ES2324770T3 - 2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptor de adenosina. - Google Patents

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Thomas Kramer
Andrea Vaupel
Walter Hubsch
Nicole Diedrichs
Thomas Krahn
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Johannes-Peter Stasch
Mitsuyuki Shimada
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que R 1 , R 2 y R 3 significan independientemente entre sí alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno o aril C6-C10-oxi, arilo C6-C10 que puede estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxi C1-C4carbonilo o mono- o dialquil C 1-C 4-amino, alcoxi C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, arilo C6- C10, heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril C6-C10-oxi, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcanoil C1-C4-oxi, amino o mono- o dialquil C1-C4-amino, hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o -NH-C(O)-R 7 , en la que R 7 significa alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C 1-C 4; cicloalquilo C 3-C 7 o arilo C 6-C 10 que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o mono- o dialquil C1-C4-amino, o R 1 y R 2 están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo C1-C4 u oxo, R 4 significa hidrógeno, alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C 1-C 4, cicloalquilo C 3-C 7, arilo C 6-C 10, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo C1-C8, R 5 significa alquilo C 1-C 4 o alcoxi C 1-C 4 que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, mono- o dialquil C1-C4-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo C2-C4, R 6 significa alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C 1-C 4, cicloalquilo C 3-C 7, alquenilo C 2- C4, -CO-O-R 8 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, monoo dialquil C1-C4-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo C3-C7 o -CO-O-R 8 , en la que R 8 significa hidrógeno, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7 o arilo C 6-C 10 que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C 1- C 4, carboxilo, alcoxi C 1-C 4-carbonilo o mono- o dialquil C 1-C 4-amino, o R 5 y R 6 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C6 o alcoxi C 1-C 6, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Description

2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a 2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas, a un procedimiento para su preparación y a su uso como medicamento.
La adenosina, un nucleósido de adenina y D-ribosa, es un factor endógeno con actividad protectora celular, particularmente en condiciones dañinas para células con suministro limitado de oxígeno y sustrato como, por ejemplo, en isquemia de distintos órganos (por ejemplo, corazón y cerebro).
La adenosina se genera intracelularmente mediante la degradación de 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo, puede liberarse de las células y ejercer entonces funciones, mediante la unión a receptores específicos, como sustancia similar a hormona o neurotransmisor.
En condiciones normóxicas, la concentración de adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. La concentración extracelular de adenosina se eleva sin embargo drásticamente en los órganos afectados por condiciones isquémicas o hipóxicas. Así, es conocido, por ejemplo, que la adenosina inhibe la agregación de trombocitos y aumenta la circulación sanguínea de los vasos coronarios. Además, actúa sobre la frecuencia cardíaca, sobre la descarga de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos.
Estos efectos de la adenosina están dirigidos a elevar la demanda de oxígeno de los órganos afectados o a reducir el metabolismo de estos órganos para conseguir así en condiciones isquémicas o hipóxicas una adaptación del metabolismo del órgano a la circulación sanguínea del órgano.
El efecto de la adenosina está mediado por receptores específicos. Son conocidos hasta ahora los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Los efectos de estos receptores de adenosina están mediados intracelularmente por el mensajero AMPc. En el caso de unión de adenosina a los receptores A2a o A2b, se llega mediante una activación de la adenilatociclasa de membrana a un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3 provoca una reducción del contenido de AMPc intracelular.
Se designan como "ligandos selectivos de receptor de adenosina" según la invención aquellas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de adenosina y pueden imitar así el efecto de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de adenosina).
Los ligandos selectivos de receptor de adenosina pueden dividirse según su selectividad de receptor en distintas clases como, por ejemplo, en ligandos que se unen selectivamente a los receptores A1 o A2 de adenosina, en los últimos también, por ejemplo, aquellos que se unen selectivamente a los receptores A2a o A2b de adenosina. También son posibles ligandos de receptor de adenosina que se unen selectivamente a varios subtipos de receptores de adenosina como, por ejemplo, ligandos que se unen selectivamente a receptores A1 y A2 de adenosina, pero no
A3.
La selectividad de receptor anteriormente citada puede determinarse mediante el efecto de las sustancias sobre las líneas celulares que expresan los subtipos de receptor respectivos después de transfección estable con el correspondiente ADNc (véase para ello el documento de M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." en J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas 10764-10770, cuya divulgación se incluye en la presente en su totalidad mediante referencia).
El efecto de las sustancias en dichas líneas celulares puede registrarse mediante la medida bioquímica del mensajero intracelular AMPc (véase para ello el documento de K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), páginas 1-9, cuya divulgación se incluye en la presente en su totalidad mediante referencia).
En los ligandos conocidos en el estado de la técnica considerados como "específicos de receptor de adenosina", se trata predominantemente de derivados basados en adenosina natural (S.-A. Poulsen y R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641; K.J. Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases" en Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2000), páginas 1669-1692). Los ligandos de adenosina conocidos en el estado de la técnica tienen sin embargo mayoritariamente la desventaja de que actúan de forma no realmente específica de receptor, son más débilmente eficaces que la adenosina natural o son sólo muy débilmente eficaces después de administración oral. Por tanto, se usan predominantemente debido a las desventajas anteriormente citadas sólo con fines
experimentales.
\newpage
Es objetivo de la presente invención descubrir o procurar sustancias farmacológicamente activas que sean adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades, particularmente enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares) y por tanto que actúen preferiblemente como ligandos selectivos de receptor de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} significan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halógeno o aril C_{6}-C_{10}-oxi,
arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
alcoxi C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril C_{6}-C_{10}-oxi, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi, amino o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o -NH-C(O)-R^{7},
en la que
R^{7} significa alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} u oxo,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{8},
R^{5} significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo C_{2}-
C_{4},
R^{6} significa alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -CO-O-R^{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o -CO-O-R^{8},
en la que
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonil o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino, o
R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros, así como a sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros de modo conocido en los componentes estereoisoméricos individuales. De igual modo, la presente invención se refiere también a los tautómeros de los compuestos de fórmula (I).
Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido
benzoico.
Pueden citarse también como sales las sales con bases habituales como, por ejemplo, sales alcalinas (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.
Se designan como hidratos o solvatos según la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) que en estado sólido o líquido forman un compuesto molecular o un complejo mediante hidratación con agua o coordinación con moléculas de disolvente. Son ejemplos de hidratos los sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. De igual modo, se tienen en consideración también los hidratos o solvatos de las sales de los compuestos según la invención.
Además, los compuestos según la invención pueden presentarse también en forma de profármacos. Se designan como profármacos según la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo, metabólica o solvolíticamente).
En el marco de la presente invención, los presentes sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se indique otra cosa:
Halógeno representa en general flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo. Se prefieren muy especialmente flúor o cloro.
Alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4} representan en general un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alquenilo C_{2}-C_{4} representa en general un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo C_{2}-C_{4} representa en general un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: etinilo, n-prop-2-in-1-ilo y n-but-2-in-1-ilo.
Alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{4} representan en general un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi.
Alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo representa en general un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que está unido por un grupo carbonilo. Se citan como ejemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi representa en general un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno unido por doble enlace y que está unido en la posición 1 por otro átomo de oxígeno. Se citan como ejemplos: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi e isobutiroxi.
Mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino representan en el marco de la invención un grupo amino con uno o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino y N-terc-butil-N-metilamino.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} representa en general un resto alquilo cíclico de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de carbono. Se prefieren restos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Arilo C_{6}-C_{10} representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo preferidos fenilo y naftilo.
Aril C_{6}-C_{10}-oxi representa en general un resto aromático como se define anteriormente que está unido por un átomo de oxígeno.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S representa en general un compuesto heteroaromático mono- o bicíclico dado el caso benzocondensado que está unido por un átomo de carbono de anillo del compuesto heteroaromático, dado el caso también por un átomo de nitrógeno de anillo del compuesto heteroaromático. Se citan como ejemplos: piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o bencimidazolilo. A partir de esta definición derivan análogamente los correspondientes compuestos heteroaromáticos con menos heteroátomos como, por ejemplo, con 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o tamaños de anillo menores como, por ejemplo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En general, es válido que se prefieren los heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Se citan como ejemplos: piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo, imidazolilo o tienilo.
Heterociclo de 5 a 7 miembros representa en general un heterociclo saturado o parcialmente insaturado dado el caso benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Se citan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o hexahidropiranilo. A partir de esta definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos con menos heteroátomos como, por ejemplo, con 1 ó 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o tamaños de anillo menores como, por ejemplo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros. Se prefieren heterociclos saturados con hasta 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, particularmente piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Se prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi o ciclopropilo; hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, nitro o -NH-C(O)-CH_{3} o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
R^{3}
significa hidrógeno,
R^{4}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciclopropilo; o ciclopropilo,
R^{5}
significa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; piridilo, furilo o tienilo; o alquenilo C_{2}-C_{4} y
R^{6}
significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo del grupo de N, O o S en el anillo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1}
significa hidrógeno, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, en los que los restos alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo; o -NH-C(O)-CH_{3},
R^{2}
significa hidrógeno
o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo -O-CH_{2}-O-,
R^{3}
significa hidrógeno,
R^{4}
significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o ciclopropilo; o ciclopropilo,
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez una o dos veces independientemente entre sí con ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido a su vez con flúor, trifluorometilo o metoxi; piridilo, furilo o tienilo; etenilo, propenilo o butenilo, y
R^{6}
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Igualmente, se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes que se encuentran en posición para y meta del punto de unión del anillo de piridina, y que representan un grupo -O-CH_{2}-O-.
Las definiciones o ilustraciones de restos indicadas en general o indicadas en intervalos preferidos pueden combinarse a voluntad entre sí, por tanto también entre los intervalos e intervalos preferidos respectivos. Se aplican para los productos finales así como para los productos precursores e intermedios.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
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2 
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en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, cloro, bromo, metiltio o feniltio,
en primer lugar con éster etílico de amida de ácido malónico (III)
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(III),H_{2}N-C(O)-CH_{2}-C(O)-O-C_{2}H_{5}
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hasta compuestos de fórmula (IV)
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3 
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en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado anteriormente dado,
y se hacen reaccionar entonces con compuestos de fórmula (V)
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(V),R^{5}-Y
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en la que
R^{5} tiene el significado anteriormente dado e Y representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado anteriormente dado y R^{6} representa un resto -C(O)-O-C_{2}H_{5},
y dado el caso a continuación con compuestos de fórmula (VI)
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(VI),R^{8}-OH
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en la que R^{8} tiene el significado anteriormente dado,
hasta compuestos de fórmula (I),
\newpage
en la que
R^{6} representa un resto -C(O)-O-R^{8} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} tienen el significado anteriormente dado, o
[B] compuestos de fórmula (II)
En un disolvente inerte en presencia de un catalizador con compuestos de Grignard de fórmula (VII)
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4 
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en la que
R^{5} y R^{6} tienen el significado anteriormente dado,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen el significado anteriormente dado y R^{4} representa hidrógeno,
y dado el caso a continuación con compuestos de fórmula (VIII)
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(VIII),R^{4}-Y'
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en la que
R^{4} tiene el significado anteriormente dado e Y' tiene el significado de Y.
El procedimiento según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
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5 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
6
7
Para la primera etapa del procedimiento [A]: (II) + (III) \rightarrow (IV), son adecuados como disolventes los disolventes orgánicos que no se alteran en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos alcoholes como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter y tetrahidrofurano, ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, o también la sal de sodio o potasio del compuesto respectivo de fórmula general (VI) mismo. Se prefieren terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse a este respecto en una relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol, particularmente a una relación de 1 a 4 mol de base por mol de compuesto (II).
La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +150ºC, preferiblemente en el intervalo de +20ºC a +80ºC, particularmente de +20ºC a +60ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con un exceso de compuesto (III), preferiblemente en una relación de 1,5 a 8 mol del compuesto (IIII) por mol de compuesto (II).
En la segunda etapa del procedimiento [A]: (IV) + (V) \rightarrow (I), puede originarse dado el caso en las condiciones de reacción una mezcla de productos en la que, además del átomo de carbono en posición \alpha a la función éster, se alquila también el átomo de nitrógeno de la unidad de aminopiridina. De este modo, se obtienen compuestos de fórmula (I) en la que el sustituyente R^{4} representa hidrógeno o tiene el significado de R^{5}. Los distintos productos pueden separarse cromatográficamente.
Como disolventes para esta reacción, son adecuados los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Como bases, son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, aminas como trietilamina o piridina o también la sal de sodio o potasio del compuesto respectivo de fórmula general (IV) mismo. Se prefieren terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse en este momento en una relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol, particularmente en una relación de 1 a 4 mol de base por mol de compuesto (IV).
La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente de +20ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con una cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (V), preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol de compuesto (V) por mol de compuesto (IV).
Para la tercera etapa realizada dada el caso del procedimiento [A]: (I) + (VI) \rightarrow (I), son adecuados como disolventes los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Se prefiere trabajar con un exceso de alcohol (VI) como disolvente.
La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente de +30ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con un gran exceso de compuesto (VI), que sirve simultáneamente como disolvente de la reacción.
La reacción se realiza en general en presencia de un catalizador básico. Son adecuados como catalizadores básicos las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, aminas como trietilamina o piridina, o también la sal de sodio o potasio del compuesto respectivo de fórmula general (VI) mismo. Además, son adecuados como catalizadores básicos agentes de reducción básicos como, por ejemplo, borohidruro de sodio o borohidruro de potasio. Se prefieren borohidruro de sodio, terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
Para la primera etapa del procedimiento [B]: (II) + (VII) \rightarrow (I), son adecuados como disolventes los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados. Se prefieren dietiléter o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de +20ºC a +60ºC, particularmente de +40ºC a +60ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
Pueden utilizarse como catalizador complejos de níquel (II) como, por ejemplo, 1,3-bis(difenilfosfino)propanodicloroníquel (II) o bis(trifenilfosfino)dicloroníquel (II) (véase Chemistry Letters 1447-1450 (1979)). Se utiliza el catalizador a una relación de 0,001 a 0,1 mol, preferiblemente a una relación de 0,03 a 0,1 mol de catalizador por mol de compuesto (II).
La reacción se realiza en general con una cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (VII), preferiblemente en una relación de 2 a 8 mol de compuesto (VII), con especial preferencia en una relación de 2 a 4 mol de compuesto (VII) por mol de compuesto (II).
Para la segunda etapa realizada dado el caso del procedimiento [B]: (I) + (VIII) \rightarrow (I), son adecuados como disolventes los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, aminas como trietilamina o piridina, o también la sal de sodio o potasio del compuesto respectivo de fórmula (IV) mismo. Se prefieren terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse a este respecto en una relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol, particularmente en una relación de 1 a 4 mol de base por mol de compuesto (I).
La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente a +20ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con una cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (VIII), preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol de compuesto (VIII) por mol de compuesto (I).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por el experto o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía [véase, por ejemplo, J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de Química 79, 368-372
(1983)].
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI) y (VIII) son comercialmente obtenibles, conocidos por el experto o preparables según procedimientos habituales en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos por el experto o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía [véase, por ejemplo, Organikum, 18º informe expedido, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1990, página 499].
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I) muestran un espectro de acción farmacológica valioso no previsible y son por tanto particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de toda una serie de enfermedades, como por ejemplo de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
En el sentido de la presente invención, se entienden por enfermedades del sistema cardiocirculatorio o enfermedades cardiovasculares particularmente, por ejemplo, las siguientes enfermedades: enfermedad cardíaca coronaria, hipertonía (hipertensión), reestenosis como, por ejemplo, reestenosis después de dilatación con globo de vasos sanguíneos periféricos, arteriosclerosis, taquicardias, arritmias, enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, angina de pecho estable e inestable y fibrilaciones auriculares.
Son además adecuados los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, particularmente también para la reducción de un infarto que afecta a la zona del miocardio.
Además, son adecuados los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, particularmente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía y ataques isquémicos transitorios.
Finalmente, se tienen en consideración los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, particularmente también para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes, particularmente diabetes mellitus.
La presente invención se refiere también al uso de las sustancias de fórmula (I) para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros clínicos anteriormente citados.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros clínicos anteriormente citados con las sustancias de fórmula (I).
La eficacia farmacéutica de los compuestos de fórmula (I) anteriormente citados puede explicarse particularmente mediante su efecto como ligandos selectivos en receptores de adenosina A1.
Como "selectivo" en el marco de la presente invención, se designan aquellos ligandos de receptor de adenosina en los que, por un lado, se observa un claro efecto sobre uno o varios subtipos de receptor de adenosina y, por otro lado, ningún efecto o uno claramente debilitado sobre uno o varios subtipos de receptor de adenosina distintos, en los que, respecto a los procedimientos de ensayo para la selectividad de la acción, se refiere a los procedimientos de ensayo descritos en el párrafo A.II.
Es una ventaja de los compuestos de fórmula (I) según la invención que actúan más selectivamente frente a ligandos de receptor de adenosina del estado de la técnica.
La selectividad de receptor puede determinarse mediante la medida bioquímica del mensajero intracelular AMPc en las células transfectadas, que expresan específicamente sólo un subtipo de receptores de adenosina. En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferible por proteínas Gi), se detecta a este respecto una reducción del contenido de AMPc intracelular, en condiciones en las que la concentración de AMPc intracelular se había reducido claramente mediante la estimulación de la adenilatociclasa. En el caso de antagonistas de A1, se observa en contraste un aumento del contenido de AMPc intracelular después de la preestimulación de la adenilatociclasa más estimulación con adenosina o sustancias similares a adenosina.
Son así preferiblemente adecuados los compuestos de fórmula (I) que se unen selectivamente a receptores de adenosina A1 para la protección del miocardio y para la profilaxis y/o el tratamiento de taquicardias, arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco, insuficiencia renal aguda, diabetes, estados de dolor, así como para la curación de heridas.
Son objeto adicional de la presente invención medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), preferiblemente junto con uno o varios coadyuvantes o portadores farmacológicamente inocuos, así como su uso con los fines anteriormente citados.
Para la administración de los compuestos de fórmula (I), se tienen en consideración todas las formas de administración habituales, es decir, oral, parenteral, por inhalación, nasal, sublingual, rectal, local como, por ejemplo, en implantes o prótesis endovasculares, o externamente como, por ejemplo, transdérmica. En la administración parenteral, han de citarse particularmente la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, en forma de acción prolongada subcutánea. Se prefiere especialmente la administración oral.
A este respecto, los principios activos pueden administrarse solos o en forma de preparados. Para la administración oral, son adecuados como preparados, entre otros, comprimidos, cápsulas, pellas, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. En este momento, el principio activo debe presentarse en una cantidad tal que consiga un efecto terapéutico. En general, el principio activo puede presentarse en una concentración de hasta 100% en peso, particularmente 0,5 a 90% en peso, preferiblemente 5 a 80% en peso, es decir, el principio activo debería presentarse en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificación dado.
Con este fin, los principios activos pueden transformarse de modo conocido en preparados habituales. Esto sucede usando sustancias portadoras, coadyuvantes, disolventes, vehículos, emulsionantes y/o dispersantes inertes, no tóxicos farmacéuticamente adecuados.
Se indican como coadyuvantes, por ejemplo: agua, disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafina, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo, polietilenglicol), sustancias portadoras sólidas como minerales en polvo naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de la leche), emulsionantes, dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y deslizantes (por ejemplo, sulfato de magnesio).
En el caso de administración oral, los comprimidos pueden contener también aditivos habituales generales como citrato de sodio junto con aditivos como almidón, gelatina y similares. Los preparados acuosos para administración oral pueden mezclarse además con mejoradores del sabor o colorantes.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar en administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10.000 \mug/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 \mug/kg, particularmente de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la cantidad asciende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg, particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.
Dependiendo del peso corporal, modo de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparado y punto temporal o intervalo en el que se realice la administración, puede ser necesario desviarse dado el caso de las cantidades citadas.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que no limitan la invención en modo alguno.
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A. Valoración de la eficacia fisiológica I. Determinación del efecto cardiovascular Corazón de Langendorff de ratas
Se extrae el corazón de ratas anestesiadas después de la apertura de la caja torácica y se introduce en un aparato de Langendorff convencional. Se perfunden las arterias coronarias a volumen constante (10 ml/min) y se registra la presión de perfusión así presente mediante un sensor de presión correspondiente. Una reducción de la presión de perfusión en este dispositivo corresponde a una relajación de las arterias coronarias. Al mismo tiempo, se mide la presión que desarrolla el corazón durante cada contracción mediante un globo introducido en la cavidad cardíaca izquierda y otro sensor de presión. Se establece la frecuencia del corazón latiente aislado matemáticamente a partir del número de contracciones por unidad de tiempo.
II. Determinación de la selectividad de receptor a) Selectividad de receptor de adenosina A1, A2a, A2b y A3
Se transfectan establemente células de la línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b y A3. Se determina la unión de las sustancias a los subtipos de receptor A2a o A2b mediante la medida del contenido de AMPc intracelular en estas células con un ensayo radioinmunológico convencional (AMPc-RIA).
En el caso de efecto de las sustancias como agonistas, se llega a un aumento del contenido de AMPc intracelular como expresión de la unión de sustancias. Como compuesto de referencia, sirve en estos experimentos un análogo de adenosina, el compuesto NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina) que se une no selectivamente, pero con alta afinidad, a todos los subtipos de receptor de adenosina y posee un efecto agonista (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9).
Los receptores de adenosina A1 y A3 se acoplan con una proteína Gi, es decir, una estimulación de estos receptores conduce a una inhibición de la adenilatociclasa y por tanto a una reducción del nivel de AMPc intracelular. Para la identificación de agonistas de receptor A1/A3, se estimula la adenilatociclasa con forscolina. Sin embargo, una estimulación adicional de los receptores A1/A3 inhibe la adenilatociclasa, de modo que pueden detectarse los agonistas de receptor de A1/A3 mediante un contenido comparativamente bajo de AMPc en las células.
Para la determinación de un efecto antagonista en receptores de adenosina, se preestimulan con NECA las células recombinantes transfectadas con el correspondiente receptor y se analiza el efecto de las sustancias sobre la reducción del contenido de AMPc intracelular mediante esta preestimulación. Como compuesto de referencia sirve en estos experimentos XAC (congénere de xantina-amina) que se une no selectivamente, pero con alta afinidad, a todos los subtipos de receptor de adenosina y posee un efecto antagonista (Müller, C.E., Stein, B., "Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications", Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501-530).
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b) Selectividad de receptor de adenosina A1, A2a y A2b
Se transfectan establemente células de la línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b. Se acoplan a la adenilatociclasa los receptores de adenosina A1 mediante proteína Gi y los receptores de adenosina A2a y A2b mediante proteína Gs. Correspondientemente, se inhibe o estimula la formación de AMPc en las células. Se modula después mediante un promotor dependiente de AMPc la expresión de luciferasa. Se optimiza el ensayo de luciferasa con el fin de una alta sensibilidad y reproducibilidad, baja variancia y buena adecuación para la práctica en un sistema robotizado mediante la variación de varios parámetros de ensayo como, por ejemplo, densidad celular, duración de la fase de cultivo y de la incubación del ensayo, concentración de forscolina y composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las células y para el cribado automatizado de las sustancias de ensayo, se usa el siguiente protocolo de ensayo:
Se cultivan los cultivos madre en medio DMEM/F12 con 10% de FCS (suero fetal bovino) a 37ºC con 5% de CO_{2} y se dividen respectivamente 1:10 después de 2-3 días. Se siembran los cultivos de ensayo de 1.000 a 3.000 células por recipiente en placas de 384 pocillos y se incuban aproximadamente 48 horas a 37ºC. Se sustituye entonces el medio por una solución fisiológica de sal común (NaCl 130 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, HEPES 20 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 7,4). Se diluyen las sustancias disueltas en DMSO 3 veces 1:10 con esta solución fisiológica de sal común y se pipetean a los cultivos de ensayo (concentración final máxima de DMSO en la preparación de ensayo: 0,5%). Se obtienen así concentraciones de sustancia de, por ejemplo, 5 \mum a 5 nM. 10 minutos después, se añade forscolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los cultivos durante 4 horas a 37ºC. Después, se añaden a los cultivos de ensayo 35 \mul de solución compuesta por 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato disódico 30 mM, 10% de glicerina, 3% de Triton X100, TrisHCl 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y por 50% de solución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 nM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita aprox. 1 minuto y se mide la actividad luciferasa con un sistema de cámaras.
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B. Ejemplos de realización
Abreviaturas usadas:
eq.
equivalente
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d. t.
del teórico
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
RMN
espectroscopia de resonancia nuclear
FI
fase inversa
THF
tetrahidrofurano
a.v.
a vacío
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Ejemplo 1
Éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico
Etapa 1
Éster etílico del ácido [6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]acético
8
Se dispone 2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-dicianopiridina (5,00 g, 13,43 mmol) [preparación análoga a J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de Química 79, 368-372 (1983)] con éster etílico de amida del ácido malónico (4,23 g, 23,22 mmol) en DMF absoluta (30 ml) en atmósfera de argón. Después de la adición de terc-butilato de potasio (3,01 g, 26,85 mmol), se agita la solución durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añade la preparación a agua (300 ml). Se extrae entonces tres veces con acetato de etilo (300 ml cada vez), se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran aprox. a 100 ml. Se separan por filtración con succión los cristales precipitados. Rendimiento: 3,5 g (74% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,20 (t, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,13 (c, 2H), 6,16 (s, 2H), 7,01-7,17 (m, 3H), 8,00 (s a, 2H).
ESI (positiv) calc. 350,33, enc. 351,166.
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Etapa 2
Éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico 
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9 
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Se dispone éster etílico del ácido [6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]acético (etapa 1) (2,00 g, 5,71 mmol) en 40 ml de DMF. Se añade hidruro de sodio (0,37 g, 9,19 mmol) y se agita durante 45 minutos. A continuación, se añade yoduro de metilo (0,40 ml, 6,39 mmol), coloreándose de naranja la solución de reacción amarilla. Después de 5 horas, se añaden otros 0,2 ml de yoduro de metilo y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añade la preparación a agua (50 ml), originándose una emulsión. Se extrae tres veces con éter. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en rotavapor. Se somete a cromatografía la mezcla mediante HPLC-FI con un gradiente de acetonitrilo/agua. El producto precipita en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 0,58 g (28% d.t.)
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,15 (t, 3H), 1,44 (d, 3H), 4,05- 4,16 (m, 3H), 6,16 (s, 2H), 7,02-7,19 (m, 3H), 7,93 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 364,36, enc. 364,997.
Se preparan análogamente los correspondientes compuestos sustituidos con etilo o alilo del ejemplo 2 y 3:
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Ejemplo 2
Éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]-pent-4-enoico 
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10 
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1 eq. de bromuro de alquilo, 1,1 eq. de hidruro de sodio. Rendimiento: 71% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,11-1,18 (t, 3H), 2,59-2,84 (m, 2H), 4,06-4,16 (m, 3H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,72-5,85 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H), 8,00 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390,4, enc. [M+H] 391,1.
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Ejemplo 3
Éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]butírico
11
1,12 eq. de yoduro de etilo, 1,61 eq. de hidruro de sodio. Rendimiento: 37% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,88 (t, 2H), 1,81-2,15 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,02-7,20 (m, 3H), 7,98 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 364,36, enc. 364,978.
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Ejemplo 4
Éster etílico del ácido 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-6-metilamino-2-piridinil]propiónico 
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12 
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El compuesto se origina mediante la reacción según el ejemplo 1, etapa 2, y se aísla a partir de la mezcla bruta sometiendo la mezcla a cromatografía mediante HPLC-FI con un gradiente de acetonitrilo/agua. El producto precipita en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 1,1 g (51% d.t.). ESI (positivo) calc. 378,39, enc. 378,3.
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Ejemplo 5
Éster etílico del ácido 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-6-etilamino-2-piridinil]butírico 
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13 
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El compuesto se origina en la reacción según el ejemplo 4 y se aísla a partir de la mezcla bruta sometiendo la mezcla a cromatografía mediante HPLC-FI con un gradiente de acetonitrilo/agua. Rendimiento: 13% d.t.
ESI (positivo) calc. 392,413, enc. [M+H] 393,2.
\newpage
Ejemplo 6
Éster metílico de ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico 
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14 
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Se calienta a reflujo éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico (del ejemplo 1) (50 mg, 0,137 mmol) en metanol (2 ml) con una cantidad catalítica de borohidruro de sodio durante 1,5 horas. Se añade ácido clorhídrico 1 N y solución saturada de sal común. Se extraen las fases acuosas dos veces con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan en rotavapor. Se realiza el aislamiento del producto mediante HPLC-FI (columna Kromasil 250 x 20 mm, C18, 10 \mum; gradiente de acetonitrilo/agua: 3 minutos al 10%, durante 30 minutos entonces al 80%, caudal: 25 ml\cdotmin^{-1}). Rendimiento: 24 mg (50% d.t).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,16 (c, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,98 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 350,33, enc. [M+H] 351,139.
Los compuestos de los ejemplos 7 a 9 descritos a continuación se preparan análogamente al ejemplo 6, intercambiando metanol por el correspondiente alcohol como disolvente:
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Ejemplo 7
Éster butílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico 
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15 
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Rendimiento: 47% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,42 (d, 3H), 1,52-1,77 (m, 2H), 1,88-2,05 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 4,11 (c, 1H), 4,87-4,97 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,03-7,19 (m, 3H), 7,97 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390,4, enc. [M+H] 391,284.
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Ejemplo 8
Éster isopropílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico
16
Rendimiento: 21% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,16 (dd, 6H), 1,42 (d, 3H), 4,08 (c, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,95 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 378,39, enc. [M+H] 379,26.
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Ejemplo 9
Éster isobutílico del ácido 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-6-metilamino-2-piridinil]propiónico 
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17 
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Rendimiento: 20% d.t.
ESI (positivo) calc. 392,41, enc. 392.
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Ejemplo 10
2-Amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-ciclopropil-3,5-dicianopiridina
18
Se disuelve en atmósfera de argón 2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-dicianopiridina [preparación análoga a J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de Química 79, 368-372 (1983)] (100 mg, 0,27 mmol) en THF absoluto (3 ml). Se añade 1,3-bis(difenilfosfino)propanodicloroníquel (II) (4,4 mg, 0,008 mmol), coloreándose la solución de rosa. Con la adición gota a gota lenta de bromuro de ciclopropilmagnesio (solución 1 M en THF; 0,644 ml, 0,644 mmol) se observa un claro cambio de color a castaño rojizo. Se calienta la solución a 50ºC durante 3 horas. Ya después de aprox. 5 minutos, la solución se vuelve verde. Se añade ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y a continuación se diluye con dietiléter. Se añaden carbonato de sodio sólido, así como agua. Se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se separa la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno:acetato de etilo: 2:1). Rendimiento: 15 mg (18% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta =1,07-1,17 (m, 4H), 2,18-2,50 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,71 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 304,31, enc. [M+H] 305,2.
Se preparan los compuestos de los ejemplos 11 y 12 descritos a continuación análogamente al ejemplo 10:
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Ejemplo 11
2-Amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-6-(1-metil-2-feniletil)piridina 
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19 
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Rendimiento: 43% d.t.
ESI (positivo) calc. 382,421, enc. [M+H] 383.
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Ejemplo 12
2-Amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(ciclopentil)-3,5-dicianopiridina 
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20 
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Rendimiento: 27% d.t.
ESI (positivo) calc. 332,361, enc. [M+H] 333,1.
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Ejemplo 13
Éster ciclobutílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico 
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21 
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Se calienta a reflujo éster metílico del ácido 2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico (del ejemplo 6) (100 mg, 0,29 mmol) en ciclobutanol (5 ml) con una cantidad catalítica de hidruro de sodio durante 2,5 horas. Se realiza el aislamiento del producto mediante HPLC-FI (columna Kromasil 250 x 20 mm, C18, 10 \mum; gradiente de acetonitrilo/agua: 3 minutos al 10%, después durante 30 minutos al 80%, caudal: 25 ml\cdotmin^{-1}).
Rendimiento: 52 mg (46% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 4,15 (c, 1H), 4,9 (c, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,9 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390, enc. [M+H] 391.
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Ejemplo 14
2-Amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(1-metil-2-propenil)-3,5-piridindicarbonitrilo 
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22 
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Preparación análoga al ejemplo 10. Rendimiento: 74,6 mg (29% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,4 (d, 3H), 3,9 (c, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,0-7,20 (m, 3H), 7,9 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 318, enc. [M+H] 319.
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Ejemplo 15
2-Amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-isopropil-3,5-piridindicarbonitrilo 
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23 
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Preparación análoga al ejemplo 10.
Rendimiento: 64 mg (25% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,25 (d, 6H), 4,0 (c, 1H), 4,35 (s, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,8 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 320, enc. [M+H] 321.
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Ejemplo 4
Etapa 1
Éster etílico del ácido [6-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3,5-diciano-2-piridinil]acético 
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24 
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Preparación análoga al ejemplo 1, etapa 1.
Rendimiento: 462 mg (49% d.t.).
ESI (positivo) calc. 364, enc. [M+H] 365.
\newpage
Etapa 2
Éster etílico del ácido 2-[6-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3,5-dietano-2-piridinil]propiónico 
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25 
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Preparación análoga al ejemplo 1, etapa 2. Rendimiento: 258 mg (56% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): d = 1,15 (tr, 3H), 1,45 (d, 6H), 4,05 (c, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,35 (s, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,9 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 378, enc. [M+H] 379.

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula (I)
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26 
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en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} significan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, halógeno o aril C_{6}-C_{10}-oxi,
arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
alcoxi C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril C_{6}-C_{10}-oxi, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi, amino o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o -NH-C(O)-R^{7},
en la que
R^{7} significa alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} u oxo,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{10}, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{8},
R^{5} significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo C_{2}-C_{4},
R^{6} significa alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{4}, -CO-O-R^{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o -CO-O-R^{8},
en la que
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{7} o arilo C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoil C_{1}-C_{4}-oxi o ciclopropilo; hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, nitro o -NH-C(O)-CH_{3} o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
R^{3}
significa hidrógeno,
R^{4}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciclopropilo; o ciclopropilo,
R^{5}
significa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; piridilo, furilo o tienilo; o alquenilo C_{2}-C_{4} y
R^{6}
significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo del grupo de N, O o S en el anillo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los que
R^{1}
significa hidrógeno, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, en los que los restos alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo; o -NH-C(O)-CH_{3},
R^{2}
significa hidrógeno
o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo -O-CH_{2}-O-,
R^{3}
significa hidrógeno,
R^{4}
significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o ciclopropilo; o ciclopropilo,
R^{5}
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez una o dos veces independientemente entre sí con ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido a su vez con flúor, trifluorometilo o metoxi; piridilo, furilo o tienilo; etenilo, propenilo o butenilo, y
R^{6}
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\newpage
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente,
en primer lugar con éster etílico de amida de ácido malónico (III)
(III),H_{2}N-C(O)-CH_{2}-C(O)-O-C_{2}H_{5}
hasta compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1,
y se hacen reaccionar entonces con compuestos de fórmula (V)
(V),R^{5}-Y
en la que
R^{5} tiene el significado dado en la reivindicación 1 e Y representa un grupo saliente,
hasta compuestos de fórmula (I),
\newpage
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado dado en la reivindicación 1 y R^{6} representa un resto -C(O)-O-C_{2}H_{5},
y dado el caso a continuación con compuestos de fórmula (VI)
(VI),R^{8}-OH
en la que R^{8} tiene el significado dado en la reivindicación 1,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{6} representa un resto -C(O)-O-R^{8} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} tienen el significado dado en la reivindicación 1, o
[B] compuestos de fórmula (II)
con compuestos de Grignard de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{5} y R^{6} tienen el significado dado en la reivindicación 1,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen el significado dado en la reivindicación 1 y R^{4} representa hidrógeno,
y dado el caso a continuación con compuestos de fórmula (VIII)
(VIII),R^{4}-Y'
en la que
R^{4} tiene el significado dado en la reivindicación 1 e Y' representa un grupo saliente.
5. Compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
6. Composición que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, y al menos otro coadyuvante.
7. Uso de compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
8. Uso de compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes.
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