ES2325265T3 - Procedimiento para la preparacion de inhibidores de cpla2. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: n es un número entero en el intervalo comprendido entre 0 y 10; R 1 representa un grupo alquilo C 1-C 10 lineal o ramificado, o -CH 2-fenilo en el que el fenilo opcionalmente tiene hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, halógeno y nitrilo, estando cada alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido por uno hasta el número máximo de átomos de halógeno; R2 y R3 se seleccionan cada uno independiente de entre el grupo constituido por H, halógeno, nitrilo, alquilo C1- C4 y alcoxi C1-C4; y R 4 representa un grupo alquilo C 1-C 10 lineal o ramificado, ** ver fórmula** en la que R 2a y R 3a se seleccionan cada uno independiente de entre el grupo constituido por H, halógeno, nitrilo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, comprendiendo dicho procedimiento: a) hacer reaccionar el compuesto R1-SO2Cl con el compuesto HC*C-(CH2)n-NH2 o una sal del mismo, en el que n representa un número entero de 0 a 10, en condiciones alcalinas para producir un compuesto intermedio de fórmula (II) ** ver fórmula** y a continuación; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula ** ver fórmula**
Description
Procedimiento para la preparación de inhibidores
de cPLA_{2}.
La presente invención se refiere a
procedimientos para la preparación de inhibidores de la enzima
citosólica fosfolipasa A_{2} (cPLA_{2}) y a determinados nuevos
productos intermedios útiles en dichos procedimientos.
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Los compuestos que inhiben la fosfolipasa
A_{2} citosólica y un procedimiento para preparar estos compuestos
se han dado a conocer en la publicación US nº
2003-0144282 A1 presentada el 22 de noviembre de
2002. Estos compuestos son útiles para varios fines, incluyendo el
alivio del dolor y de la inflamación. Para comercializar un
fármaco, es necesario disponer de un procedimiento económicamente
factible para preparar el compuesto. Con frecuencia, un
procedimiento que actúa en el laboratorio no es práctico desde un
punto de vista comercial. Seria deseable disponer de un
procedimiento relativamente económico y eficaz para preparar por lo
menos alguno de los compuestos citados anteriormente.
Appleton, et al., en Tetrahedron
Lett. 1993, 34, 1529, da a conocer la alquilación
C-3 reductora de indoles
3-insustituidos para producir indoles
funcionalizados en C-3, especialmente
3-(arilmetil)indoles y 3-(heteroarilmetil)indoles. En
la reacción de referencia, el indol inicial se hace reaccionar con
un aldehído o cetona utilizando trietilisano y ácido
trifluoroacético.
Una síntesis en fase sólida de índoles
utilizando el acoplamiento catalizado por paladio de los alquinos
con derivados de yodoanilina es descrito por Fagnola, et
al., Tetrahedron Letters, 38(13),
2307-2310 (1997).
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La presente invención comprende un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula (I)
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en la
que:
n es un número entero en el intervalo
comprendido entre 0 y 10;
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
-CH_{2}-fenil en el que el anillo fenilo
opcionalmente tiene hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados dentro del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno y nitrilo, estando cada
alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido por uno hasta el número
máximo de átomos de halógeno;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independiente de entre el grupo constituido por H, halógeno,
nitrilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}; y
R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
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El procedimiento comprende hacer reaccionar el
compuesto
HC\equivC-(CH_{2})_{n}-NH_{2} en el
que n es como se definió anteriormente, o una forma salina del
mismo, preferentemente una sal de HCl del mismo, en condiciones
alcalinas suaves, preferentemente en una solución de carbonato
potásico, con compuesto R_{1}-SO_{2}Cl en el
que R_{1} es tal como se definió anteriormente para producir el
compuesto intermedio de fórmula (II)
y a continuación hacer reaccionar
el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de
fórmula
preferentemente en presencia de un
catalizador.
El compuesto de fórmula (I) puede ciclarse
calentando, preferentemente en NMP en presencia de una cantidad
catalítica de CuI, para formar un compuesto de fórmula (III)
El compuesto de fórmula (III) puede hacerse
reaccionar con un compuesto de fórmula O=CH-R_{5}
en presencia de un agente reductor en condiciones ácidas, en la que
R_{5} es
-(CH_{2})_{m}-X-fenil-C(O)OR_{6},
m es un número entero comprendido en el intervalo de 1 a 4, X es 0
o CH_{2} y R_{6} es alquilo C_{1}-C_{4},
para formar un compuesto de fórmula (IV)
El compuesto de fórmula (IV) puede hacerse
reaccionar con LiOH en THF, metanol y agua para convertir R_{5}
en R_{7}, en la que R_{7} es
-(CH_{2})_{m}-X-fenil-C(O)OH,
en la que m y X son como se definieron anteriormente.
