ES2325687T3 - Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). - Google Patents

Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia):** ver fórmula** o una sal, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R 1 es ** er fórmula** en la que R 1 está opcionalmente sustituido con cero a dos restos R 2a independientemente seleccionados del grupo que está constituido por haloalquilo (C1-C6), perhaloalquilo (C1-C6), perhaloalcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), aril (C5-C10)-alcoxi (C1-C6) o heteroaril (C5-C10)-alcoxi (C1-C6), amino, aminoalquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-aminoalquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6)-aminoalquilo (C1-C6); y heterociclil (C5-C10)-alquilo (C1-C6); R 3 es hidrógeno o metilo; s es uno, R 4 es hidrógeno, metilo, t-butilo, trifluorometilo, isopropilo, tiazol, ciclopropilo o H2NC(=O)- o metanol; R 6 es H, alquilo (C 1-C 6), cicloalquilo (C 3-C 10), alquil (C 1-C 6)-(SO 2)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-(SO 2)-NHalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-NH-(SO2)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3- C10)-(C=O)-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-(C=O)-NH-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-cicloalquilo (C3-C10) o cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-NH-cicloalquilo (C3- C 10); en la que alquilo y cicloalquilo de R 6 están opcionalmente sustituidos con al menos un resto independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, bencilo, heterociclilo (C5-C10), heteroarilo (C5-C10), alquil (C1-C6)- SO 2-, formilo, NC-, alquil (C 1-C 6)-(C=O)-, cicloalquil (C 3-C 10)-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil (C 5-C 10)-(C=O)-, heteroaril (C 5-C 10)-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C 1-C 6)-O-(C=O)-, cicloalquil (C 3-C 10)-O-(C=O)-, heterociclil (C 5- C10)-O-(C=O)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil (C5-C10)- NH-(C=O)-, heteroaril (C5-C10)-NH-(C=O)-, (alquil (C1-C6))2-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhaloalcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C10)-O-, fenoxi, heterociclil (C5-C10)-O-, heteroaril (C5- C 10)-O-, alquil (C 1-C 6)-(C=O)-O-, cicloalquil (C 3-C 10)-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil (C 5-C 10)-(C=O)-O-, heteroaril (C 5-C 10)-(C=O)-O-, O 2N-, amino, alquil (C 1-C 6)-amino, (alquil (C 1-C 6)) 2-amino, formamidilo, alquil (C 1- C6)-(C=O)-NH-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil (C5-C10)-(C=O)-NH-, heteroaril (C5- C10)-(C=O)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=O)-[(alquil (C1-C6))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C1-C6)-N]-, alquil (C1-C6)-SO2 NH-, cicloalquil (C3-C10)-SO2NH-, fenil-SO2NH-, heterociclil (C5-C10)-SO2NH- y heteroaril (C5-C10)-SO2NH-.

Description

Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (TGF).
La presente invención se refiere a compuestos de imidazol novedosos, incluyendo derivados de los mismos, a productos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta. Son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con TGF-\beta que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas.
El TGF-\beta activa las cascadas de señalización tanto antiproliferativas como promotoras de tumores. Se han identificado tres isoformas del TGF-\beta mamífero (TGF-\betaI, -\betaII y -\betaIII). La producción de TGF-\beta promueve la progresión de tumores, mientras que su bloqueo potencia la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-\beta potencia respuestas inmunitarias antitumorales e inhibe la metástasis. El documento WO 01/72737 desvela derivados de triarilimidazol como inhibidores de citocinas. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la ruta de señalización de TGF-\beta. La presente invención, como se describe a continuación, responde a una necesidad tal.
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Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
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1 
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y todas las sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
\quad
R^{1} es
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2 
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\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido con cero a dos restos R^{2a} independientemente seleccionados del grupo que está constituido por haloalquilo (C_{1}-C_{6}), perhaloalquilo (C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{5}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{5}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclil (C_{5}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{3} es hidrógeno o metilo;
\quad
s es uno,
\quad
R^{4} es hidrógeno, metilo, t-butilo, trifluorometilo, isopropilo, tiazol, ciclopropilo o H_{2}NC(=O)- o metanol;
\quad
R^{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
en la que alquilo y cicloalquilo de R^{6} están opcionalmente sustituidos con al menos un resto independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhaloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, NC-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-NH-(C=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil (C_{5}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-O-, O_{2}N-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}
NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{5}-C_{10})-SO_{2}NH-.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
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Definiciones
Como se usa en el presente documento, el artículo "un" o "una" se refiere tanto a la forma singular como a la plural del objeto al que se refiere.
