puede eliminar el grupo protector por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, como los descritos en Greene y Wuts. "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª ed., John Wiley & Sons 1991).
El análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa con detección por espectroscopía de masas (CLEM) se hizo usando una columna Polaris C18 de 2 x 20 mm. El gradiente de elución se aplicó aumentando la concentración de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,01% del 5% al 100% durante un periodo de 3,75 minutos. Se usó el espectrómetro de masas Micromass ZMD para identificación de los iones moleculares.
\newpage
Ejemplo 1 Preparación de 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-metil-piridina
Etapa A
A una disolución agitada de benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (657 mg, 4,83 mmol) en metanol (15 ml) se añadió carbonato potásico (786 mg, 5,69 mmol, 1,3 equivalentes) y 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (863 mg, 4,38 mmol, 1 equivalente). La disolución resultante se calentó hasta 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante tres horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se fraccionó entre cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) proporcionó 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol (676 mg, 82%).
Etapa B
A una disolución de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol a -78ºC (670 mg, 3,54 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (3,54 ml, 1M en THF, 3,54 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora a -78ºC y después se trató lentamente con una disolución de N-bromosuccinimida (630 mg, 3,54 mmol, 1 equiv) en dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora, se calentó hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de cloruro de metileno e hidróxido sódico acuoso 1N. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido sódico acuoso 1N y salmuera, después se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío proporcionando 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-bromo-oxazol (853 mg, 90%).
Etapa C
Una disolución de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-bromo-oxazol (156 mg, 0,58 mmol), 2-bromo-6-metil-piridina (100 mg, 0,58 mmol, 1 equiv), 1,1,1,2,2,2-hexametil-diestannano (190 mg, 0,58 mmol, 1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (67 mg, 0,058 mmol, 0,1 equiv) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% en hexano) proporcionó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-metil-piridina (114 mg, 70%). [CLEM: t_{r} = 1,79 min, M+H = 281,2].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-piridina
A una disolución desgasificada de 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-bromo-oxazol (50 mg, 0,19 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 0,009 mmol, 0,05 equiv) en THF (2 ml) se añadió 2-zincbromo-piridina (1 ml, 0,5 M en THF, 0,500 mmol, 2,6 equiv). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) proporcionó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-piridina (22,7 mg, 46%). [CLEM: t_{r} = 1,79 min, M+H = 267,1].
Los compuestos correspondientes a los Ejemplos 3-13 se prepararon según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Se preparó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-metoxi-piridina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r}= 2,78 min, M+H = 297,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Se preparó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-trifluorometil-piridina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 2,80 min, M+H = 335,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Se preparó 2-metil-5-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il)-2H-benzotriazol según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,63 min, M+H = 292,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se preparó 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,46 min, M+H = 288,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Se preparó 1-metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,48 min, M+H = 292,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Se preparó 6-(4-piridin-2-il-oxazol-5-il)-quinoxalina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,49 min, M+H = 275,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Se preparó 6-[4-(6-metil-piridin-2-il)oxazol-5-il]-quinoxalina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,78 min, M+H = 289,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Se preparó 6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,41 min, M+H = 287,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Se preparó 6-(4-piridin-2-il-oxazol-5-il)-quinolina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,30 min, M+H = 273,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Se preparó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-etil-piridina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 2,16 min, M+H = 295,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Se preparó 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-propil-piridina según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 2,73 min, M+H = 309,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Se preparó 6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-benzotiazol según procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 2. t_{r} = 1,96 min, M+H = 294,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Preparación de 2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-5-il)-6-metil-piridina
Etapa A
Una disolución de benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (1,0 g, 6,66 mmol), ácido 4-metil-bencenosulfínico (1,1 g, 7,24 mmol, 1,09 equiv) y ácido 10-alcanforsulfónico (0,4 g, 1,72 mmol, 0,25 equiv) en formamida (2,8 ml) se calentó hasta 75ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml), acetato de etilo (20 ml) y hexano (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El sólido blanco resultante se filtró y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml) para proporcionar N-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (740 mg, 33%).
