BRPI0614386A2 - tiazolopirimidinas para uso em terapia - Google Patents

Abstract

TIAZOLOPIRIMIDINAS PARA USO EM TERAPIA Uso de um composto de fórmula (1) em que R é um grupo alicíclico; um grupo arlietila; ou fenila ou benzila substituído por halogênio, alquila inferior, alcóxi, OH, NH~2~, alquila-NH, N(alquila)~2~, CN ou NO~2~; na preparaçâc de um medicamento para a terapia de condições de dor hiperaigésicas e seus sintomas.

Description

TIAZOLOPIRIMIDINAS PARA USO EM TERAPIA

Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao uso terapêutico detiazolopirimidinas, no tratamento de condições de dorhiperalgésica e seus sintomas.

Fundamentos da Invenção

Condições de dor hiperalgésica são condições depercepção de dor aumentada causada por dano no tecido.Essas condições são uma resposta natural do sistema nervosoaparentemente designada para encorajar proteção do tecidodanificado por um indivíduo ferido, para dar tempo para quea reparação do tecido ocorra. Os sintomas de condições dedor hiperalgésica incluem hiperalgesia, alodinia (tátil,térmica) e parestesia. Hiperalgesia é uma resposta à doranormal para um estímulo de dor. Alodinia é um condição emque um estímulo normal causa dor. Parestesia é uma sensaçãoanormal da pele tal como, enfraquecimento, formigamento,comichão, queimação, espalhamento sem causa objetiva.Existem duas causas base conhecidas dessas condições, umaumento na atividade neuro sensorial, e uma mudança noprocesso neuronal de informação nociceptiva que ocorre namedula espinhal. Essas condições podem ser debilitação nainflamação crônica e quando o dano de nervo sensorialocorreu (ou seja, dor neuropática). Como mencionado acima,condições de dor hiperalgésica são uma conseqüência emmuitos casos de dano no tecido, tanto dano diretamente nonervo sensorial, quanto dado no tecido inervado por um dadonervo sensorial.

Doenças que envolvem dano aos nervos sensoriais quecontêm um componente de dor neuropática incluem, mas nãoestão limitadas a, neuropatia diabética, dor de câncer,fibromialgia, síndrome de dor miofacial, osteoartrite, dorpancreática, dor pélvica/perineal, neuralgia pós-herpética,síndrome de dor regional complexa, radiculopatiaciática/lombar, estenose espinhal, disfunção de articulaçãotemporo-mandibular, dor de HIV, neuralgia trigeminal, dorneuropática crônica, dor nas costas inferior, dor decirurgia de costas incompleta, dor pós-operatória, dor detrauma pós-fisico (incluindo tiro, acidente de estrada,queimadura), dor cardiaca, dor no peito, dor/inflamaçãopélvica, dor nas juntas (tendinite, bursite, artriteaguda), dor no pescoço, dor obstétrica (dor de parto/seção-c) , cólica renal, dor de herpes zoster aguda, pancreatiteaguda, dor de perfuração (câncer) edisminorréia/endometriose.

Duas classes principais de analgésicos são conhecidas:(i) drogas não-esteroidais anti-inflamatórias (NSAIDs) e osinibidores de COX-2 relacionados; e (ii) opiatos a base demorfina. Analgésica de ambas as classes são razoavelmenteeficazes em controle de dor normal, imediato ounociceptiva. Entretanto, eles são menos eficazes contraalguns tipos de dor hiperalgésica, tal como, dorneuropática. Muitos médicos são relutantes em prescreveropiatos nas altas doses requeridas para afetar da dorneuropática por causa dos efeitos colaterais causados pelaadministração desses compostos, e da possibilidade dospacientes se tornarem viciados neles. NSAIDs são menospotentes que opiatos, mesmo nas doses maiores requeridaspara esses compostos. Isto é, entretanto, indesejável,porque esses compostos causam irritação do trato gastro-intestinal.

Existe, portanto, uma necessidade de tratamentos anti-hiperalgésicos e de dor neuropática que sejamsuficientemente potentes para controlar a percepção de dorem sindromes neuropáticas e outras hiperalgésicas, e quenão tenham sérios efeitos colaterais ou induzam ospacientes a se tornarem viciados neles.

0 documento EP-A-0050671 descreve derivados detiazolo[3,2-a]pirimidina de fórmula (I)

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que exibem propriedades imuno-reguladoras e são úteis comoagentes para cura de doenças autoimunes tais como, nefritee artrite reumatóide. Um composto particular da fórmula (I)

é 6-(p-clorobenzil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5,7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina de outra forma conhecido comonuclornedona e a seguir referido como Composto 1, cujaestrutura quimica é:

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O composto 1 foi originalmente desenvolvido como umtratamento potencial para artrite reumatóide ou nefrite,mas foi agora descontinuado nessas indicações. Em estudospré-clinicos, a nuclornedona restaurou a função do rim emratos com neuropatia autoimune e inibiu respostas deanticorpos policlonais induzidos por lipopolissacarideo.

Sumário da Invenção

Um primeiro aspecto da invenção é o uso de um compostode fórmula (I):

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em que R é um grupo aliciclico; um grupo ariletila; oufenila ou benzila substituído por halogênio, alquilainferior, alcóxi, OH, NH2, alquil-NH, N(alquila)2, CN ouNO2;

na preparação de um medicamento para a terapia decondições de dor hiperalgésica e seus sintomas.

