ES2335099T3 - Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf). - Google Patents

Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf). Download PDF

Info

Publication number
ES2335099T3
ES2335099T3 ES03797443T ES03797443T ES2335099T3 ES 2335099 T3 ES2335099 T3 ES 2335099T3 ES 03797443 T ES03797443 T ES 03797443T ES 03797443 T ES03797443 T ES 03797443T ES 2335099 T3 ES2335099 T3 ES 2335099T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
compounds
preparation
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03797443T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Munchhof
Laura Cook Blumberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2335099T3 publication Critical patent/ES2335099T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o una sal, tautómero, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: R1 se selecciona entre **(Ver fórmula)** en la que R2a es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por halo; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, o alquilo C1-C6 s es un número entero entre uno y dos; R4 es hidrógeno R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, o alquilo(C1-C6).

Description

Novedosos compuestos de pirazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (TGF).
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de pirazol, que incluyen sus derivados, a los intermedios para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta. Son útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad relacionados con TGF-\beta que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas.
TGF-\beta activa las cascadas de señalización tanto antiproliferativa como promotora del tumor. Se han identificado tres isoformas de TGF-\beta en mamíferos (TGF-\betaI, -\betaII, y -\betaIII). La producción de TGF-\beta promueve la progresión del tumor mientras que su bloqueo potencia la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-\beta potencia las respuestas inmunes antitumorales e inhibe la metástasis. Existe por tanto una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la ruta de señalización de TGF-\beta. La presente invención, según se describe a continuación, responde a dicha necesidad.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
1
y todas sus sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1} se selecciona entre
2
en las que
R^{2a} es alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por halo;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o metilo;
s es un número entero entre uno y dos; más preferiblemente, uno;
R^{4} es hidrógeno; y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); más preferiblemente, hidrógeno o metilo.
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
3
en la que R^{2a} es según se expone en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
4
o
5
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
6
en la que R^{2a} es según se ha definido en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de R^{1} anterior se puede sustituir opcionalmente por al menos un grupo R^{2a}, según se ha definido en el presente documento.
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2a} es según se ha definido en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2a} es según se ha definido en el presente documento
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2a} es según se ha definido en el presente documento
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2a} es según se ha definido en el presente documento
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia) según se ha definido anteriormente, es
12
En otra realización de la invención, R^{1} de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
13
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también adicionalmente el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
Según se usa en el presente documento, el artículo "un" o "uno" se refieren a ambas formas, singular y plural, del objeto a que hace referencia.
Según se usa en el presente documento, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, alcoxi), se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario).
Según se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.3.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo).
Según se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere e incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Según se usa en el presente documento, el término "alquilo halosustituido" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, según se ha definido anteriormente, que incluye, pero no se limita a, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo.
Según se usa en el presente documento, el término "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según se ha definido anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un "halógeno" o "halo", según se ha definido anteriormente.
Según se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, y 2-butenilo.
Según se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, y butinilo.
Según se usa en el presente documento, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=O. Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo se define también equivalentemente en el presente documento como (C=O).
Según se usa en el presente documento, el término "fenil-[(alquil)-N]-(C=O)-" se refiere a un grupo amida N,N'-disustituido de la fórmula
14
Según se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un radical aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, e indanilo.
Según se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1-3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, e indolilo.
Según se usa en el presente documento, el término "heterocíclico" se refiere a un grupo mono, bi o policíclico C_{3}-C_{20} saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, acetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxitiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocacinilo, y similares. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidinin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, pierazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, y 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.
Según se usa en el presente documento, la expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición no tóxicas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Según se usa en el presente documento, la expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), o sales de adición de amina solubles en amonio o agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y los alcanolamonio inferiores y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Según se usa en el presente documento, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente", o "sustituido" se refiere a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niega la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos inventivos. Dichos sustituyentes adecuados pueden seleccionarse de manera rutinaria por las personas expertas en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=O)-, éster, amido, éter, amino, alquil y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Las personas expertas en la técnica apreciarán que se pueden sustituir muchos sustituyentes mediante sustituyentes adicionales.
Según se usa en el presente documento, la expresión "estado de enfermedad relacionado con TGF" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediado por la producción de TGF-\beta.
Según se usa en el presente documento, el término "Ph" se refiere a fenilo.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Se puede preparar un compuesto de la invención mediante procedimientos análogos a los descritos en las Solicitudes de los Estados Unidos N^{os} 10/094.717, 10/094.760, y 10/115.952 y el documento WO 02/40476. A no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{2a} y s en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue son como se han definido anteriormente.