Como se usa en este documento, el término "alquilo," además de los restos alquilo de otros grupos mencionados en este documento (por ejemplo, alcoxi), se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo; isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo).
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo).
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo sustituido con halo" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se expone anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, como se expone anteriormente, que incluye, pero no se limita a, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-tricloroetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se expone anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un "halógeno" o "halo", como se expone anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-
butenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero no se limitan a, etinilo, propinilo y
butinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=O resto.
Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define equivalentemente en este documento como (C=O).
Como se usa en el presente documento, el término "fenil-[(alquil)-N]-(C=O)-" se refiere a un grupo amida N,N'-disustituido de fórmula
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3 
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Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un radical aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Por ejemplo, grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4'-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un grupo mono-, bi- o policíclico C_{3}-C_{20} saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocazinilo, y similares. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo y 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.
Como se usa en el presente documento, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato; bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Como se usa en el presente documento, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de alcanolamonio (inferior) y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" se refiere a un grupo funcional químicamente y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no invalida la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos inventivos. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados rutinariamente por aquellos expertos en la materia. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, arilalquilo o heteroarilalquilo, arilalcoxi o heteroarilalcoxi, HO-(C=O)-, éster, amido, éter, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoílo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Aquellos expertos en la materia apreciarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales.
Como se usa en el presente documento, "estado de enfermedad relacionado con TGF" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediado por la producción de TGF-\beta.
Como se usa en el presente documento, el término "Ph" se refiere a fenilo.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Un compuesto de la invención puede prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en las solicitudes de EE.UU. nº 10/094.717, 10/094.760 y 10/115.952 y el documento WO 02/40476. A menos que se indique lo contrario, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y s en los esquemas de reacción y la siguiente discusión se definen anteriormente.
Esquema 1
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{6} = H. Con referencia al Esquema 1, un compuesto de fórmula IV se preparó a partir de un compuesto de fórmula II mediante tratamiento con una base, tal como butil-litio, a una temperatura de aproximadamente -60ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos, seguido por la adición lenta de una amida de fórmula III, que está o comercialmente disponible o se prepara según la Preparación B, como se exponen más adelante, en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se ejecutó a una temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 0ºC, preferentemente de aproximadamente -20ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferentemente aproximadamente 3 horas.
Alternativamente, el compuesto de fórmula IV se prepara según los procedimientos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem. Vol. 65, pág. 8415-8420 (2000).
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV mediante reacción con un reactivo oxidante en un disolvente prótico polar. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen bromuro de hidrógeno, acetato cuproso, clorocromato de piridinio (PCC) y perrutenato de tetrapropilamonio/N-metilmorfolina-N-óxido (TPAP/NMO), preferentemente acetato cuproso. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético y dimetilsulfóxido. La reacción anteriormente mencionada puede ejecutarse pura o en presencia de un disolvente tal como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada puede ejecutarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. Preferentemente, la reacción se ejecuta en condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 3 horas.
Un compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula V mediante reacción con R^{4}-(C=O)H en presencia de una fuente de amoniaco. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoniaco y acetato de amonio, preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente mencionada puede ejecutarse pura o en presencia de un disolvente tal como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada puede ejecutarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente en condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse según los procedimientos expuestos en el documento WO 02/72576.
Esquema 2
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El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV, que son productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia). Con referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula VII se prepararon a partir de aldehídos de fórmula VI tratando primero con una amina aromática, tal como anilina, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, preferentemente acetato de isopropilo. La mezcla de reacción resultante se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 60ºC, y luego se trata lentamente con éster difenílico de ácido fosforoso. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche.
Un compuesto de fórmula IV se preparó a partir de un compuesto de fórmula VII mediante reacción con un piridinaldehído de fórmula VIII en presencia de una base, tal como terc-butóxido de potasio, en un disolvente apolar. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano, preferentemente una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo. La reacción anteriormente mencionada se ejecutó a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas. Entonces, la mezcla de reacción resultante se trató con ácido, tal como ácido clorhídrico, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula VI puede prepararse según la Preparación A expuesta más adelante. El compuesto de fórmula VI también puede prepararse según los procedimientos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org: Chem. Vol. 65, pág. 8415-8420 (2000).
Un compuesto de fórmula VIII se preparó según la Preparación D expuesta a continuación.