Etapa B
A una disolución de N-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (740 mg, 2,22 mmol) en THF (50 ml) se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (0,41 ml, 4,44 mmol, 2 equiv). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con 2,6-lutidina (1,55 ml, 13,32 mmol, 6 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se trató con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (80 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) proporcionó 5-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzo[1,3]dioxol como un sólido blanco (200 mg, 29%).
Etapa C
Una disolución de 5-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzo[1,3]dioxol (40 mg, 0,127 mmol), 6-metil-piridin-2-carbaldehído (15,4 mg, 0,127 mmol, 1 equiv) y carbonato potásico (26 mg, 0,19 mmol, 1,5 equiv) en metanol (1 ml) se agitó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se fraccionó entre agua (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml). Los extractos orgánicos se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetona al 20% en hexano) proporcionando 2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-5-il)-6-metil-piridina como un aceite incoloro (8 mg, 22%). [CLEM: t_{r} = 2,34 min, M+H = 281,2].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Se preparó 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15. [CLEM: t_{r} = 1,78 min, M+H = 288,2].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Se puede preparar 1-metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-1H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Se puede preparar 2-metil-5-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-2H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Se puede preparar 6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Se puede preparar 6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinoxalina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Se puede preparar 2-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-[1,5]naftiridina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Se puede preparar {4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15.
\newpage
Ejemplo 23 Preparación de 2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-oxazol-5-il)-6-metil-piridina
Etapa A
A una disolución agitada de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico (69 g, 415 mmol) en dimetilformamida (500 ml) se añadió diimidazol-1-il-metanona (74 g, 457 mmol, 1,1 equiv) de una vez a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se trató con hidrógenocloruro de O,N-dimetil-hidroxilamina (43,7 g, 457 mmol, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más, se concentró a ¼ de su volumen original, entonces se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso (5%, 1000 ml), se agitó durante 20 minutos, y después se extrajo con 2-metoxi-2-metil-propano (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se concentraron a vacío, y se destiló azeotrópicamente con tolueno dando el compuesto del título. El material bruto, metoximetilamida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B
A 2,6-dimetil-piridina a -60ºC (48,3 ml, 457 mmol, 1,1 equiv) se añadió lentamente n-butil-litio (183 ml, 2,5 M en hexano, 457 mmol, 1,1 equiv) durante 30 minutos. La disolución roja resultante se agitó a -60ºC durante 1 hora más, y después se trató con una disolución de metoximetilamida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico (\sim415 mmol) en THF (200 ml) durante 1 hora. La reacción se calentó lentamente a -20ºC durante 3 horas y después se vertió en hielo (1 kg). La capa líquida se decantó y después se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La recristalización en tolueno proporcionó 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (57 g, 54% en dos etapas).
Etapa C
A una disolución agitada de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (2 g, 7,83 mmol) en ácido acético (15 ml) se le añadió lentamente una disolución de bromo (0,40 ml, 7,83 mmol, 1 equivalente) en ácido acético (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a vacío. El residuo se agitó en dietiléter (20 ml) y cloruro de metileno (10 ml) durante la noche. Se retiró por filtración un sólido de color beige claro, proporcionando bromuro de 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-bromo-2-oxo-etil)-6-metil-piridinio (3,0 g, 92%).
Etapa D
Una disolución de bromuro de 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-bromo-2-oxo-etil)-6-metil-piridinio (150 mg, 0,36 mmol) y acetato potásico (70 mg, 0,72 mmol, 2 equiv) en dimetilformamida (2 ml) se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando éster 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(6-metil-piridin-2-il)-2-oxo-etílico de ácido acético (80 mg, 71%).