Esquema 1
15
El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula Ia. En referencia al Esquema 1, se preparó un compuesto de la fórmula III a partir de los aldehídos de la fórmula II mediante un primer tratamiento con una amina aromática, tal como anilina, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, o tetrahidrofurano, preferiblemente acetato de isopropilo. La mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC, y a continuación se trató lentamente con difenil éster del ácido fosforoso. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo durante un periodo de entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora y a continuación se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. Se preparó un compuesto de fórmula II según la preparación E, que se define a continuación.
Se preparó un compuesto de la fórmula V a partir de un compuesto de la fórmula III mediante reacción con un aldehido de la fórmula IV en presencia de una base, tal como terc-butóxido de potasio, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, o tetrahidrofurano, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo. La reacción anteriormente mencionada se hizo avanzar a una temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente 100º, preferiblemente de aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción resultante se trató a continuación con ácido, tal como ácido clorhídrico, durante un periodo de entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
Se preparó un compuesto de fórmula Ia a partir de un compuesto de fórmula V mediante tratamiento con un exceso de dimetilformamida dimetilacetal, DMF-DMA, y calentamiento cuidadoso a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas, tras la eliminación del exceso de dimetilformamida dimetilacetal, se añadió una hidracina apropiada, tal como H_{2}NNHR^{6}, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen metanol y etanol. La reacción anteriormente mencionada se llevó a cabo a la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula Va a partir de un compuesto de fórmula V mediante reacción con una base tal como litio bis(trimetilsilil)amida en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de -78ºC seguido por la adición de un éster simple de ácido carboxílico activado (R^{4}CO_{2}H) tal como cloruro de ácido o acil imidazol. A continuación se formó un compuesto de fórmula Ia mediante la adición de una hidracina apropiada, tal como H_{2}NNHR^{6}.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula Ia mediante tratamiento de V con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como piridina seguido por la adición de un tioisocianato, SCNR^{4}. A continuación se formó un compuesto de fórmula Ia mediante la adición de una hidracina apropiada, tal como tal como H_{2}NNHR^{6}.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula Ia según los procedimientos que se muestran en los documentos WO 00/31063 y WO 02/72576.
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula V, que son intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula Ia en el Esquema 1. En referencia al Esquema 2, se preparó un compuesto de la fórmula V a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante tratamiento con una base, tal como butil litio, a una temperatura de aproximadamente -60ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos, seguido por la adición lenta de piridil amida de la fórmula VII, que bien está comercialmente disponible o bien se prepara según procedimientos análogos a los de la Preparación C, tal como se define a continuación, en la que R^{1} está sustituido por
17
en un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se hizo avanzar a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente aproximadamente -20ºC, durante un periodo de entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.
Alternativamente, se puede preparar el compuesto de fórmula V según los procedimientos de Davies, I. W.; Marcoux, J.F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000).
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula Ia en la que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
En referencia al Esquema 3, se prepararon los compuestos de la fórmula IX a partir de los compuestos de la fórmula VIII según el procedimiento para la conversión del compuesto XII en el compuesto IV descrito en la Preparación A, tal como se muestra a continuación. Se prepararon los compuestos de fórmula VIII según la preparación D, que se muestra a continuación. En el esquema 3, se puede preparar el compuesto de fórmula Ia a partir del compuesto IX según los procedimientos descritos en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula V, que son intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula Ia en el Esquema 1. En referencia al esquema 4, se preparó un compuesto de la fórmula V a partir del compuesto de la fórmula X, que bien está comercialmente disponible o bien se prepara según la Preparación B, tal como se muestra a continuación, mediante reacción con un compuesto de la fórmula R^{1}-Cl, en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio II, una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio, y AMPHOS® (es decir, 2-diciclhexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, comercialmente disponible de Strem Chemicals, Newburyport, MA)) en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se hizo avanzar a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 75ºC, durante un periodo de entre aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación A
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación A se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula IV, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula Ia. En la preparación A, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación A, se prepararon los compuestos de la fórmula XII a partir de un compuesto de la fórmula XI, en la que X es un cloruro o bromuro, mediante una reacción de alcoxicarbonilación. Las condiciones adecuadas incluyen intercambio metal-halógeno con butil litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido por la adición de cloroformiato de etilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido por un periodo de tiempo de aproximadamente 2,4 horas a aproximadamente 50ºC. Está comercialmente disponible un compuesto de
fórmula XI.
