ES2325496T3 - Derivados de antranilo que tienen una actividad anticolecistoquinina (anti-cck-1), un proceso para su preparacion, y uso farmaceutico de ellos. - Google Patents

Derivados de antranilo que tienen una actividad anticolecistoquinina (anti-cck-1), un proceso para su preparacion, y uso farmaceutico de ellos. Download PDF

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Abstract

Compuestos que pueden ser representados mediante la fórmula general (I) indicada a continuación, y en la cual: n es un número entero que se sitúa entre 0 y 7; R1 se escoge independientemente de los grupos: en los que X1 se escoge independientemente entre S, O, NR2 y X2 es un grupo escogido independientemente de: H, alquilo lineal o ramificado de C1-C4, F, Cl, CF3, OCH3, OC2H5, CN; R 2 se escoge independientemente de H o CH 3; R3 se escoge independientemente de H, CH3, F, Cl, CF3, OCH3; R 4 se escoge independientemente de los grupos: H, -S-(CH 2) m-R 5, -SO 2-(CH 2) m-R 5 (n es diferente de 0) en donde m es un número entero que se sitúa entre 0 y 2, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un cicloalcanilo formado por 4 a 6 átomos de carbono, el grupo 1- ó 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente de halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO 2, -CF 3, -CN; R5 se escoge de los grupos: H, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un grupo 1o 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente de halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO2, -CF3 o -CN; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde el centro quiral estereoquímico, indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I), puede ser R (recto), racémico [R (recto), S (siniestro)] o S (siniestro).

Description

Derivados de antranilo que tienen una actividad anticolecistoquinina (anti-CCK-1), un proceso para su preparación, y uso farmacéutico de ellos.
El objeto de la presente invención consiste en nuevos derivados de ácido antranílico que pueden estar representados por la siguiente fórmula general (I)
1
en la cual:
n es un número entero que se sitúa entre 0 y 7; y
R_{1} se escoge independientemente de los grupos:
2
en los que X_{1} se escoge independientemente de S, O, NR_{2} y X_{2} es un grupo escogido independientemente de: H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, F, Cl, CF_{3}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, CN;
R_{2} se escoge independientemente de H o CH_{3};
R_{3} se escoge independientemente de H, CH_{3}, F, Cl, CF_{3}, OCH_{3};
R_{4} se escoge independientemente de los grupos: H, -S-(CH_{2})_{m}-R_{5}, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-R_{5} (n es diferente de 0) en donde m es un número entero que se sitúa entre 0 y 2, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un cicloalquenilo formado por 4 a 6 átomos de carbono, el grupo 1- o 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente de halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxílico formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO_{2}, -CF_{3}, -CN;
R_{5} se escoge de los grupos: H, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un grupo 1- o 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente entre otros halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxílico formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO_{2}, -CF_{3}, -CN.
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La estereoquímica del centro quiral, indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I), puede ser R (recta), racémica [R (recta), S (siniestra)] o S (siniestra).
Preferentemente, n es entre 1 y 2; R_{1} se escoge preferentemente entre los grupos 2-indolilo, 2-indolilo sustituido independientemente con el grupo flúor en la posición 5 o con el grupo metilo en la posición 1; R_{3} se escoge preferentemente entre los grupos H, CH_{3}, F o Cl; R_{4} se escoge preferentemente entre el grupo fenilo o mono-sustituido con los grupos metilo, metoxi y grupos CF_{3}, mientras que la estereoquímica del compuesto reivindicado en el centro quiral indicado con un asterisco en la fórmula (I) está preferentemente en la forma racémica (R,S) o R (recta).
Se definen subclases preferidas adicionales en las siguientes reivindicaciones y sus combinaciones.
