ES2230347T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método para la preparación de citalopram que comprende la conversión de un compuesto de Fórmula VIII en la que Z es halógeno, en un compuesto de Fórmula IV seguida por la conversión del compuesto de Fórmula IV en citalopram.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación del fármaco antidepresivo bien conocido citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo,
métodos para la preparación de intermedios utilizados en la
preparación de citalopram y métodos para la conversión de dichos
intermedios en citalopram.
Citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que ya lleva en el mercado algunos años y tiene la
siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) con acción central, teniendo, por
consiguiente, actividades antidepresivas. La actividad
antidepresiva del compuesto se ha dado a conocer en diversas
publicaciones, vg. J. Hyttel Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982,
6, 277-295 y A. Gravem Acta Psychiatr. Scy. 1987,
75, 478-486. Además se ha descrito que el compuesto
presenta efectos en el tratamiento de demencia y trastornos
cerebrovasculares, EP-A 474580.
El citalopram fue descrito por primera vez en el
documento de patente DE 2.657.013, que corresponde a la patente US
4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación de
citalopram por un método y menciona un método adicional que puede
ser utilizado para preparar citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, el
correspondiente
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
se hace reaccionar con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de
metiluro de metilsulfinilo como agente condensante. El material de
partida se preparó a partir del correspondiente
5-bromo-derivado por reacción con
cianuro cuproso.
De acuerdo con el método, que sólo se esboza en
líneas generales, el citalopram puede obtenerse por cierre de anillo
del compuesto:
en presencia de un agente
deshidratante y subsiguiente intercambio del grupo
5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida
de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida
por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de
4-fluorenilmagnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
En el documento de patente US 4.650.884, se
describieron un método nuevo y sorprendente y un intermedio para la
preparación de citalopram, según el cual un intermedio de Fórmula
III
se somete a una reacción de cierre
de anillo por deshidratación con ácido sulfúrico concentrado, con
el fin de obtener citalopram. El intermedio de Fórmula III se
preparó a partir de 5-cianoftalida por dos
reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con halogenuro de
4-fluorofenilmagnesio y halogenuro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
Se describen procedimientos adicionales en las
solicitudes de patentes internacionales números WO 98019511, WO
98019512 y WO 98019513. WO 98019512 y WO 98019513 se refieren a
métodos en los que una 5-amino-,
5-alcoxicarbonil- o
5-(sec-aminocarbonil)ftalida se somete a dos
reacciones de Grignard sucesivas, cierre de anillo y conversión del
derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante en
el correspondiente compuesto 5-ciano, es decir,
citalopram. La solicitud de patente internacional Nº. WO 98019511
describe un procedimiento para la fabricación de citalopram, en el
que un compuesto de
(4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol
se somete a cierre de anillo y el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
5-sustituido resultante se convierte en el
correspondiente derivado 5-ciano, que se alquila
con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo
con el fin de obtener citalopram.
Por ultimo, en el documento de patente US
4.943.590, se describen métodos para preparar los enantiómeros
individuales de citalopram, según los cuales también parece ser que
el cierre de anillo del intermedio de Fórmula III puede llevarse a
cabo a través de un éster lábil con una base.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que se
puede producir citalopram por un nuevo procedimiento favorable y
seguro, utilizando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que
tiene la Fórmula I
que
comprende:
la conversión de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
en un compuesto de Fórmula IV
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seguida por la conversión del
compuesto de Fórmula IV en
citalopram.
En particular, la invención se refiere a un
método de este tipo, que comprende:
i) reacción del compuesto de Fórmula IV con un
agente deshidratante y una sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es:
- a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido, o alquil C_{1-6}-oxi,
- b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino;
o
ii) conversión del compuesto de Fórmula IV en la
correspondiente amida de Fórmula V
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en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por arilo y
heteroarilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi,
heteroariloxi, aril-alcoxi
C_{1-6}, o sililo trisustituido cuyos
sustituyentes son independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o
aril-alquilo C_{1-6} y después
hacer reaccionar la amida de Fórmula V con un agente
deshidratante
con lo que se obtiene citalopram en forma de base
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La conversión del derivado
5-carboxi de Fórmula IV en la amida de Fórmula V se
puede llevar a cabo a través del derivado de ácido activado de
Fórmula VI:
en la que R^{3} es halógeno,
alcoxi C_{1-6}, ariloxi, heteroariloxi,
aril-alcoxi C_{1-6},
heteroaril-alcoxi C_{1-6},
alquilcarbonato, arilcarbonato, alquilcarbamato, arilcarbamato,
alquiltiocarbonato, ariltiocarbamato, alquiltiocarbamato,
ariltiocarbamato, alquilaciloxi, arilaciloxi, arilo sustituido o no
sustituido o heteroarilo sustituido o no
sustituido.