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Esquema 3
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El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XI, que son productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia). Con referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula IX se prepararon a partir de piridinaldehídos de fórmula VIII de un modo análogo al procedimiento descrito en el Esquema 2 para la preparación de un compuesto de fórmula VII a partir de un compuesto de fórmula VI. Un compuesto de fórmula VIII puede prepararse según la Preparación D expuesta más adelante.
Un compuesto de fórmula XI se preparó haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X en condiciones análogas a las descritas en el Esquema 2 para la preparación de un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto de fórmula VII.
Alternativamente, el compuesto de fórmula XI puede prepararse según los procedimientos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem. Vol. 65, pág. 8415-8420 (2000).
Un compuesto de fórmula XI puede convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) mediante procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 1 para la conversión del compuesto IV en el compuesto V de fórmula (Ia).
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Esquema 5
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El Esquema 5 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) en la que R^{6} es distinto de H. Con referencia al Esquema 5, un compuesto tal se preparó haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) en al que R^{6} es H con un reactivo alquilante de fórmula R^{6}L' en la que L' es halo u otro grupo saliente tal como mesilo, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora. Un compuesto de fórmula (Ia) en la que R^{6} es H se preparó según el Esquema 1 expuesto más adelante.
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Preparación A
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La Preparación A se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VI, que son productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula VIII y XI en el Esquema 2 y el Esquema 3, respectivamente. En la Preparación A, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. Con referencia a la Preparación A, los compuestos de fórmula XVI se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XV en la que X es un cloruro o bromuro mediante una reacción de alcoxicarbonilación. Las condiciones adecuadas incluyen intercambio metal-halógeno con butil-litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido por la adición de cloroformiato de etilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido por un periodo de tiempo de aproximadamente 2,4 horas a aproximadamente 50ºC.
El compuesto de fórmula VI se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVI mediante un procedimiento de dos etapas. Primero, el compuesto de fórmula XVI se trató con un agente reductor en un disolvente adecuado. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, y borano en tetrahidrofurano. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico y dioxano. La reacción anteriormente mencionada se ejecutó a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 65ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferentemente aproximadamente 30 minutos. Entonces, el alcohol primario resultante se oxidó al aldehído correspondiente de fórmula VI mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como N-metilmorfolina-N-óxido/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferentemente cloruro de oxalilo-DMSO en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloroformo, tetrahidrofurano o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
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Preparación B
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La Preparación B se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia). En la Preparación B, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. Con referencia a la Preparación B, los compuestos de fórmula XVIII se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XVII que puede prepararse según un procedimiento descrito en la Preparación A o están comercialmente disponibles mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de litio en un disolvente prótico polar. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyeron metanol, etanol y agua. La reacción anteriormente mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula III se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVIII mediante reacción con un agente de activación adecuado y un compuesto de fórmula
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y una base. Los agentes de activación adecuados incluyeron cloruro de tionilo, carbonildiimidazol, EDCI y DCC, preferentemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyeron trietilamina, base de Hunig o DBU, preferentemente trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno, N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos, preferentemente cloruro de metileno. La reacción anteriormente mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 12 horas.
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Preparación D
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La Preparación D se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VIII, que son productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia), como se exponen anteriormente. En la Preparación D, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. Con referencia a la Preparación D, los compuestos de la fórmula se prepararon a partir de haluros de heteroarilo de fórmula XX en la que X es un cloruro o bromuro en condiciones análogas a la preparación de compuesto XVI a partir del compuesto XV descrito en la Preparación A expuesta anteriormente.
El compuesto de fórmula VIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XXI en condiciones análogas al procedimiento de dos etapas descrito para la preparación del compuesto VI a partir del compuesto XVI en la Preparación A expuesta anteriormente.
Todas las sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención también están englobados por la invención.
Un compuesto de la invención que es de naturaleza básica puede formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, en la práctica se desea frecuentemente aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. La sal sólida deseada se obtiene con la evaporación cuidadosa del disolvente.
Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Un compuesto de la invención que también es de naturaleza ácida, por ejemplo, contiene un resto COOH o tetrazol, puede formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, en la práctica se desea frecuentemente aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de ácido libre mediante tratamiento con un reactivo ácido, y posteriormente convertir el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que puede usarse como reactivos para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención descritos en este documento. Estas sales de base no tóxicas incluyen sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la disolución resultante a sequedad, preferentemente a presión reducida. Alternativamente, también pueden prepararse mezclando disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino juntos, y luego evaporando la disolución resultante a sequedad del mismo modo que antes. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de reactivos se emplean preferentemente con el fin de garantizar la completitud de la reacción y los máximos rendimientos de producto.