Los compuestos de la presente invención se ha mostrado que son potentes antagonistas para los receptores CCK-1 (CCK-A) de colecistoquinina (CCK). Por lo tanto, se cree que pueden ser usados ventajosamente en la terapia de diversas patologías del hombre asociadas a una falta de equilibrio de CCK u otros polipéptidos bioactivos relacionados y a sus niveles periféricos en el tracto gastrointestinal y al nivel del sistema nervioso central (CNS) u otros órganos y sistemas en los que tales péptidos bioactivos realizan una función fisiológica o patológica. Por tanto, por ejemplo, se puede reconocer por adelantado un uso ventajoso de estos compuestos para el tratamiento, a nivel gastrointestinal, de patologías que se relacionan con la movilidad de órganos tales como la vesícula biliar, el estómago y el intestino. En particular, en el caso de un cólico biliar (cirrosis) por colecistitis, en la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) debido a un funcionamiento anómalo del esfínter esofágico inferior (LES) así como en el síndrome del intestino irritable (IBS). Otras patologías del aparato digestivo en las que pueden ser usados ventajosamente los presentes compuestos, estrictamente relacionadas con la función secretagoga y la función trófica que realiza la CCK a través de los receptores CCK-1 en órganos diana del aparato gastrointestinal, son la pancreatitis aguda y crónica así como diversos tumores en los que la CCK y otros péptidos bioactivos relacionados con la misma actúan como factores de crecimiento. Junto con las patologías que incluyen el aparato gastrointestinal están múltiples acciones que incluyen el CNS y en las que el sistema productor de CCK parece que realiza una función importante. La anorexia, ansiedad, pánico, depresión, esquizofrenia, angustia asociada con tumores, son algunas de las situaciones fisiopatológicas de amplio impacto social en la que se considera que puede ser usado ventajosamente un compuesto objeto de la invención.
Hasta ahora, los antagonistas receptores CCK-1 habían sido asignados a numerosas clases químicas. Entre estas están los derivados de benzodiazepam tales como, por ejemplo, devozopide (L-364,718) (Mol. Pharmacol. 30 (212), 1986) y FK480 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 (571), 1994), derivados de adormecedores tales como por ejemplo SR 27897 (Eur. J. Pharmacol. 232 (13), 1993) y T-0632 (Eur. J. Pharmacol. 304 (147), 1996), derivados de ácido glutámico tales como lorglumida y loxiglumida (gastrina y colecistoquinina, Bali, y Martinez (Eds.), Elsevier (45), 1987), derivados de ácido aspártico tales como 2-NAP (Br. J. Pharmacol 108 (734), 1993), quinazolinona que tiene actividad antagonista mixta de CCK-1 y CCK-2 [patente de EE.UU. 5756502 (1998)].
Todos estos estudios muestran que hay una fuerte demanda terapéutica para encontrar nuevos productos farmacéuticos que tengan actividad anti-CCk-1 que sean potentes, selectivos y bien tolerados. Recientemente se han descrito derivados de ácido antranílico [(TO 95-000554 (1995)] que sin embargo son productos antagonistas del subtipo 2 (B) del receptor de CCK, adicionalmente, se sintetizó una serie de derivados dímeros de ácido antranílico, caracterizados por la presencia del residuo de triptófano en el C terminal del dímero y se publicaron por Varnavas et al. (Il fármaco, 55 (2000), 369-375). El compuesto principal de esta serie exhibía una potencia de unión a CCK-A en membranas pancreáticas de rata a un intervalo micromolar, sin embargo, se demostró que tenía una escasa biodisponibilidad in vitro (datos sin publicar), probablemente debida a su elevado peso molecular (611).
Los mismos autores (Varnavas et al.) más recientemente publicaron (Il farmaco, 56 (2001) 555-564) una serie análoga de derivados dímeros de ácidos N-sustituidos que tenían un residuo PHE C-terminal, que exhibían aproximadamente la misma potencia sobre el receptor de CCK-A y la misma escasa biodisponibilidad de los compuestos anteriormente descritos.
Las formas farmacéuticas de los compuestos que constituyen el objeto de la invención se pueden preparar según técnicas convencionales tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones y supositorios, parches o como preparaciones sólidas para un uso oral que tienen una liberación modificada y pueden ser administrados por vía oral, parenteral, nasal, rectal y transdermal.
Los ingredientes activos son administrados normalmente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por dosis. Para una administración parenteral es preferible usar una sal hidrosoluble del compuesto objeto, como la sal de sodio u otra sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Las sustancias comúnmente utilizadas en el campo farmacéutico como excipientes, tales como los diluyentes, aglutinantes, aromas, agentes de separación, colorantes, humectantes, edulcorantes, polímeros naturales o sintéticos, etc., pueden ser usados como ingredientes inactivos.
