ES2325154T3 - Derivados de arilsulfonamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina. - Google Patents

Derivados de arilsulfonamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina. Download PDF

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Abstract

Compuesto derivado de arilsulfonamida, caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por: a) los productos de fórmula: ** ver fórmula** en la que R1 representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, R 2 representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o incluso cíclica opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH2 o por uno o más átomos de flúor, R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o forma con R 4 un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C2-C4 lineal o ramificado, R4 representa un átomo de hidrógeno o forma con R3 un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C2-C4 lineal o ramificado, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, R5 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno, Y representa un grupo alquileno de C2-C4, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno, b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anteriores con un ácido.

Description

Derivados de arilsulfonamidas y su utilización como antagonistas del receptor B_{1} de bradiquinina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo arilsulfonamida, a su procedimiento de preparación y a su utilización para obtener composiciones farmacéuticas.
Estos nuevos compuestos tienen utilidad terapéutica, particularmente para el tratamiento del dolor.
Técnica anterior
Ya se conocen compuestos que comprenden en su estructura un grupo de tipo arilsulfonamida. Por ejemplo, pueden mencionarse de acuerdo con los documentos EP 236 163 y EP 236 164 derivados N-\alpha-arilsulfonilaminoacil-p-amidino fenil-alaninamidas que son inhibidores selectivos de trombina y son útiles como anti-trombóticos. También se conocen, de acuerdo con el documento EP 614 911, compuestos cuya estructura se aproxima bastante a la de los anteriores, que comprenden simultáneamente un grupo arilsulfamoílo y un grupo fenilamidina sustituido, que tienen la propiedad de fijarse en los receptores de neuropéptido Y y que pueden presentar una utilidad para tratar hipertensión, angina de pecho, aterosclerosis, depresión, ansiedad, inflamación, alergia o sobrecargas grasas.
El documento EP 558 961 también sugiere la utilización de compuestos de tipo arilsulfonamida, de aminoácidos sustituidos para el tratamiento de la trombosis debido a sus propiedades anticoagulantes.
Estudios relativos a las propiedades antitrombóticas de compuestos que presentan en su estructura un grupo arilsulfonamida y un grupo fenilamidina, también se han publicado en Pharmazie 1984 vol. 39(5) páginas 315-317 y Pharmazie 1986 vol 41(4) p 233-235.
En un mismo campo de actividad farmacológica, el documento WO 92/16549 A1 describe derivados de fenilalanina que comprenden un grupo arilsulfonamida, que son inhibidores de proteinasa, particularmente inhibidores de trombina.
También se conoce, de acuerdo con WO 97/25315, compuestos de estructura N-(arilsulfonil)aminoácidos, útiles para tratar enfermedades inflamatorias.
En un campo terapéutico diferente, el documento WO 00/34313 describe péptidos que pueden comprender en el extremo de la cadena un grupo arilsulfonilo y que se reivindican por su aptitud para inhibir la procolágeno-C-proteinasa. También se conoce de la publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1986), (9) p 1655-64 compuestos de estructura próxima que están presentes como inhibidores de elastasa pancreática porcina.
Entre los documentos de la técnica anterior que proponen elementos de estructura de tipo arilsulfonamida, pueden mencionarse WO 96/40639, WO 97/24349, WO 98/03503, WO 98/24783 y WO 99/00387, relativos a compuestos antagonistas del receptor B_{2} de bradiquinina.
Objeto de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos que comprenden la cadena de arilsulfonamida sustituido, siendo dichos compuestos particularmente útiles como principios activos de medicamentos para el tratamiento del dolor, particularmente hiperalgesias y principales algesias.
Descripción
De acuerdo con la presente invención, se propone como nuevo producto industrial, un compuesto de tipo arilsulfonamida caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por
i) los compuestos de fórmula:
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1 
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en la que
R_{1} representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un halógeno,
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno,
ii) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anterior con un ácido.
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De acuerdo con la invención, se recomienda también un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I así como de sus sales de adición.
También se recomienda la utilización de una sustancia seleccionada entre los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas para la preparación de un medicamento, con utilidad terapéutica humana o animal, para la prevención o el tratamiento de patologías vinculadas al dolor, particularmente las hiperalgesias debidas a un estado inflamatorio o las principales algesias vinculadas a otros estados patológicos tales como, por ejemplo, el
cáncer.
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Descripción detallada
En la fórmula I, se entiende por grupo alquilo de C_{1}-C_{4} una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o incluso cíclica. Dicho grupo es particularmente un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo y ciclopropilmetilo.
Se entiende por grupo alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido por un grupo fenilo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} del que uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo fenilo. Dicho grupo es particularmente un grupo fenilmetilo, un grupo 2-(fenil)-etilo, un grupo 1-(fenil)etilo, un grupo fenilpropilo o un grupo fenilbutilo.
Se entiende por grupo alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido por un grupo CONH_{2} un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} del que uno de los átomos de carbono se sustituye por un grupo CONH_{2}. Dicho grupo es por ejemplo un grupo -CH_{2}-CONH_{2}, -(CH_{2})_{2}-
CONH_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CONH_{2}, o también -(CH_{2})_{4}-CONH_{2}.
Se entiende por halógeno un átomo de flúor, de cloro o de bromo y, preferentemente, un átomo de flúor o de cloro.
Por anillo aromático, se entiende un anillo fenilo, un anillo 1- o 2-naftilo o un anillo 2- o 3-tienilo.
Por grupo alcoxi de C_{1}-C_{3}, se entiende un grupo OR en el que R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, teniendo el término alquilo el significado dado anteriormente. Dicho grupo es por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi.
Por grupo alquileno de C_{2}-C_{4} saturado, es preciso entender un grupo -(CH_{2})- en el que n es 2, 3 ó 4 si se trata de un grupo lineal o por ejemplo un grupo -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}- si se trata de un grupo ramificado. En el caso de un grupo alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno, se entiende por ejemplo los grupos -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}- o también -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-. Por grupo alquileno de C_{2}-C_{4} insaturado, es preciso entender un grupo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono de los que 2 consecutivos están unidos mediante un enlace etilénico, por ejemplo un grupo -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH=C(CH_{3})-CH_{2}-, CH_{2}-CH=CH- o -CH=CH-CH(CH_{3})-.
Por sales de adición, se entiende las sales de adición obtenidas mediante reacción de un compuesto de fórmula I que contiene al menos una función básica en su forma no salificada, con un ácido mineral u orgánico. Preferentemente, se tratará de sales de adición farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Entre los ácidos minerales adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tártrico, láctico y trifluoroacético.
De acuerdo con un aspecto preferido, la invención se refiere a los compuestos de fórmula:
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2 
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en la que
R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6} e Y son tal como se han definido para los compuestos de fórmula 1,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado.
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Entre los compuestos de fórmula I o Ia, se prefieren aquellos en los que R_{1} representa un anillo fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre un átomo de halógeno, preferentemente cloro y grupos alquilo de C_{1}-C_{3} y alcoxi de C_{1}-C_{3}.
También se prefieren:
- aquellos en los que R_{2} representa un grupo alilo de C_{1}-C_{4};
- aquellos en los que R_{3} y R_{4} forman juntos un grupo alquileno de C_{2}-C_{3};
- aquellos en los que R_{5} y R_{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno; y
- aquellos en los que Y representa una cadena alquileno de C_{2}-C_{4} saturada, opcionalmente interrumpida por un átomo de oxígeno, particularmente un grupo -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-.
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De acuerdo con la invención, se recomienda un procedimiento general de preparación de los compuestos de la invención y de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
1) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
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3 
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en la que
R_{1} representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor, e Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno, con una amina de fórmula:
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en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R'_{5} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo amino, por ejemplo el grupo Boc (1,1-dimetil-etoxicarbonilo),
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un halógeno, realizándose la reacción en un disolvente como por ejemplo diclorometano, en presencia de al menos un agente activador tal como particularmente 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), a una temperatura comprendida generalmente entre la temperatura ambiente (es decir aproximadamente 15ºC) y 60ºC y preferentemente durante aproximadamente de 2 a 15 horas para obtener la amida de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R'_{5}, R_{6} et Y conservan el mismo significado que en los productos de partida,
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2) si fuera necesario, cuando el sustituyente R'_{5} es un grupo protector del grupo amino, hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV para eliminar el grupo protector del grupo amino y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, por ejemplo si R'_{5} representa el grupo Boc, por acción del ácido trifluoroacético en presencia de anisol, y obtener de este modo el compuesto de fórmula I en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
3) si fuera necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV ó I obtenido anteriormente, con un ácido mineral u orgánico, para obtener la sal de adición del compuesto de fórmula IV ó I.
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De acuerdo con otro procedimiento de obtención, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en los que R_{3}, R_{4} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse realizando las etapas que consisten en:
1) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
6
en la que
R_{1} representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
e Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno,
\newpage
con una amina de fórmula:
7
realizándose la reacción en condiciones análogas a las descritas anteriormente (etapa 1 del procedimiento general), para obtener el compuesto de fórmula:
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en la que R_{1}, R_{2}, e Y conservan el mismo significado que en el ácido de partida,
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2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VI anterior con hidroxilamina, en un disolvente como por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO) y en presencia de trietilamina, a una temperatura generalmente próxima a la temperatura ambiente, durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
9
en la que R_{1}, R_{2} e Y permanecen sin cambios,
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3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII con anhídrido acético, en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano, a una temperatura generalmente próxima a la temperatura ambiente y durante aproximadamente de 2 a 15 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
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4) realizar una reducción mediante hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula VIII, por ejemplo en presencia de carbono paladiado, en un disolvente tal como por ejemplo metanol, a una temperatura próxima a la temperatura ambiente, para obtener el compuesto de fórmula:
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en la que R_{1}, R_{2} e Y permanecen sin cambios,
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5) si fuera necesario, obtener la sal del compuesto de fórmula IX por adición del ácido apropiado.
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Los compuestos de fórmula I en los que R_{3} y R_{4} forman juntos un grupo -CH=N- pueden obtenerse a partir del compuesto de fórmula VI, haciendo reaccionar sucesivamente:
1) sulfuro de hidrógeno, utilizando por ejemplo piridina como disolvente y operando a temperatura ambiente, para obtener un grupo tioamida (aminotioxometilo) en lugar del grupo ciano inicial,
2) yoduro de metilo, en un disolvente tal como acetona, para obtener un grupo iminometiltiometilo en lugar del grupo tioamida,
3) formilhidrazina, en un disolvente tal como etanol, para obtener el anillo triazol en lugar del grupo iminometiltiometilo anterior.
De acuerdo con otro modo de preparación, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden obtenerse realizando las etapas que consisten en:
1) hacer reaccionar a una amina de fórmula:
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en la que
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R''_{5} representa un grupo protector del grupo amino, particularmente el grupo Boc
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un halógeno,
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno,
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
XIR_{1}-SO_{2}Cl
en la que R_{1} representa R_{1} un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
realizándose la reacción en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base aprótica tal como trietilamina, a temperatura ambiente y durante aproximadamente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R''_{5}, R_{6} e Y permanecen sin cambios.