Los compuestos isotópicamente marcados también están englobados por la presente invención. Como se usa en este documento, un "compuesto isotópicamente marcado" se refiere a un compuesto de la invención que incluye sales farmacéuticas, como se describen en este documento, en las que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente hallado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente.
Mediante el marcado isotópico de un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser útiles en ensayos de fármacos y/o de distribución en sustrato-tejido. Se prefieren particularmente los compuestos tritiados (^{3}H) y marcados con carbono 14 (^{14}C) debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (^{2}H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación y de ahí que pueda preferirse en algunos casos. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención, que incluyen sales farmacéuticas, pueden prepararse mediante cualquier medio conocido en la técnica.
Los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo, enantiómeros R y S), además de mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros, son contemplados por la presente invención.
Los compuestos, sales, hidratos y solvatos de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras que incluyen la forma enol e imina y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en disolución. En forma sólida normalmente predomina un tautómero. Aún cuando pueda describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Atropisómeros se refiere a compuestos de la invención que pueden separarse en isómeros rotacionalmente limitados.
Un compuesto de la invención, como se describe anteriormente, puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
Un compuesto de la invención es un potente inhibidor de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta y, por tanto, puede usarse en terapia. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con TGF en un animal o ser humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención al animal o ser humano que padece el estado de enfermedad relacionado con TGF.
Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención requerida para inhibir la ruta de señalización de TGF-\beta. Como entendería un experto en la materia, una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará de paciente a paciente y se determinará caso por caso. Los factores a considerar incluyen, pero no se limitan a, el paciente que está tratándose, peso, salud, compuesto administrado, etc.
Hay numerosos estados de enfermedad que pueden tratarse mediante la inhibición de la ruta de señalización de TGF-\beta. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, todos los tipos de cáncer (por ejemplo, de mama, pulmón, colon, próstata, ovario, pancreático, melanoma, todos los tumores malignos hematológicos, etc.), además de todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia arterial y reestenosis, esclerodermia y cicatrización dérmica).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo tal conocido en la técnica incluyendo aquellos descritos en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse mediante medios convencionales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, mezcla de al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención puede usarse en la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, como se describe anteriormente, en un animal o ser humano. Por tanto, un compuesto de la invención puede formularse como una composición farmacéutica para administración por vía oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración por vía oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparado mediante medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregante (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agente humectante (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, una disolución, jarabe o suspensión, o pueden estar presentes como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsionante (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración por vía oral, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de modo convencional.
Un compuesto de la presente invención también puede formularse para la liberación sostenida según procedimientos muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Ejemplos de tales formulaciones pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397.
Un compuesto de la invención puede formularse para administración parenteral mediante inyección, que incluye usar técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener un agente de formulación tal como un agente de suspensión, estabilización y/o dispersante. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua sin pirógeno estéril, antes de uso.
Un compuesto de la invención también puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, un compuesto de la invención puede administrarse convenientemente en forma de una disolución o suspensión de un recipiente atomizador que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto de la invención. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF es aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del principio activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones citadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis dosificada o "disparo" de aerosol contenga de aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 10.000 \mug, preferentemente de aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 1000 \mug de un compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones citadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis dosificada o "disparo" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones citadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis dosificada o "disparo" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Para administración tópica, un compuesto de la invención puede formularse como una pomada o crema.
Según la invención, en el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, un compuesto de la invención, como se describe en este documento, tanto si está solo como si es parte de una composición farmacéutica, puede combinarse con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Ejemplos de agente(s) terapéutico(s) adecuado(s) incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios no esteroideos habituales (denominados en lo sucesivo AINE) (por ejemplo, piroxicam, diclofenac), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo, ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y terapias intraarticulares (por ejemplo, corticosteroides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, Hyalgan y Synvisc), agentes anticancerígenos (por ejemplo, endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero), alcaloides (por ejemplo, vincristina) y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), agentes hipolipemiantes (por ejemplo, estatinas), fibratos, beta-bloqueadores, inhibidores Ace, antagonistas de los receptores de angiotensina 2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes del SNC (por ejemplo, como antidepresivos (tales como sertralina)), fármacos anti-parkinsonianos (por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores de la comT (por ejemplo, Tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico-sintasa neuronal), fármacos contra el Alzheimer (por ejemplo, donepezilo, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes contra la osteoporosis (por ejemplo, roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax) y agentes inmunodepresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).