El método usado para la preparación de los compuestos que constituyen el objeto de la invención comprende las siguientes etapas:
a) Hacer reaccionar en una relación estequiométrica el cloruro del éster metílico de aminoácidos adecuados de fórmula (V), en la que n y R_{4} tienen el significado previamente indicado y que tienen el centro quiral en la configuración deseada con el anhídrido isatoico de fórmula (IV) adecuadamente sustituido con R_{2} y R_{3} en el que R_{2} y R_{3} tienen el significado anteriormente indicado
3
en presencia de una amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente inerte y a una temperatura que se sitúa entre +10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, para dar los ésteres etílicos del N-antranil-aminoácido de fórmula (III) (véase el diagrama 1, fase I).
b) Hacer reaccionar los derivados antranílicos de fórmula (III) en la que n, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado anteriormente indicado, con una cantidad equivalente de un cloruro de acilo de fórmula R_{1}-COCl, en la que R_{1} tiene el significado anteriormente indicado, preferentemente en piridina y a un temperatura que se sitúa entre 0 y +30º y recuperar de la mezcla de reacción los derivados de acilo de fórmula (II) (véase el diagrama 1 fase II).
c) Hidrolizar los ésteres de fórmula (II) en la que n, R_{1}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado tienen el mismo significado anteriormente indicado, en un disolvente interno (tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano) con una solución acuosa de una base inorgánica fuerte (tal como hidróxido de litio), durante un período de tiempo que se sitúa entre 4 y 48 horas. Después de una evaporación del disolvente, acidificación y recuperación de la masa de reacción y con los métodos convencionales, se obtienen los derivados de ácido antranílico de fórmula (I) en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado anteriormente indicado y con el centro quiral en la configuración deseada (véase el diagrama 1, fase III).
Los ésteres etílicos de los aminoácidos de partida de fórmula (V), los aminoácidos de los que derivan así como los anhídridos isatoicos adecuadamente sustituidos de fórmula (V) están disponibles en el comercio y han sido preparados mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.
Los cloruros de acilo de fórmula R_{1}-COCl, en la que R_{1} tiene el significado previamente indicado, han sido preparados según métodos convencionales (usando preferentemente pentacloruro de fósforo) en un disolvente inerte a una temperatura que se sitúa entre -10º y +20º.
La serie de operaciones del proceso de acuerdo con la invención anterior se ilustran globalmente en el siguiente (diagrama 1):
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Diagrama 1
4 
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Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención.
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Ejemplo 1 Preparación de: éster etílico de ácido 2(R,S)-(2-amino-benzoilamino)-3-fenil-propiónico (fórmula general III)
A 22,9 g (0,1 mol) del hidrocloruro de éster etílico de DL-fenilalanina, puesto en suspensión en 500 ml de acetato de etilo, se añadieron 13,9 ml de trietilamina (0,1 mol) y, bajo agitación, 16,3 g (0,1 mol) de anhídrido isatoico. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtro se lavó con NaOH 1 N y seguidamente con agua. La fase orgánica se deshidrató y se evaporó y el residuo aceitoso se hizo friable por medio de éter de petróleo a 40-60º. El producto en bruto es cristalizado por medio de acetato de etilo/hexano 1:1 (v/v). Después de enfriar el sólido blanco formado se filtra y se seca a 60º, obteniéndose 25,0 g (0,08 moles) de producto con un rendimiento de 80% (C_{18}H_{20}N_{2}O_{3}).
P.F. 85ºC.
TLC (AcOEt/hexano 1:1)- Rf: 0,63.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,24 (t, 3H, -CH_{3}); 3,21 (m, 2H, CH_{2}-CH<); 4,18 (q, 2H, -CH_{2}-O-); 4,97 (m, 1H, >CH-); 5,45 (s, 2H, -NH_{2}); 6,52 (d, 1H, -NH-); 6,61-7,28 (m, 9H, aromáticos).
Todos los compuestos de fórmula III son sintetizados usando el mismo procedimiento (véase el diagrama 1 - fase I).