Etapa E
Una disolución de éster 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(6-metil-piridin-2-il)-2-oxo-etílico de ácido acético (80 mg, 0,26 mmol), acetato amónico (200 mg, 2,6 mmol, 10 equiv) en ácido acético (4 ml) se calentó hasta 105ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró a vacío, y la cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa (gradiente de 5-30% de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1%) proporcionó 2-(4-benzo[1,3]-dioxol-5-il-2-metil-oxazol-5-il)-6-metil-piridina (15,9 mg, 21%). [CLEM: t_{r} = 2,10 min; M+H = 295,2].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Se puede preparar 1-metil-6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-1H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Se puede preparar 2-metil-5-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-2H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\newpage
Ejemplo 26
Se puede preparar 6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Se puede preparar 6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinoxalina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Se puede preparar 2-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-[1,5]naftiridina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Se puede preparar {4-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Se puede preparar 4-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Preparación de 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina
Se calentó durante toda la noche a 80ºC una disolución de bromuro de 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-bromo-2-oxo-etil)-6-metil-piridinio (30 mg, 0,072 mmol), tiourea (7,5 mg, 0,094 mmol, 1,3 equiv) y carbonato potásico (0,11 mmol, 1,5 equiv) en etanol (1 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. La cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa (gradiente de 5-30% de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1%) proporcionó 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina (15,6 mg, 70%). [EM: M+H = 312,0].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Se puede preparar 4-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Se puede preparar 4-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Se puede preparar 5-(6-metil-piridin-2-il)-4-quinolin-6-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Se puede preparar 5-(6-metil-piridin-2-il)-4-quinoxalin-6-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Se puede preparar 5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[1,5]naftiridin-2-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Se puede preparar {4-[2-amino-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-piridin-2-il}fenil-amina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Se puede preparar 5-(6-metil-piridin-2-il)-4-quinolin-4-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Preparación de 4-(6-metil-piridin-2-il)-5-quinolin-6-il-tiazol-2-ilamina
Etapa A
A una disolución de 6-metil-piridin-2-carbaldehído a -60ºC (25 g, 206 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (200 ml, 1,4 M en tetrahidrofurano/tolueno, 1,36 equiv) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -10ºC durante 90 minutos y después se inactivó lentamente con cloruro de amonio acuoso saturado (75 ml). La fase líquida se decantó de los sólidos y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando 1-(6-metil-piridin-2-il)-etanol (28 g, 100%).
Etapa B
A una disolución de cloruro de oxalilo a -75ºC (20 ml, 225 mmol, 1,1 equiv) en cloruro de metileno (300 ml) se añadió lentamente una disolución de sulfóxido de dimetilo (32 ml, 2,2 equiv) en cloruro de metileno (400 ml) durante 1 hora. La disolución resultante se agitó a -75ºC durante 10 minutos, y después se trató lentamente con una disolución de 1-(6-metil-piridin-2-il)-etanol (28 g, 204 mmol, 1 equiv) en cloruro de metileno (600 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura y después se trató lentamente con trietilamina (140 ml, 1,02 mol, 5 equiv). La mezcla resultante se calentó hasta 20ºC durante 2 horas, y después se inactivó con agua (500 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío dando el material bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (3:1 hexanos/acetato de etilo) dio 1-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (25,36 g, 92%).
Etapa C
A una disolución de 6-cloro-quinolina (2,08 g, 12,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió 1-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (2,0 g, 14,8 mmol, 1,1 equiv), acetato de paladio (0,055 g, 0,25 mmol, 0,02 equiv), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,197 g, 0,50 mmol, 0,04 equiv) y terc-butóxido potásico (3,76 g, 30, 75 mmol, 2,2 equiv). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80ºC durante 18 horas, después se enfrió hasta 20ºC y se trató lentamente con ácido acético (3 ml). Los sólidos resultantes se filtraron y las aguas madre se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (3:1 hexano/acetona) dio 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-quinolin-6-il-etanona (2,52 g, 78%).