2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV anterior para eliminar el grupo protector del grupo amino R''_{5} y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, por ejemplo, si R''_{5} representa el grupo Boc, por acción del ácido trifluoroacético en presencia de anisol, y de este modo obtener el compuesto de fórmula I en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno.
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Los compuestos de fórmula II:
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pueden obtenerse particularmente por acción de un cloruro de arilsulfonilo
XIR_{1}-SO_{2}Cl
con una amina
XIIR_{2}-NH_{2}
y después reacción de la amida obtenida sucesivamente con hidruro de sodio y un ácido halogenado de fórmula
XIIIX-Y-COOH
en la que X representa un halógeno, preferentemente bromo, e Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, para obtener el ácido de fórmula II:
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Los compuestos de fórmula III:
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pueden obtenerse de acuerdo con un procedimiento que consiste en:
1) hacer reaccionar a una amina de fórmula
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con cloroformiato de bencilo, en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano y en presencia de una base aprótica para obtener el compuesto de fórmula:
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2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XV anterior con etilendiamina, para obtener el compuesto de fórmula:
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3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XVI con dicarbonato de di-terc-butilo, en un disolvente y en presencia de una base aprótica, para obtener el producto de fórmula:
19
4) realizar una desprotección parcial del compuesto de fórmula XVII, por hidrogenación catalítica por ejemplo en presencia de carbono paladiado, para obtener la amina esperada de fórmula III
en la que R''5 es el grupo protector Boc
20
La invención se entenderá mejor con la lectura de los ejemplos de preparación así como de los resultados de ensayos farmacológicos realizados con compuestos de acuerdo con la invención.
Entre las abreviaturas utilizadas en las siguientes descripciones, M significa mol, mM significa milimol (10^{-3} moles). DCM significa diclorometano y DMSO significa dimetilsulfóxido.
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Preparación I
Éster fenilmetílico del ácido [(4-cianofenil)metil]metilcarbámico
Se prepara una mezcla de 7 g (47,9 mM) de [(4-cianofenil)metil]metanamina en 60 ml de DCM y se añaden 5,8 g (57,5 mM) de trietilamina. La mezcla se enfría a 0ºC y se añade gota a gota una solución de 9,8 g (57,5 mM) de cloroformiato de bencilo en 20 ml de DCM. La mezcla se agita a continuación durante 20 horas a temperatura ambiente y después se lava con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N, y después con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v). De este modo se obtienen 11,4 g del producto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 87%).
n_{D}^{22} = 1,564
\newpage
Preparación II
Éster fenilmetílico del ácido [[4,(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
Se prepara una mezcla de 11,3 g (40 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I en 40 ml de etilendiamina y se añaden 0,64 g (20 mM) de flor de azufre. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 100ºC y después se enfría. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (95/5/0,05; v/v/v). De este modo se obtienen 11 g del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 84ºC
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Preparación III
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[(fenilmetoxi)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
Se prepara una solución de 3,22 g (10 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación II en 45 ml de DCM, y se añaden 1,34 g (11 mM) de N,N-dimetilaminopiridina, y después, gota a gota, una solución de 2,4 g (11 mM) de dicarbonato de di-terc-butilo en 45 ml de DCM. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se lava con ayuda de una solución de ácido clorhídrico 0,5 N, y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en éter isopropílico y después se filtra y se seca. De este modo se obtienen 4 g del producto esperado en forma de finos cristales blancos (rendimiento = 94%).
P. f. = 124ºC
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Preparación IV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[(metilamino)metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
Se prepara una mezcla de 4,23 g (10 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación III en 80 mI de metanol y se añaden 0,4 g de carbono paladiado (al 10% de Pd). La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se elimina por filtración y después el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/0,1 v/v/v). De este modo se obtienen 2,5 g del producto esperado en forma de un sólido color blanco roto (rendimiento = 90%).
P. f. = 65ºC
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Preparación V
N-metil-2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonamida
Se prepara una suspensión de 2,55 g (37,8 mM) de clorhidrato de metanamina en 120 ml de diclorometano (DCM) y se añaden 7,5 g de cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo en solución en 30 ml de DCM y 10,5 ml de trietilamina; la mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente y después se lava con una solución de ácido clorhídrico 1 N, con una solución de bicarbonato de sodio, y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. El residuo sólido obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2, v/v). De este modo se obtienen 6,2 g del compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P. f. = 118ºC
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Preparación VI
Éster etílico del ácido 5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
Se prepara una solución de 1 g (3,9 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V en 30 ml de dimetilformamida y después se añaden 1,63 g (11,8 mM) de carbonato de potasio y después 987 mg (4,7 mM) de 5-bromopentanoato de etilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y después se le añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua varias veces y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,28 (t, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,17 (t, 3H).
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Preparación VII
Ácido 5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]pentanoico.
Se prepara una solución de 1,45 g (3,79 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación VI en 15 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añaden 320 mg (7,56 mM) de litina y 30 ml de agua. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. El THF de desecha a presión reducida y a la fase acuosa residual se le añaden 50 ml de agua, se acidifica con ayuda de una solución de ácido clorhídrico N, y después se extrae con ayuda de acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 1,3 g del ácido esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s ancho, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 3,20 (t, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,49 (m, 4H).
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Preparación VIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico.
Se prepara una solución de 200 mg (0,565 mM) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación VII, en 15 ml de diclorometano, y después se añaden 120 mg de EDCI y 90 mg de HOAT. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añaden 163 mg (0,565 mM) de la amina obtenida de acuerdo con la preparación IV, en solución en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, y después se diluye con 40 ml de diclorometano. Esta fase orgánica se lava con agua y después se seca y se concentra a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (98/2, v/v). De este modo se obtienen 260 mg del compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,80 (t, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 2,79 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 2,30 (m, 4H); 1,17 (s, 9R).
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Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
Se prepara una mezcla de 240 mg del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII, 5 ml de ácido trifluoroacético, 5 ml de diclorometano y 41 mg de anisol y se mantiene esta mezcla en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se desechan a presión reducida una primera vez, y después una segunda vez en presencia de tolueno. El aceite residual se agita con éter isopropílico que a continuación se elimina. El residuo oleoso se resuspende con agua pura. La solución se filtra y el filtrado se liofiliza. De este modo se obtienen 240 mg del producto esperado en forma de un sólido algodonoso blanco (rendimiento = 97%).
P. f. = 83ºC
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Operando de forma análoga a la preparación VI, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación IX
Éster etílico del ácido 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]butanoico (no aislado) 
\newpage
Preparación X
Éster etílico de N-[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil)-N-metil-\beta-alanina
(aceite incoloro, rendimiento = 43%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,46 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,17 (t, 3H).
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Preparación XI
Éster etílico del ácido 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilaminol-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 53%)
P. f. = 90ºC
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Operando de forma análoga a la preparación VII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XII
Ácido 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]butanoico
(sólido blanco, rendimiento cuantitativo)
P. f. = 104ºC
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Preparación XIII
N-[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]-N-metil-\beta-alanina
(sólido blanco, rendimiento = 98%).
P. f. = 119ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XIV
Ácido 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 47%).
P. f. = 160ºC
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Operando de forma análoga a la preparación VIII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxobutil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite, rendimiento = 34%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,22 (m, 2H) 2,85 (m, 6H); 2,49 (s, 3H); 2,24 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,17 (s, 9H).
\newpage
Preparación XVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(espuma cruda, rendimiento = 55%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 74%)
P. f. = 65ºC
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Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
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Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-butanamida
(sólido blanco, rendimiento = 92%)
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de 3-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 87%)
P. f. = 65ºC
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Ejemplo 4 Trifluoroacetato de 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-(2E)-2-butenamida 
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Preparación XXV
Éster etílico del ácido 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]butanoico
(aceite amarillo, rendimiento = 69%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m, 2H); 7,57 (t, 1H); 4,03 (c, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,29 (t, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,17(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXVI
Éster etílico del ácido 5-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(no aislado)
\newpage
Preparación XXVII
Éster etílico del ácido 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 72%)
P. f. = 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXVIII
Éster etílico del ácido 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(no aislado)
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Preparación XXIX
Éster etílico del ácido 4-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 84ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXX
Éster etílico del ácido 5-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]pentanoico
(aceite incoloro, rendimiento = 93%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,58 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,08 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 4,04 (c, 2H); 3,16 (t, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,25 (t, 2H); 1,45 (m, 4H); 1,16 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXXI
Éster etílico del ácido 4-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 54%)
P. f. = 75ºC
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Operando de forma análoga a la preparación VII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XXXII
Ácido 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(sólido blanco, rendimiento = 75%)
P. f. = 120ºC
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Preparación XXXIII
(sólido blanco, rendimiento = 100%)
P. f. = 55ºC
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación V, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XVIII
2-cloro-N-metil-bencenosulfonamida
(aceite amarillo, rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (d, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,54 (t, 1H); 2,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XIX
2,3-dicloro-N-metilbencenosulfonamida
(sólido crudo, rendimiento = 76%)
P. f. = 126ºC
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Preparación XX
2,6-dicloro-N-metilbencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 110ºC
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Preparación XXI
N-metil-1-naftalenosulfonamida
(sólido beige, rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,63 (m, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,72 (c, 1H); 7,66 (m, 3H); 2,42 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XXII
Ester etílico del ácido 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-pentanoico
(no aislado)
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Preparación XXIII
Éster etílico del ácido 4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(aceite incoloro, rendimiento = 78%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (d, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,08 (d, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXIV
Éster etílico de N-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-metil-\beta-alanina
(aceite, rendimiento = 74%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m, 2H), 7,57 (m, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,48 (t, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,1 7 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 50%)
P. f. = 136ºC
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Preparación XXXIV
N-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-metil-\beta-alanina
(sólido blanco, rendimiento = 74%)
P. f. = 141ºC
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Preparación XXXV
Ácido 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]butanoico
(sólido blanco, rendimiento = 78%)
P. f. = 114ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXXVI
Ácido 5-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(aceite incoloro, rendimiento = 63%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s ancho, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 3,25 (t, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,24 (t, 2H); 1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XXXVII
Ácido 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilaminol-(2E)-2-butenoico
(aceite incoloro, rendimiento = 60%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,96 (m, 2H); 7,58 (t, 1H); 6,58 (m, 1H); 5,90 (d, 1H); 4,04 (d, 2H); 2,81 (s, 3H).
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Preparación XXXVIII
Ácido 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(sólido blanco crudo, rendimiento = 59%)
P. f. = 105ºC
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Preparación XXXIX
Ácido 4-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 48%)
P. f. = 158ºC
\newpage
Preparación XL
Ácido 5-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]pentanoico
(aceite incoloro, rendimiento = 74%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s ancho, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,08 (m, 3H); 3,16 (t, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XLI
Ácido 4-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]-(2E)-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 38%)
RMN 1H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s ancho, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,13 (m, 2H); 7,75 (m, 3H); 6,64 (m, 1H); 5,90 (d, 1H); 4,03 (d, 2H); 2,78 (s, 3H).