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Ejemplo 2 Preparación de: éster etílico de ácido 2(RS)-{2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-benzoil-amino}-3-fenil-propiónico (fórmula general II)
A una suspensión de 16,1 g (0,1 mol) de ácido indol-2-carboxílico en 250 ml de diclorometano a 0ºC se añadieron, en partes pequeñas y bajo agitación, 31,2 g (0,15 moles) de pentacloruro de fósforo. Este se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió diclorometano y el disolvente se evaporó bajo vacío. El cloruro del ácido así formado, disuelto en 50 ml de diclorometano, se añadió bajo agitación a una solución de 31,2 g (0,1 moles) del éster etílico del ácido 2(R,S)-(2-amino-benzoilamino)-3-fenil-propiónico en 100 ml de piridina a una temperatura de 0ºC. Al final de la adición la masa de reacción se mantuvo a 0ºC durante una hora adicional y seguidamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. Se añadieron 250 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó con 400 ml de HCl 1 N y seguidamente con NaOH 0,1 N y finalmente con la solución saturada de NaCl. Después de secar, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante tratamiento con metanol caliente. Después de enfriar, el sólido se filtró y se secó a 60ºC en una estufa, obteniéndose 35,5 g (0,078 moles) de producto con un rendimiento de 78% (C_{27}H_{25}N_{3}O_{4}).
P.F 210-211ºC.
TLC (AcOEt/hexano 1:1)- Rf: 0,69.
^{1}H RMN (DMSO-d_{5}): \delta 1,17(t, 3H, -CH_{3}); 3,20 (m, 2H, -CH_{-2})CH<); 4,11 (q, 2H, -CH_{2}-O-); 4,79 (m, 1H, -CH<); 6,98 (S, 1H, H indol); 7,06-7,82 (m, 12H, aromáticos); 8,64 (d, 1H, aromático); 9,30 (d, 1H, -NH-CH<); 11,95(s, 1H, -NH-indol); 12,15 (s, 1H, -NH-).
Todos los compuestos de fórmula (II) se sintetizaron usando el mismo procedimiento (véase el diagrama 1- fase II).
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Ejemplo 3 Preparación de: ácido 2 (R,S)-{2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-benzoilamino}-3-fenil-propiónico [compuesto 1 (fórmula general I)]
A una suspensión de 45,5 g (0,1 mol) del éster etílico de ácido 2(R,S)-{2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-benzoil-
amino}-3-fenil-propiónico en 1 litro de una mezcla 1:1 de H2O/THF se añadieron 4,6 g (0,11 moles) de hidróxido de litio hidratado y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El proceso continúa con la evaporación del disolvente orgánico y los productos obtenidos por precipitación a 0ºC seguido de acidificación con HCl diluido. El producto en bruto se cristaliza por medio de metanol, obteniéndose 36,3 g (0,085 moles) con un rendimiento de 85% (C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}).
P.F. 210-211ºC.
TLC (AcOEt/hexano 1:1) - Rf: 0,61.
^{1}H RMN (DMSO-d6): \delta 3,27 (m, 2H, -CH_{2}-CH); 4,79(m, 1H, >CH-); 6,97 (s, 1H, H indol); 7,06-7,87 (m, 12H, aromáticos); 8,64 (d, 1H, H aromático); 9,21 (d, 1H, NH-); 11,93 (s, 1H, -NH- indol); 12,28 (s, 1H, -NH-).
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Ejemplo 4 Preparación de: ácido 2(R)-{2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-benzoilamino}-3-fenil-propiónico [compuesto 2 (fórmula general I) - Tabla 1]
El procedimiento fue como se describió en los ejemplos 1, 2 y 3, partiendo de éster etílico de D-fenil-alanina.
Rendimiento: 43%.
Fórmula: C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}.
P.F. 210-211ºC.
TLC (AcOEt/MeOH 2:1) - Rf: 0,61.
Potencia rotatoria: [\alpha]_{D}^{25} = + 13,6 (c = 0,59, DMF).
Pureza óptica: e.e. [HPLC quiral] = 98,7%.
Condiciones analíticas de HPLC quiral: columna CSP-TE-SP-100 de 250 mm; diámetro interno 4 mm; detector UV a 254 nm; eluyente MeOH/H_{2}O 85/15 (v/v) + NH_{4}OAc 20 mM; flujo 1,0 ml/minuto; temperatura 23ºC; tiempo de retención 5,6 minutos frente a 4,0 minutos del enantiómero S.