Uma expressão alternativa da invenção é um método parao tratamento de dor hiperlagésica em um paciente comnecessidade do mesmo, que compreende a administração aopaciente de uma quantidade eficaz de um composta de fórmula

Foi revelado que, após a administração de um compostode fórmula (I), nenhum efeito na nocicepção fisiológicanormal foi observado e, assim, quando tais compostos sãoutilizados para tratar hiperlagesia, não existe redução napercepção sensorial normal.

Descrição da Invenção

O termo "halogênio" como utilizado aqui inclui flúor,cloro, bromo e iodo.O termo "alquila" como utilizado aqui se refere a umaporção alifática insaturada de cadeia linear ou ramificada,e inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, terc-butila, pentila, hexila, e semelhantes.

"Alquila inferior" se refere a um grupo alquila contendo de1 a 6 átomos de carbono.

O termo "alcóxi" como utilizado aqui se refere a umgrupo alquila como definido acima ligado através de umátomo de oxigênio. Isto inclui, mas não se limita a,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi,pentóxi, hexóxi e semelhantes. "Alcóxi inferior" se referea um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono.

O termo "arila" como utilizado aqui se refere asistemas de anel aromático opcionalmente substituído, esistemas de anel aromático policiclicos opcionalmentesubstituídos possuindo dois ou mais anéis ciclicos, pelomenos um deles sendo aromático. Este termo cobre, proexemplo, fenila.

O termo "ariletila" como utilizado aqui se refere a umgrupo etila substituído com arila.

O termo "aliciclico" como utilizado aqui se refere auma porção ciclica saturada não-aromática que pode conteruma ou mais ligações duplas não-conjugadas. 0 grupo podeser opcionalmente substituído. Isto inclui, mas não selimita a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloheptila, ciclohexila, 2-metilciclopropila esemelhantes.

Um composto preferido para uso na presente invenção é6-(p-clorobenzil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5, 7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina, ou seja, o Composto 1.

Os compostos para uso na invenção podem estarpresentes em duas formas tautoméricas como mostrado:Os compostos para uso na presente invenção podem serquirais. Eles podem estar na forma de um enantiômerosimples, por exemplo, o enantiômero (R) substancialmentelivre do enantiômero oposto, ou vice-versa, ou umdiastereômero (se o grupo R for quiral), ou um racemato.

Os compostos da invenção podem ser preparados na formaracêmica ou preparados na forma enantiomérica individualpor sintese ou resolução especifica como será apreciado natécnica. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos emseus enantiômeros por técnicas padrão, tais como, aformação de pares diastereoméricos por formação de sal comum ácido opticamente ativo seguido por cristalizaçãofracionada e regeneração da base livre. Alternativamente,os enantiômeros dos compostos novos podem ser separados porHPLC utilizando uma coluna quiral.

Para uso na invenção, um composto da fórmula pode serdado como uma pró-droga. Como utilizado aqui, o termo "pró-droga" se refere a compostos que são precursores de drogasque, seguindo a administração, liberam a droga in vivoatravés de processo quimico ou fisiológico. Ainda,compostos para uso na presente invenção podem ser formasamino protegidas, hidróxi protegidas ou carbóxi protegidas.Os termos "amino protegidas", "hidróxi protegidas" e"carbóxi protegidas" como utilizados aqui se referem agrupos amino, hidróxi e carbóxi que são protegidos de umaforma familiar aqueles versados na técnica. Por exemplo, umgrupo amino pode ser protegido por uma benziloxicarbonila,terc-butoxicarbonila, acetila ou grupo semelhante, ou naforma de um ftalimido ou grupo semelhante. Um grupocarboxila pode ser protegido na forma de um éster que podeser prontamente quebrado tal como, éster metilico, etilico,benzilico ou terc-butilico. Um grupo hidróxi pode serprotegido por um grupo alquila ou semelhante.

Alguns compostos da fórmula podem existir na forma desolvatos, por exemplo, hidratos, que também estão dentro deescopo da presente invenção.

Compostos para uso na invenção podem ser na forma desais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais deadição de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Tais sais deadição de ácido inorgânico incluem, por exemplo, sais deácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido nitrico,ácido fosfórico e ácido sulfúrico. Sais de adição de ácidoorgânico incluem, por exemplo, sais de ácido acético, ácidobenzenosulfônico, ácido benzóico, ácido camforsulfônico,ácido citrico, ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiônico,ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácidoetilenodiaminatetracético (EDTA), ácido fumárico, ácidoglucoheptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido N-glicolilarsanilico, 4-hexilresorcional, ácido hipúrico,ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido l-hidróxi-2-naftóico, ácido 3-hidróxi-2-naftóico, ácido 2-hidróxietanosulfônico, ácido lactobiônico, ácido n-dodecilsulfúrico, ácido maléico, ácido málico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido metilsulfúrico,ácido múcico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido pamóico,ácido pantotênico, ácido fosfanilico, ácido (4-aminofenil)fosfônico, ácido picrico, ácido salicilico,ácido esteárico, ácido succinico, ácido tânico, ácidotartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluenossulfônico,ácido 10-undecenóico e semelhante.