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Operando de forma análoga a la preparación VIII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[([5-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite, rendimiento = 65%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (t, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,36 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,17 (d, 9H).
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Preparación XLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(pasta incolora, rendimiento = 82%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,03 (t, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,60 (d, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,84 (m, 4H); 2,88 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 42%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XLV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxobutil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 68%)
P. f. = 50ºC
\newpage
Preparación XLVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 47%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XLVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(pasta blanca, rendimiento = 69%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,70 (d, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 2,86 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XLVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite, rendimiento = 51%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (m, 2H); 7,64 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,23 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,39 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación IL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación L
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[metil[(1-naftalenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,07 (m, 2H); 7,65 (m, 3H); 7,43 (m, 2H); 7,24 (m, 2H); 4,53 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,80 (m, 6H); 2,35 (m, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[metil[(1-naftalenil)sulfonil]amino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(pasta incolora, rendimiento = 79%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (t, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,13 (m, 2H); 7,70 (m, 3H); 7,42 (d, 2H); 7,16 (m, 2H); 6,55 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,84 (m, 4H); 2,70 (m, 6H); 1,16 (d, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Trifluoroacetato de 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 98%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(sólido blanco, rendimiento = 90%)
P. f. = 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Trifluoroacetato de 3-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-butanamida
(sólido blanco, rendimiento = 91%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Trifluoroacetato de 5-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 80%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(sólido blanco, rendimiento = 94%)
P. f. = 66ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido crudo, rendimiento = 65%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(sólido beige, rendimiento = 98%)
P. f. = 83ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Trifluoroacetato de 5-[metil[(1-naftalenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 97%)
RMN 1H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (d, 2H); 8,60 (t, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,09 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,70 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,40 (m, 2H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de (2E)-4-[metil[(1-naftalenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(sólido beige, rendimiento = 99%)
P. f. = 77ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación LII
2-cloro-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 82%)
P. f. = 117ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LIII
N-ciclopropil-2,3-dicloro-bencenosulfonamida
(sólido crudo, rendimiento = 50%)
P. f. = 140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LIV
N-ciclopropil-2,6-dicloro-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LV
2,3-dicloro-N-(1-metiletil)-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 93%)
P. f. = 131ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LVI
2,6-dicloro-N-(1-metiletil)-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 105ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LVII
N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonamida
(aceite, rendimiento = 95%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LVIII
N-(3-amino-3-oxopropil)-2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 163ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LIX
2,3-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-bencenosulfonamida
(sólido crudo, rendimiento = 76%)
P. f. = 107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LX
2,6-dicloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 106ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXI
2,4-dicloro-3-metil-N-(2-feniletil)-bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 75ºC
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación LXII
Éster etílico del ácido 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]pentanoico
(sólido blanco, rendimiento = 82%)
P. f. = 117ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXIII
Éster etílico del ácido 5-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(aceite amarillo, rendimiento = 98%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO_{3}) \delta: 8,00 (m, 2H); 7,58 (t, 1H); 4,05 (c, 2H); 3,42 (t, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,33 (t, 2H); 1,59 (m, 4H); 1,18 (t, 3H); 0,60 (m, 2H); 0,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXIV
Éster etílico del ácido 5-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXV
Éster etílico del ácido 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]pentanoico
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXVI
Éster etílico del ácido 5-[(2-amino-2-oxoetil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]pentanoico
(aceite amarillo, rendimiento = 95%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,15 (t, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,20 (m, 3H); 1,17(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXVII
Éster etílico del ácido 5-[(3-amino-3-oxopropil)[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 1,44 (m, 4H); 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI pero sustituyendo el éster etílico bromado por un éster t-butílico yodado, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación LXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]etoxi]acético
(aceite amarillo, rendimiento = 52%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (d, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,57 (m, 1H); 3,98 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,50 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,56 (m, 2H); 0,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 78%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 4,08 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 2,56 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 0,60 (m, 2H); 0,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
(sólido crudo, rendimiento = 40%)
P. f. = 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil](2-feniletil)amino]etoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 77%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,86 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,17 (m, 6H); 3,94 (s, 2H); 3,56 (m, 6H); 2,80 (m, 2H); 2,44 (d, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación LXXII
Ácido 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]pentanoico
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXIII
Ácido 5-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(sólido crudo, rendimiento = 79%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXIV
Ácido 5-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(sólido amarillo, rendimiento = 53%)
P. f. = 146ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXV
Ácido 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]pentanoico
(aceite, rendimiento = 36%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s ancho, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,56 (t, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,97 (t, 2H); 2,17 (t, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,06 (d, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXVI
Ácido 5-[(2-amino-2-oxoetil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil) sulfonil]amino]pentanoico
(sólido blanco, rendimiento = 63%)
P. f. = 160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXVII
Ácido 5-[(3-amino-3-oxopropil)[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino]pentanoico
(sólido blanco, rendimiento = 93%)
P. f. = 161ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXVIII
Ácido [2-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]etoxilacético
Se prepara una solución de 210 mg (0,5 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación LXVIII en 10 ml de diclorometano, se añaden 3 ml de ácido trifluoroacético y se mantiene esta mezcla de reacción en agitación durante 16 horas, a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a continuación a presión reducida, se resuspende en 30 ml de tolueno y se concentra de nuevo a presión reducida. El residuo cristaliza durante el secado. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación LXXVIII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXIX
Ácido [2-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
(sólido amarillo, rendimiento = 99%)
P. f. = 96ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXX
Ácido [2-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acético
(sólido blanco, rendimiento = 88%)
P. f. = 98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXI
Ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil](2-feniletil)amino]etoxi]acético
(aceite amarillo, rendimiento = 77%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,0 (s ancho, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,15 (m, 5H); 3,91 (s, 2H); 3,56 (m, 6H); 2,81 (t, 2H); 2,43 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación LXXXII
N-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-N-metil-\beta-alanina
Se prepara una solución de 480 mg (2 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XX en 7 ml de dimetilformamida y se añaden 120 mg (4 mM) de hidruro de sodio al 80% en aceite. La mezcla se agita 2 minutos a temperatura ambiente y después se añaden 306 mg (2 mM) de ácido 3-bromopropanoico. El medio de reacción se mantiene en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, y después 20 horas a 70ºC. Después del enfriamiento, la mezcla se hidroliza en 50 ml de agua helada. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y después se acidifica a pH 2 con ayuda de ácido clorhídrico N y se extrae con acetato de etilo. Esta última fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio, y después se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el ácido esperado en forma de un sólido blanco amorfo (rendimiento = 70%).
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación LXXXII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación LXXXIII
N-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-metil-\beta-alanina
(sólido blanco, rendimiento = 70%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXIV
N-ciclopropil-N-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-\beta-alanina
(sólido crudo, rendimiento = 55%)
P. f. = 190ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXV
N-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-(1-metiletil)-\beta-alanina
(sólido crudo, rendimiento = 47%)
P. f. = 115ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXVI
N-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-N-(1-metiletil)-\beta-alanina
(sólido blanco, rendimiento = 53%)
P. f. = 138ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXVII
N-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-\beta-alanina
(sólido crudo, rendimiento = 92%)
P. f. = 125ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación LXXXVIII
N-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-N-(2,2,2-trifIuoroetil)-\beta-alanina
(sólido blanco, rendimiento = 77%)
P. f. = 100ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se obtiene el siguiente compuesto:
Preparación LXXXIX
N-metil-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 107ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XC
2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonamida
Se prepara una solución de 5 g (16,8 mM) de 2,4-dicloro-N-(1,1-dimetiletil-3-metilbencenosulfonamida en 100 ml de diclorometano y se añaden 50 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se añaden 20 ml de ácido clorhídrico 10 N y se mantiene en agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a continuación a presión reducida. El residuo sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo por medio de una mezcla de tolueno-acetato de etilo (9/1 v/v). De este modo se obtienen 3,74 g del producto esperado (rendimiento = 92%).
P. f. = 210ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VI, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación XCI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (2E)-4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-2-butenoico
(aceite amarillo, rendimiento = 44%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 6,66 (dt, 1H); 5,88 (dt, 1H); 4,07 (dd, 2H); 2,84 (s, 3H); 1,44 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (2E)-4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-2-butenoico
(aceite amarillo, rendimiento = 20%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,33 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 6,49 (dt, 1H); 5,69 (dt, 1H); 3,70 (dd, 2H); 2,48 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación XCIII
Ácido (2E)-4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 154ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCIV
Ácido 4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-2-butenoico
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 184ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido amorfo, rendimiento = 84%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro; rendimiento = 65%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,40 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,46 (m, 3H); 1,60 (m, 4H); 1,17 (s, 9H); 0,59 (m, 2H); 0,42 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[S-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido amorfo, rendimiento = 59%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 69%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación IC
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[(2-amino-2-oxoetil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 69%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación C
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[(3-amino-3-oxopropil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 76%)
P. f. = 80ºC
\newpage
Preparación CI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 55%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 54%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]etoxilacetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido amorfo, rendimiento = 96%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 56%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido amorfo, rendimiento = 64%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil](2-feniletil)amino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 63%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,20 (m, 6H); 4,52 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,60 (m, 6H); 2,83 (s, 3H); 2,77 (t, 2H); 2,48 (d, 3H); 1,17 (s, 9H).
\newpage
Preparación CVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 60%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 64%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 63%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-([(2,3-diclorofenil)sulfonil](2,2,2-trifluoroetil)amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 33%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[3-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](2,2,2-trifluoroetil)amino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 36%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[(2E)-4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-1-oxo-2-butenil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 62%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,62 (d, 2H); 4,05 (dd, 2H); 3,83 (m, 4H); 2,86 (m, 6H); 1,17 (m, 9H).
\newpage
Preparación CXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 50%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,31 (s, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,44 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 6,50 (m, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,70 (m, 2H); 2,82 (d, 3H); 2,47 (m, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Trifluoroacetato de 5-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Trifluoroacetato de 5-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido crudo, rendimiento = 99%)
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Trifluoroacetato de 5-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Trifluoroacetato de 5-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-N,[[4-(4,5-dihidro,1H-imidazol-2-il)fenil]me-til]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 98%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Trifluoroacetato de 5-[(2-amino-2-oxoetil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 90ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 5-[(3-amino-3-oxopropil)[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 95%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Trifluoroacetato de 3-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]me-til]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. = 92ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Trifluoroacetato de 3-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil](1-metiletil)amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]me-til]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. =75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]ciclopropilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 71%)
P. f. = 52ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Trifluoroacetato de 2-[2-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 97%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 2-[2-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil](2-feniletil)amino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imida-zol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 81%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 3-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 73%)
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Trifluoroacetato de 3-[ciclopropil[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 86%)
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 3-[ciclopropil[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 84%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 3-[(2,2,2-trifluoroetil)[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 90%)
P. f. = 88ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de 3-[(2,2,2-trifluoroetil)[(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-propanamida
(sólido blanco, rendimiento = 80%)
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfo-nil]amino]-(2E)-2-butenamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de 4-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]amino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-(2E)-2-butenamida
(sólido blanco, rendimiento = 62%).