Se preparó el compuesto de la fórmula IV a partir de un compuesto de la fórmula XII mediante un procedimiento en dos etapas. En primer lugar, el compuesto de fórmula XII se trató con un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, y borano en tetrahidrofurano. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter de dietilo, y dioxano. La reacción anteriormente mencionada se hizo avanzar a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 65ºC, durante un periodo de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. A continuación el alcohol primario resultante se oxidó al correspondiente aldehído de la fórmula IV mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como N-óxido de N-metil morfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloroformo, tetrahidrofurano, o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se llevó a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante un tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
\newpage
Preparación B
22
La Preparación B se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula X, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula Ia. En referencia a la Preparación B, se preparó un compuesto de fórmula XIII a partir de un compuesto de la fórmula II mediante reacción con bromuro de metil magnesio en un disolvente polar tal como una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno. La reacción anteriormente mencionada se hizo avanzar a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente aproximadamente -60ºC, durante un periodo de entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 40 minutos, seguido por un periodo de aproximadamente 90 minutos a una temperatura de aproximadamente -10ºC. El compuesto de fórmula II se preparó según la preparación E, que se muestra a continuación.
Se preparó el compuesto de fórmula X a partir de un compuesto de la fórmula XIII mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como N-óxido de N-metil morfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloroformo, tetrahidrofurano, o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se llevó a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante un tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación C
23
La Preparación C se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula VII, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula Ia. En la preparación C, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación C, se prepararon los compuestos de la fórmula XV a partir de un compuesto de la fórmula XIV, que se puede preparar según un procedimiento descrito en la Preparación A o están comercialmente disponibles, mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de litio, en un disolvente polar prótico. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyeron metanol, etanol, y agua. La reacción anteriormente mencionada se llevó a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de entre aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
Se preparó el compuesto de la fórmula VII a partir de un compuesto de la fórmula XV mediante reacción con un agente activador adecuado y un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
y una base. Los agentes activadores adecuados incluyeron cloruro de tionilo, carbonildiimidazol, EDCl y DCC, preferiblemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyeron trietilamina, base de Hunig, o DBU, preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno, N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, y sus mezclas, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción anteriormente mencionada se llevó a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un tiempo de entre aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas.
\newpage
Preparación D
25
La Preparación D se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VIII, que es un intermedio útil en la preparación de compuestos de fórmula (Ia), en la que R^{1} es
26
En la preparación D, R es alquilo(C_{1}-C_{6}). Se preparó el compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula XVI mediante tratamiento con un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente polar aprótico tal como N,N'-dimetilformamida. Están comercialmente disponibles compuestos de la fórmula XVIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación E
27
La Preparación E se refiere a la preparación de compuestos de fórmula II, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia). En la Preparación E, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación E, se prepararon los compuestos de la fórmula XVII a partir de haluros de heteroarilo de la fórmula XVII, en la que X es un cloruro o bromuro, según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto XII a partir del compuesto XI en la Preparación A.
Se preparó el compuesto de la fórmula II a partir de un compuesto de la fórmula XVIII según el procedimiento en dos etapas descrito para la preparación del compuesto IV a partir del compuesto XII en la Preparación A.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación F
28 
\newpage
La Preparación F se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula XXII que son intermedios en la preparación de compuestos de la fórmula (Ia). En referencia a la preparación F, se prepararon los compuestos de fórmula XXII a partir de compuestos de fórmula XXI mediante una reacción de formilación. Las condiciones adecuadas para la formilación incluyen el intercambio de metal halógeno con cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido por la adición de N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido por un periodo de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Se prepararon los compuestos de fórmula XX según se describe en la bibliografía (Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., Vol. 23, pp. 1071-1077 (1986)) o a partir de compuestos de formula XIX en los que L y L', que pueden ser el mismo o diferente, son cloruro, bromuro o yoduro, mediante reacción con hidracina. Se preparó un compuesto de fórmula XXI a partir de un compuesto de fórmula XX mediante condensación del compuesto XX con un reactivo de ciclación tal como cloruro de ácido, y anhídrido de ácido, ortoacetato de trialquilo u ortoformiato de trialquilo. Están comercialmente disponibles los compuestos de fórmula XIX.
Quedan también abarcados por la invención todas las sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención.
Un compuesto de la invención que sea de naturaleza básica es capaz de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertir simplemente de nuevo el último en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se prepararon fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtuvo la sal sólida deseada.
Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de ácido, acetato, lactato, citrato o citrato de ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, sales de 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Un compuesto de la invención que sea también de naturaleza ácida, por ejemplo, que contiene un resto COOH o tetrazol, es capaz de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales y seres humanos, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertir simplemente de nuevo el último en el compuesto de ácido libre mediante tratamiento con un reactivo ácido, y convertir posteriormente el ácido libre en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Se pueden preparar estas sales mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención descritos en el presente documento. Estas sales básicas no tóxicas incluyen sales derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio etc. Se pueden preparar fácilmente estas sales tratando los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y a continuación evaporando la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino conjuntamente, y a continuación evaporando la disolución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los rendimientos máximos del producto.
Quedan abarcados también por la presente invención los compuestos isotópicamente marcados. Según se usa en el presente documento, un "compuesto isotópicamente marcado" se refiere a un compuesto de la invención que incluye sales farmacéuticas, sus profármacos, cada uno según se describe en el presente documento, en el que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente.
Marcando isotópicamente un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser útiles en los ensayos de distribución del fármaco y/o el tejido del sustrato. Se prefieren particularmente los compuestos tritiados (^{3}H) y los marcados con carbono-14 (^{14}C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (^{2}H) puede dar como resultado algunas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención isotópicamente marcados, que incluyen sus sales farmacéuticas, y profármacos, se pueden preparar mediante cualquier medio conocido en la técnica.
Se contemplan en la presente invención los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diasteroméricas y otras de dichos isómeros.
Los compuestos, sales, tautómeros, hidratos, y solvatos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, que incluyen la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y sus mezclas. Todas las formas tautoméricas mencionadas están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros se encuentran en forma de mezclas de un conjunto tautomérico en disolución. En forma sólida, predomina normalmente un tautómero. Incluso aunque se pueda describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención incluye también los atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a los compuestos de la invención que se pueden separar en isómeros rotacionalmente restringidos.
Se puede usar un compuesto de la invención, según se describe anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
Un compuesto de la invención es un potente inhibidor de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-\beta y son por tanto de uso en terapia. Según esto, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con TGF en un animal o ser humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención en el animal o ser humano que padece del estado de enfermedad relacionado con TGF.
Según se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención requerida para inhibir la ruta de señalización de TGF-\beta. Como entendería una persona experta en la técnica, una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará entre paciente y paciente y se determinará sobre una base caso por caso. Los factores a considerar incluyen, pero no se limitan a, el paciente que se está tratando, el peso, la salud, el compuesto administrado, etc.
Existen numerosos estados de enfermedad que se pueden tratar mediante la inhibición de la ruta de señalización de TGF-\beta. Dichos estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, todos los tipos de cánceres (por ejemplo, de mama, pulmón, colon, próstata, ovarios, pancreático, melanoma y neoplasias malignas hematológicas, etc.), así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia arterial y restenosis, escleroderma, y cicatrizado dérmico).
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo mencionado conocido en la técnica incluyendo los descritos en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985). Se puede preparar una composición farmacéutica de la invención mediante los medios convencionales conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención se puede usar en la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, según se describe anteriormente, en un animal o ser humano. De esta manera, un compuesto de la invención se puede formular como una composición farmacéutica para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, o rectal o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación insuflación.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula preparado mediante medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un agente de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, o hidroxilpropilmetilcelulosa); relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), desintegrante (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de un(a), por ejemplo, disolución, jarabe o suspensión, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Se pueden preparar dichas preparaciones líquidas mediante medios convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente suspensor (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agente emulsificante (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y un conservante (por ejemplo, metil o propil p-hidroxi benzoatos o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar de una manera convencional.
Un compuesto de la presente invención puede formularse también para la administración sostenida según los procedimientos bien conocidos por la persona normalmente experta en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de dichas formulaciones en las Patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Se puede formular un compuesto de la invención para la administración parenteral mediante inyección, que incluye usar técnicas de cateterización convencionales o infusión. Se pueden presentar formulaciones para inyección en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener un agente de formulación tal como un agente suspensor, estabilizante y/o dispersante. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes del uso.
Se puede formular también un compuesto de la invención en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración mediante inhalación, se puede administrar convenientemente un compuesto de la invención en forma de una disolución o suspensión a partir de un contenedor de pulverización por bomba que se presiona o bombea por el paciente o en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un contenedor o un nebulizador presurizado, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El contenedor o nebulizador presurizado puede contener una disolución o suspensión del compuesto de la invención. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto promedio para el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF es aproximadamente de 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias referidas anteriormente relacionadas en el ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "pulverización" de aerosol contenga aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 10.000 \mug, preferiblemente, aproximadamente 20 \mug a aproximadamente 1000 \mug de un compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará comprendida dentro del intervalo de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 100 mg, preferiblemente, aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser diversas veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias referidas anteriormente relacionadas en el ser humano adulto promedio, se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "pulverización" de aerosol contiene entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la presente invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser diversas veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 y 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias referidas anteriormente relacionadas en el ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "pulverización" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferiblemente, aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención, más preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg. La administración puede ser diversas veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Para la administración tópica, se puede formular un compuesto de la invención en forma de una pomada o crema.