En otro aspecto, la invención se refiere a
métodos para la preparación del intermedio de Fórmula IV, que
comprende la conversión de un compuesto de Fórmula VIII, en la que
Z es halógeno, en un compuesto de Fórmula IV.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere
a métodos para la preparación del intermedio de Fórmula VII
en la que X se selecciona a partir
de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6} donde R^{5} y R^{6} se
seleccionan independientemente a partir de alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y cada uno
de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}amino o di-alquil
C_{1-4}amino, NR^{7}R^{8} donde R^{7} y
R^{8} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
Y es O, S, o NR^{9} donde R^{9} se selecciona
a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo están no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil C_{1-4-}amino;
que comprende
la conversión de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
en un compuesto de Fórmula VII.
En toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones, la terminología "agente deshidratante" se
refiere a cualquier agente deshidratante adecuado y cualquier
experto en la técnica puede determinar fácilmente el agente óptimo.
Son ejemplos de agentes deshidratantes adecuados SOCl_{2},
POCl_{3}, PCl_{5}, SOBr_{2}, POBr_{3}, PBr_{5},
SOI_{2}, POI_{3}, PI_{5}, P_{4}O_{10}, cloruro de
oxalilo, carbonildiimidazol y reactivos de Vilsmeier.
Preferiblemente se utiliza un agente que contenga cloro, lo más
preferiblemente SOCl_{2} o POCl_{3},. Los reactivos de Vilsmeier
son reactivos formados mezclando
N,N-dimetilformamida (DMF) y agentes
deshidratantes, ejemplos de los cuales son DMF/SOCl_{2} y DMF/
POCl_{3}.
En toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones, alquilo C_{1-6} se refiere a un
grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis
átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y 2-metil-1-propilo.
De modo similar, alquilo C_{1-4} se refiere a un
grupo de esa clase que tiene de uno a cuatro átomos de carbono
inclusive y alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-amino designan grupos de
su clase en los que el resto alquilo es el que se ha definido.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
En el método i) de la invención, un mecanismo
posible pero no limitante de la reacción es que el compuesto
5-carboxi de Fórmula IV reacciona con el agente
deshidratante con el fin de formar un derivado activado
correspondiente, que después reacciona con la sulfonamida,
H_{2}N-SO_{2}-R, con lo que se
forma citalopram. Durante esta última reacción, puede ser necesaria
una cantidad catalítica de un ácido.
La sulfonamida,
H_{2}N-SO_{2}-R, utilizada en el
procedimiento es, preferiblemente, sulfamida,
NH_{2}-SO_{2}-NH_{2}.
El NH_{2} opcionalmente sustituido utilizado en
el procedimiento es preferiblemente
terc-butilamina.
Las reacciones con agentes deshidratantes en el
método de la invención se llevan a cabo netas o en un disolvente
adecuado, tal como sulfolano o acetonitrilo. Cuando se utiliza un
disolvente en la reacción de deshidratación de ii), puede ser
necesaria una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida.
En realizaciones preferidas de la invención, los
métodos para la preparación de citalopram y/o los compuestos de
Fórmula IV o Fórmula VII comprenden:
a) Reacción del análogo
5-halogenado de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
con Mg o un compuesto de organolitio, por ejemplo
n-BuLi, o con un complejo organometálico formado por
Mg y/o Mn y/o Li y grupos alquilo o arilo y subsiguientemente con
CO_{2}, CS_{2} o un compuesto de Fórmula IX
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en la que A y X se seleccionan
independientemente a partir de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6}
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir
de alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino, NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo
o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo son no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino; Y es O, S, o
NR^{9} donde R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y cada uno
de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
y en los métodos para la producción de citalopram
o compuestos de Fórmula IV, seguida por reacción con agua, un
hidróxido tal como NaOH, o una solución acuosa de un ácido;
b) acoplamiento de un compuesto de Fórmula
VIII
en la que Z es Br o I con un grupo
vinilo o acetilénico opcionalmente sustituido, en presencia de un
catalizador metálico, tal como un catalizador basado en níquel o
paladio, seguido por oxidación del grupo vinilo o acetilénico para
dar carboxi, obteniéndose con ello el compuesto de Fórmula
IV.