Etapa D
A una disolución agitada de 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-quinolin-6-il-etanona (1,0 g, 3,81 mmol) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente una disolución de bromo (0,194 ml, 3,81 mmol, 1 equiv) en ácido acético (5 ml) durante 5 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y se añadieron sucesivamente diclorometano (10 ml) y éter (60 ml) al residuo. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas. El sólido se filtró y se secó a vacío, dando bromhidrato de 2-bromo-1-(6-metil-piridin-2-il)-2-quinolin-6-il-etanona (1,52 g, 95%).
Etapa E
Una disolución de bromhidrato de 2-bromo-1-(6-metil-piridin-2-il)-2-quinolin-6-il-etanona (24,5 mg, 0,072 mmol), tiourea (7,5 mg, 0,094 mmol, 1,3 equiv) y carbonato potásico (0,11 mmol, 1,5 equiv) en etanol (1 ml), se calentó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. La cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa (gradiente de 5-30% de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1%) proporcionó 4-(6-metil-piridin-2-il)-5-quinolin-6-il-tiazol-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Se puede preparar 5-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Se puede preparar 5-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Se puede preparar 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Se puede preparar 4-(6-metil-piridin-2-il)-5-quinoxalin-6-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Se puede preparar 4-(6-metil-piridin-2-il)-5-[1,5]naftiridin-2-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Se puede preparar {4-[2-amino-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-fenil-amina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Se puede preparar 4-(6-metil-piridin-2-il)-5-quinolin-4-il-tiazol-2-ilamina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Preparación de 6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina
Etapa A
Una disolución de bromhidrato de 2-bromo-1-(6-metil-piridin-2-il)-2-quinolin-6-il-etanona (94 mg, 0,36 mmol) y acetato potásico (70 mg, 0,72 mmol, 2 equiv) en dimetilformamida (2 ml) se calentó hasta 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se trató con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se concentró a vacío proporcionando éster 2-(6-metil-piridin-2-il)-2-oxo-1-quinolin-6-il-etílico de ácido acético.
Etapa B
Una disolución de éster 2-(6-metil-piridin-2-il)-2-oxo-1-quinolin-6-il-etílico de ácido acético (83 mg, 0,26 mmol), acetato de amonio (200 mg, 2,6 mmol, 10 equiv) en ácido acético (4 ml) se calentó hasta 105ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró a vacío y la cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa (gradiente de 5-30% de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,1%) proporcionó 6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Se puede preparar 1-metil-6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Se puede preparar 2-metil-5-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-2H-benzotriazol según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Se puede preparar 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-oxazol-4-il)-6-metil-piridina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Se puede preparar 6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinoxalina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Se puede preparar 2-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-[1,5]naftiridina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Se puede preparar {4-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-fenil-amina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Se puede preparar 4-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina según un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47.
Los siguientes ejemplos 55-70 se pueden preparar según un procedimiento análogo al descrito en los Ejemplos 30 y 38, sustituyendo la tiourea por tioformamida (Ronald H. Rynbrandt, Edward E. Nishizawa, Doris P. Balogoyen, A. Rene Mendoza y Kathleen A. Annis. J. Med. Chem., Vol 24, 1507-1510 (1981)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
1-metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-1H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
2-metil-5-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-2H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-6-metil-piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinoxalina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
2-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-[1,5]naftiridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
6-[4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
1-metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-1H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
2-metil-5-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-2H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-5-il)-6-metil-piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinoxalina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
2-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-[1,5]naftiridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 71-86 se pueden preparar según un procedimiento análogo al descrito en los Ejemplos 31 y 39, sustituyendo la tiourea por tioacetamida (I. Moreno, I. Tellitu, R. SanMartin, D. Badfa, L.Carrillo y E. Domínguez, Tetrahedron Letters, Vol. 40, 5067-5070 (1999); Ronald H. Rynbrandt, Edward E. Nishizawa, Doris P. Balogoyen, A. Rene Mendoza y Kathleen A. Annis. J. Med. Chem., Vol 24, 1507-1510 (1981)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
1-metil-6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-1H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
2-metil-5-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-2H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-tiazol-4-il)-6-metil-piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinoxalina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
2-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-[1,5]naftiridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
{4-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
4-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
1-metil-6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-1H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
2-metil-5-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-2H-benzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-tiazol-5-il)-6-metil-piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinoxalina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
2-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-[1,5]naftiridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
{4-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
4-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-quinolina.