Según la invención, en el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, se puede combinar un compuesto de la invención, según se describe en el presente documento, tanto en solitario o como parte de una composición farmacéutica con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Los ejemplos de
agente(s) terapéutico(s) adecuado(s) incluye(n), pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios no esteroideos normalizados (a partir de ahora en el presente documento NSAID) (por ejemplo, piroxicamo, diclofenaco), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo, ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib), terapias analgésicas e intraarticulares (por ejemplo, corticoesteroides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, hyalgan y sinvisc), agentes anticancerosos (por ejemplo, endostatina y angiostatina, fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina cis-platino, etopósido, taxol, taxótero), alcaloides (por ejemplo, vincristina), y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueantes del canal de calcio), agentes de disminución de lípidos (por ejemplo, estatinas), fibratos, beta bloqueantes, inhibidores Ace, antagonistas del receptor de la Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, Agentes del SNC (por ejemplo, tales como antidepresivos (tales como sertralina)), fármacos anti-Parkinsonianos (por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores comP (por ejemplo, Tasmar), inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas NMDA, agonistas de la Nicotina, agonistas de la Dopamina e inhibidores de la sintasa del óxido nítrico neuronal), fármacos anti-Alzheimer (por ejemplo, donepezil, tacrina, inhibidores COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes contra la osteoporosis (por ejemplo, roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax), y agentes inmunosupresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad biológica
Se puede determinar la actividad de los compuestos de la invención para los diversos estados de enfermedad relacionados con TGF según se describe en el presente documento según uno o más de los siguientes ensayos. Según la invención, un compuesto de la invención presenta un valor CI_{50} in vitro de menos de aproximadamente 10 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 7 presenta un valor CI_{50} de T\betaRI de aproximadamente 51 nM.
Los compuestos de la presente invención poseen también actividad diferencial (es decir, son selectivos para) para T\betaRI sobre T\betaRII y T\betaRIII. Se midió la selectividad en ensayo normalizados como una relación CI_{50} de inhibición en cada ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo de ensayo de la Quinasa del Receptor de Tipo II de TGF-\beta (T\betaRII)
Se midió la fosforilación de la proteína básica de mielina (MBP) por la quinasa T\betaRII como sigue: se añadieron a cada pocillo de una placa de filtración de multicribado de 96 pocillos de 0,65 micrómetros Millipore (nº MADPNOB50) 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnology nº 13-104) diluidos en tampón de reacción de quinasa (KRB) que contenían MOPS 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,2 para dar como resultado una concentración final de MBP 3 micromolar. Se añadieron 20 microlitros de inhibidor diluido en KRB a los pocillos apropiados para dar como resultado la concentración final deseada (10 - 0,03 micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma nº A-5394) y ^{33}P-ATP (Perkin Elmer nº NEG/602H) diluidos en KRB para dar como resultado una concentración final de ATP 0,25 micromolar y 0,02 microcurios de ^{33}P-ATP por pocillo. Se añadieron a cada pocillo 10 microlitros de una proteína de fusión GST-T\betaRII (glutatión S-transferasa en el extremo N terminal de la región citoplásmica de los aminoácidos 193-567 de T\betaRII con un cambio de A por V en 438) diluidos en KRB para dar como resultado una concentración final de GST-T\betaRI 27 nanomolar. Las placas se mezclaron e incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación de la reacción, se añadieron 100 microlitros de ácido tricloroacético frío al 20% (Aldrich nº 25,139-9) por pocillo y las placas se mezclaron y se incubaron durante 60 minutos a 4ºC. A continuación se retiró el líquido de los pocillos usando un colector a vacío Millipore. Se lavaron las placas una vez con 200 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10% seguido por dos lavados con 100 microlitros por pocillo de ácido tricloroacético frío al 10%. Se dejó secar las placas durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 microlitros de cóctel de centelleo OptiPhase SuperMix de Wallac a cada pocillo. Se cerraron herméticamente las placas y se contaron usando un contador por centelleo líquido 1450 Microbeta de Wallac. Se determinó la potencia de los inhibidores mediante su capacidad para reducir la fosforilación mediada por T\betaRII del sustrato MBP.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo de ensayo de la Quinasa ALK-5 (T\betaRI)
Se llevaron a cabo los ensayos de la quinasa con GST-ALK5 65 nm y GST-Smad3 84 nm en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y ATP 3 M. Se incubaron las reacciones con 0,5 Ci de [33P] ATP durante 3 h a 30ºC. Se capturó la proteína fosforilada en papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavaron con ácido fosfórico al 0,5%, y se contaron mediante centelleo líquido. Alternativamente. La proteína Smad3 o Smad1 se recubrió también en Microplacas Flash-Plate Sterile Basic (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA). A continuación se llevaron a cabo los ensayos de la quinasa en Placas Instantáneas con las mismas condiciones de ensayo usadas tanto en la región de la quinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato como en la región de la quinasa de ALK6 (receptor BMP) con Smad1 como sustrato. Se lavaron las placas tres veces con tampón fosfato y se contaron mediante TopCount (Packard Bio-Science, Meriden, CT). (Laping, N.J. y col. Molecular Pharmacology 62: 58-64 (2002)).