En el método a), como ejemplos de complejos
organometálicos se pueden citar los trialquilmagnesatos de Fórmula
(R^{4})_{3}MgLi, trialquilmangenatos de Fórmula
(R^{4})_{3}MnLi y complejos mixtos de magnesio y
mangenato de Fórmula
(R^{4})_{3}MnMgBr, en las que R^{4} designa grupos alquilo C_{1-6} o arilo que pueden ser iguales o diferentes. El trialquilmagnesato se puede preparar in situ a partir de un reactivo de Grignard R^{4}MgX (X es halógeno) y un organolitio, v.g. n-butil-litio. El trialquilmangenato se puede generar in situ a partir de MnCl_{2} y un organolitio, v.g. n-butil-litio.
(R^{4})_{3}MnMgBr se puede preparar a partir de un reactivo de Grignard R^{4}MgX y MnCl_{2}. El 5-bromo-compuesto de partida de Fórmula VIII se puede obtener como se describe en el documento US 4.136.193.
(R^{4})_{3}MnMgBr, en las que R^{4} designa grupos alquilo C_{1-6} o arilo que pueden ser iguales o diferentes. El trialquilmagnesato se puede preparar in situ a partir de un reactivo de Grignard R^{4}MgX (X es halógeno) y un organolitio, v.g. n-butil-litio. El trialquilmangenato se puede generar in situ a partir de MnCl_{2} y un organolitio, v.g. n-butil-litio.
(R^{4})_{3}MnMgBr se puede preparar a partir de un reactivo de Grignard R^{4}MgX y MnCl_{2}. El 5-bromo-compuesto de partida de Fórmula VIII se puede obtener como se describe en el documento US 4.136.193.
En el método a), como ejemplos de materiales de
partida de Fórmula IX se pueden citar: cloroformiato de etilo,
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de bencilo, cloroformiato de
vinilo, cloroformiato de isobutilo, clorotioformiato de etilo,
cianoformiato de metilo, carbonildiimidazol y carbonato de dietilo.
Los materiales de partida de Fórmula IX están comercialmente
disponibles o se pueden preparar por métodos bibliográficos.
En el método b), el catalizador basado en níquel
puede ser cualquier complejo adecuado que contenga Ni(0) o
Ni(II) que actúe como catalizador, tal como
Ni(PPh_{3})_{3} y
(\sigma-aril)-Ni(PPh_{3})_{2}Cl,
y el catalizador basado en paladio puede ser cualquier catalizador
adecuado que contenga Pd(0) o Pd(II), tal como
Pd(PPh_{3})_{4}, Pd_{2}(dba)_{3}
y Pd(PPh)_{2}Cl_{2}. El agente oxidante puede ser
cualquier agente adecuado, tal como un peróxido en presencia de un
catalizador de rutenio. Los compuestos de partida en que B es un
grupo triflato se pueden obtener como se describe en el documento WO
0013648. Como ejemplos de los grupos vinilo o acetilénicos
acoplados con el compuesto de Fórmula VIII se pueden citar acrilato
de metilo,
1-bromobut-1-eno,
propino,
trimetil(prop-1-enil)estannano,
ácido E-1-hexenilborónico y
trifluorometilsulfonato de
prop-1-enilo.
El compuesto de Fórmula I se puede utilizar en
forma de base libre o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. como sales de adición de ácidos, se pueden formar las
sales de formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de
tales sales orgánicas son las formadas con ácido maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico,
salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico,
cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico y ácido teofilinacéticos, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo,
8-bromoteofilina. Ejemplos de tales sales
inorgánicas son las formadas con ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. La base se
hace reaccionar, o bien con la cantidad estimada de ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con
aislamiento subsiguiente de la sal por concentración y enfriamiento,
o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal
como éter dietílico, acetato de etilo o diclorometano, con lo que
la sal se separa espontáneamente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de cualquier modo adecuado y en cualquier
forma adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes, parenteralmente en forma de soluciones
estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con coadyuvantes y/o diluyentes habituales y comprimiendo
subsiguientemente la mezcla en una máquina prensadora convencional.
Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz,
almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa,
gomas y similares. Se puede agregar cualquier otro coadyuvante o
aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc. siempre que sean
compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyectables se pueden
preparar disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en
una parte del disolvente para el inyectable, preferiblemente agua
estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado,
esterilizando la solución y rellenando con ella ampollas o viales
adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado utilizado
convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad,
conservantes, antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además por los siguientes
ejemplos, que no deberán interpretarse como limitantes del alcance
de la invención.
Método
a)
Una solución de bromuro de
1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il-magnesio
en THF seco (90 mL) (preparado por los métodos habituales a partir
de
5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(9 g, 0,024 mol) y magnesio (0,73 g, 0,03 mol)) se añadió a CO_{2}
sólido seco (50 g). Después de la adición, la mezcla se dejó a
temperatura ambiente durante 16 horas.
Los materiales volátiles se separaron in
vacuo y el residuo se recogió en agua (100 ml). El pH se ajustó
a 5,5 por adición de HCl (acuoso, 4 N). La fase acuosa se extrajo
con tolueno (100 ml).
El tolueno se separó in vacuo y se obtuvo
el compuesto del título como un aceite. Rendimiento 6 gramos.
Método
a)
A una solución de
5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(9 g, 0,024 mol) en éter
terc-butil-metílico (150 ml) se
añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 40 mL) a una
temperatura de -78 ºC a -65 ºC. La temperatura de la solución se
dejó ascender a -30 ºC durante un período de 2 horas. La mezcla de
reacción se añadió a CO_{2} sólido seco (50 g). Después de la
adición, la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Los materiales volátiles se separaron in vacuo y el residuo
se recogió en agua (100 mL). El pH se ajustó a 5,5 por adición de
HCl (acuoso, 4 N). La fase acuosa se extrajo con tolueno (100 mL).
El tolueno se separó in vacuo y se obtuvo el compuesto del
título como un aceite. Rendimiento, 7,5 gramos.
Método
a)
Se añadió n-BuLi (20 mL, 1,6 M en
hexano) a una solución de cloruro de isopropilmagnesio (8,0 ml, 2 M
en éter dietílico) en THF (25 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se
agitó a 0 ºC durante 1 h, después se enfrió a -78ºC y se añadió una
solución de
5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(5,0 g, 13,0 mmol) in THF (25 mL). La mezcla se dejó calentar a
-10ºC durante 1 h, después se enfrió de Nuevo a -78ºC y se añadió
CO_{2} (5,7 g, 130 mmol). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y después se evaporó. La cromatografía de
intercambio iónico del residuo (Dowex® -50, forma ácida) eluyendo
con NH_{3} 1 M dio el producto como un aceite espeso.
5-Ciano-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(Citalopram, base libre)
Se disolvieron
5-carboxi-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzo-furano
(5 g, 0,015 moles) y sulfamida (1,65 g, 0,017 moles) en sulfolano
(15 mL). Se añadió cloruro de tionilo (2,25 g, 0,019 moles) a
temperatura ambiente y la temperatura de la mezcla de reacción se
elevó a 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a 75ºC y se añadió agua (25 ml). La temperatura se mantuvo
a 75ºC durante 15 min, y después la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente. El pH se ajustó a 9 con hidróxido de amonio y
después se añadió n-heptano (75 ml). La temperatura
se elevó a 70ºC y se aisló la capa de n-heptano
caliente, en la que cristalizó el compuesto del título al dejarla
enfriar. Rendimiento 3,77 g. Pureza (área bajo el pico de HPLC)
>97%.
Claims (12)
1. Un método para la preparación de
citalopram
que
comprende
la conversión de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
en un compuesto de Fórmula IV
seguida por la conversión del
compuesto de Fórmula IV en
citalopram.
2. Un método según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
i) el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar
con un agente deshidratante y una sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es
- a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido o alquiloxi C_{1-6},
- b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino;
o
ii) el compuesto de Fórmula IV se convierte en la
correspondiente amida de Fórmula V
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por arilo y
heteroarilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi,
aril-alcoxi C_{1-6}, o sililo
trisustituido en el que los sustituyentes son independientemente
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o
aril-alquilo C_{1-6} y después
hacer reaccionar la amida de Fórmula V con un agente
deshidratante;
con lo que se obtiene citalopram en forma de base
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El método según la reivindicación 2, en el que
el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar con SOCl_{2} y
sulfamida.