Sais podem também ser formados com bases inorgânicas.Tais sais de base inorgânica incluem, por exemplo, sais dealumínio, bismuto, cálcio, lítio, magnésio, potássio,sódio, zinco e semelhante. Sais de base orgânica incluem,por exemplo, sais de N, N-dibenziletilenodiamina, colina(como um conteríon), dietanolamina, etanolamina,etilenodiamina, N, N-bis(dehidroabietil)etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, tris(hidroximetil)aminoetano("TRIS") e semelhante.

Será apreciado que tais sais, ficando estabelecido queeles são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizadosna terapia. Tais sais podem ser preparados por reação docomposto com um ácido ou base adequados em um modoconvencional.

Um composto para utilização na invenção pode serpreparado por qualquer método adequado conhecido natécnica. Referência pode ser feita ao EP-A-0050671, cujoconteúdo é incorporado como referência.

Quaisquer misturas de produtos finais ouintermediários obtidos podem ser separadas com base nasdiferenças físico-químicas dos constituintes, em um modoconhecido, em produtos finais ou intermediários puros, porexemplo, por cromatografia, destilação, cristalizaçãofracionada, ou pela formação de um sal se apropriado oupossível sob as circunstâncias.

A atividade e a seletividade dos compostos pode serdeterminada por qualquer teste adequado conhecido natécnica.

A presente invenção é direcionado ao uso de compostosde fórmula (!) na preparação de um medicamento para aprevenção, tratamento ou melhora de condições de dorhiperalgésica e seus sintomas.

As condições de dor hiperalgésica podem ser causadascomo um resultado de neuropatia, incluindo, mas não selimitando a, neuropatia diabética, polineuropatia, dor decâncer, fibromialgia, sindrome de dor miofacial,osteoartrite, dor pancreática, dor pélvica/perineal,neuralgia pós-herpética, sindrome de dor regional complexa,radiculopatia ciática/lombar, estenose espinhal, disfunçãoda articulação temporo-mandibular, dor de HIV, neuralgiatrigeminal, dor neuropática crônica, dor nas costasinferior, dor de cirurgia das costas incompleta, dor pós-operatória, dor de trauma pós-fisico (incluindo tiro,acidente de trânsito, queimadura), dor cardiaca, dor nopeito, dor/inflamação pélvica, dor nas juntas (tendinite,bursite, artrite aguda), dor no pescoço, dor no intestino,dor de membro fantasma, dor obstétrica (dor de parto/seção-c) , cólica renal, dor de herpes zoster aguda, pancreatiteaguda, dor de perfuração (câncer) , sindrome de bexigadolorosa/cistite intersticial, prostatite, edisminorréia/endometriose.

Um composto de fórmula (I) pode ser administrado comou sem outros agentes terapêuticos, por exemplo,analgésicos e anti-inflamataórios (tais como, opiatos,esteróides, NSAIDs, canabinóides, moduladores detaquiquinina ou moduladores de bradiquinina) ou anti-hiperalgésicos (tais como, gabapentina, pregabalina,canabinóides, moduladores de canal de sódio ou cálcio,anti-epiléticos ou anti-depressivos).

Em geral, um composto de fórmula (I) pode seradministrado por meios conhecidos, em qualquer formulaçãoadequada, por qualquer rota adequada. Um composto dainvenção é administrado, de preferência, oralmente,parenteralmente, sublingualmente, transdermicamente,intratecamente ou transmucosamente. Outras rotas adequadasincluem intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalada,nasal, retal, tópica e intravesicalmente. A quantidade dedroga administrada será tipicamente mais alta quandoadministrada oralmente do que quando administrada, porexemplo, intravenosamente.

As composições podem ser formuladas de uma maneiraconhecidas por aqueles versados na técnica de forma a daruma liberação controlada, por exemplo, liberação rápida ousustentada, dos compostos da presente invenção. Carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis adequado para uso em taiscomposições são bem conhecidos na técnica. As composiçõesda invenção podem conter 0,1-99% em peso de composto ativo.

As composições da invenção são geralmente preparadas emforma de dosagem unitária. Preferencialmente, um doseunitária compreende o ingrediente ativo em um quantidade de0,1 a 1000 mg. Os excipientes utilizados na preparaçãodessas composições são os excipientes conhecidos natécnica.

Niveis de dosagem apropriados podem ser determinadospor qualquer método adequado conhecido por aqueles versadosna técnica. Será entendido, entretanto, que o nivel de doseespecifico para qualquer paciente em particular dependeráde uma variedade de fatores incluindo a atividade docomposto especifico empregado, a idade, o peso corporal, asaúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, arota de administração, a taxa de excreção, a combinação dedroga e a severidade da hiperalgesia. Preferencialmente, umcomposto de estrutura (I) é administrado a uma freqüênciade 1 a 4 vezes por dia.