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Ejemplo 5 Preparación de: ácido 2(S)-{2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-benzoilamino}-3-fenil-propiónico [Compuesto 3 (fórmula general I) - Tabla 1]
Se procede como se describió en el ejemplo 4, partiendo de hidrocloruro de éster etílico de L-fenil-alanina.
Rendimiento: 50%.
Fórmula: C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}.
P.F. 270-271ºC.
TLC(AcOEt/MeOH 2:1)- Rf: 0,61.
Potencia rotatoria: [\alpha]_{D}^{25} = - 15,8 (c= 0,57, DMF).
Pureza óptica: e.e. [HPLC quiral] = 99,5%.
Condiciones analíticas de HPLC quiral: CSP-TE-SP-100 de 250 mm; diámetro interno 4 mm; detector UV a 254 mm; eluyente MeOH/H_{2}O: 85/15 (v/v) +NH_{4}OAc 20 mM; flujo: 1,0 ml/minuto; temperatura: 23ºC; tiempo de retención: 4,0 minutos frente a 5,6 minutos del enantiómero R.
Todos los compuestos de fórmula (I) se sintetizaron usando el mismo procedimiento (véase el diagrama 1). En la siguiente Tabla 1 se recogen algunos de los compuestos así obtenidos con algunas características físico-químicas identificadas y el disolvente de cristalización, sin omitir con esto en ningún modo las características generales y el alcance de la propia invención.
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TABLA 1 Compuestos de fórmula general (I) 
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Descripción de la actividad farmacológica 1. Actividad anti-colecistoquinina (anti-CCK-1) in vitro
Para evaluar la capacidad de los compuestos que constituyen el objeto de la invención para interaccionar con los receptores CCK-1, se realizaron ensayos de unión sobre acineos pancreáticos de rata aislados, usando como conector marcado el [^{125}I]-BH-CCK-8 sulfatado, de acuerdo con el procedimiento descrito por Makovec F. [J. Med. Chem. 35, (1992), 28]. Los acineos pancreáticos obtenidos del páncreas de ratas machos no consanguíneas de la cepa Sprague Dawley, fueron incubados en presencia de trazadores, radioactivos y el compuesto se estudió durante 30 minutos a 37ºC. Después de haber desechado la materia sobrenadante, se determinó la radioactividad asociada con el sedimento con un dispositivo de centelleo líquido. La unión específica se determinó como la diferencia entre la unión en ausencia y en presencia de CCK-8 1.10^{-6} M. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2, en la que se recoge la IC_{50}, es decir, la concentración (expresada en micromoles/litro) del antagonista capaz de un desplazamiento en 50% del [^{125}I]-BH-CCK-8 del receptor. Los valores de IC_{50} recogidos se calcularon mediante el método de progresión de un conjunto de al menos 3 experimentos para cada compuesto estudiado.
A partir de los datos representados gráficamente en la Tabla 2 se puede ver que muchos de los compuestos que forman el objeto de la invención, tales como por ejemplo los compuestos 21, 23, 25, 26, 30 y 32, son potentes inhibidores de la unión de [^{125}I]-BH-CCK-8 a los receptores CCK-1 de los acineos pancreáticos de rata, exhibiendo una afinidad a nivel nanomolar.
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2. Actividad anti-colecistoquinina (anti-CCK-2) in vitro
Con el fin de verificar la hipótesis de que el compuesto objeto de la invención es un antagonista específico de CCK-1, se ensayó para algunos de los compuestos que se encontraba que eran más activos como antagonistas de CCK-1 su posible afinidad por los receptores centrales de la CCK de tipo CCK-2. Para esta finalidad se realizaron ensayos de unión sobre la corteza cerebral de cobayas albinas machos no consanguíneas de la cepa Hartley, usando como conector marcado el [^{125}I]-BH-CCK-8 sulfatado, de acuerdo con el procedimiento descrito por Makovec F. [J. Med. Chem. 35, (1992), 28].