4. El método de la reivindicación 3,
caracterizado porque la reacción se realiza en
sulfolano.
5. El método según la reivindicación 2, en el que
el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar con POCl_{3} y
terc-butilamina.
6. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula IV se obtiene
por:
i) reacción del compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
con Mg o un compuesto de organolitio, por ejemplo
n-BuLi, o con un complejo organometálico formado por
Mg y/o Mn y/o Li y grupos alquilo o arilo para dar un primer
intermedio;
ii) subsiguientemente reacción de dicho primer
intermedio con CO_{2}, CS_{2} o un compuesto de Fórmula IX
en la que A y X se seleccionan
independientemente a partir de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6}
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir
de alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino, NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo
o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo son no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino; Y es O, S, o
NR^{9} donde R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y cada uno
de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
para obtener un segundo intermedio
iii) y subsiguientemente reacción de dicho
segundo intermedio con agua, un hidróxido tal como NaOH, o una
solución acuosa de un ácido.
7. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula IV se obtiene
por acoplamiento de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es Br o I con un grupo
vinilo o acetilénico opcionalmente sustituido, en presencia de un
catalizador metálico, tal como un catalizador basado en níquel o
paladio, seguido por oxidación del grupo vinilo o acetilénico para
dar carboxi, obteniéndose un compuesto de Fórmula
IV.
8. Un método para la preparación de un compuesto
de Fórmula IV
que
comprende
la conversión de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
en un compuesto de Fórmula IV.
9. El método de la reivindicación 8,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula IV se
obtiene:
i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es
halógeno,
con Mg o un compuesto de organolitio, por ejemplo
n-BuLi, o con un complejo organometálico formado por
Mg y/o Mn y/o Li y grupos alquilo o arilo para obtener un primer
intermedio;
ii) subsiguientemente haciendo reaccionar dicho
primer intermedio con CO_{2}, CS_{2} o un compuesto de Fórmula
IX
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A y X se seleccionan
independientemente a partir de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6}
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir
de alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino, NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo
o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo son no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino; Y es O, S, o
NR^{9} donde R^{9} se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y cada uno
de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino; para obtener un
segundo
intermedio;
iii) y subsiguientemente haciendo reaccionar
dicho segundo intermedio con agua, un hidróxido tal como NaOH, o una
solución acuosa de un ácido.
10. El método de la reivindicación 8,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula IV se obtiene
por acoplamiento de un compuesto de Fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es Br o I con un grupo
vinilo o acetilénico opcionalmente sustituido, en presencia de un
catalizador metálico, tal como un catalizador basado en níquel o
paladio, seguido por oxidación del grupo vinilo o acetilénico para
dar carboxi, obteniéndose con ello el compuesto de Fórmula
IV.
11. Un método para la preparación de un compuesto
de Fórmula VII
en la que X se selecciona a partir
de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6} donde R^{5} y R^{6} se
seleccionan independientemente a partir de alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y cada uno
de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4} amino o di-alquil
C_{1-4} amino, NR^{7}R^{8} donde R^{7} y
R^{8} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
Y es O, S, o NR^{9} donde R^{9} se selecciona
a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo están no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
que comprende
la conversión de un compuesto de Fórmula VIII
en la que Z es
halógeno,
en un compuesto de Fórmula VII.
12. El método de la reivindicación 11,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula VII se
obtiene:
i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula
VIII
en la que Z es
halógeno,
con Mg o un compuesto de organolitio, por ejemplo
n-BuLi, o con un complejo organometálico formado por
Mg y/o Mn y/o Li y grupos alquilo o arilo para obtener un primer
intermedio;
ii) subsiguientemente haciendo reaccionar dicho
primer intermedio con CO_{2}, CS_{2} o un compuesto de Fórmula
IX
en la que A y X se seleccionan
independientemente a partir de haluro, CN, OR^{5} o SR^{6}
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir
de alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo y
cada uno de estos grupos alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo están no sustituidos o sustituidos con
halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino, NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente a partir
de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo
o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo son no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
Y es O, S, o NR^{9} donde R^{9} se selecciona
a partir de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo o bencilo y cada uno de estos grupos alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o bencilo están no
sustituidos o sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil
C_{1-4}-amino o
di-alquil
C_{1-4}-amino;
para obtener el compuesto de Fórmula VII.
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