La presente invención comprende compuestos de
fórmulas (I) y (II).
Varias ventajas y objetivos de la presente
invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir
de la descripción siguiente y de las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar varios compuestos en la síntesis de una
clase de indoles sustituidos que son útiles como inhibidores de
cPLA_{2}. Estos inhibidores de cPLA_{2}, por ejemplo, ácido
4-[3-[5-cloro-2-[2-[[[(3,4-diclorofenil)-metil]-sulfonil]-amino]-etil]-1-(difenimetil)-1H-indol-3-il]-propil]benzoico
y ácido
4-[2-[5-cloro-2-[2-[[[(3,4-diclorofenil)-metil]-sulfonil]-amino]-etil]-1-(difenimetil)-1H-indol-3-il]-etoxi]benzoico,
así como muchos otros compuestos. Son útiles para aliviar el dolor
y la inflamación asociados con varias afecciones o enfermedades.
En el procedimiento de la presente invención, n
puede ser un número entero en el intervalo comprendido entre 0 y
10, pero preferentemente es 0 a 4 y aún más preferentemente es 1, 2
ó 3. R_{1} es preferentemente -CH_{2}-fenilo,
en la que el anillo fenilo opcionalmente tiene hasta dos
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4,} alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno y nitrilo, estando cada
grupo alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido por uno al número
máximo de átomos de halógeno. En una forma de realización de
R_{1} representa -CH_{2}-fenilo en el que el
fenilo está opcionalmente sustituido por hasta dos halógenos, u
opcionalmente alquilo C_{1}-C_{4} halogenado o
sustituyentes alcoxi C_{1}-C_{4}. Más
preferentemente, los sustituyentes son halógenos, alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluroalquilo
C_{1}-C_{4}. Especialmente los grupos R_{1}
preferidos incluyen
3,4-diclorofenil-metilo,
2,6-dimetilfenilmetilo y
2-(trifluorometil)fenilmetilo. R_{2} y R_{3} son
preferentemente H, F, Cl, o Br. R_{4} es preferentemente un grupo
benzhidrilo, especialmente un grupo benzhidrilo, insustituido. En
una forma de realización en R_{1}, el fenilo está opcionalmente
sustituido por hasta dos sustituyentes de halógenos, metilo o
trifluorometilo; R_{2} es H; R_{3} es Cl; y R_{4} es un grupo
benzhidrilo insustituido. Preferentemente, R_{5} es metilo o etilo
y m es 2. Ejemplos de grupos R_{5} muy preferidos incluyen
-(CH_{2})_{2}-O-(p-)fenil-C(O)OCH_{3}
y
-(CH_{2})_{3}-(p-)fenil-C(O)OC_{2}H_{5}.
En la reacción de la alquinilamina y el cloruro
de sulfonilo para formar un compuesto de fórmula (II), es muy
preferible utilizar una solución de K_{2}CO_{3} en THF y agua.
Sin embargo, pueden utilizarse otras bases o disolventes adecuados.
Los expertos en la materia podrán determinar fácilmente qué
soluciones son adecuadas en la realización de esta reacción.
Al reaccionar el compuesto de fórmula (II) con
el compuesto 2-yodofenilamina sustituido, se emplea
preferentemente un catalizador adecuado. Preferentemente, el
catalizador es CuI y/o
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). Es
preferible realizar la reacción en un disolvente tal como THF o
similar.