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se informan en partes por millón (d) y están referenciadas a la señal del ángulo de giro del deuterio procedente del disolvente de la muestra (cloroformo deuterado a no ser que se especifique otra cosa). Se obtuvieron los datos del espectro de Masas usando un Espectrómetro de Masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo líquido de alto rendimiento con gradiente Gilson. Se usaron los siguientes disolventes y gradientes para el análisis. Disolvente A; 98% de agua/2% de acetonitrilo 1,01% de ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contenía 0,005% de ácido fórmico. Normalmente, se hizo avanzar un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos comenzando en un 95% de disolvente A y finalizando con un 100% de disolvente B. A continuación se obtuvo el espectro de masas del componente de mayor elución en modo iónico positivo o negativo escaneado un intervalo de pesos moleculares entre 165 AMU y 1100 AMU. Se midieron las rotaciones específicas a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a la cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea). Temperatura de habitación o ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se hicieron avanzar en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Una persona normalmente experta en la técnica apreciará que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante la preparación, Después de fabricar la molécula diana, se puede retirar el grupo protector mediante los procedimientos bien conocidos por las personas normalmente expertas en la técnica, según se describe en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª Ed, John Wiley & Sons 1991).
Se llevó a cabo la cromatografía líquida de alto rendimiento analítica en fase inversa con detección de espectrometría de masas (LSMS) usando una columna C18 Polaris 2x20. Se aplicó la elución en gradiente con aumento de la concentración de acetonitrilo en una disolución acuosa de ácido fórmico al 0,01% entre 5% y 100% durante un periodo de 3,75 min. Se usó un Espectrómetro de Masas Micromass ZMD para la identificación del ión molecular.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de la 4-[3-(6-metil-piridil-2-il)-1H-pirazol-4-il-quinolina
Etapa A
Preparación del difenil éster del ácido [6-metil-piridil-2-il)-fenilamino-metil]-fosfónico
Se introdujeron en un matraz de fondo redondo de 2 l 6-metil-piridina-2-carbaldehído (40 g, 330 mmol), anilina (30,1 ml, 330 mmol), y 380 ml de acetato de isopropilo. La mezcla de reacción se calentó a 65ºC y se añadió difenilfosfito (112 ml, 495 mmol) gota a gota durante 60 minutos. Se agitó la mezcla 60 minutos más a 65ºC, a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La concentración a vacío dio como resultado un jarabe que se disolvió en 1 litro de acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo/hexano al 10-20% para dar como resultado 126,5 gramos de material puro. HPLC t_{R} = 6,68 min, LC-MS = 431 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de la 1-(6-Metil-piridil-2-il)-2-quinolin-4-il-etanona
Se introdujeron en un matraz de fondo redondo de 2 l difenil éster del ácido [(6-metil-piridil-2-il)-fenilamino-metil]-fosfónico (24,5 g, 57 mmol), quinolina-4-carbaldehído (11,65 g, 74,1 mmol), 90 ml de tetrahidrofurano, y 180 ml de alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se añadió t-butóxido de potasio (1,0 M, 74,1 ml, 74,1 mmol) gota a gota durante 90 minutos. Tras agitar 30 minutos más, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 122 ml) y se agitó la mezcla una hora. La disolución se calentó a 45ºC y se ajustó el pH a 5 con hidróxido de sodio 6 M, se agitó una hora más, a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en cloroformo y se concentró sobre gel de sílice. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo
al 0-10%/hexano para dar como resultado 10,97 gramos de material puro. HPLC t_{R} = 5,02 min, LC-MS = 263 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
Preparación de la 4-[3-(6-metil-piridil-2-il)-1<H-pirazol-4-il-quinolina