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Inhibición de la unión de [^{125}I]-BH-CCK-8 a acinios pancreáticos de rata aislados
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La incubación de las membranas cerebrales junto con los trazadores radioactivos y los compuestos sometidos a estudio se efectuaron sobre placas de múltiples pocillos durante 120 minutos a 25ºC. Cada pocillo contenía membrana correspondiente a aproximadamente 0,5 mg de proteínas/ml y conector marcado 25 pM en un volumen total de 250 microlitros. La unión específica se determinó como la diferencia entre la unión en ausencia y en presencia de CCK-8 1.10^{-6} M. Al final de la incubación se realizó una filtración rápida de la placa bajo vacío y se midió la radioactividad de los filtros individuales extraídos de los pocillos con un contador de emisión \gamma. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3, en la que se indican los compuestos ensayados, la IC_{50} calculada mediante el método de regresión sobre un conjunto de al menos 3 ensayos para cada compuesto estudiado y un índice derivado de la relación de la afinidad obtenida para los 2 tipos de receptor CCK-2 y CCK-1.
TABLA 3 Inhibición de la unión de [^{125}I]-BH-CCK-8 a la membrana cortical de cobayas
10 
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A partir de los resultados mostrados en la Tabla 3 se deduce que los compuestos en cuestión se unen débilmente al receptor central CCK-2, siendo su afinidad como promedio para este receptor de 100 a 1.000 veces menor que la mostrada para los receptores de tipo CCK-1. Comparando estos valores de la afinidad con los obtenidos para los receptores CCK-1 previamente indicados en la Tabla 2, se puede afirmar que los compuestos en cuestión son potentes conectores específicos para el receptor CCK-1.
Para verificar la hipótesis de que los compuestos objeto de la invención son antagonistas específicos de CCK-1 y no agonistas, se hicieron varios ensayos de los compuestos más activos ilustrados en la Tabla 2 de la actividad antagonista de CCK-1 sobre un modelo funcional. Se usó como un modelo experimental una vesícula biliar de cobaya estimulada in vitro mediante CCK-8 según el método descrito por Makovec et al. [Arzneim. Forsch. Drug Res. 35 (7), 1048 (1985)]. Los resultados así obtenidos se ilustran en la siguiente Tabla 4, en la que se recogen los valores de IC_{50} (moles/litro).
La IC_{50} expresada en la Tabla 4 representa, para cada compuesto, la media de al menos dos experimentos separados, cada uno con 6-8 concentraciones.
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TABLA 4 Inhibición de la concentración inducida in vitro de vesícula biliar de cobaya mediante CCK-8
11 
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A partir de los datos expresados en la Tabla se muestra como algunos de los compuestos que forman el objeto de la invención están provistos de una potente actividad antagonista frente a CCK incluso en un modelo funcional.
Además de ello, ninguno de los productos ensayados presentó propiedades agonistas apreciables hasta la concentración máxima ensayada (1 x 10^{-5} M).

Claims (12)

1. Compuestos que pueden ser representados mediante la fórmula general (I) indicada a continuación, y en la cual:
12
n es un número entero que se sitúa entre 0 y 7;
R_{1} se escoge independientemente de los grupos:
13
en los que X_{1} se escoge independientemente entre S, O, NR_{2} y X_{2} es un grupo escogido independientemente de: H, alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{4}, F, Cl, CF_{3}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, CN;
R_{2} se escoge independientemente de H o CH_{3};
R_{3} se escoge independientemente de H, CH_{3}, F, Cl, CF_{3}, OCH_{3};
R_{4} se escoge independientemente de los grupos: H, -S-(CH_{2})_{m}-R_{5}, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-R_{5} (n es diferente de 0) en donde m es un número entero que se sitúa entre 0 y 2, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un cicloalcanilo formado por 4 a 6 átomos de carbono, el grupo 1- ó 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente de halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO_{2}, -CF_{3}, -CN;
R_{5} se escoge de los grupos: H, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo formado por 3 a 10 átomos de carbono, un grupo 1- o 2-adamantilo, un grupo fenilo simple, mono- o bi-sustituido en el que los sustituyentes se pueden escoger independientemente de halógenos, un grupo alquilo lineal formado por 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado formado por 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi formado por 1 a 3 átomos de carbono, -NO_{2}, -CF_{3} o -CN;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde el centro quiral estereoquímico, indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I), puede ser R (recto), racémico [R (recto), S (siniestro)] o S (siniestro).