P. f. = 99ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(4-cianofenil)metil]metilcarbámico
Se prepara una solución de 1,94 g (13 mM) de [(4-cianofenil)metil]-metanamina en 100 ml de diclorometano y se añaden 1,78 g (14,6 mM) de 4-dimetilaminopiridina, y después 3,19 g (14,6 mM) de dicarbonato de di-t-butilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución de ácido cítrico, y después con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (9/1, v/v). De este modo se obtienen 2,91 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 4,45 (s, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [[4-(4,5-dihidro-5,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXIV y de 1,2-diamino-2-metilpropano, se obtiene el producto esperado en forma de aceite incoloro con un rendimiento del 82%.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,39 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); 2,76 (s, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,23 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXVI
Diclorhidrato de 4-(4,5-dihidro-5,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-N-metil-bencenometanamina
Se prepara una solución de 1,585 g (5 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXV en 80 ml de acetato de etilo y se añaden lentamente 24 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado se separa por filtración y después se lava con acetato de etilo y después éter etílico, y después se seca en medio anhidro. De este modo se obtienen 1,33 g del producto esperado (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,73 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,35 (s, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,22 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXVI, se obtiene el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(5,5-dimetil-1,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 38%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Clorhidrato de 5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
Se prepara una solución de 62,6 mg (0,113 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 34 en 10 ml de metanol y se añaden 225 \mul de una solución de ácido clorhídrico N. Se mezcla en agitación durante 5 minutos y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 5 ml de agua pura y se liofiliza. De este modo se obtienen 48 mg del compuesto esperado en forma de un sólido blanco.
(rendimiento = 72%)
P. f. = 104ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXVII
2,4-dicloro-3,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
(no aislado)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXVIII
2,3-dicloro-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-N-metilbencenosulfonamida
(aceite incoloro, rendimiento = 71%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,05 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 4,76 (t, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,04 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXIX
2,3-dicloro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencenosulfonamida
(aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m, 2H); 7,55 (t, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXX
2,6-dicloro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencenosulfonamida
(aceite amarillo, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (d, 2H); 7,57 (m, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,54 (c, 2H); 3,29 (t, 2H); 2,92 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXI
2-cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencenosulfonamida
(aceite, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (d, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 4,79 (t, 1H); 3,53 (c, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,88 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
Se prepara una solución de 100 mg (0,335 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXVII en 4 ml de tolueno y se añaden 30 mg (0,111 mM) de cloruro de tetrabutilamonio, y después 4 ml de una solución de sosa al 35%. El medio de reacción se enfría a 10ºC y después se añaden 98 mg (0,5 mM) de bromoacetato de t-butilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se hidroliza en agua helada. La mezcla obtenida se extrae con tolueno y la fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación CXXII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]propoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 88%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,05 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,92 (t, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,47 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,03 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 96%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m, 2H); 7,56 (t, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite amarillo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (d, 2H); 7,55 (m, 1H); 3,93 (s, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,43 (d, 2H); 2,94 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
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Preparación CXXVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,98 (d, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,54 (m, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
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Operando de forma análoga a la preparación VII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación CXXVII
Ácido [2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 100%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s ancho, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,51 (s, 3H).
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Preparación CXXVIII
Ácido [2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]propoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta:12,6 (s ancho, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,05 (d, 3H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación LXXVIII, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación CXXIX
Ácido [2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(sólido blanco crudo, rendimiento = 100%).
P. f. = 80ºC
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Preparación CXXX
Ácido [2-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite amarillo, rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 12,6 (s ancho, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,55 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,94 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXXI
Ácido [2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 12,5 (s ancho, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 3,61 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido metil[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)fenil]metil]carbámico
Operando de forma análoga a la preparación CXV, a partir de 1,3-propanodiamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 30%.
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,75 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,47 (t, 4H); 2,79 (s, 3H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (s, 9H).
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Preparación CXXXIII
Diclorhidrato de N-metil-4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-bencenometanamina
Operando de forma análoga a la preparación CXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,23 (s, 2H); 9,73 (s ancho, 2H); 7,83 (m, 4H); 4,20 (t, 2H); 3,50 (s, 4H); 2,51 (m, 3H); 1,95 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CXXXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
Operando de forma análoga a la preparación CXV, a partir de 1,2-propanodiamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,49 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 1,40 (s, 9H).
\newpage
Preparación CXXXV
Diclorhidrato de N-metil-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)bencenometanamina
Operando de forma análoga a la preparación CXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite beige (rendimiento = 100%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,44 (s, 1H); 9,13 (s, 2H); 7,74 (m, 4H); 4,26 (s, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
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Preparación CXXXVI
4-ciano-2-fIuoro-N-metilbencenometanamina
Se enfría 1 ml de una solución de metanamina al 16,5% en etanol con un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 120 mg (0,56 mM) de 4-(bromometil)-3-fluoro-benzonitrilo en 1 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende con acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (98/0,05 v/v). De este modo se obtiene la amina esperada en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 49%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (d, 1H); 7,64 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,33 (s, 1H); 2,26 (s, 3H).
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Operando de forma análoga a las preparaciones I a IV, se obtienen sucesivamente los siguientes compuestos:
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Preparación CXXXII
Éster fenilmetílico del ácido [(2-fluoro-4-cianofenil)metil]metilcarbámico
(aceite amarillo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,36 (m, 8H); 5,16 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 2,91 (s, 3H).
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Preparación CXXXVIII
Éster fenilmetílico del ácido [[2-fluoro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
(sólido blanco, rendimiento = 70%).
P. f. = 90ºC
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Preparación CXXXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-fluoro-4-[[metil[(fenilmetoxi)carbonil]amino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 131ºC
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Preparación CXL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-fluoro-4-[(metilamino)metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite amarillo, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,44 (t, 1H); 7,23 (m, 3H); 3,84 (m, 4H); 3,69 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,21 (s, 9H).
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación VIII, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación CXLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incolora, rendimiento = 81%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (t, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,24 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
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Preparación CXLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]propoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 52%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (m, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,30 (m, 2H); 4,49 (d, 2H); 4,05 (d, 2H); 3,98 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 3,49 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 1,18 (s, 1H); 1,04 (t, 3H).
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Preparación CXLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 7,24 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 2,91 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
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Preparación CXLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 58%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,67 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,45(m, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
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Ejemplo 36 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-N-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)fenil]metil]acetamida
(aceite incoloro, rendimiento = 25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 7,24 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 2,91 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
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Ejemplo 37 2-[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(aceite amarillo, rendimiento = 25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,84 (t, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,65 (m, 4H); 3,42 (m, 4H); 2,78 (m, 9H); 2,51 (s, 3H).
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Ejemplo 38 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(aceite, rendimiento = 20%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,98 (m, 2H); 7,55 (m, 3H); 7,34 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,60 (m, 8H); 2,80 (m, 9H).
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Preparación CXLV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMS0) \delta: 7,97 (t, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,24 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,63 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
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Preparación CXLVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]-3-fluorofenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,26 (m, 3H); 4,56 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 1,20 (s, 9H).
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Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
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Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 98%).
P. f. = 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,6-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[2-fluoro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 87%).
P. f. = 80ºC
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Operando de forma análoga a la preparación CXVI a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLII, se obtiene el siguiente compuesto:
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Ejemplo 44 Clorhidrato de 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]propoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 85%).
P. f. = 104ºC
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Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-N-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)fenil]metil]acetamida
Se prepara una solución de 40 mg (0,075 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 36 en 10 ml de metanol y se añaden 5,9 \mul de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita 15 minutos a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 3 ml de agua pura y la solución obtenida se filtra. El filtrado se liofiliza. De este modo se obtienen 35 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,05 (s ancho, 2H); 7,98 (m, 2H); 7,73 (m, 2H); 7,56 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,46 (m, 6H); 2,87 (m, 6H); 1,98 (m, 2H).
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Ejemplo 46 Clorhidrato de 2-[2-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
Se disuelven 90 mg (0,166 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 37 en 3 ml de metanol y se añade 1 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter etílico. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora; se añaden 10 ml de éter etílico y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 6 ml de agua pura, la solución obtenida se filtra y después se liofiliza. De este modo se obtienen 95 mg del producto esperado en forma de un sólido blanco cristalizado (rendimiento = 98%).
P. f. = 60ºC
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Ejemplo 47 Clorhidrato de 2-[2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 46, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 38, Se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,20 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,53 (m, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,95 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 3,06 (s, 3H); 2,90 (m, 6H).
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Preparación CXLVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (2-hidroxietil)metilcarbámico
Operando de forma análoga a la preparación CXIV, a partir de 2-(metilamino)etanol, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 4,65 (t, 1H); 3,45 (c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
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Preparación CXLVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación CXXII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLVII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 3,96 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,38 (s, 9H).
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Preparación CIL
Trifluoroacetato del ácido [2-(metilamino)etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación LXXVIII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CXLVIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,50 (s ancho, 1H); 4,09 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,60 (m, 3H).
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Preparación CL
Ácido [2-[metil[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxilacético
Se prepara una solución de 25 g (0,101 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CIL, en 400 ml de diclorometano y se añaden a 0ºC 35,2 ml (0,25 mM) de trietilamina y después, gota a gota, 15,5 ml de cloroformiato de bencilo. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza en 200 ml de agua helada y 50 ml de ácido clorhídrico N. La fase orgánica separada se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto oleoso se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol/amoniaco (9/1/0,1 v/v/v). De este modo se obtienen 13,7 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,33 (m, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,49 (m, 2H); 2,90 (d, 3H).
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Preparación CLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-(2,8-dimetil-3,9-dioxo-11-fenil-5,10-dioxa-2,8-diazaundec-1-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,42-7,22 (m, 9H); 5,05 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,21 (s, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,88 (m, 6H); 1,17 (s, 9H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-(metilamino)etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación IV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento= 91%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,41 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 4,53 (d, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,50 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 2,26 (d, 3H); 1,1 8 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación IV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLII, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,87 (m, 2H); 7,44 (m,2H); 7,23 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,23 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 2,88 (m, 6H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,42 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,76 (m, 6H); 2,53 (s, 6H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[[[[2-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 70%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,89 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 43%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,38 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[(2-nitrofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(espuma blanca, rendimiento = 50%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 55%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (d, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,18 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,80 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 63%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 56%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[(2,3,4-(triclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m, 2H); 7,41 (m, 3H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,59 (d, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-cloro-4-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 51%).