Se introdujeron en un matraz de fondo redondo de 500 ml 1-(6-Metil-piridil-2-il)-2-quinolin-4-il-etanona (5,0 g, 19 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (40,4 ml, 304 mmol) y se calentó a 80ºC. Tras 2 horas, se concentró la disolución a vacío y se añadieron 68 ml de etanol seguido por hidrato de hidracina (6,74 ml, 108 mmol). Se agitó la mezcla 2 horas más, a continuación se concentró hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice con 20-60% de acetato de etilo/cloroformo dio como resultado 3,26 gramos del producto deseado. HPLC t_{R} = 3,94 min, LC-MS = 287 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-pirazol-3-il)-6-metil-piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 4,83 min, LC-MS = 280 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 1-metil-6-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-benzotriazol
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 3,52 min, LC-MS = 291 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 4,45 min, LC-MS = 294 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 3-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-pirazol-3-il)-piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 4,18 min, LC-MS = 266 (M + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 1-metil-6[1-metil-3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-benzotriazol
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 3,79 min, LC-MS = 305 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 6-[3-(6-Metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-2-trifluorometil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 4,77 min, LC-MS = 345 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-Isopropil-6-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 4,08 min, LC-MS = 319 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 3-Metil-6-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 2,77 min, LC-MS = 291 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 2-Metil-6-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 3,38 min, LC-MS = 291 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-Metil-5-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-2H-benzotriazol
Se preparó el compuesto del título según procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC t_{R} = 3,72 min, LC-MS = 291 (M+1). La invención se limita únicamente a las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula (Ia):
29
o una sal, tautómero, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
R^{1} se selecciona entre
30 
\newpage
en la que
R^{2a} es alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por halo;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}
s es un número entero entre uno y dos;
R^{4} es hidrógeno
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, o alquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{3} es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que s es uno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{6} es hidrógeno o metilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de las composiciones farmacéuticas que previenen o tratan un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano
7. Un uso de la reivindicación 6 en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia íntima y restenosis, escleroderma, y cicatrización dérmica.
ES03797443T 2002-09-18 2003-09-08 Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf). Expired - Lifetime ES2335099T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41214602P 2002-09-18 2002-09-18
US412146P 2002-09-18
US48454303P 2003-07-02 2003-07-02
US484543P 2003-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2335099T3 true ES2335099T3 (es) 2010-03-22

Family

ID=32033585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03797443T Expired - Lifetime ES2335099T3 (es) 2002-09-18 2003-09-08 Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf).

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6958354B2 (es)
EP (2) EP1542684B1 (es)
JP (1) JP4519657B2 (es)
KR (1) KR20050044807A (es)
CN (1) CN1681501A (es)
AP (1) AP2005003263A0 (es)
AR (1) AR041272A1 (es)
AT (1) ATE450258T1 (es)
AU (1) AU2003259475A1 (es)
BR (1) BR0314302A (es)
CA (1) CA2496295C (es)
CO (1) CO5550456A2 (es)
DE (1) DE60330362D1 (es)
EA (1) EA200500377A1 (es)
EC (1) ECSP055679A (es)
ES (1) ES2335099T3 (es)
HR (1) HRP20050247A2 (es)
IS (1) IS7698A (es)
MA (1) MA27440A1 (es)
MX (1) MXPA05002376A (es)
NO (1) NO20050838L (es)
OA (1) OA12929A (es)
PA (1) PA8583201A1 (es)
PE (1) PE20040988A1 (es)
PL (1) PL375979A1 (es)
UY (1) UY27985A1 (es)
WO (1) WO2004026306A2 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20050247A2 (en) * 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
JP4547271B2 (ja) * 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
MXPA05002332A (es) 2002-09-18 2005-06-08 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf).