En un aspecto preferido de la invención, el
compuesto de fórmula (I) puede convertirse en un compuesto de
fórmula (III) por calentamiento, preferentemente en presencia de un
catalizador tal como CuI en un disolvente tal como
N-metilpirrolidinona. Pueden emplearse también otros
catalizadores y/o disolventes adecuados conocidos por los expertos
en la materia. El compuesto de fórmula (I) puede calentarse
adecuadamente a aproximadamente 100-140ºC,
preferentemente a aproximadamente 120ºC, hasta que se complete la
conversión a un compuesto de indol.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un aldehído de
fórmula R_{5}CHO en presencia de un agente reductor para preparar
un compuesto de fórmula (IV). Preferentemente, esta reacción tiene
lugar en un sistema de disolvente ácido. Los sistemas de disolvente
adecuados incluyen mezclas de un ácido halogenado tal como el ácido
cloroacético, ácido di o tricloroacético, ácido trifluoroacético
y/o un ácido de Lewis tal como trifloruro de boro y diclorometano,
preferentemente con ácido trifluoroacético. Los agentes reductores
adecuados incluyen trietilsilano, o similares. Los expertos en la
materia podrán identificar fácilmente otros sistemas disolventes
adecuados y agentes reductores para utilizar en la práctica de la
presente invención.
El compuesto de fórmula (IV) puede convertirse
en un éster o en un ácido por cualquier medio conocido en la
técnica. Un procedimiento preferido consiste en hacer reaccionar el
éster con LiOH en THF, metanol y agua para producir un compuesto de
fórmula (V).
El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente
invención proporciona un procedimiento para preparar una amplia
variedad de compuestos de indol C-2 y
C-3 sustituidos, tales como los compuestos de
fórmulas (III), (IV), (V), mostradas anteriormente. El Esquema 1
ilustra varios aspectos preferidos de la presente invención. En el
Esquema 1 a continuación, los términos n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{7} tienen las definiciones
indicadas anteriormente, THF se refiere a tetrahidofurano, NMP se
refiere a N-metilpirrolidinona y TFA se refiere al
ácido trifluoroacético.
Esquema
1
El Esquema 2 ilustra una forma de realización
muy preferida de la presente invención, que proporciona una síntesis
relativamente breve para ácido
4-[3-[5-cloro-2-[2-[[[(3,4-diclorofenil)-metil]-sulfonil]amino]etil]-1-(difenimetil)-1H-indol-3-il]propil]benzoico
(2) y ácido
4-[2-[5-cloro-2-[2-[[[(3,4-diclorofenil)metil]sulfonil]-amino]etil]-1-(difenime-
til)-1H-indol-3-il]etoxi]benzoico (3).
til)-1H-indol-3-il]etoxi]benzoico (3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 2, el primer compuesto intermedio
(6) se acopla con
benzhidril-(4-cloro-2-yodofenil)amina
(7) con una cantidad catalítica de
diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) para dar un derivado
de arilalquino. La ciclación de este arilalquino se realiza en
N-metil-pirrolidinona con una
cantidad catalítica de CuI para dar el correspondiente indol (9) en
dos etapas. Estas reacciones de acoplamiento y ciclación son
conocidas como reacciones de Sonogashira y Castro y están mediadas
por las sales catalíticas de paladio y cobre. El indol (9) puede
estar alquilado con el aldehído (10) utilizando la combinación
reactiva trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano
para dar el éster (13). El compuesto (12) se produce cuando el indol
(9) esta alquilado con el aldehído (11) en las mismas condiciones,
pero el rendimiento por lo general es menor. La hidrólisis del
éster (13) en condiciones básicas comunes reduce el compuesto (2) y
el éster (12) puede hidrolizarse para producir el compuesto (3).
Otras formas de realización muy preferidas de la
presente invención incluyen un procedimiento que incluye las
reacciones ilustradas en el Esquema 2 en la que en los compuestos 8,
10-13 y 2-3 en lugar del grupo
3,4-diclorofenil es un grupo
2,6-dimetil-fenil o
2-(triflorometil)fenilo.
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La presente invención proporciona una variedad
de nuevos compuestos. Ejemplos de estos nuevos compuestos
incluyen:
N-but-3-inil-1-(3,4-diclorofenil)metansulfonamida,
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(3,4-diclorofenil)-metansulfonamida,
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)etil]-1-(3,4-diclorofenil)-metansulfonamida,
y
4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]-propil}benzoato
de etilo
\newpage
Otros ejemplos incluyen:
N-but-3-inil-1-(2,6-dimetilfenil)metansufonamida,
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(2,6-dimetilfenil)-metansulfonamida,
N-but-3-inil-1-(2-trifluorometil)fenil)metansulfonamida,
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(2-(trifluorometil)fenil)-metansulfonamida,
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)etil]-1-(2-trifluorometil)fenil)-metansulfonamida,
y
4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-(trifluorometil)bencil)sulfonil]amino}-etil)-1H-indol-3-il]propil}benzoato
de etilo.