P. f. = 60ºC
\newpage
Preparación CLXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 47%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,59 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 2,90 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,6-difluorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 49%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,74 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,27 (m, 4H); 4,51 (s, 2H); 4,16 (d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,82 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (m, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,78 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,5-diclorotien-3-il)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 30%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,41 (m, 3H); 7,23 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,21 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[(3-metilfenil)sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,60 (m, 2H); 7,56 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,52 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,57 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,76 (m, 6H); 2,40 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 33%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,60 (m, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 7,68 (m, 3H); 7,46 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,50 (d, 2H); 4,13 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,86 (m, 6H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[[2-[metil[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,12 (m, 3H); 7,85 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,50 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,81 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2,4-difluorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,87 (m, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,20 (m, 3H); 4,51 (s, 2H); 4,17 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(3-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m, 3H); 7,66 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,52 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,78 (m, 6H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(sólido fino blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[2-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
(sólido pastoso, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s ancho, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 6,79 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,71 (m, 6H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido pastoso, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (d, 2H); 7,87 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[(2-nitrofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(pasta amarilla, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,49 (s, 2H); 7,89 (m, 6H); 7,49 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,90 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 2-[2-[[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 67%).
P. f. = 63ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 94%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 70ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido fino blanco, rendimiento = 74%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-cloro-4-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fe-nil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 97%).
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 85%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,47 (s, 2H); 8,59 (s, 1H); 8,23 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,48 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 2,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,6-difluorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(espuma, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,47 (s, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,76 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,89 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(aceite incoloro, rendimiento = 67%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,51 (s, 2H); 7,91 (t, 4H); 7,59 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,61 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,75 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,5-diclorotien-3-il)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[(3-metilfenil)sulfonil]ami-no]etoxi]acetamida
(aceite incoloro, rendimiento = 68%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,51 (m, 4H); 4,63 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 2,76 (m, 6H); 2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil(1-naftalenilsulfonil)amino]etoxi]acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 66ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 59%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2,4-difluorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,51 (s, 2H); 7,88 (m, 3H); 7,53 (m, 3H); 7,29 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,60 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(3-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXIV
5-bromo-N-[(4-cianofenil)metil]-N-metilpentanamida
Se prepara una solución de 30,14 g (0,206 M) de 4-[(metilamino)metil]-benzonitrilo en 500 ml de diclorometano y se añaden 22,9 g (0,227 M) de trietilamina. La mezcla se enfría con ayuda de un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 41,1 g (0,206 M) de cloruro de 5-bromopentanoílo en 200 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y después se hidroliza en 300 ml de ácido clorhídrico 1 N frío. La fase orgánica se separa, se lava con agua y después con una solución de bicarbonato de sodio, y después con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración a presión reducida, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,80 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 4,62 (d, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,81 y 2,50 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,64 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXV
N-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-5-[metil(fenilmetil)amino]-pentanamida
Se prepara una solución de 62,2 g (0,201 M) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXIV en 500 ml de acetonitrilo y se añaden a temperatura ambiente 24,4 g (0,201 M) de N-metil-bencenometanamina, y después 27,8 g (0,201 M) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 8 horas, y después durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a continuación a presión reducida y el residuo de evaporación se resuspende con 300 ml de diclorometano. Esta fase orgánica se lava 2 veces con agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; v/v). De este modo se obtienen 51,7 g del compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,26 (m, 5H); 4,60 (d, 2H); 3,40 (d, 2H); 2,75 (d, 3H); 2,32 (m, 4H); 2,05 (d, 3H); 1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXVI
Éster fenilmetílico de ácido [5-[[(4-cianofenil)metil]metilamino]-5-oxopentil]metilcarbámico,
Se disuelven 51,67 g (0,148 M) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXV en 400 ml de diclorometano y se añade progresivamente una solución de 42 ml (0,296 M) de cloroformiato de bencilo en 200 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, y después se hidroliza en 300 ml de ácido clorhídrico 0,5 N frío. La fase orgánica se separa y después se lava con agua hasta la neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Este producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5 v/v). De este modo se obtienen 51,6 g del producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,79 (m, 2H); 7,36 (m, 7H); 5,04 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 2,35 (m, 2H); 1,47 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones II a IV, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXVI, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [5-[[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilamino]-5-oxopentil]metilcarbámico
(aceite amarillo, rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,78 (m, 2H); 7,30 (m, 5H); 7,22 (d, 2H); 6,83 (s ancho, 1H); 5,04 (d, 2H); 4,50 (d, 2H); 3,64 (m, 4H); 3,26 (m, 2H); 2,82 (m, 6H); 2,38 (m, 2H); 1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-[metil[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 95%).
\newpage
Preparación CLXXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-(metilamino)-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite amarillo, rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,43 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 2,87 (d, 3H); 2,42 (m, 4H); 2,29 (d, 3H); 1,49 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, se obtienen los siguientes compuestos:
Preparación CLXXX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 41%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (m, 4H); 7,43 (dd, 2H); 7,21 (dd, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,21 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 2,36 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,14 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(espuma blanca, rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,92 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,43 (dd, 2H); 7,20 (dd, 2H); 4,54 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-[metil[(3-metilfenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 51%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,52 (m, 3H); 7,42 (dd, 2H); 7,21 (dd, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,83 (d, 3H); 2,62 (d, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[[5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 20%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,42 (m, 2H); 7,19 (m, 2H); 6,80 (m, 2H); 4,53 (d, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 2,82 (d, 3H); 2,58 (m, 6H); 2,26 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-[metil[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 62%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[5-[metil[(2-nitrofenil)sulfonil]amino]-1-oxopentil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(sólido blanco, rendimiento = 39%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 46%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,43 (dd, 2H); 7,20 (dd, 2H); 4,55 (d, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 2,83 (m, 6H); 2,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(aceite incoloro, rendimiento = 65%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (m, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,20 (dd, 2H); 4,54 (d, 2H); 3,86 (m, 4H); 3,18 (m, 2H); 2,84 (m, 6H); 2,48 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-5-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfo-nil]amino]pentanamida
(sólido amorfo, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d, 2H); 8,02 (m, 1H); 7,92 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 4,66 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,22 (,2H); 2,90 (m, 6H); 2,40 (m, 2H); 1,55 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de 5-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil-N-metil-5-[metil[(3-metilfenil)sulfonil]amino]pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (d, 2H); 7,90 (dd, 2H); 7,52 (m, 6H); 4,66 (d, 2H); 4,01 (s, 4H); 2,93 (m, 5H); 2,62 (d, 3H); 2,41 (m, 5H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 72 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 66%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil-N-metil-5-[metil[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]amino]pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 84%).
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil-N-metil-5-[metil[(2-nitrofenil)sulfonil]amino]pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 79%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 5-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Trifluoroacetato de 5-[[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(sólido blanco, rendimiento = 93%).
P. f. = 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXVIII
N-[(4-cianofenil)metil]-5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir de 4-[(metilamino)metil]benzonitrilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (m, 3H); 7,65 (m, 1H); 7,39 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,50 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 N-[[4-[amino(hidroxiimino)metil]fenil]metil]-5-[[(2,4-dicloro-3-metil)fenil]sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Se prepara una solución de 2,51 g (5,2 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXXVIII en 56 ml de dimetilsulfóxido y se añaden progresivamente, a temperatura ambiente, 1,90 g (27 mM) de clorhidrato de hidroxilamina y 7,5 ml (54 mM) de trietilamina. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 30 horas y después se vierte en 250 ml de agua helada. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 veces) y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y después se secan sobre sulfato da magnesio y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 2,47 g del producto esperado en forma de cristales blancos (rendimiento = 92%).
P. f. = 74ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CLXXXIX
N-[[4-[[(acetiloxi)imino]aminometil]fenil]metil]-5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Se prepara una solución de 1 g (1,95 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 77 en 50 ml de diclorometano y se añaden 0,59 g (5,82 mM) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 100 ml de acetato de etilo y la solución obtenida se agita durante 15 minutos con una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. La fase acuosa se elimina y la fase orgánica se lava con agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. De este modo se obtiene 1 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,82 (t, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 6,76 (s ancho, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,80 (m, 6H); 2,50 (s, 3H); 2,36 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Trifluoroacetato de N-[[4-(aminoiminometil)fenil]metil]-5-[[(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Se disuelve 1 g (1,79 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CLXXXIX en 50 ml de metanol y se añaden 200 mg de carbono paladiado al 5%. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtra a continuación y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se resuspende caliente con 10 ml de dioxano. El producto cristalizado por enfriamiento de la solución se separa por filtración y se seca al vacío. El compuesto obtenido se purifica a continuación por cromatografía en gel de sílice RP 18 utilizando como fase móvil una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (50/49/1 v/v/v). Las fracciones puras se concentran a presión reducida, se resuspenden con etanol, y se concentran de nuevo a presión reducida y después se resuspenden en solución en agua y se liofilizan. De este modo se obtiene el producto esperado con un rendimiento del 20%.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 9,28 (m, 2H); 9,10 (m, 2H); 7,79 (m, 3H); 7,64 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 4,63 (d, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,85 (m, 6H); 2,30 (m, 2H); 1,51 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Fumarato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
Se prepara una solución de 1 g del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 49 en 20 ml de metanol y se añaden 2 g de resina IRA 400 básica. La mezcla se agita durante 10 minutos y después la resina se separa por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 0,68 g de aceite que se resuspende en 2 ml de metanol. A continuación se añaden 157 mg de ácido fumárico y se agita la mezcla hasta la disolución. A continuación se añaden 20 ml de éter etílico. Se forma un aceite que se separa. Este aceite se resuspende en 10 ml de agua, la solución obtenida se filtra y después se liofiliza. De este modo se obtienen 0,78 g del compuesto esperado en forma de un sólido fino blanco (rendimiento = 76%).
P. f. = 88ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-(2E)-2-butenamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XCIV y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 48%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,52 (t, 2H); 7,23 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,09 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,70 (t, 2H) 3,36 (t, 2H); 3,06 y 3,03 (2s, 3H); 2,99 y 2,72 (2s, 3H); 2,68 (s, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Fumarato de N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-4-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]-(2E)-2-butenamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 80, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89 %).
P. f. = 76-78ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCC
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]-3-fluorofenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXXVII y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXL, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 47%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,59 (m, 2H); 4,65 (d, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,17 y 2,86 (2s, 3H); 3,00 (s, 3H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Trifluoroacetato de 4-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fluorofenil]metil]-N-metil-(2E)-2-butenamida
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCC, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco crudo (rendimiento = 79%).
P. f. = 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCCI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]-3-fluoro-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación XCC, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXXIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (m, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,59 (m, 2H); 4,65 (d, 2H); 4,05 (d, 1H); 3,98 (d, 1H); 3,86 (m, 4H); 3,00 y 2,72 (2s, 3H); 2,83 (d, 3H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Trifluoroacetato de 4-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fluorofenil]metil]-N-metil-(2E)-2-butenamida
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco crudo (rendimiento = 62%).
P. f. = 75ºC
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Preparación XCCII
4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir de cloruro de 4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%).
P. f. = 131ºC
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Preparación XCCIII
Éster etílico del ácido 3-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]propanoico
Operando de forma análoga la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCII y de 3-bromopropanoato de etilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,63 (s, 2H); 4,09 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 2,60 (s, 6H); 1,23 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCCIV
Ácido 3-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCIII, se obtiene el ácido esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%).
P. f. = 103ºC
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Preparación XCCV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[[3-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopropil]metilamino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XCCIV y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación IV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,66 (d, 2H); 4,57 (d, 2H); 4,00 (m, 4H); 3,85 (d, 3H); 3,60 (m, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,78 (d, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,62 (d, 6H); 1,28 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-3-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-propanamida
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XCCV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 59ºC
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Operando de forma análoga a las preparaciones CXXXVI, I, II, III y IV, a partir de 4-(bromometil)-3-clorobenzonitrilo, se obtienen respectivamente los 5 compuestos siguientes:
Preparación XCCVI
4-ciano-2-cloro-N-metilbencenometanamina
(Aceite incoloro, rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 3,76 (s, 2H); 2,29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCCVII
Éster fenilmetílico del ácido [(2-cloro-4-cianofenil)metil]metilcarbámico
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,00 (s, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,25 (m, 6H); 5,10 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 2,94 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación XCCVIII
Éster fenilmetílico del ácido [[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación ICC
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-cloro-4-[[metil[(fenilmetoxi)carbonil]amino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite amarillo, rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,51 (d, 1H); 7,41 (m, 7H); 5,10 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,85 (m, 4H); 2,89 (s, 3H); 1,14 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CC
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-cloro-4-[(metilamino)metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro, rendimiento = 11%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,51 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 3,85 (m, 4H); 3,74 (s, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,19 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones VI y VII, a partir de la sulfonamida obtenida de acuerdo con la preparación XCCII y de 5-bromopentanoato de etilo, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCI
Éster etílico del ácido 5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(Aceite incoloro, rendimiento = 58%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl3) \delta: 6,63 (s, 2H); 4,11 (c, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,61 (s, 6H); 2,24 (t, 2H); 1,55 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCII
Ácido 5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]pentanoico
(Sólido pastoso blanco, rendimiento = 99%).
P. f. = 80-84ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-cloro-4-[[[5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCII y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CC, Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite que se trata sin purificación complementaria.
\newpage
Ejemplo 85 N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Se añaden 234 mg (3,7 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCIII a una mezcla de 1,5 ml de ácido trifluoroacético en 2,5 ml de DCM, se agita este medio de reacción durante una hora a temperatura ambiente y después se concentra esta mezcla a presión reducida. El residuo se purifica a continuación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de DC/metanol/amoniaco (120/10/0,02). De este modo se obtienen 186 mg del producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 94%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,18 (s ancho, 1H); 7,15 (t, 1H); 6,79 (d, 2H); 4,60 (d, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,61 (s, 4H); 3,01 (t, 2H); 2,94 y 2,82 (2s, 3H); 2,63 y 2,59 (2s, 3H); 2,51 (s, 6H); 2,37 y 2,17 (2t, 2H); 1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Fumarato de N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-5-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-metil-pentanamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 85, Se obtiene la sal esperada en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación LXXXIX y de (2-yodoetoxi)acetato de t-butilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 72%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCV
Ácido 2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acético
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCIV, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,03 (m, 2H); 7,86 (m, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,95 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCV y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,87 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,25 (d, 2H); 3,67 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,95 (d, 3H); 2,93 (d, 3H); 2,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Fumarato de N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 87, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 100%).
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-cloro-4-[[[[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CXXXI y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CC, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 41%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,99 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,23 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,28 y 4,12 (2s, 2H); 3,85 (s, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,91 y 2,86 (2s, 3H); 2,90 y 2,83 (2s, 3H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(2-clorofenil)sulfonil]metilami-no]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del producto obtenido de acuerdo con la preparación CCVI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,08 (m, 1H); 7,99 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,57 (m, 1H); 7,53 (d, 1H); 4,67 (d, 2H); 4,32 y 4,12 (2s, 2H); 4,02 (s, 4H); 3,67 y 3,54 (2t, 2H); 3,46 y 3,26 (2t, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCVII
4-metoxi-2,6,N-trimetil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo y de 2-(N-metilamino)etanol, se obtiene la sulfonamida esperada en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 4,70 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones CXXII y LXXVIII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCVII, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
Preparación CCVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Aceite incoloro; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 6,80 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCIX
Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Sólido blanco; rendimiento = 68%)
P. f. = 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación CCX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[3-cloro-4-[[[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCIX y CC, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,55 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,21 (m, 1H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,22 y 4,08 (2s, 2H); 3,85 (m, 4H); 3,80 (d, 3H); 3,59 y 3,52 (2t, 2H); 3,27 y 3,16 (2t, 2H); 2,88 y 2,79 (2s, 3H); 2,71 y 2,66 (2s, 3H); 2,53 (s, 6H); 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Trifluoroacetato de N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCX, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 94%).
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(4-cianofenil)metil][metil]carbámico
Operando de forma análoga a la preparación III, a partir de [(4-cianofenil)metil]metanamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 92%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,83 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,38 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [[4-[4,5-dihidro-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-2-il]fenil]metil]metilcarbámico
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXI y de N-(1-metiletil)-etilendiamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite espeso amarillo (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,47 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,48 (t, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,03 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXIII
1-(1-metiletil)-2-[4-(metilaminometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXII, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento = 99%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,5 (s, 1H); 9,15 (s ancho, 2H); 7,70 (s, 4H); 4,27 (t, 2H); 4,01 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 2,61 (t, 3H); 1,25 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 N-[[4-(4,5-dihidro-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilami-no]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCIX y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CCXIII, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 36%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,40 (m, 2H); 7,24 (m, 2H); 6,80 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 y 4,12 (2s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,66 (m, 5H); 3,30 (m, 4H); 2,80 y 2,77 (2s, 3H); 2,70 y 2,66 (2s, 3H); 2,53 (s, 6H); 0,96 (d, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Fumarato de N-[[4-(4,5-dihidro-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 91, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color crema (rendimiento = 99%).
P. f. = 106ºC
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Operando de forma análoga a las preparaciones CCXI a CCXIII, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
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Preparación CCXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [(2-cloro-4-cianofenil)metil]metilcarbámico
(Sólido blanco; rendimiento = 72%).
P. f. = 86-87ºC
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Preparación CCXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]metilcarbámico
(Aceite amarillo; rendimiento = 66%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,56 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,71 (s, 3H); 1,40 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXVI
1-metil-2-[3-cloro-4-(metilaminometil)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(Sólido beige; rendimiento = 92%)
P. f. = 94-98ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCIX y CCXVI, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 53%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,60 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,27 y 4,08 (2s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,92 y 2,81 (2s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,71 y 2,64 (2s, 3H); 2,51 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Fumarato de N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-2-[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 93, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 65-68ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCV y CCXVI, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite blanco (rendimiento = 41%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m, 2H); 7,86 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,33 y 4,16 (2s, 2H); 3,70 (m, 4H); 3,49 (m, 4H); 2,97 y 2,89 (2s, 3H); 2,96 y 2,84 (2s, 3H); 2,79 y 2,76 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Fumarato de N-[[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 95, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P. f. = 55ºC.
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Operando de forma análoga a las preparaciones CCVII a CCIX, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXVII
2-ciano-N-metil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
(Aceite blanco, rendimiento = 90%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 4,80 (s, 1H); 3,50 (c, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,87 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Aceite amarillo; rendimiento = 87%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,13 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,90 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXIX
Ácido [2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Sólido blanco; rendimiento 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,13 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 2,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 2-[2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga la preparación VIII, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CXVI y CCXIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 8,11 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 y 4,13 (2s, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,90 y 2,87 (2s, 3H); 2,85 y 2,78 (2s, 3H); 2,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Fumarato de 2-[2-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 79, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 97, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%).
P. f. = 59ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones CCVII a CCIX, se obtienen los 3 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXX
2-cloro-4-metoxi-N-metil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
(Aceite incoloro, rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,06 (dd, 1H); 4,76 (t, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,52 (c, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Aceite incoloro; rendimiento = 96%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,90 (d, 1H); 7,24(d, 1H); 7,06 (dd, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,58 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXII
Ácido [2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético
(Aceite incoloro; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 3,99 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 2,84 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a los ejemplos 97 y 98, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCXXII, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 2-[2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(Aceite incoloro; rendimiento 27%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,91 (d, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,24 (m, 3H); 7,10 (dd, 1H); 4,52 (s, 2H); 4,23 y 4,18 (2s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,68 (m, 4H); 3,39 (m, 4H); 2,87 y 2,81 (2s, 3H); 2,84 y 2,80 (2s, 3H); 2,69 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Fumarato de 2-[2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(Sólido blanco; rendimiento = 87%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación CCXXIII
N-(2-cianoetil)-N-metil-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga la preparación V, a partir de cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo y de 3-(metilamino)propionitrilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,02 (m, 2H); 7,90 (m, 2H); 3,55 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,86 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXIV
Ácido 3-[metil[[(2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]propanoico
Se mezclan 140 mg (0,48 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXIII con 3 ml de ácido clorhídrico10 N y se agita esta mezcla a reflujo suave durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a continuación, se diluye con agua, se neutraliza parcialmente hasta pH 2 con sosa y después se extrae con 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen el ácido esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 64%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m, 2H); 7,91 (m, 2H); 3,46 (t, 2H); 2,89 (s, 3H); 2,50 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga la preparación VIII y al ejemplo 1, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCXXIV, se obtienen los 2 compuestos siguientes:
Preparación CCXXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[3-[metil[[2-(trifluorometil)fenil)sulfonil]amino]-1-oxopropil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco; rendimiento = 74%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Trifluoroacetato de N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil-N-metil-3-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]propanamida
(Sólido blanco, rendimiento = 81%).
P. f. = 56ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXVI
N-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]suIfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCV y de 4-(metilaminometil)benzonitrilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,87 (m, 4H); 7,43 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,28 y 4,17 (2s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,46 y 3,40 (2t, 2H); 2,95 y 2,90 (2s, 3H); 2,89 y 2,78 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 N-([4-(1-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga a la preparación II, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVI y de N-etiletilendiamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 19%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,01 (m, 2H); 7,87 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,27 y 4,20 (2s, 2H); 3,70 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 3,01 (c, 2H); 2,98 y 2,95 (2s, 3H); 2,93 y 2,79 (2s, 3H); 0,99 (t, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 N-[[4-[1-(1-metiletil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga al ejemplo 102, a partir de N-(1-metiletil)etilendiamina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 54%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (m, 2H); 7,89 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,28 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,27 y 4,20 (2s, 2H); 3,67 (m, 5H); 3,48 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,95 y 2,93 (2s, 3H); 2,88 y 2,80 (2s, 3H); 0,99 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXVII
N-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-2-[2-[metil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil)amino]etoxi]acetamida
Operando de forma análoga a la preparación CCXXVI, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCIX, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 95%).
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,81 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,20 y 4,10 (2s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,24 y 3,15 (2t, 2H); 2,85 y 2,76 (2s, 3H); 2,71 y 2,65 (2s, 3H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXVIII
N-[[4-(aminotioxometil)fenil]-N-metil]-N-metil-2-[2-[metil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]etoxi]acetamida
Se prepara una solución de 1,655 g (5 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVII en 50 ml de piridina y se añaden 2,09 ml (25 mM) de trietilamina. Se introduce a continuación en esta solución sulfuro de hidrógeno gaseoso que se hace burbujear durante 10 minutos. La solución, inicialmente amarilla, toma un color verde. La mezcla de reacción se agita a continuación durante 6 horas a temperatura ambiente y después se diluye con 200 ml de acetato de etilo. La solución obtenida se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 200 ml de tolueno y la solución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento = 84%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 9,82 (m ancho, 1H); 9,45 (m ancho, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,79 (d, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 y 4,12 (2s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,82 y 2,76 (2s, 3H); 2,71 y 2,68 (s, 3H); 2,53 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXIX
N-[[4-[imino(metiltio)metil]fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]etoxi]aceta-mida
Se disuelven 1,5 g (3,04 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXVIII en 5 ml de acetona y se añaden 3 ml de yoduro de metilo. La mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 1 hora y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en 50 ml de DCM y la solución se lava con una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y después se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el producto esperado, utilizado sin purificación adicional (rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,25 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 6,79 (d, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,18 y 4,12 (2s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,24 y 3,18 (2t, 2H); 2,85 y 2,77 (2s, 3H); 2,71 y 2,67 (2s, 3H); 2,58 (s, 6H); 2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N-[[4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]metil]-N-metil-2-[2-[metil[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]amino]etoxi]aceta-mida
Se prepara una solución de 1,5 g (2,96 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXIX en 16,5 ml de etanol, y después se añaden 324 mg (5,4 mM) de formilhidrazina, 279 mg (2,63 mM) de trietilamina y 35 \mul de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se resuspende en solución en DCM, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica una primera vez en una columna de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/isopropanol (9/1 v/v), y después una segunda vez por cromatografía en fase inversa sobre sílice injertado RP18, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo/agua (4/6 v/v). El producto puro se obtiene por liofilización de las fracciones puras. De este modo se obtienen 340 mg del producto esperado en forma de un sólido esponjoso verde (rendimiento = 23%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXX
N-metil-2,4-dinitrobencenosulfonamida
Operando de forma análoga la preparación V, a partir de cloruro de 2,4-dinitro-bencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 76%).
P. f. = 155ºC
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Preparación CCXXXI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]metilamino]-2-butenoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXX y de éster t-butílico del ácido 4-bromo-2-butenoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 82%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, 1H); 8,48 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 6,69 (dt, 1H); 5,92 (dt, 1H); 4,04 (dd, 2H); 2,93 (s, 3H); 1,48 (s, 9H),
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXII
Ácido 4-[[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]metilamino]-2-butenoico
Operando de forma análoga a la preparación LXXVIII, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación CCXXXI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 99%).
P. f. = 174ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4-dinitrofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
Operando de forma análoga a la preparación VIII, a partir del ácido obtenido de acuerdo con la preparación CCXXXII y de la amina obtenida de acuerdo con la preparación IV, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 88%).
P. f. = 78ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4,5-dihidro-2-[4-[[metil[(2E)-4-(metilamino)-1-oxo-2-butenil]amino]metil]fenil]-1H-imidazol-1-carboxílico
Se disuelve 1 g (1,62 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación CCXXXIII en 18 ml de DCM y se añaden 672 mg (4,9 mM) de carbonato de potasio y 167 \mul (1,62 mM) de tiofenol. La mezcla se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se diluye con 25 ml de DCM. Esta fase orgánica se lava con agua 3 veces, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de DCM/metanol (9/1; v/v). De este modo se obtienen 560 mg del producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,49 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 6,96 (m, 1H); 6,47 (dd, 1H); 4,65 (d, 2H); 3,97 (m, 4H); 3,40 (m, 2H); 2,98 y 2,96 (2s, 3H); 2,49 y 2,42 (2s, 3H); 1,29 y 1,25 (2s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CCXXXIV y de diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación CCXXXV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-cloro-4-fIuorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro, rendimiento = 59%)
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,13 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,25 (m, 4H); 6,79 (m, 1H); 6,51 1 (dd, 1H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,10 y 4,01 (2d, 2H); 4,00 (m, 4H) 2,99 y 2,95 (2s, 3H); 2,86 y 2,75 (2s, 3H); 1,30 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 73%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,70 (d, 2H); 7,50 (m, 2H); 7,24 (m, 2H); 6,84 (m, 1H); 6,55 (dd, 1H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,18 y 4,07 (2d, 2H); 4,00 (m, 4H); 3,00 y 2,96 (2s, 3H); 2,97 y 2,84 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,6-difluorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,52 (m, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,02 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 6,53 (dd, 1H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,09 y 4,01 (2d, 2H); 3,98 (m, 4H); 2,99 y 2,94 (2s, 3H); 2,95 y 2,82 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-nitrofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXXXIX
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Pasta blanca; rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,49 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 6,93 (d,2H); 6,77(m, 1H); 6,53 (dd, 1H); 4,65 y 4,57 (2s, 2H); 4,06 y 3,85 (2d, 2H); 3,94 (m, 4H); 2,98 y 2,94 (2s, 3H); 2,71 y 2,57 (2s, 3H); 2,61 (s, 6H); 2,29 y 2,28 (2s, 3H); 1,25 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,5-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,05 (m, 1H); 7,46 (m, 4H); 7,27 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 6,81 1 (m, 1H); 6,50 (dd, 1H); 4,66 y 4,59 (2s, 2H); 4,12 y 4,04 (2d, 2H); 4,01 (m, 4H); 2,99 y 2,95 (2s, 3H); 2,89 y 2,78 (2s, 3H); 1,27(d, 9H).
\newpage
Preparación CCXLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 48%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 8,05 (t, 1H); 7,54 (m, 3H); 7,37 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,50 (dd, 1H); 4,66 y 4,56 (2s, 2H); 4,10 y 3,99 (2d, 2H); 3,96 (m, 4H); 2,99 y 2,95 (2s, 3H); 2,86 y 2,75 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 69%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCI_{3}) \delta: 7,84 (t, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,26 (m, 3H); 6,82 (m, 1H); 6,54 (dd, 1H); 4,66 y 4,58 (2s, 2H); 3,97 (m, 6H); 3,01 y 2,94 (2s, 3H); 2,82 y 2,70 (2s, 3H); 2,67 y 2,63 (2s, 3H); 1,27 (d, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido amarillo; rendimiento = 67%).
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilaminolmetil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido amarillo; rendimiento = 78%).
P. f. = 58ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco crudo; rendimiento = 75%).
P. f. = 70ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLVI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco crudo; rendimiento = 78%).
P. f. = 66ºC
\newpage
Preparación CCXLVII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco; rendimiento = 81%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCXLVIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco; rendimiento = 62%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCIL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[(2E)-4-[[(2,6-dimetil-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]-1-oxo-2-butenil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco; rendimiento = 75%).
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCXXXV a CCIL, se obtienen los siguientes productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,48 (s, 2H); 8,09 (m, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,49 (m, 3H); 6,61 (m, 2H); 4,76 y 4,66 (2s, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,09 y 3,03 (2s, 3H); 2,96 y 2,90 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[[12,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 62ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,6-difluorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DM50) \delta: 10,49 (s, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,47 (d, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,76 y 4,66 (2s, 2H); 4,04 y 3,94 (2d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,03 y 2,90 (2s, 3H); 2,86 y 2,71 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 108 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2-nitrofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Pasta rosa; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMS0) \delta: 10,54 (s, 2H); 7,94 (m, 6H); 7,48 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 4,74 y 4,65 (2s, 2H); 4,08 y 3,99 (2d, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,01 y 2,89 (2s, 3H); 2,87 y 2,72 (2s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenemida
(Sólido blanco; rendimiento = 78%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,5-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 65ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 64ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2-cianofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 90%)
P. f. = 68ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,4-dicloro-5-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 79ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(2,3,4-triclorofenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 90%)
P. f. = 87ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 68ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Trifluoroacetato de (2E)-4-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-2-butenamida
(Sólido blanco; rendimiento = 99%)
P. f. = 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CLXXIX y de diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCL
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Sólido blanco; rendimiento = 32%)
P. f. = 60ºC
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación CCLI
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 24%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 7,73 (t, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 6,93 (m, 2H); 4,56 (d, 2H); 3,86 (s, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 2,88 y 2,80 (2s, 3H); 2,68 y 2,65 (2s, 3H); 2,48 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCLII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 30%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,88 (t, 1H); 7,44 (m, 4H); 7,20 (m, 2H); 4,59 y 4,52 (2s, 2H); 3,83 (m, 4H); 3,14 (m, 2H); 2,89 y 2,81 (2s, 3H); 2,76 y 2,74 (2s, 3H); 2,55 y 2,51 (2s, 3H); 2,50 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCLIII
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[5-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]metilamino]-1-oxopentil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 35%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,95 (t, 1H); 7,41 (m, 4H); 7,22 (m, 2H); 4,59 y 4,52 (2s, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,83 (m, 4H); 3,16 (m, 2H); 2,89 y 2,81 (2s, 3H); 2,78 y 2,76 (2s, 3H); 2,36 (m, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las preparaciones CCL a CCLIII, se obtienen los siguientes productos:
Ejemplo 120 Trifluoroacetato de 5-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(Aceite amarillo; rendimiento = 97%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d, 2H); 7,90 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,11 1 (m, 1H); 4,69 y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,86 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 2,95 y 2,82 (2s, 3H); 2,75 y 2,72 (2s, 3H); 2,49 y 2,30 (2m, 2H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Trifluoroacetato de 5-[[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(Aceite incoloro; rendimiento = 94%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,52 (d, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 6,90 (m, 2H); 4,68 y 4,60 (2s, 2H); 4,01 (s, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 2,94 y 2,82 (2s, 3H); 2,68 y 2,64 (2s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,49 y 2,39 (2t, 2H); 1,52 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Trifluoroacetato de 5-[[[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(Pasta roja; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,49 (d, 2H); 7,89 (m, 3H); 7,44 (m, 4H); 4,69 y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,14 (m, 2H); 2,95 y 2,82 (2s, 3H); 2,76 y 2,73 (2s, 3H); 2,57 y 2,55 (2s, 3H); 2,44 y 2,38 (2m, 2H); 1,50 (m, 4H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Trifluoroacetato de 5-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil]metilamino]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-pentanamida
(Pasta rosa; rendimiento = 99%)
RMN ^{1}H (250 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d, 2H); 7,90 (m, 3H); 7,40 (m, 4H); 4,69 y 4,60 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,92 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,96 y 2,83 (2s, 3H); 2,78 y 2,75 (2s, 3H); 2,49 y 2,45 (2m, 2H); 1,53 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir de la amina obtenida de acuerdo con la preparación CLII y de diferentes cloruros de bencenosulfonilo, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCLIV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 64%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,89 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,22 (m, 3H); 7,05 (dd, 1H); 4,52 (s, 2H); 4,22 y 4,18 (2s, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 2,85 y 2,76 (2s, 3H); 2,84 y 2,82 (2s, 3H); 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación CCLV
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-[4-[[[[2-[[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]metilamino]metil]fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carboxílico
(Aceite incoloro; rendimiento = 53%)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 7,74 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,92 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20 y 4,17 (2s, 2H); 3,84 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,83 y 2,77 (2s, 3H); 2,78 y 2,75 (2s, 3H); 2,50 (s, 3H); 1,17 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir de los compuestos anteriores, se obtienen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(Sólido blanco, rendimiento = 96%).