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Actividad biológica
La actividad de los compuestos de la invención para los diversos estados de enfermedad relacionados con TGF como se describen en este documento puede determinarse según uno o más de los siguientes ensayos. Según la invención, un compuesto de la invención presenta un valor de CI_{50} in vitro inferior a aproximadamente 10 \muM.
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Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir, son selectivos para) para T\betaRI respecto aT\betaRII y T\betaRIII. La selectividad se mide en ensayos convencionales como una relación de inhibición CI_{50} en cada ensayo.
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Protocolo de ensayo de cinasas del receptor de TGF-\beta tipo II (T\betaRII)
La fosforilación de la proteína básica de mielina (MHP) por la cinasa T\betaRII se midió del siguiente modo: se añadieron 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology nº 13-104) diluida en tampón de reacción de cinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,2 para dar una concentración final de MBP 3 micromolar a cada pocillo de una placa de filtración de 0,65 micrómetros Multiscreen-DP de 96 pocillos de Millipore (nº MADPNOB50). Se añadieron 20 microlitros del inhibidor diluido en KRB a pocillos apropiados para dar la concentración final deseada (10 - 0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma nº A-5394) y ^{33}P-ATP (Perkin Elmer nº NEG/602H) diluida en KRB para dar una concentración final de ATP 0,25 micromolar y 0,02 microcuries de ^{33}P-ATP por pocillo. Se añadieron 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T\betaRII (glutatión S-transferasa en el extremo N del dominio citoplasmático de los aminoácidos 193-567 de T\betaRII con cambio de A a V a 438) diluida en KRB a cada pocillo para dar una concentración final de GST-T\betaRII 27 nanomolar. Las placas se mezclaron y se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación de la reacción se añadieron 100 microlitros de ácido tricloroacético frío al 20% (Aldrich nº 25,139-9) por pocillo y las placas se mezclaron y se incubaron durante 60 minutos a 4ºC. Entonces, el líquido se eliminó de los pocillos usando un colector de vacío Millipore. Las placas se lavaron una vez con 200 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10% seguido por dos lavados con 100 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10%. Las placas se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. A cada pocillo se añadieron 20 microlitros de mezcla de centelleo OptiPhase SuperMix de Wallac. Las placas se cerraron herméticamente y se contaron usando un contador de centelleo líquido 1450 Microbeta de Wallac. La potencia de los inhibidores se determinó por su capacidad para reducir la fosforilación mediada por T\betaRII del sustrato de MBP.
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Protocolo de ensayo de cinasas ALK-5 (T\betaRI)
Los ensayos con cinasas se realizaron con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, ditiotreitol 1 mM y ATP 3 M. Las reacciones se incubaron con 0,5 Ci de [^{33}P]-ATP durante 3 h a 30ºC. La proteína fosforilada se capturó en papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavó con ácido fosfórico al 0,5% y se contó por centelleo líquido. Alternativamente, la proteína Smad3 o Smad1 también se recubrió sobre microplacas FlashPlate Sterile Basic (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA). Entonces, los ensayos con cinasas se realizaron en placas Flash con las mismas condiciones de ensayo usando o el mismo dominio de cinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio de cinasa de ALK6 (receptor de BMP) con Smad1 como sustrato. Las placas se lavaron tres veces con tampón fosfato y se contaron por TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (Laping, N.J. y col. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y están relacionados con la señal de acoplamiento a deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo a menos que se especifique lo contrario). Los datos de los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo líquido de alta resolución por gradiente de Gilson. Para el análisis se usaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo/ácido fórmico al 0,01% y disolvente B; acetonitrilo que contiene 0,005% de ácido fórmico. Normalmente, un gradiente se ejecutó durante un periodo de aproximadamente 4 minutos empezando a 95% de disolvente A y terminando con 100% de disolvente B. Entonces, el espectro de masas del principal componente de elución se obtuvo en modo de ionización positiva o negativa escaneando un intervalo de pesos moleculares de 165 uma a 1100 uma. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se ejecutaron bajo una atmósfera de nitrógeno por comodidad y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un
rotavapor.
Un experto en la materia apreciará que en algunos casos pueden requerirse grupos protectores durante la preparación. Después de prepararse la molécula diana, el grupo protector puede eliminarse mediante procedimientos muy conocidos para aquellos expertos en la materia tales como se describen en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª Ed, John Wiley & Sons 1991).