Composições para administração oral incluem formasfarmacêuticas conhecidas para tal administração, porexemplo, comprimidos, pastilhas, pílulas, suspensõesaquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões,cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. Composiçõescom o objetivo de uso oral podem ser preparadas de acordocom qualquer método conhecido na técnica para a preparaçãode composições farmacêuticas e tais composições podemconter um ou mais agentes selecionados do grupo queconsiste de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecerpreparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura comexcipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos quesão adequados para a preparação de comprimidos. Essesexcipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, taiscomo carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose,fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes degranulação ou desintegração, por exemplo, amido de milho ouácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, gelatinade amido, acácia, celulose microcristalina oupolivinilpirrolidona e agentes lubrificantes, por exemplo,estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Oscomprimidos podem ser não revestidos ou eles podem serrevestidos por técnicas conhecidas para atrasar adesintegração e absorção no trato gastro-intestinal eatravés disso, fornecer uma ação sustentada por um longoperíodo. Por exemplo, um material de atraso de tempo talcomo, monoestearato de glicerila ou diestearato deglicerila podem ser empregados.

Formulações para uso oral podem também serapresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caolim, ou cápsulas de gelatina moles, em que oingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso,por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeitede oliva.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos emmistura com excipientes adequados para a preparação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato desódio, polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma acácia;agentes de dispersão ou humidificação podem ser fosfatideode ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtosde condensação de um óxido de etileno com ácidos graxos,por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos decondensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos decadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos, por exemplo,monooleato de polioxietileno sorbitan. As suspensõesaquosas podem também conter um ou mais conservantes, porexemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um oumais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes,e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sucrose ousacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensãodo ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleode amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo decoco, óleo de ricino hidrogenado com polioxietileno, ácidosgraxos tais como, ácido oléico, ou em um óleo mineral talcomo, parafina liquida ou em outros tensoativos oudetergentes. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera virgem, parafina dura ouálcool cetilico. Agentes edulcorantes, tais como aquelesindicados acima, e agentes aromatizantes podem seradicionados para fornecer uma preparação oral palatável.Essas composições podem ser conservadas por adição de umanti-oxidante tal como, ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersiveis adequados para preparaçãode uma suspensão aquosa por adição de água fornece oingrediente ativo em uma mistura com um agentes dispersanteou de umidif icação, agente de suspensão e um ou maisconservantes. Agentes edulcorantes, de aromatização ecolorantes adequados também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa podeser um óleo vegetal, por exemplo azeite de oliva ou óleo deamendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafinaliquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantesadequados podem ser gomas de ocorrência natural, porexemplo, goma acácia ou goma tragacante, fosfatideos deocorrência natural, por exemplo, feijão de soja, lecitina eésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos eanidridos de hexitol, por exemplo, monooleato sorbitan eprodutos de condensação de tais éteres parciais com óxidode etileno, por exemplo, monooleato de polioxietilenosorbitan. As emulsões podem também conter agentesedulcorantes ou aromatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesedulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol,sorbitol ou sucrose. Tais formulações podem também conterum calmante, um conservante e agentes aromatizantes ecolorantes. As composições farmacêuticas podem ser na formade uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril.

Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnicaconhecida utilizando aqueles agentes dispersantes ouumidificantes adequados e agentes de suspensão que forammencionados acima. A preparação injetável estéril podetambém ser em uma solução ou suspensão injetável estéril emum diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados estão água, solução de Ringer e solução decloreto de sódio isotônico. Adicionalmente, óleos fixosestéreis são convencionalmente empregados como um solventeou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleofixo suave pode ser empregado incluindo mono oudiglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, ácidos graxostais como, ácido oléico, encontram utilização na preparaçãode injetáveis.

Os compostos para utilização na invenção podem tambémser administrados na forma de supositórios paraadministração retal da droga. Essas composições podem serpreparadas por mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado que é sólido a temperaturas ordinárias,mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterão noreto para liberação da droga. Tais materiais são manteigade cacau e polietilenoglicois.

Composições para administração tópica também sãoadequadas para utilização na invenção. 0 compostofarmaceuticamente ativo pode ser disperso em um creme,pomada ou gel farmaceuticamente aceitável. Um cremeadequando pode ser preparado por incorporação do compostoativo em um veículo tópico tal como, parafina líquida leve,dispersa em um meio aquoso utilizando tensoativos. Umapomada pode ser preparada por mistura do composto ativo comum veículo tópico tal como, um óleo mineral ou cera. Um gelpode ser preparado por mistura do composto ativo com umveículo tópico compreendendo um agente gelificante.Composições topicamente administráveis podem tambémcompreender uma matriz na qual os compostosfarmaceuticamente ativos da presente invenção são dispersosde forma que os compostos são mantidos em contato com apele a fim de administrar os compostos transdermicamente.