P. f. = 60ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de 2-[2-[[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]-N-[[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]metil]-N-metil-acetamida
(Pasta blanca; rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta: 10,50 (d, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 6,97 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,25 y 4,16 (2s, 2H); 4,00 (s, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,30 y 3,20 (2t, 2H); 2,89 y 2,72 (2s, 3H); 2,78 (s, 3H); 2,50 (s, 3H).
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Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención han sido evaluados por su propiedad analgésica en el ensayo de dolor inducido por formaldehído en ratón (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. lnoki. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352). En resumen, una administración de formaldehído (al 0,92% en suero fisiológico) se realiza en la pata trasera y el periodo de lamido, que refleja la intensidad del dolor, se registra de 0 a 5 minutos (1ª fase) y de 15 a 30 minutos (2ª fase) después de la inyección. El porcentaje de inhibición de la segunda fase de lamido inducido por el formaldehído se proporciona, para varios compuestos de acuerdo con la invención, en la siguiente tabla:
45
Estos resultados muestran una bajada considerable del dolor después de la administración de los compuestos.
Como consecuencia de los resultados del ensayo anterior, los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron a un ensayo para demostrar su modo de acción que emplea el receptor de bradiquinina.
Este ensayo utiliza la vena umbilical humana y se realiza según el siguiente protocolo:
Cordones umbilicales humanos de 15-25 cm de largo se recuperan justo después del parto y se colocan inmediatamente en un matraz que contiene una solución de Krebs de composición (en mM) NaCI 119, KCI 4,7, KH_{2}PO_{4} 1,18, MgSO 1,17, NaHCO_{3} 25, CaCI_{2} 2,5, Glucosa 5,5, EDTA 0,026 y después se almacenan a 4ºC.
El cordón se diseca en solución de Krebs para liberar la vena umbilical. La vena se limpia de cualquier tejido adherente y se corta en pequeños anillos de 3-4 mm de ancho. El endotelio se retira cuidadosamente mediante introducción en la luz del vaso de un fino catéter del nº1, que se ha hecho ligeramente abrasivo.
Para inducir la expresión del receptor B_{1} de bradiquinina, los segmentos de vena se incuban a 37ºC en una cubeta de 25 ml durante 16 horas en un medio de cultivo EMEM oxigenado con una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2} a la que se añaden antibióticos: penicilina 10.000 UI/ml y estreptomicina 10.000 UI/ml. Al día siguiente, los anillos de vena se montan en un soporte de acero inoxidable, unido a un sensor isométrico y se colocan en una cubeta para órganos aislados de 8 ml termostatada a 37ºC, que contiene la solución de Krebs oxigenada con una mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}.
Después de un periodo de reposo de una hora durante la cual los anillos se aclaran de 5 a 6 veces con la solución de Krebs (mantenida a 37ºC durante toda la manipulación y oxigenada con la mezcla del 95% de O_{2} + el 5% de CO_{2}), la vena se somete progresivamente a una tensión de 1 g. Cuando la tensión es estable, después de aproximadamente 45 minutos, la solución de Krebs se sustituye por una solución hiperpotásica (KPSS: a la temperatura de 37ºC) de la misma composición, pero que contiene KCI 125 mM y no contiene NaCl.
Después de una serie de aclarados, reposo y reajuste de la tensión, la contracción máxima de cada segmento se determina mediante una nueva despolarización con la solución de KPSS.
Después de un nuevo periodo de reposo durante el cual la tensión a 1 g se reajusta constantemente, se añaden los siguientes compuestos en el baño para órgano aislado: Mepiramina (1 \muM), Atropina (1 \muM), Indometacina (3 \muM), LNA (30 \muM), Captopril (10 \muM), DL-Tiorfan (1 \muM) y Nifedipina (0,1 \muM).
20 minutos después, la molécula a ensayar o el disolvente de la molécula se añade en el baño de órgano aislado. Las moléculas se estudian a 10 \muM; si una molécula presenta un grado de actividad suficiente, se estudia a concentraciones más reducidas (por ejemplo: 1 - 0,1 - 0,01 \muM).
Después de 15 minutos de incubación, los segmentos de vena se contraen mediante la adición de concentraciones crecientes de des-Arg^{10}-Kalidina (0,1 nM a 30.000 nM) en la cubeta.
Las EC_{50} (concentraciones eficaces de agonistas requeridas para producir el 50% de la respuesta máxima obtenida con KPSS) se calculan mediante el método de los mínimos cuadrados.
El PKB = [-logKB] se obtiene a partir de la ecuación:
KB [A] / (proporción de concentración-1)
donde [A] es la concentración de antagonista y la (proporción de concentración) representa la relación entre la EC_{50} en presencia de antagonista y la EC_{50} en ausencia de antagonista.
De acuerdo con este ensayo, los compuestos de acuerdo con la invención mencionados en la descripción presentan un pKB comprendido entre 7 y 10, lo que tiende a demostrar que el modo de acción de estos compuestos hace intervenir a un antagonismo con respecto al receptor B_{1} de bradiquinina.
Los compuestos de la presente invención, son útiles para el tratamiento de diversas formas de dolor tales como hiperalgesia inflamatoria, alodinia, dolor neuropático asociado, por ejemplo, a la diabetes, a neuropatías (constricción del nervio ciático, lumbalgias), a cualquier forma de traumatismo, a una intervención quirúrgica (extracción dental, ablación de amígdalas), a una cistitis intersticial, a una enfermedad inflamatoria de colon, a un cáncer.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para tratar cualquier patología asociada a un reclutamiento de neutrófilos como por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria aguda, psoriasis, obstrucciones pulmonares crónicas, enfermedades inflamatorias de colon, poliartritis reumatoide.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención, demostrada en el transcurso de los ensayos biológicos, es significativa de propiedades analgésicas y permite prever su utilización terapéutica.
De acuerdo con la invención, se recomienda la utilización de los compuestos definidos por la fórmula 1, así como de sus sales con ácidos no tóxicos, preferentemente sus sales farmacéuticamente aceptables, como principios activos de medicamentos para un tratamiento en mamíferos, particularmente en seres humanos, contra el dolor o ciertas enfermedades caracterizadas generalmente por una migración masiva de neutrófilos.
Entre las enfermedades que pueden tratarse por medio de una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula I, pueden mencionarse hiperalgesias inflamatorias, dolores neuropáticos, dolores asociados a un traumatismo o a un cáncer, enfermedades inflamatorias de colon, poliartritis reumatoide, psoriasis, obstrucciones pulmonares crónicas o el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Los compuestos de la presente invención, debido a su modo de acción, también encuentran utilidad para tratar o prevenir cualquier estado patológico en el que los receptores B_{1} de bradiquinina están implicados y particularmente sobre-expresados. Además de las diversas formas de dolor y de las enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar:
-
ciertos problemas respiratorios tales como asma, bronquitis, pleuresia o rinitis de origen alérgico o viral,
-
ciertas formas de diabetes,
-
ciertas enfermedades de la piel tales como dermatitis, eccema y psoriasis,
-
enfermedades oculares tales como glaucoma y retinitis,
-
enfermedad de Alzheimer,
-
choque séptico,
-
choques traumáticos, particularmente a nivel del cráneo,
-
ciertos cánceres particularmente ralentizando o inhibiendo la proliferación de las células cancerosas y más particularmente el cáncer de próstata.
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La dosis de principio activo depende del modo de administración y del tipo de patología; generalmente está comprendida entre 0,05 y 10 mg/kg del sujeto a tratar. En función del tratamiento previsto, los compuestos de fórmula I o sus sales podrán asociarse a otros principios activos, y se formularán con excipientes utilizados habitualmente.
\newpage
Con el fin de obtener una acción rápida, particularmente cuando se trata de tratar un dolor agudo, el modo de administración del medicamento se realizará preferentemente mediante inyección, por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea. En el caso de dolores crónicos, la administración del medicamento puede realizarse por medio de formulaciones galénicas comunes, por ejemplo por vía oral en forma de grageas o de comprimidos en los que un compuesto de acuerdo con la invención se asocia a excipientes conocidos por el experto en la materia, o en forma de un parche adhesivo en el que un compuesto de acuerdo con la invención se formula con excipientes conocidos por el experto en la materia para favorecer el paso transdérmico del principio activo.

Claims (12)

1. Compuesto derivado de arilsulfonamida, caracterizado porque se selecciona entre el conjunto constituido por:
a) los productos de fórmula:
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en la que
R_{1} representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o incluso cíclica opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o forma con R_{4} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo -CH=N- o un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un halógeno,
Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno,
b) las sales de adición de los compuestos de fórmula I anteriores con un ácido.
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2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre un átomo de halógeno, preferentemente el átomo de cloro, y grupos alquilo de C_{1}-C_{3} y alcoxi de C_{1}-C_{3}.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{2} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{3} y R_{4} forman juntos un grupo alquileno de C_{2}-C_{3}.
5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{5} y R_{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Y representa una cadena alquileno de C_{2}-C_{4} saturada opcionalmente interrumpida por un átomo de oxígeno.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Y representa un grupo -(CH_{2})_{4}-.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Y representa un grupo -(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-.
\newpage
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y de sus sales de adición, que comprende las etapas que consisten en:
a) hacer reaccionar a un ácido de fórmula:
47
en la que
R_{1} representa un anillo aromático no sustituido o sustituido por uno o más de los átomos o grupos de átomos seleccionado(s) entre halógenos, grupos alquilo de C_{1}-C_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{3}, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, por un grupo CONH_{2} o por uno o más átomos de flúor,
e Y representa un grupo alquileno de C_{2}-C_{4}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido entre dos átomos de carbono por un átomo de oxígeno,
con una amina de fórmula:
48
en la que
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{4} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o forma con R_{3} un grupo alquileno de C_{2}-C_{4} lineal o ramificado,
R'_{5} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3}, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo amino,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un halógeno,
realizándose la reacción en un disolvente en presencia de al menos un agente activador a una temperatura comprendida generalmente entre la temperatura ambiente y 60ºC y durante aproximadamente de 2 a 15 horas para obtener la amida de fórmula
49
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R'_{5}, R_{6} e Y conservan el mismo significado que en los productos de partida,
b) si fuera necesario, cuando el sustituyente R'_{5} es un grupo protector del grupo amino, hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV para eliminar el grupo protector del grupo amino y sustituirlo por un átomo de hidrógeno, y obtener de este modo el compuesto de fórmula I en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
c) si fuera necesario, hacer reaccionar al compuesto de fórmula IV o I obtenido anteriormente, con un ácido mineral u orgánico, para obtener la sal de adición del compuesto de fórmula IV o I.
10. Composición terapéutica, caracterizada porque contiene, en asociación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido.
11. Utilización de un compuesto de fórmula I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
12. Utilización de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
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