La cromatografía líquida de alta resolución analítica en fase inversa con detección por espectrometría de masas (EM-CL) se hizo usando una columna C18 de 2 x 20 mm Polaris. La elución en gradiente se aplicó con aumento de la concentración de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,01% del 5% al 100% durante un periodo de 3,75 min. Se usó el espectrómetro de masas Micromass ZMD para la identificación de iones moleculares.
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Ejemplo 1
(No es parte de la invención)
Preparación de 1-metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol
Etapa A
Preparación de metoxi-metil-amida de ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
El ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (1,67 g, 5,6 mmoles) se suspendió en 25 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 g, 6,2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (593 mg, 6,2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice Biotage Flash 40S usando el sistema de gradiente cloroformo/metanol (100:0 a 97:3, respectivamente) como eluyente para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (1,01 g, 82%).
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Etapa B
Preparación de 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona
Una disolución de 2,6-dimetilpiridina (292 \mul, 2,5 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta -30ºC. Se añadió lentamente gota a gota una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (1,0 ml, 2,5 mmoles). Una vez se había completado la adición, la reacción se agitó a -30ºC durante 1 hora. En un matraz separado, una disolución de metoxi-metil-amida de ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (500 mg, 2,27 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta -30ºC. La disolución aniónica fría se añadió lentamente gota a gota a la disolución de amida fría. Una vez se había completado la adición, la reacción se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante varias horas y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y luego una vez con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice Biotage Flash 40S usando el sistema de gradiente hexanos/acetato de etilo (80:20 a 40:60, respectivamente) como eluyente para proporcionar 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (320 mg, 53%).
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Etapa C
Preparación de 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etano-1,2-diona
Una disolución de 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (280 mg, 1,05 mmoles) en 16 ml de dimetilsulfóxido se calentó hasta 60ºC. Se añadió lentamente disolución de ácido bromhídrico al 48% en agua (7,4 ml, 65,1 mmoles) durante varios minutos. Una vez se había completado la adición, la reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 75 ml de agua. El pH se ajustó a 8 con la adición de disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Entonces, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etano-1,2-diona (146 mg,
50%).
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Etapa D
Preparación de 1-metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol
En un tubo de presión de vidrio roscado se combinó 1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-etano-1,2-diona (35 mg, 0,125 mmoles), disolución de formaldehído al 37% en agua (14 \mul, 0,188 mmoles), acetato de amonio (97 mg, 1,25 mmoles), 2 ml de éter metil t-butílico y 2 ml de metanol. El tubo se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 65ºC durante dos días. La reacción se concentró a sequedad. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice Biotage Flash 12S usando el sistema de gradiente cloroformo/metanol (99:1 a 90:10, respectivamente) como eluyente para proporcionar 1-metil-6-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol (8 mg, 22%). t_{R} de HPLC = 3,30 min, EM-CL = 291 (M+1).
\newpage
Ejemplo 7
2-[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-[1,5]naftiridina
El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1. t_{R} de HPLC = 3,12 min, EM-CL = 302 (M+1).
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Ejemplo 13
2-[5-(6-Metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-[1,5]naftiridina
El compuesto del título se preparó según procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1. t_{R} de HPLC = 3,16 min, EM-CL = 288 (M+1).
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las realizaciones desveladas, los expertos en la materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados sólo son ilustrativos de la invención. Por consiguiente, la invención sólo está limitada por las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (Ia):
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido con cero a dos restos R^{2a} independientemente seleccionados del grupo que está constituido por haloalquilo (C_{1}-C_{6}), perhaloalquilo (C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{5}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{5}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclil (C_{5}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{3} es hidrógeno o metilo;
\quad
s es uno,
\quad
R^{4} es hidrógeno, metilo, t-butilo, trifluorometilo, isopropilo, tiazol, ciclopropilo o H_{2}NC(=O)- o metanol;
\quad
R^{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});
en la que alquilo y cicloalquilo de R^{6} están opcionalmente sustituidos con al menos un resto independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhaloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, NC-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-NH-(C=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil (C_{5}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-O-, O_{2}N-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}
NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil (C_{5}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{5}-C_{10})-SO_{2}NH-.
2. Un compuesto seleccionado del grupo que está constituido por:
\quad
2-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-[1,5]naftiridina; y
\quad
2-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il]-[1,5]naftiridina;
o una sal, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano, en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo que está constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia intimal y reestenosis, esclerodermia y cicatrización dérmica.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3 para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo que está constituido cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia intimal y reestenosis, esclerodermia y cicatrización dérmica.
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