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
GB0313915D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
US20080171755A1 (en) * 2004-08-31 2008-07-17 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors
WO2006028029A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Sankyo Company, Limited 置換ビフェニル誘導体
EP1804801A2 (en) * 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
WO2007070866A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Alcon, Inc. Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents
SI2089367T1 (sl) 2006-10-31 2012-02-29 Pfizer Prod Inc Spojine pirazolina kot antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev
BRPI0815042A2 (pt) * 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
HRP20201384T1 (hr) 2014-01-01 2020-11-27 Medivation Technologies Llc Spojevi i postupci njihove upotrebe
ES2918924T3 (es) 2015-04-01 2022-07-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de TGF-beta
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
WO2017161001A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
JP6954932B2 (ja) * 2016-06-13 2021-10-27 ジェンフリート セラピューティクス（シャンハイ）インコーポレイテッド ＴＧＦ−βＲＩ阻害剤としてのベンゾトリアゾール由来のα、β−不飽和アミド系化合物
EP3532604A4 (en) * 2016-10-26 2020-06-03 Icahn School of Medicine at Mount Sinai METHOD FOR INCREASING CELL PROLIFERATION IN PANCREATIC BETA CELLS, TREATMENT METHOD AND COMPOSITION
JP2020500177A (ja) * 2016-11-14 2020-01-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ３，４−ビピリジルピラゾール誘導体、およびその製造方法およびその医療応用
CA3084581A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
ES2960412T3 (es) * 2017-12-13 2024-03-04 Genfleet Therapeutics Shanghai Inc Forma cristalina y forma salina del inhibidor de TGF-?RI y método de preparación de las mismas
WO2019136320A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
WO2020003219A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Oat & Iil India Laboratories Private Limited Substituted pyrazole derivatives as insecticides and fungicides
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
SG11202104331YA (en) 2018-12-11 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors
CN110467601B (zh) * 2019-08-29 2021-07-02 杭州市西溪医院 一种吡唑联吡啶酮类化合物、中间体及其制备方法及应用
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
EP4065572A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Origo Biopharma, S.L. Benzylamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5
EP3978487A1 (en) 2020-09-30 2022-04-06 Origo Biopharma, S.L. 2-(3-pyridin-2-yl-4-quinolin-4-yl-pyrazol-1-yl)-acetamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (es) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4925857A (en) * 1989-03-22 1990-05-15 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
DE60001229T2 (de) 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Triarylimidazole
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
JP2004517068A (ja) 2000-11-16 2004-06-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
GB0027987D0 (en) 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2002062787A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
JP2004521915A (ja) * 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
CA2440211A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
US7074801B1 (en) 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
WO2004013135A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
JP4547271B2 (ja) 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
HRP20050247A2 (en) 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
MXPA05002332A (es) 2002-09-18 2005-06-08 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf).
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PL375973A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)

Also Published As

Publication number Publication date
JP4519657B2 (ja) 2010-08-04
UY27985A1 (es) 2004-04-30
CO5550456A2 (es) 2005-08-31
NO20050838L (no) 2005-05-18
MA27440A1 (fr) 2005-07-01
CA2496295C (en) 2010-11-23
WO2004026306A2 (en) 2004-04-01
DE60330362D1 (de) 2010-01-14
US20060025451A1 (en) 2006-02-02
US7638537B2 (en) 2009-12-29
KR20050044807A (ko) 2005-05-12
US20040116474A1 (en) 2004-06-17
OA12929A (en) 2006-10-13
EA200500377A1 (ru) 2005-08-25
IS7698A (is) 2005-02-17
JP2006507353A (ja) 2006-03-02
HRP20050247A2 (en) 2005-10-31
AP2005003263A0 (en) 2005-03-31
US6958354B2 (en) 2005-10-25
US7151110B2 (en) 2006-12-19
PE20040988A1 (es) 2004-12-25
PA8583201A1 (es) 2004-04-23
WO2004026306A3 (en) 2004-07-01
US20100056571A1 (en) 2010-03-04
CA2496295A1 (en) 2004-04-01
EP2165708A2 (en) 2010-03-24
EP1542684A2 (en) 2005-06-22
MXPA05002376A (es) 2005-05-23
ECSP055679A (es) 2005-05-30
EP2165708A3 (en) 2010-07-28
PL375979A1 (en) 2005-12-12
BR0314302A (pt) 2005-07-05
AU2003259475A1 (en) 2004-04-08
ATE450258T1 (de) 2009-12-15
AR041272A1 (es) 2005-05-11
US20070117850A1 (en) 2007-05-24
CN1681501A (zh) 2005-10-12
EP1542684B1 (en) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2335099T3 (es) Novedosos compuestos de pirazol como inhibidor del factor de crecimiento transformante (tgf).
ES2325687T3 (es) Compuestos de imidazol novedosos como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).
US7199123B2 (en) Pyrazine compounds as transforming growth factor (TGF) compounds
US7053095B2 (en) Triazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
ES2323421T3 (es) Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf).
US7030125B2 (en) Isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
US20040176390A1 (en) Novel fused heteroaromatic compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors