ES2324910T3 - Combinacion de azelastina y fluticasona. - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de la misma y fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Combinación de azelastina y fluticasona.
La presente invención se refiere a productos farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 20 y a formulaciones de acuerdo con la reivindicación 1. Más particularmente, la presente invención se refiere a dichos productos farmacéuticos y formulaciones útiles para evitar o minimizar las reaccionas alérgicas. Más particularmente, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a dichos productos farmacéuticos y formulaciones para uso nasal y ocular.
Dichas reaccionas alérgicas habitualmente comprenden los síntomas relacionados con alergia y síntomas vasomotores y los síntomas relacionados con rinovirus.
Se sabe cómo usar antihistaminas en pulverizadores nasales y gotas para los ojos para tratar afecciones relacionada con la alergia. Por lo tanto, por ejemplo, se sabe cómo usar la antihistamina azelastina (normalmente en forma de sal clorhidrato) como un pulverizador nasal contra la rinitis alérgica, estacional o perenne, o como gotas para los ojos contra la conjuntivitis alérgica, estacional y perenne.
Se sabe cómo tratar estas afecciones usando un corticoesteroide, que suprimirá las afecciones inflamatorias nasales y oculares. Entre los corticoesteroides conocidos para uso nasal están, por ejemplo, beclometasona, mometasona, fluticasona, budesonida y ciclosenida. Los corticoesteroides conocidos para uso anti-inflamatorio ocular incluyen betametasona sódica, dexametasona sódica y acetato de prednisolona, por ejemplo.
Sería muy deseable, sin embargo, proporcionar un tratamiento que combine los efectos de los tratamientos con antihistaminas y los tratamientos con esteroides en una formulación farmacéuticamente aceptable, que se tolere in situ, sin alterar significativamente la potencia de los compuestos farmacéuticos constituyentes.
Se ha encontrado ahora que, muy sorprendentemente, la azelastina (4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma, preferiblemente en forma de sal e incluso más preferiblemente en forma de la sal clorhidrato, puede combinarse ventajosamente con el esteroide fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, para proporcionar un producto de combinación o formulación estable, muy eficaz, preferiblemente para el tratamiento nasal u ocular. La combinación puede proporcionar, en una sola administración o régimen de dosificación, las propiedades antihistamínicas de azelastina y las propiedades anti-inflamatorias (y/u otras) del esteroide fluticasona, sin ninguna interferencia significativa entre los dos o una reacción adversa in situ.
En un aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma y fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en este documento denota un derivado químico de cualquiera de los agentes terapéuticos específicos descritos en este documento que tiene la misma o similar función fisiológica que el agente terapéutico en forma de base libre y, por ejemplo, puede convertirse en el mismo dentro del cuerpo. De acuerdo con la presente invención, los ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales incluyen ésteres.
Las formas preferidas de formulaciones de la invención son gotas nasales, gotas para los ojos, pulverizadores nasales, soluciones o aerosoles para inhalación nasal o polvos de insuflación.
Las realizaciones preferidas de la invención pueden comprender soluciones acuosas estables de azelastina o una o más de sus sales, en combinación con fluticasona, que puede usarse en forma de solución para inhalación, aerosol presurizado, gotas para los ojos o gotas nasales y, en una realización preferida particular, en forma de un pulverizador (preferiblemente un pulverizador nasal). El pulverizador, por ejemplo, puede formarse mediante el uso en un frasco que puede estrujarse de tipo pulverizador convencional o un vaporizador con bomba. Además, también es posible usar aerosoles en forma de gas comprimido. En una realización preferida, de 0,03 a 3 mg de azelastina como base y 0,05 a 0,15 mg de fluticasona o éster de la misma debería liberarse por cada pulsación individual.
Las formulaciones preferiblemente contienen un conservante y/o estabilizador. Estos incluyen, por ejemplo: ácido etilendiaminatetraacético (ácido edético) y sus sales alcalinas (por ejemplo sales dialcalinas, tales como sal disódica, sal cálcica, sal calcicosódica), p-hidroxibenzoatos de alquilo inferior, clorhexidina (por ejemplo, en forma de acetato o gluconato) y borato de fenil mercurio. Otros conservantes adecuados son: compuestos de amonio cuaternario farmacéuticamente útiles, por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de tetradeciltrimetil amonio generalmente conocido como "cetrimida", cloruro de bencildimetil-[2-[2-[p-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenoxi]etoxi]-amonio, generalmente conocido como "cloruro de bencetonio" y cloruro de miristil picolinio. Cada uno de estos compuestos puede usarse en una concentración del 0,002 al 0,05%, por ejemplo del 0,02% (peso/volumen en formulaciones líquidas, de lo contrario, peso/peso). Los conservantes preferidos entre los compuestos de amonio cuaternario son, sin embargo, cloruro de alquilbencil dimetil amonio y mezclas de los mismos, por ejemplo, los compuestos conocidos generalmente como "cloruro de benzalconio".
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La cantidad total de conservantes en las formulaciones (soluciones, pomadas, etc.) es preferiblemente de 0,001 a 0,10 g, preferiblemente de 0,01 g por 100 ml de solución/suspensión o 100 g de formulación.
En el caso de conservantes pueden usarse, por ejemplo, las siguientes cantidades de sustancias individuales: timerosal 0,002-0,02%; cloruro de benzalconio 0,002 a 0,02% (en combinación con timerosal la cantidad de timerosal es, por ejemplo = 0,002 a 0,005%;); acetato o gluconato de clorhexidina 0,01 a 0,02%; nitrato, borato o acetato fenil mercúrico 0,002-0,004%; éster del ácido p-hidroxibenzoico (por ejemplo, una mezcla de éster metílico y éster propílico en la proporción 7:3): preferiblemente 0,05-0,15, más preferiblemente 0,1%.
El conservante usado es preferiblemente una combinación de ácido edético (por ejemplo, en forma de la sal disódica) y cloruro de benzalconio. En esta combinación, el ácido edético se usa preferiblemente en una concentración del 0,05 al 0,1%, el cloruro de benzalconio se usa preferiblemente en una concentración del 0,005 al 0,05%, más preferiblemente del 0,01%.
En el caso de soluciones/suspensiones, siempre se hace referencia al porcentaje en peso/volumen y, en el caso de formulaciones sólidas o semisólidas, al porcentaje en peso/peso de la formulación.
Otras sustancias auxiliares que pueden usarse, por ejemplo, para las formulaciones de la invención son: polivinil pirrolidona, ésteres de ácido graso de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, ésteres de ácido graso de sorbitán polietoxilado (por ejemplo, trioleato de sorbitán polietoxilado), oleato de sorbimacrogol, anfotensidas sintéticas (tritones), éteres de óxidos de etileno de productos de condensación de octilfenolformaldehído, fosfatidas tales como lecitina, grasas polietoxiladas u oleotriglicéridos polietoxilados y alcoholes grasos polietoxilados. En este contexto, polietoxilado significa que las sustancias pertinentes contienen cadenas de polioxietileno, cuyo grado de polimerización es generalmente entre 2 y 40, particularmente entre 10 y 20. Estas sustancias se usan preferiblemente para mejorar la solubilidad del componente azelastina.
Opcionalmente, es posible usar agentes de isotonización adicionales. Los agentes de isotonización que pueden usarse son, por ejemplo: sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol, 1,2-propilenglicol y NaCl.
Los agentes de isotonización ajustan la presión osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica que la de la secreción nasal. Para este fin, estas sustancias, en cada caso, se usan en una cantidad tal que por ejemplo, en el caso de una solución, se consigue una reducción en el punto de congelación de 0,50 a 0,56 grados C en comparación con el agua pura.
En el Ejemplo 1, es posible usar en lugar de NaCl por 100 ml de solución, por ejemplo: glucosa 1H_{2}O 3,81 g; sacarosa 6,35 g; glicerina 2,2 g; 1,2-propilenglicol 1,617 g; sorbitol 3,84 g (en el caso de mezclas de estas sustancias, puede usarse opcionalmente una cantidad correspondientemente menor).
Además, es posible añadir agentes espesantes a las soluciones de acuerdo con la presente invención para evitar que la solución fluya fuera de la nariz demasiado rápido y dar a la solución una viscosidad de aproximadamente 1,5 a 3, preferiblemente 2 mPa.
Dichos agentes espesantes, por ejemplo, pueden ser: derivados de celulosa (por ejemplo, éter de celulosa) en el que los grupos hidroxi celulosa están parcialmente eterificados con alcoholes alifáticos insaturados inferiores y/o oxialcoholes alifáticos insaturados inferiores (por ejemplo, metil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxosa (agentes aglutinantes y espesantes solubles en agua en la base de etil celulosa), ácido algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, pectina y agentes equivalentes. Si estas sustancias contuvieran grupos ácidos las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden usarse también.
En el caso de usar hidroxipropil celulosa, se usa un 0,1% en peso de la formulación, por ejemplo, para este fin.
En el caso de usar Avicel RC 591 o CL11, un 0,65-3,0% en peso de la formulación, por ejemplo, se usa para este fin.
También es posible añadir a las formulaciones sustancias tampón tales como ácido cítrico/hidrogenosulfato sódico, tampón borato, fosfatos (hidrogenoortofosfato sódico, hidrogenofosfato disódico), trometamol o tampones convencionales equivalentes para, por ejemplo, ajustar las formulaciones a un valor de pH de 3 a 7, preferiblemente de 4,5 a 6.5.
La cantidad de ácido cítrico es, por ejemplo, de 0,01 a 0,14 g, preferiblemente de 0,04 a 0,05 g, la cantidad de hidrogenofosfato disódico es de 0,1 a 0,5 g, preferiblemente de 0,2 a 0,3 g por 100 ml de solución. Los pesos dados se refieren en cada caso a las sustancias anhidras.
En el caso de soluciones y suspensiones, la concentración total máxima de agente activo y tampón es preferiblemente menor del 5%, en particular menor del 2% (peso/volumen).
Para la aplicación nasal, puede usarse preferiblemente una solución o suspensión que se aplica como aerosol, es decir, en forma de una dispersión fina en aire o en otro gas portador convencional, por ejemplo mediante un vaporizador de bomba convencional.
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Sin embargo, también es posible la aplicación en forma de aerosol de dosificación. Los aerosoles de dosificación se definen como envases a presión que contienen azelastina o sus sales en combinación con esteroides en forma de una solución o suspensión en el denominado propulsor. En propulsor puede ser un hidrocarburo líquido, presurizado, clorado, fluorado o mezclas de diversos hidrocarburos clorados, fluorados, así como propano, butano, isobuteno o mezclas de estos entre ellos con hidrocarburos clorados, fluorados que son gaseosos a presión atmosférica y temperatura ambiente. Los hidrocarburos (HFC), tales como HFC 134a y HFC 227a pueden usarse también y se prefieren por razones medioambientales. El envasado a presión tiene una válvula de dosificación o de medida que, cuando se pulsa, libera una cantidad definida de la solución o suspensión del medicamento. La vaporización posterior muy repentina del propulso desgarra la solución o suspensión de azelastina en gota finas o partículas minúsculas que pueden pulverizarse en la nariz o que están disponibles para inspiración hacia la nariz. Ciertos aplicadores plásticos pueden usarse para accionar la válvula y transportar la suspensión pulverizada a la nariz.
En el caso de aplicación en forma de aerosol, también es posible usar un adaptador convencional.
Las realizaciones particularmente preferidas de la presente invención se describen en lo sucesivo en este documento y, por supuesto, se apreciará que cualquier descripción previa de ingredientes adecuados y características de la formulación puede ser aplicable también a los siguientes productos y formulaciones según proporciona la presente invención.
Se apreciará, por lo tanto, que la presente invención proporciona adicionalmente un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma, proporcionado en una formulación de aerosol, preferiblemente junto con un propulsor típicamente adecuado para el suministro MDI y (ii) el esteroide fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, proporcionado en una formulación de aerosol, preferiblemente junto con un propulsor típicamente adecuado para suministro MDI, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides.
De lo anterior se apreciará también que los agentes terapéuticos respectivos de la preparación combinada pueden administrarse simultáneamente, en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas, o por separado o secuencialmente. Si hay una administración separada o secuencial, se apreciará también que los agentes terapéuticos administrados posteriormente deben administrarse a un paciente dentro de una escala temporal para conseguir, o más particularmente para optimizar, lo anterior en referencia a un efecto terapéutico sinérgico ventajoso de una preparación combinada que se presenta en un producto farmacéutico de acuerdo con la presente invención.
Los propulsores adecuados para usar en productos farmacéuticos de formulaciones como se proporciona mediante la presente invención incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) o 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFA227) o una combinación de ambos o mono-fluoro triclorometano y dicloro difluorometano, en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), prefiriéndose HFA 134a.
Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la presente invención comprende adicionalmente preferiblemente un codisolvente polar tal como alcoholes alifáticos C_{2}-_{6} y polioles, por ejemplo etanol, isopropanol y propilenglicol, prefiriéndose a menudo etanol. Preferiblemente, la concentración del codisolvente está en el intervalo de aproximadamente el 2 al 10% en peso, típicamente hasta aproximadamente el 5% de la formulación total.
Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más tensioactivos. Dichos tensioactivos pueden incluirse para estabilizar las formulaciones y para lubricar un sistema de válvula. Algunas de los tensioactivos usados más habitualmente en formulaciones de aerosol son aceites procedentes de fuentes naturales tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol y también fosfolípidos. Los tensioactivos adecuados pueden incluir lecitina, ácido oleico u oleato de sorbitán.
Una realización preferida adicional de la presente invención puede ser cuando una formulación o producto se proporciona en forma de polvo insuflable, en el que preferiblemente el tamaño de partícula máximo de la sustancia adecuadamente no supera 10 \mum. Azelastina o sus sales y la fluticasona o sus ésteres pueden mezclarse con sustancias de vehículo inerte o llevarse sobre sustancias de soporte inertes. Las sustancias vehículo que pueden usarse son azúcares tales como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa. También almidones o derivados de almidón, oligosacáridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilosa, ácido silícico, celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, éter de celulosa), alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, etc.
En una realización, los agentes terapéuticos empleados tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 \mum, preferiblemente menor de 5 \mum.
De lo anterior se apreciará que los agentes terapéuticos respectivos de la preparación combinada pueden administrarse simultáneamente en la misma o diferente formulaciones en polvo para insuflación o por separado o secuencialmente. Si hay una administración separada o secuencial como se ha analizado anteriormente, se aprecia también que los agentes terapéuticos administrados posteriormente deben administrarse a un paciente dentro de una escala de tiempo para conseguir, o más particularmente para optimizar, el efecto terapéutico sinérgico ventajoso mencionado anteriormente de una preparación combinada que se presenta en un producto farmacéutico de acuerdo con la presente invención.
Las formulaciones en polvo seco para insuflación como se proporcionan mediante la presente invención pueden ser beneficiosas cuando se requiere que los agentes terapéuticos que se emplean de acuerdo con la presente invención se retengan en la cavidad nasal y los efectos laterales sistémicos pueden minimizarse o eliminarse. Adicionalmente, las formulaciones en polvo para insuflación como se emplean en la presente invención pueden ser beneficiosas, con lo que la retención de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos en la mucosa nasal se mejora y el regusto amargo asociado con las formulaciones de antihistamina líquidas se reduce significativamente mientras que también se presenta el efecto terapéutico sinérgico asociado con las combinaciones de azelastina/fluticasona proporcionadas por la presente invención. Proporcionando una formulación en polvo seco para insuflación de azelastina, junto con fluticasona que tiene un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 \mum, los agentes terapéuticos pueden restringirse fundamentalmente al órgano diana deseado, la mucosa nasal.
Una formulación para insuflación en polvo seco de acuerdo con la presente invención puede administrarse usando un insuflador, que puede producir una nube finamente dividida de polvo seco. El insuflador preferiblemente se proporciona con medios para asegurar la administración de una cantidad predeterminada sustancialmente de una formulación de producto como se proporciona mediante la presente invención. El polvo puede usarse directamente con un insuflador que se proporciona con un frasco o recipiente para el polvo o el polvo puede llenarse en una cápsula o cartucho, tal como una cápsula de gelatina u otro dispositivo de dosis individual adaptado para la administración. El insuflador preferiblemente tiene medios para abrir la cápsula u otro dispositivo de dosis.
Las combinaciones preferidas de agentes terapéuticos empleados en productos farmacéuticos y formulaciones de acuerdo con la presente invención (en particular pulverizadores o gotas nasales, aerosol o productos de insuflación y formulaciones como se ha descrito anteriormente) comprenden cualquiera de las siguientes combinaciones.
De esta manera, en otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de una preparación combinada para uso simultáneo separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides. Adecuadamente, los ésteres pueden seleccionarse a partir de propionato de fluticasona y valerato de fluticasona.
Las combinaciones específicas de agentes terapéuticos empleados en productos farmacéuticos y formulaciones de acuerdo con la presente invención comprenden una cualquiera de las siguientes combinaciones:
clorhidrato de azelastina y propionato de fluticasona; y
clorhidrato de azelastina y valerato de fluticasona.
Los productos farmacéuticos descritos en este documento pueden usarse en métodos para la profilaxis o tratamiento en un mamífero tal como un ser humano de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides, comprendiendo los métodos administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un producto farmacéutico sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de dichas de afecciones.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse también en un método para la profilaxis o tratamiento en un mamífero tal como un ser humano de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides, comprendiendo los métodos administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento en un mamífero, tal como un ser humano, de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides, de un producto farmacéutico, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de dichas afecciones.
Los productos farmacéuticos sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento, pueden prepararse mediante un proceso que comprende proporcionar como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o más esteroides: (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma y (ii) fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas sustancialmente como se han descrito anteriormente en este documento, pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable: (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma y (ii) fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferiblemente, las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender formulaciones en polvo para insuflación, pulverizado nasal, soluciones para inhalaciones nasales o aerosoles sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento.
La presente invención se ilustra ahora mediante los siguientes ejemplos que no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. Los Ejemplos 2, 6, 7 y 8 son ejemplos comparativos. En los ejemplos cuando sólo muestran los ingredientes de formulaciones de acuerdo con la presente invención, estas formulaciones se preparan por técnicas bien conocidas en la técnica.
Ejemplo 1 Pulverizador nasal o gotas nasales con un 0,1% de clorhidrato de azelastina como ingrediente activo y 0,1% de esteroide
1
Ejemplo 2
La dosificación de aerosol que da 0,5 mg de clorhidrato de azelastina y 50 microgramos de dipropionato de beclometasona como solvato de tipo freón por cada pulsación.
Aproximadamente 8,0 kg de una mezcla de 70 partes en peso de difluorodiclorometano y 30 partes en peso de 1,2-diclorotetrafluoroetano se enfriaron a aproximadamente -55 grados C en un recipiente de refrigeración apropiado. Una mezcla de 0,086 kg de trioleato de sorbitán pre-enfriado y 0,8600 kg de triclorofluorometano pre-enfriado se disuelven con agitación en la mezcla a -55 grados C, 0,0688 kg de clorhidrato de azelastina micronizada, 0,00688 kg de dipropionato de beclometasona como solvato de tipo freón y 0,0688 kg de lactosa micronizada se incorporan después en porciones en la solución obtenida de esta manera con agitación intensiva. El peso total de la suspensión obtenida de esta manera constituye hasta 9,547 kg mediante adición de más de la mezcla de 70 partes en peso de difluorodiclorometano y 30 partes en peso de 1,2-diclorotetrafluoroetano enfriado a aproximadamente -55 grados C.
Después de cerrar el recipiente de refrigeración la suspensión se enfría de nuevo a aproximadamente -55 grados C con agitación intensiva. Después está listo para llenarlo.
Ejemplo 3 Pulverizador nasal o gotas nasales con azelastina y esteroide*
3
Ejemplo 4 Pulverizador nasal o gotas nasales con azelastina y esteroide*
5 
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Ejemplo 5 Pulverizador nasal o gotas nasales con azelastina y esteroide*
6 
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Ejemplo 6 Pulverizador nasal o gotas nasales con azelastina y esteroide
7 
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Ejemplo 7 Pulverizador nasal o gotas nasales con azelastina y esteroide*
9
Ejemplo 8 MDI nasal con azelastina y esteroide
10
Ejemplo 9 MDI nasal con azelastina y esteroide
11
Ejemplo 10 MDI nasal con azelastina y esteroide
12
Ejemplo 11 MDI nasal con azelastina y esteroide
13
Polvos insuflables que contienen azelastina y esteroide Ejemplo 12
14
Ejemplo 13
15
Ejemplo 14
17

Claims (24)

1. Una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de la misma y fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha azelastina está presente en forma de clorhidrato de azelastina.
3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el esteroide es propionato de fluticasona o valerato de fluticasona.
4. Una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 50 microgramos/ml a aproximadamente
5 mg/ml de la formulación.
5. Una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la que la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 10 \mum, preferiblemente menor de 5 \mum.
6. Una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es una suspensión que contiene del 0,0005 al 2% (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de azelastina y del 0,5 al 1,5% (peso/peso de la formulación) de fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 6, que contiene del 0,001 al 1% (peso/peso de la formulación) de azelastina, una sal de la misma y del 0,5% al 1,5% (peso/peso de la formulación) de fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que también contiene un tensioactivo, que comprende un polisorbato o un tensioactivo de poloxámero.
9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 8, que contiene de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 1 miligramo de tensioactivo por ml de la formulación.
10. Una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que también contiene un agente isotónico que comprende cloruro sódico, sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol o 1,2-propilenglicol.
11. Una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que también contiene al menos uno de un tampón, un conservante y un agente de suspensión o espesante, en el que dicho conservante se selecciona entre ácido edético y sus sales alcalinas, p-hidroxibenzoatos de alquilo inferior, clorhexidina, borato de fenil mercurio o ácido benzoico o una sal, un compuesto de amonio cuaternario o ácido sórbico o una sal del mismo, seleccionándose el agente de suspensión o agente espesante entre derivados de celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxosa (agentes aglutinantes y espesantes solubles en agua en base a etil celulosa), ácido algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o pectina y el tampón comprende un tampón ácido cítrico-citrato.
12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el tampón mantiene el pH de la fase acuosa de 3 a 7, preferiblemente de 4,5 a aproximadamente 6,5.
13. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de azelastina y propionato de fluticasona.
14. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de azelastina y valerato de fluticasona.
15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que está en forma de un polvo para insuflación 16.
16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que es una suspensión o solución acuosa.
17. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 16, que está en forma de aerosol, pomada, gotas para los ojos, gotas nasales, un pulverizador nasal o una solución para inhalación.
18. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 17, que está en forma de gotas nasales o de pulverizador nasal.
19. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 17, que está en forma de un aerosol.
\newpage
20. Un producto farmacéutico que comprende (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma y (ii) fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, como una preparación combinada para usar en medicina, estando dicha (i) azelastina y (ii) fluticasona en forma de una formulación en aerosol para suministro MDI, en forma de un polvo para insuflación o en forma de pulverizador nasal.
21. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende clorhidrato de azelastina y propionato de fluticasona.
22. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende clorhidrato de azelastina y valerato de fluticasona.
23. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, 21 ó 22 para usar como pulverizador nasal en el tratamiento de rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne.
24. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, 21 ó 22 para usar como gotas para los ojos en el tratamiento de conjuntivitis alérgica estacional, conjuntivitis alérgica perenne.
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