A menos que el contexto indique lo contrario,
los términos siguientes tienen los significados indicados a
continuación en cualquier lugar en el que aparezcan en esta memoria
o en las reivindicaciones adjuntas.
Halógeno y halo- se refieren a F, Cl, Br e I.
Alquilo se refiere a un sustituyente o grupo hidrocarbonado
saturado que contienen de uno a veinte átomos de carbono y que tiene
cadenas lineales o ramificadas. Alquenilo se refiere a un
sustituyente o grupo hidrocarbonado que contienen de uno a veinte
átomos de carbono, por lo menos un doble enlace
carbono-carbono y con cadenas lineales o
ramificadas. Alquinilo se refiere a un sustituyente o grupo
hidrocarbonado que contiene de uno a veinte átomos de carbono, por
lo menos un triple enlace carbono-carbono y con
cadenas lineales o ramificadas. Alcoxi se refiere a un grupo alquilo
unido a un átomo de oxigeno por un enlace sencillo
oxígeno-carbono. Arilo se refiere a un sistema de
anillo hidrocarbonado insaturado que contiene de uno a tres anillos
fusionados, en el que cada anillo está compuesto de 5 a 7 átomos y
tiene dobles enlaces conjugados. Heteroarilo se refiere a un
sistema de anillo insaturado que se diferencia del arilo en que por
lo menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre.
Pueden formarse sales farmacéuticamente
aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo,
ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico,
fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico,
toluensulfónico, alcanforsulfónico y asimismo ácidos aceptables
conocidos cuando un compuesto de la presente invención contiene un
resto básico. Pueden formarse también sales a partir de bases
orgánicas e inorgánicas, preferentemente sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto
de la presente invención contiene un resto ácido.
Pueden formarse ésteres farmacéuticamente
aceptables a partir de la reacción con un alcohol, por ejemplo, un
alcanol C_{1}-C_{6}, cuando un compuesto de la
presente invención contiene un resto ácido.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar determinadas formas de realización de la presente
invención, pero no deberían considerarse a título limitativo del
alcance de la presente invención.
A una mezcla de carbonato potásico (40,2 g, 296
mmoles) en agua (50 ml) y THF (50 ml) a 15-20ºC se
añadió cloruro ácido de
but-3-inilamina (10,4 g, 98,5
mmoles). A continuación se añadió en porciones cloruro de
(3,4-diclorofenil)metansulfonilo (5, 30,7 g,
118 mmoles) durante un periodo 30 min. Se agitó la mezcla durante 4
h a t.a. THF se evapora. Se extrae la mezcla con EtOAc (2x200 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente para dar un solido
blanco (20,5 g, 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53 (d,
1H, J=2,0 Hz), 7,74 (d,1H, J=4,2 Hz), 7,27 (m, 1H),
4,52 (t,1H, J=6,2 Hz), 4,22 (s, 2H), 3,17 (dd, 2H,
J=6,2Hz, 12,5 Hz), 2,41 (m, 2H), 2,07 (m, 1H).
A una mezcla de
benzhidril-(4-cloro-2-yodofenil)amina
(2,0 g, 4,76 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina) paladio
(II) (66,8 mg, 0,0952 mmoles), yoduro de cobre (I) (18,0 mg, 0,0952
mmoles) y trietilamina (0,72 g, 7,14 mmoles) se añadió
N-but-3-inil-1-(3,4-diclorofenil)metansulfonamida
(1,67 g, 5,71 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a t.a. A
continuación, se añadió (0,42 g) de
N-but-3-inil-1-3-(3,4-diclorofenil)metansulfonamida.
Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna, utilizando una
mezcla de heptano y EtOAc (3:1) como eluído para dar un sólido
blanco (2,20 g, 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,2-7,6 (m, Ph, CHPh_{2}), 6,98 (m, 1H), 6,30 (d,
1H, J=8,9 Hz), 5,49 (d, 1H, J=4,6 Hz), 5,06 (d, 1H,
J=4,5 Hz), 4,38 (t, 1H, J=6,24 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,14
(dd, 2H, J =6,4, 12,6 Hz), 2,61 (t, 2H, J=6,3 Hz).