Compostos de fórmula (I) podem ser usados para otratamento de dor causada como um resultado de neuropatiaou doença inflamatória (ou uma combinação de ambos)incluindo, mas não se limitando a, neuropatia diabética,polineuropatia, dor de câncer, fibromialgia, sindrome dedor miofacial, osteoartrite, dor pancreática, dorpélvica/perineal, neuralgia pós-herpética, sindrome de dorregional complexa, radiculopatia ciática/lombar, estenoseespinhal, disfunção de articulação temporo-mandibular, dorde HIV, neuralgia trigeminal, dor neuropática crônica, dornas costas inferior, dor de cirurgia de costas incompleta,dor de pós-operatório, dor de trauma pós-fisico (incluindotiro, acidente de trânsito, queimadura), dor cardíaca, dorno peito, dor/inflamação pélvica, dor nas juntas(tendinite, bursite, artrite aguda), dor no pescoço, dor noinstestino, dor do membro fantasma, dor obstétrica (dor departo/seção-c), cólica renal, dor de herpes zoster aguda,pancreatite aguda, dor de perfuração, dor de câncer,disminorréia/endometriose, sindrome da bexigadoloria/cistite intersticial, prostatite, osteoartrite,espondilite reumatóide, artrite de gota, e outras condiçõesartríticas, câncer, HIV, doença inflamatória pulmonarcrônica, silicoses, sarcose pulmonar, doença de reabsorçãode osso, machucado de reperfusão (incluindo dano causado aórgãos como uma conseqüência de reperfusão seguindoepisódios isquêmicos, por exemplo, infartos do miocárdio,ataques), danos autoimunes (incluindo esclerose múltipla,sindrome de Guillam-Barre, miastenia grave), rejeição deenxerto versus hospedeiro, rejeições de aloenxertos, febree mialgia devido à infecção, complexo relacionado a AIDS(are), formação de quelóide, formação de cicatriz notecido, doença de Crohn, colite e pirese ulcerativa,sindrome do intestino irritável, osteoporose, maláriacerebral e meningite bacteriana.

Os seguintes exemplos fornecem evidência na qual apresente invenção está baseada. Eles utilizam modelosrelatados nas seguintes referências:

Bennett, GJ e Xie, YK (1988), "A peripheralmononeuropathy in rat that produces disorders of painsensation Iike those seen in man", Pain 33:87-107.

Brennan TJ, Vandermeulen EP e Gebhart GF (1996),"Characterization of rat model of incisional pain", Pain64:493-501.

Exemplo 1 Estudo de dose oral única no modelo de machucadode constrição crônica no rato (CCI)

Cirurgia

C modelo de machucado de constrição crônica no rato(CCI) foi preparado seguindo os protocolos padrões (Bennette Xie, 1988). Resumidamente, ratos machos Sprague-Dawley,pesando 150-175 g na chegada, foram anestesiados com umamistura de isofluorano 5%/oxigênio gasoso 95% seguido poruma injeção i.p. de pentobarbitona de sódio (50 mg/kg). 0lado lateral do membro traseiro esquerdo foi raspado eesterilizado com etanol 75%. Uma incisão de cerca de 1 cmfoi feita para expor o nervo ciático. Quatro ligaçõessoltas com sutura de seda 4-0 foram feitas no nervociático. A ferida foi fechada em camadas com sutura de sedae os animais foram colocados em uma câmara de recuperaçãocom a temperatura controlada a 30 °C. Os animais foramentão retornados a suas gaiolas após o retorno completo daconsciência e o retorno de movimento livre. Uma dose deamoxicilina (0,1 mL, 15 mg) foi repetidamente injetadaintraperitonealmente após a cirurgia para evitar infecção.Teste de comportamento (alodinia mecânica)

Nos ratos CCI, a avaliação do percentual de retiradada pata (PWT) em resposta à estimulação mecânica iniciou 14dias após a cirurgia. A linha de partida dos percentuaisfoi medida em 3 dias antes consecutivos e 0,5; 1; 2; 3 e 4horas após a aplicação da droga. A PWT foi medidautilizando uma série de pelos graduados von Frey. Osanimais foram colocados em caixas de material plásticotransparente individuais em uma rede de metal saliente porpelo menos 30 minutos antes do teste. Iniciando a partir deum filamento de força menor (1 g) , cada filamento foiaplicado perpendicularmente ao centro da pata até que elase curvou levemente por 6 segundos. Se o animal desviou ouergueu a pata sob estimulação, então o pelo com forçaimediatamente menor do que testado seria utilizado. Senenhuma resposta fosse observada, então o pelo com forçaimediatamente maior seria utilizado. A quantidade menor deforça requerida para induzir respostas confiáveis (positivaem 3 de 5 experimentos) foi registrada como o valor de PWT.

Preparação da droga

A suspensão de Composto 1 foi feita com DMSO 5% emsolução salina (10 mg/mL). A suspensão foi colocada emultra-som por pelo menos 20 minutos antes da aplicação.

Resultados

Todos os dados neste estudo são apresentados comomédia ± S.E.M e são analisados com o teste t de estudanteou um caminho ANOVA conforme apropriado. 0 nivel designificância foi ajustado em P < 0,05.

Controles de veiculo: percentual de retirada da pata(RWT) foram testados antes e a 0,5; 1; 2; 3 e 4 horas apósdosagem oral (p.o) de veiculo. Sobre os pontos de tempoobservados, não houve mudanças significantes observadas emdiferentes grupos de controle de veiculo. Nenhum controlede veiculo PWT medido foi feito no ponto de tempo de 6horas.

Aplicação oral de Composto 1, em uma dose de 20 mg/kg,aumentou significativamente o PWT nos ratos CCI emmúltiplos pontos de tempo, 2, 3 e 4 horas após dosagem. Em2, 3 e 4 horas, os PWT's foram 2,6 ± 0,7 g; 3,0 ± 0,7 g e6,3 ± 0,8 g; P < 0,05; 0,01 e 0,001; comparado ao PWT nosmesmos pontos de tempo do grupo tratado com veiculo. Oefeitc do composto durou mais do que 6 horas (4,0 ± 0,5 g,P < 0,001 comparado ao controle pré-dosagem).

Cs resultados acima sugerem que o Composto 1 éoralmente biodisponivel e tem um efeito significativo noalivio do estado da dor neuropática em uma dose de 20 mg/kgp.o. no modelo CCI.

Exemplo 2 Estudo de resposta de dose no modelo CCI

Os métodos para preparação de animais CCI e avaliaçãode alodinia mecânica utilizando pelos von Frey foramdescritos no Exemplo 1. Quatro doses de Composto 1 (1, 3,10, 30 mg/kg) foram dadas oralmente e os PWT foramreavaliados em 30, 60, 120, 180, 240 e 360 minutos apósdosagem.

Foi encontrado que o Composto 1 dependentemente dadose aumentou o PWT em ratos CCI. Análise ANOVA de umcaminho revelou que existem diferenças significativas entregrupos de dose diferentes a 120 (P < 0,05), 180, 240 e 360minutos (P < 0,001). Análise após a conclusão dos testesmostra que existem diferenças significativas entre gruposde dose diferentes a 180, 240 e 360 minutos apósadministração oral de Composto 1.

Os resultados indicam que o Composto 1 reverte aalodinia gerada em ratos CCI em uma maneira dependente dadose. Os resultados sugerem que este composto pode ser útilno tratamento de estados de dor neuropática induzida pormachucado no nervo.

Exemplo 3 Efeitos de administração aguda na descargaectópica em ratos CCI

Descarga ectópica espontânea em nervo periférico é umfenômeno característico em modelos de animal de dorneuropática. Isto é considerado por ser responsável pelageração e manutenção de sensibilização espinhal e estadosneuropáticos. Portanto, se um composto tem efeito nainibição da descarga ectópica, ele pode ser útil notratamento de estados de dor neuropática.

A preparação de ratos de modelo CCI e a avaliação doestado de dor neuropática foram descritos para o Exemplo 1.Os experimentos eletrofisiológicos foram efetuados em ratosCCI com estados de dor neuropática confirmados pelo testede pelo von Frey conforme descrito anteriormente. Suspensãode Composto 1 foi feita em um veículo contendo DMSO 1%, PEG200 66% e solução salina 33% em 5 mg/ml.

Ratos com dor neuropática foram anestesiados comtiobutabarbital de sódio (inactina, 120 mg;kg, i.p. paraindução e após 60 mg/kg, i.p. para manutenção, senecessário). A pressão de sangue arterial e a freqüênciacardíaca foram monitoradas repetidamente e a temperaturaretal foi continuamente monitorada e mantida a um faixafisiológica utilizando o sistema termo-coberto.

A pele do membro traseiro esquerdo foi cortada ecosturada com anel de aço inoxidável "0" para formar umapoça de óleo. 0 nervo sural foi cuidadosamente exposto erepetidamente irritado em pequenos feixes contendo somenteuma ou umas poucas fibras e examinado para atividadeespontânea. Em experimentos agudos, quando uma fibra ativafoi encontrada, um período de pelo menos 20 minutos deregistro de controle foi obtido. Subseqüentemente, osefeitos do veiculo e do Composto 1 (5 mg/kg, i.v.) foramexaminados. Atividade foi monitorada por pelo menos 40minutos seguindo a administração da droga. A freqüência daatividade espontânea foi monitorada em tempo real eanalisada desconectada após o experimento.

Para injeção i.v., a suspensão do Composto 1 (5 mg/mL)foi preparada utilizando um veiculo feito de DMSO 1%,polietilenoglicol (PEG 200) 66% e solução salina normal33%. A suspensão foi, então, colocada em ultra-som por 30minutos antes da administração.

O efeito do veiculo e Composto 1 (5 mg/kg i.v.) foitestado em duas preparações CCI separadas. Na primeirapreparação, o veiculo foi reduziu a descarga ectópica de682 imps/min para 591, enquanto o Composto 1 (5 mg/kg i.v.)reduziu a descarga ectópica de 682 imps/min para 426. Nasegunda preparação, a descarga ectópica foi reduzida de 298imps/min para 215 e 104 após injeção i.v. de veiculo eComposto 1 5 mg/kg, respectivamente.

Em quatro fibras, a taxa média de descarga da descargaectópica antes da aplicação da droga foi 489,7 ± 125,8imps/min (se estendendo de 248 a 730 imps/min) . Apósinjeção de veiculo, ela foi levemente mas nãoestatisticamente reduzida para 440 ± 129,0 imps/min (87,6 ±5,8 % de controle, P > 0,05); após administração, a taxa dedescarga de descarga ectópica foi significativamentereduzida para 307,6 ± 113,4 imps/min (57,1 ± 9,0 % decontrole, P < 0,01).

A partir destes dois experimentos, parece que oComposto 1 (5 mg/kg i.v.) é eficaz na redução da descargaectópica espontânea medida no nervo periférico do ratoseguindo o estabelecido para neuropatia induzida de CCI.Exemplo 3B Efeito de dosagem crônica na geração de descargaectópica em ratos CCIApós confirmação de estado de dor neuropática no dia-16 pós-cirurgia, aos animais (4 para grupo de veiculo e 4para grupo de tratamento de droga) foram dados tantoveiculo (DMSO 5% em solução salina) ou Composto 1 30 mg/kgp.o., duas vezes ao dia por 8 dias. Ao final do protocolode dosagem, o PWT foi reavaliado antes do experimentoeletrcfisiológico.