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2. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), simples o en forma de sales, en los que R_{1} es el grupo 2-indolilo simple o independientemente sustituido en la posición 1 con el grupo metilo o en la posición 5 con el grupo fluoro.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en los que R_{2} y R_{3} son H.
4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en los que n es 1 ó 2 y R_{4} es el grupo fenilo simple o el grupo fenilo sustituido con los grupos metilo, fluoro o metoxi.
5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que la estereoquímica del centro quiral marcado con un asterisco (*) en (I) es R (recta) o RS (racemato).
6. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), simples o en formas de sales, en los que R_{1} es el grupo 2-indolilo, simple o independientemente sustituido en la posición 1 con el grupo metilo o en la posición 5 con el grupo flúor, R_{2} y R_{3} son H, n es 1 ó 2, R_{4} es el grupo fenilo simple o el grupo fenilo sustituido con los grupos metilo, fluoro o metoxi y la estereoquímica del centro quiral marcado con un asterisco (*) en (I) es R (recta) o RS (racemato).
7. Preparación farmacéutica, que incluye como sustancia activa al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para uso en la terapia de formas patológicas del aparato gastroinstestinal tales como pancreatitis, cólico biliar, reflujo gastroesofágico (GERD), síndrome del intestino irritable (IBS) o dispepsia no ulcerosa.
9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para ser usada en la terapia de infecciones tumorales soportadas por colecistoquinina y otros polipéptidos bioactivos correlacionados con la misma.
10. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para ser usada en el tratamiento de situaciones patológicas del sistema nervioso central relacionadas con la ausencia de equilibrio de los niveles fisiológicos neuronales de colecistoquinina o de otros polipéptidos bioactivos correlacionados con la misma, tales como, por ejemplo, ansiedad, ataques de pánico, psicosis, depresión, anorexia, etc. u otras causas relacionadas con el mecanismo de la acción de los compuestos según la reivindicación 1.
11. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, que incluye adicionalmente ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables escogidos entre el grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, aromas, separadores, conservantes, humectantes y mezclas de estos o ingredientes que facilitan la absorción transdérmica o que permiten la liberación controlada a lo largo del tiempo de la sustancia activa.
12. Proceso para la preparación de un derivado de fórmula general (I) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} y n son como se definieron en la reivindicación 1 y en la que los sustituyentes en el centro quiral marcado con un asterisco (*) tienen la configuración R, S o (R,S) (racémica), que comprende las operaciones de:
a) Hacer reaccionar en una relación estequiométrica el hidrocloruro del éster etílico de aminoácidos de fórmula (V), en la que n y R_{4} tienen la definición anteriormente indicada y tienen el centro quiral en la configuración deseada con el anhídrido isatoico de fórmula (IV) adecuadamente sustituido con R_{2} y R_{3} en el que R_{2} y R_{3} tienen la definición anteriormente indicada,
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en presencia de una amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente inerte y a una temperatura que se sitúa entre +10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, para proporcionar los ésteres etílicos del N-antranoil-aminoácido de fórmula (III);
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b) Hacer reaccionar los derivados antranílicos de fórmula (III) en la que n, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la definición anteriormente indicada, con una cantidad equivalente de un cloruro de acilo de fórmula R_{1}-COCl, en la que R_{1} tiene la definición anteriormente indicada, preferentemente en piridina y a un temperatura que se sitúa entre 0ºC y +30ºC y recuperar de la mezcla de reacción los derivados de acilo de fórmula (II);
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c) Hidrolizar los ésteres de fórmula (II) en la que n, R_{1}, R_{3} y R_{4} tienen la definición anteriormente indicada, en un disolvente interno (tal como tetrahidrofurano, por ejemplo) con una solución acuosa de una base inorgánica fuerte (tal como hidróxido de litio) durante un período de tiempo que se sitúa entre 4 y 48 horas; después de una evaporación del disolvente y acidificación, se recuperan de la masa de reacción los derivados de ácido antranílico de fórmula (I);
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en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la definición anteriormente indicada y con el centro quiral en la configuración deseada; los compuestos finales de fórmula (I) son aislados como tales o como sales farmacéuticamente aceptables y son purificados mediante métodos convencionales.
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