Una mezcla de
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(3,4-diclorofenil)-metansulfonamida
(1,0 g, 1,71 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,30 g, 1,58 mmoles) se
calentó a 120ºC y se agitó durante 7 h y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) se extrajo la mezcla
con EtOAc (2x50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados
sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna, utilizando una mezcla de
heptano y EtOAc (2:1) como eluido para dar un sólido blanco (0,76
g, 76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,7-7,6
(m, Ph, CHPh_{2}), 6,58 (d, 1H, J=8,9 Hz), 4,20 (m,
1H),3,99 (s, 2H), 3,10 (dd, 2H, J =6,9, 13,3 Hz), 2,94 (t,
2H, J=6,7 Hz).
A una solución de
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)etil]-1-(3,4-diclorofenil)
metansulfonamida, (3,0 g, 5,14 mmoles), trietilsilano (1,79 g, 15,4
mmoles), y éster etílico del ácido
4-(3-oxopropil)benzoico (1,26 g, 6,16
mmoles) en diclorometano (30 ml) a -20 hasta -25ºC se añadió
trifluoroacético (2,93 g, 25,7 mmoles) durante un periodo de 1 min.
Se calentó la mezcla a -10ºC y se agito durante 4 h. Se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc
(150 ml). Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4}. Se
evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía en
columna, utilizando una mezcla de heptano y EtOAc (4:1) como eluido
para dar un sólido blanco. (2,25 g, 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 6,9-7,6 (m, Ph, CHPh_{2}), 7,97 (d, 1H,
J=1,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J=1,9 Hz), 6,50 (d, 1H,
J=8,9 Hz), 4,35 (dd, 2H, J = 7,1, 14,3 Hz), 4,13 (m,
1H), 3,92 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,71 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,38
(t, 3H, J=7,1 Hz).
Una solución de
4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}
etil)-1H-indol-3-il]propil}
benzoato de etilo (0,50 g, 0,65 mmoles), LiOH (0,24 g, 10,0 mmoles), metanol (5 ml), THF (5 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 18 h a t.a., a continuación se diluyó con agua (200 ml). Se añadió hidrocloruro HCl 1 N (10 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2x50 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente para dar un sólido blanco (0,46 g, 96%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,80 (br.s, 1H), 7,89 (d, 2H, J=2 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=6 Hz), 7,48 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,38 (m, 9H), 7-20 (m, 5H), 6,77 (dd, 1H, J=6,9 y 1,5 Hz), 6,46 (d, 1H, J=6,9 Hz), 4.36 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).
benzoato de etilo (0,50 g, 0,65 mmoles), LiOH (0,24 g, 10,0 mmoles), metanol (5 ml), THF (5 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 18 h a t.a., a continuación se diluyó con agua (200 ml). Se añadió hidrocloruro HCl 1 N (10 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2x50 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente para dar un sólido blanco (0,46 g, 96%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,80 (br.s, 1H), 7,89 (d, 2H, J=2 Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=6 Hz), 7,48 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,38 (m, 9H), 7-20 (m, 5H), 6,77 (dd, 1H, J=6,9 y 1,5 Hz), 6,46 (d, 1H, J=6,9 Hz), 4.36 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).
Claims (27)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es un número entero en el intervalo
comprendido entre 0 y 10;
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
-CH_{2}-fenilo en el que el fenilo opcionalmente
tiene hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno y nitrilo, estando cada
alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido por uno hasta el número
máximo de átomos de halógeno;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independiente de entre el grupo constituido por H, halógeno,
nitrilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}; y
R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2a} y R_{3a} se
seleccionan cada uno independiente de entre el grupo constituido por
H, halógeno, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{4} y
alcoxi
C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento:
- a)
- hacer reaccionar el compuesto R_{1}-SO_{2}Cl con el compuesto HC\equivC-(CH_{2})_{n}-NH_{2} o una sal del mismo, en el que n representa un número entero de 0 a 10, en condiciones alcalinas para producir un compuesto intermedio de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
y a continuación;
- b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa de reacción a) se realiza en una solución de
carbonato potásico.
\newpage
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la etapa de reacción b) se realiza en presencia de un
catalizador.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el catalizador comprende yoduro de cobre (I),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) o una
combinación de los mismos.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} es un grupo
benzhidrilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} representa
-CH_{2}-fenilo en el que el fenilo está
opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes halógeno, o
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente halogenados.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1, 2 ó 3.
8. Procedimiento según la reivindicación 7 en el
que: en R_{1}, el fenilo está opcionalmente sustituido por hasta
dos sustituyentes halógenos, metilo o trifluorometilo; R_{2} es H;
R_{3} es Cl; y R_{4} es un grupo benzhidrilo insustituido.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa a) se realiza en una
solución de K_{2}CO_{3} en tetrahidrofurano y agua.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la etapa b) se realiza en
tetrahidrofurano en presencia de CuI y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende asimismo el calentamiento del
compuesto de fórmula (I) para producir un compuesto indol de
fórmula (III)
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el compuesto de fórmula (I) se calienta a una temperatura en
el intervalo comprendido entre 100 y 140ºC en
N-metilpirrolidinona en presencia de CuI.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó
12, que comprende asimismo hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) con un compuesto aldehído de fórmula R_{5}CHO en presencia
de un agente reductor en condiciones ácidas, en la que R_{5}
representa
-(CH_{2})_{m}-X-fenil-C(O)OR_{6},
m es un número entero en el intervalo comprendido entre 1 y 4, X es
O o CH_{2} y R_{6} es alquilo C_{1}-C_{4},
para formar un compuesto de fórmula (IV)
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el compuesto aldehído se hace reaccionar en una solución que
comprende trietilsilano, ácido trifluoroacético y diclorometano.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó
14, que comprende asimismo convertir el compuesto de fórmula (IV) a
un compuesto de fórmula (V)
en la que R7 representa
-(CH_{2})_{m}-X-fenil-C(O)OH,
m es un número entero en el intervalo comprendido entre 1 y 4 y X es
O o
CH_{2}.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
que comprende asimismo una etapa adicional de convertir el compuesto
de fórmula (V) en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. Compuesto de fórmula (I)
en la
que:
n es un número entero en el intervalo
comprendido entre 0 y 10;
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
-CH_{2}-fenilo en el que el anillo fenilo
opcionalmente tiene hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno y nitrilo, estando cada
alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido por uno hasta un número
máximo de átomos de halógeno;
R_{2} y R_{3} se seleccionan cada uno
independiente de entre el grupo constituido por H, halógeno,
nitrilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}; y
R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
seleccionándose R_{2a} y R_{3a}
cada uno independiente de entre el grupo constituido por H,
halógeno, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que R_{4} es un grupo benzhidrilo.
19. Compuesto según la reivindicación 17 ó 18,
en el que R_{1} representa -CH_{2}-fenilo en el
que el fenilo está opcionalmente sustituido por hasta dos
sustituyentes halógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o
alcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
halogenados.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que n es 1, 2 ó 3.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que: en R1, el fenilo está opcionalmente sustituido por hasta dos
sustituyentes halógeno, metilo o trifluorometilo; R_{2} es H;
R_{3} es Cl; y R_{4} es un grupo benzhidrilo no sustituido.
22. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que n es un número entero en el intervalo comprendido entre 0 y 4,
R_{1} representa -CH_{2}-fenilo y el anillo
fenilo opcionalmente tiene hasta dos sustituyentes halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4} y R_{4} es un grupo
benzhidrilo.
23. Compuesto según la reivindicación 17,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(3,4-diclorofenil)-metansulfonamida;
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(2,6-dimetilfenil)-metansulfonamida;
y
N-{4-[2-(benzhidrilamino)-5-clorofenil]but-3-inil}-1-(2-(trifluorometil)fenil)metansulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuesto de fórmula (II)
en la que n es un número entero en
el intervalo comprendido entre 0 y 10, y R_{1} se selecciona de
entre 3,4-diclorofenilmetilo,
2,6-dimetilfenilmetilo y
2-(trifluorometil)fenilmetilo.
\newpage
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que n es un número entero en el intervalo comprendido entre 0 y
4.
26. Compuesto según la reivindicación 24,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
N-but-3-inil-1-(3,4-diclorofenil)metansulfonamida;
N-but-3-inil-1-(2,6-dimetilfenil)metansufonamida;
y
N-but-3-inil-1-(2-(trifluorometil)fenil)metansulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por:
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)etil]-1-(3,4-diclorofenil)-metansulfonamida;
4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]-propil}benzoato
de etilo;
N-[2-(1-benzhidril-5-cloro-1H-indol-2-il)etil]-1-(2-(trifluorometil)fenil)-metansulfonamida;
y
4-{3-[1-benzhidril-5-cloro-2-(2-{[(2-(trifluorometil)bencil)sulfonil]amino}etil)-1H-indol-3-il]-propil}benzoato
de etilo.
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