0 nervo sural foi repetidamente provocado em feixesfinos para exame. Para uma fibra com atividade espontânea,o último registro para pelo menos 1 minuto; para a fibrasem atividade obviamente espontânes, o último registro parapelo menos 30 segundos. Em cada nervo sural, quanto maisfibras possíveis foram testadas e registradas (mais de 150feixes em média em um animal).

Em 4 ratos CCI, após 8 dias de tratamento com Composto-1, o PWT foi significativamente maior do que com tratamentocom veículo.

No grupo com tratamento com veículo, 602 fibras de 4ratos foram examinadas. Dentre estas fibras, 197 fibrastinham atividade espontânea. Ao contrário, dentre 633fibras registradas de 4 ratos tratados com Composto 1,existiram apenas 48 fibras com atividade espontânea. Aproporção de "fibras com atividade" foi significativamentemenor no grupo tratado com DRP do que no grupo com veículo(P < 0,001, teste χ2).

Nos ratos tratados com veículo, a atividade espontânease estendeu de 15 a 3905 por minuto com freqüência média-1123,5 ± 69,4. No grupo tratado com Composto 1, afreqüência de atividade espontânea se estendeu de 13 a 3532por minuto (freqüência média foi 888,9 ± 148,5 por minuto).Entretanto, uma comparação de freqüência média de atividadeespontânea falhou em revelar diferença significativa entreos grupos com veículo e com Composto 1.Tratamento crônico de ratos CCI com Composto 1 reduziusignificativamente as proporções de fibras com atividadeespontânea. Os resultados sugeriram que o Composto 1 podeevitar a geração e a manutenção de descarga ectópica emratos CCI, portanto, conduzindo a um alivio das condiçõesde dor neuropótica.

Exemplo 4 Tendência à tolerância no modelo CCI

A preparação de ratos de modelo CCI e a avaliação deestado de dor neuropática utilizando pelos von Frey foramas mesmas descritas para o Exemplo 1. 0 PWT foi avaliado namanhã por 3 dias consecutivos antes da cirurgia e nos dias6, 14, 15 e 16 após a cirurgia. Iniciando no dia 16, osanimais foram tanto dosados com veiculo (DMSO 5% em soluçãosalina, 1 mL/kg) ou Composto 1 30 mg/kg p.o., duas vezes aodia por 7 dias. A partir do dia 16 em diante, PWT foiavaliado após cada manhã e 4 horas após dosagem, até o dia23 após a cirurgia.

No dia 16 após a cirurgia, a linha de partida de PWTfoi significativamente abaixada ao nivel medido antes dacirurgia (11,86 ± 0,43 g no grupo com veiculo antes dacirurgia, η = 7, e 10,75 ± 0,35 no grupo com Composto 1antes da cirurgia, η = 8) para 1,23 ± 0,03 g (grupo comveiculo) e 1,15 ± 0,07 g no dia 16 após a cirurgia. A linhade partida de PWT após o tratamento do primeiro dia foimaior do que a observada no grupo com veiculo, e permaneceuem um nivel maior durante o período de dosagem deexperimento do dia 7. De forma interessante, a linha departida no grupo com Composto 1 foi aumentada durante operíodo de tratamento do dia 7. Portanto, a magnitude dePWT aumentou, em comparação à linha de partida, no grupocom Composto 1 foi reduzida em comparação com o que foivisto no primeiro dia de tratamento.Não houve perda significativa de eficácia do Composto-1 na reversão diminuída de PWT durante 7 dias detratamento. Adicionalmente, a medição da linha de partida,tomada cada manhã antes de dar a primeira dose diária, foiaumentada durante o curso do experimento. Isto sugere que,longe de perder eficácia durante o curso deste estudo dedosagem crônica, repetir a dosagem do Composto 1 é capaz dealiviar alodina mecânica induzida em CCI por mais de 12horas pós-dose.

Exemplo 5 Efeito em PWT em ratos com neuropatia diabética

Sob anestesia de isofluorano, aos ratos adultos machosSprague-Dawle (150-200 g) foi dada uma injeçãointraperitoneal de estreptozocina (75 mg/kg, Calbiochem).Após injeção, cuidado particular foi tomado para assegurarque água e comida fossem disponíveis todo o tempo e ascobertas foram freqüentemente trocadas. Uma semana após ainjeção de estreptozocina, o conteúdo de glicose no sanguefoi examinado utilizando Advantage II com tiras de Accutech(Roche). Somente ratos com glicose no sangue maior que 12mM/L (216 mg/DL) foram escolhidos para o estudocomportamental.

A avaliação de estado de dor neuropática utilizandopelos von Frey foi a mesma descrita para o Exemplo 1. Ratoscom PWT diminuído (< 4g) foram utilizados tanto paradosagem com veículo (1 mL/kg, p.o.) quanto Composto 1 (1,-3, 10 e 30 mg/Kg p.o.). O PWT foi reavaliado em 1, 2, 3, 4e 6 horas após dosagem oral.

Nem o veículo, nem o Composto Ial mg/kg produziumudanças significativas no PWT. Entretanto, a doses maioresdo que 3 mg/kg p.o., o Composto 1 aumentosignificativamente o PWT em ratos com neuropatia diabética.Este efeito é dependente da dose. Os resultados sugerem queo Composto 1 pode ter efeito terapêutico potencial notratamento de neuropatia diabética.

Exemplo 6 Efeito em PWT no modelo de rato Brennan de dorcirúrgica

O modelo de dor cirúrgica foi preparado como descritopor Brennan e outros (1996). Resumidamente, o rato foianestesiado com isofluorano 5% em oxigênio (2 L/min) paraindução seguida por injeção intravenosa de pentobarbitonade sódio (50 mg/kg) antes da cirurgia. Δ cirurgia foirealizada sob rotinas assépticas. A pata traseira esquerdafoi esterilizada com solução de etanol 75%. Uma incisãolongitudinal de 1,5 cm foi feita com um escalpo a partir decerca de 0,5 cm da beira do calcanhar até a ponta do pé. Omúsculo e a fáscia plantar foram elevados elongitudinalmente cortados, mas a estrutura desses tecidosmantida intacta. Após hemóstase completa com pressão, apele foi fechada com pontos de sutura de seda 5-0. Aoanimal foi repetidamente dada um injeção intraperitoneal deAmoxipen 15 mg/kg para evitar infecção após a cirurgia.Após a cirurgia, os animais foram colocados em uma câmaracom temperatura controlada até o retorno total daconsciência e movimento voluntário, antes sendo retornado asuas gaiolas.

Nenhum veiculo (n = 8) ou Composto 1 a 3 mg/kg (n = 7)produziu significativamente mudanças em PWT (P > 0.05).Entretanto, em doses maiores que 3 mg/kg p.o., o Composto 1aumento significativamente o PWT em ratos que passaram porindução de dor cirúrgica. Este efeito é dependente da dose.A 4 horas após a cirurgia, o Composto 1 a 10 mg/kg e 30mg/kg aumentou significativamente o PWT a partir do nivelde controle (1,50 ± 0,36 g e 1,82 ± 3,8 g, respectivamente)para 2,60 ± 0,48 g e 3,80 ± 0,44 g, respectivamente (P <0,05 e 0,001, respectivamente). 0 efeito analgésico da dosede 10 mg/kg terminou após 6 horas. Entretanto, os efeitosda dose de 30 mg/kg foram ainda evidentes em 8 horas aopósa pós-dose (6 horas, 5,28 ± 0,66 g e 8 horas, 4,16 ± 0,79g, P < 0,001, comparado ao grupo com veiculo nos mesmospontos de tempo).

Um fenômeno característico observado neste estudo demodelo de dor cirúrgica foi que o efeito do Composto 1 noaumento de PWT pareceu tempos após do que tanto no modeloCCI quanto no modelo diabético. O efeito não foi observadoaté 4 horas após dosagem e durou até 8 horas após dosagem.

Dessa forma, o Composto 1 aumenta dependentemente dadose o PWT no modelo Brennan de dor cirúrgica. Osresultados sugerem que o Composto 1 pode ter efeitosterapêuticos potenciais no tratamento clínico de dorcirúrgica. A razão para o efeito de atraso analgésicoobservado, neste modelo é desconhecida.

Claims (13)

1. Uso de um composto de fórmula (!) <formula>formula see original document page 27</formula> em que R é um grupo alicíclico; um grupo ariletila; oufenila ou benzila substituído por halogênio, alquilainferior, alcóxi, OH, NH2, alquila-NH, N(alquila)2, CN ouNO2;caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para a terapia de condições de dorhiperalgésica e seus sintomas.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a condição é dorneuropática.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é causadapor neuropatia diabética.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é dor nascostas.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é dor de fibromialgia.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é dor de HIV.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é síndrome de dorregional complexa.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é neuralgia trigeminalou disfunção da articulação temporo-mandibular.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é neuralgia pós-herpética.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é sindrome de bexigadolorosa/cistite intersticial, prostatite oudisminorréia/endometriose.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada de dorno intestino, dor de câncer, dor de membro fantasma, dor depós-operatório, polineuropatia, sindrome de dor miofacial,osteoartrite, dor pancreática, dor pélvica/perineal,radiculopatia ciática/lombar, estenose espinhal, dorneuropática crônica, dor de cirurgia de costas incompleta,dor de trauma, pós-fisico (incluindo tiro, acidente deestrada, queimadura), dor de pós-operatório, dor cardíaca,dor no peito, dor/inflamação pélvica, dor nas juntas(tendinites, bursites, artrites agudas), dor no pescoço,dor obstétrica (dor de parto/seção-c), cólica renal, dor deherpes zoster aguda, pancreatite aguda e dor de perfuração.

12. Uso, de acordo com 'qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizado pelo fato de que R é alicíclico, ariletilá,ou fenila ou benzila substituída por halogênio, alquila oualcóxi.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o composto é 6- (p-clorobenzil)-5H-2,3,6,7-tetrahidro-5,7-dioxotiazolo[3,2-a]pirimidina.