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
52
o una sal, hidrato, tautómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
en las que:
X es O;
R^{1} se selecciona de
53
530 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
54
540
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6})
s es uno o dos;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto de
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-metil-piridina
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-piridina
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-metoxi-piridina
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-trifluorometil-piridina
2-Metil-5-[4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-2H-benzotriazol
4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina
1-Metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-il)oxazol-5-il]-1H-benzotriazol
6-(4-Piridin-2-il-oxazol-5-il)-quinoxalina
6-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinoxalina
6-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina
6-(4-piridina-2-il-oxazol-5-il)-quinolina
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-etil-piridina
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-oxazol-4-il)-6-propil-piridina
6-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-benzotriazol
2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-oxazol-5-il)-6-metil-piridina
4-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina
1-Metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)oxazol-4-il]-1H-benzotriazol
2-Metil-5-[5-(6-metil-piridin-2-il-oxazol-4-il]-2H-benzotriazol
6-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina
6-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinoxalina
2-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-[1,5]naftiridina
{4-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina
2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-oxazol-5-il)-6-metil-piridina
1-Metil-6-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-2H-benzotriazol
2-Metil-5-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-2H-benzotriazol
6-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinolina
6-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-quinoxalina
2-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-4-il]-[1,5]naftiridina
{4-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)oxazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina
4-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)oxazol-4-il]-quinolina
6-[2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]quinolina
1-Metil-6-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol
2-Metil-5-[2-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-2H-benzotriazol
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-oxazol-4-il)-6-metil-piridina
6-[2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinoxalina
2-[2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-[1,5]naftiridina
{4-[2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-fenilamina
4-[2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-quinolina
o una sal, hidrato, tautómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de fármacos para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
5. Un uso de la reivindicación 4, en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo constituido pot cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia y restenosis de la íntima, esclerodermia, y cicatrices dérmicas.
ES03797426T 2002-09-18 2003-09-08 Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf). Expired - Lifetime ES2323421T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41212002P 2002-09-18 2002-09-18
US412120P 2002-09-18
US47126503P 2003-05-16 2003-05-16
US471265P 2003-05-16
US48458103P 2003-07-02 2003-07-02
US484581P 2003-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2323421T3 true ES2323421T3 (es) 2009-07-15

Family

ID=32034216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03797426T Expired - Lifetime ES2323421T3 (es) 2002-09-18 2003-09-08 Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf).

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7273936B2 (es)
EP (1) EP1542994B1 (es)
JP (1) JP4518956B2 (es)
KR (1) KR20050057415A (es)
CN (1) CN1681810A (es)
AP (1) AP2005003261A0 (es)
AR (1) AR041273A1 (es)
AT (1) ATE430147T1 (es)
AU (1) AU2003256003A1 (es)
BR (1) BR0314383A (es)
CA (1) CA2499429C (es)
CO (1) CO5550473A2 (es)
CR (1) CR7743A (es)
DE (1) DE60327443D1 (es)
EA (1) EA200500354A1 (es)
ES (1) ES2323421T3 (es)
HR (1) HRP20050250A2 (es)
IS (1) IS7711A (es)
MA (1) MA27443A1 (es)
MX (1) MXPA05002332A (es)
NO (1) NO20051838L (es)
OA (1) OA12926A (es)
PA (1) PA8582701A1 (es)
PE (1) PE20040987A1 (es)
PL (1) PL375975A1 (es)
TW (1) TW200413362A (es)
UY (1) UY27978A1 (es)
WO (1) WO2004026863A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
JP4547271B2 (ja) * 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
HRP20050247A2 (en) * 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
GB0313914D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
SG155222A1 (en) * 2004-08-13 2009-09-30 Genentech Inc Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
WO2006028029A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Sankyo Company, Limited 置換ビフェニル誘導体
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1807085B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2007070866A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Alcon, Inc. Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents
WO2008150827A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2009111502A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 University Of Notre Dame Du Lac Anti-cancer compounds, synthesis thereof, and methods of using same
AU2012203026B2 (en) * 2008-03-21 2014-06-12 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses thereof
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
US8338604B2 (en) 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
HRP20201384T1 (hr) 2014-01-01 2020-11-27 Medivation Technologies Llc Spojevi i postupci njihove upotrebe
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN105585565B (zh) * 2014-10-23 2019-10-01 中国医学科学院药物研究所 含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN106243012A (zh) * 2016-08-02 2016-12-21 北方民族大学 新型吲哚类衍生物及其制备方法
AU2017329090B9 (en) 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
ES2952265T3 (es) 2017-05-02 2023-10-30 Novartis Ag Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
IL271149B2 (en) * 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
ES3025633T3 (en) 2019-05-13 2025-06-09 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
CN112694477B (zh) * 2019-10-22 2024-02-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
EP4061352A4 (en) 2019-11-19 2024-02-28 Trevena, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR PRODUCING S1P1-MODULATING COMPOUNDS
CN115466260B (zh) * 2022-09-06 2023-10-13 延边大学 含氨基酸结构的咪唑和噻唑类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
GB9201692D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
DE69821132T2 (de) 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
DE60001229T2 (de) * 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Triarylimidazole
EP1205478A4 (en) 1999-08-06 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd P38MAP KINASE INHIBITORS
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2004517068A (ja) 2000-11-16 2004-06-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
EP1354603A1 (en) 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
WO2002062787A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
JPWO2002062775A1 (ja) 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2004521915A (ja) 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
GB0102672D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102668D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102665D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102673D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2450400A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
WO2004013135A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217787D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd C ompounds
HRP20050247A2 (en) 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PL375973A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
JP4547271B2 (ja) 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IS7711A (is) 2005-02-24
PA8582701A1 (es) 2004-04-23
OA12926A (en) 2006-10-13
US7273936B2 (en) 2007-09-25
CA2499429C (en) 2010-09-21
NO20051838L (no) 2005-04-15
CA2499429A1 (en) 2004-04-01
ATE430147T1 (de) 2009-05-15
EP1542994B1 (en) 2009-04-29
TW200413362A (en) 2004-08-01
AR041273A1 (es) 2005-05-11
JP4518956B2 (ja) 2010-08-04
AU2003256003A1 (en) 2004-04-08
WO2004026863A8 (en) 2005-04-21
CR7743A (es) 2005-06-15
MA27443A1 (fr) 2005-07-01
CO5550473A2 (es) 2005-08-31
WO2004026863A1 (en) 2004-04-01
UY27978A1 (es) 2004-04-30
BR0314383A (pt) 2005-07-19
DE60327443D1 (de) 2009-06-10
AP2005003261A0 (en) 2005-03-31
EP1542994A1 (en) 2005-06-22
PE20040987A1 (es) 2004-12-27
CN1681810A (zh) 2005-10-12
HRP20050250A2 (en) 2005-10-31
EA200500354A1 (ru) 2005-10-27
PL375975A1 (en) 2005-12-12
JP2006502235A (ja) 2006-01-19
MXPA05002332A (es) 2005-06-08
KR20050057415A (ko) 2005-06-16
US20040110797A1 (en) 2004-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2323421T3 (es) Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf).
ES2325687T3 (es) Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
US7199123B2 (en) Pyrazine compounds as transforming growth factor (TGF) compounds
ES2335099T3 (es) Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf).
US7417041B2 (en) Imidazopyrimidines as transforming growth factor (TGF) inhibitors
US7053095B2 (en) Triazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors