JPH10503501A - 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダ ゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 インドール誘導体は、薬剤合成のための合成構成単位として多様に使用され、 例えば、薬剤インドメタシン及びアセメタシンは、Ｎ−置換されたインドール基 礎構造を有する。 インドメタシンは、主に、抗催炎及び抗リウマチ作用を有する化合物のプロト タイプである。 インダゾール誘導体としては、抗炎症作用性物質ベンダザックを、挙げること ができ、ＩＵＰＡＣ−名称[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)オ キシ]酢酸を有するこの物質の合成は、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３４７０１９ ４号明細書中に記載されている。 ドイツ特許（ＤＥ−ＯＳ）第４２２５７５６号明細書及びヨーロッパ特許（Ｅ Ｐ）第３９２３１７号明細書は、アンギオテンシン−アンタゴニスト、殊に、ア ンギオテンシン−ＩＩアンタゴニストであるベンズイミダゾールを記載している 。 ドイツ特許（ＤＥ−ＯＳ）第２７３１６７４号明細書は、１，３−ベンゾチオ ラン及びその製剤使用可能 な塩を記載している。 Colantti(Chim．Ther6(5)，367-79)は、コクシジウム抑制特性を有するインド ール誘導体を記載している。 Clark et al(J．Med．Chem，36(18)，264-57)は、チヌクリジル(Chinuklidyl) −基及び誘導体により、酸アミド窒素の所で置換された１Ｈ−インドール−３− カルボキサミドを記載している。これらの化合物は、５ＨＴ₃−アンタゴニスト であり、かつ例えば、抗嘔吐薬として使用することができる。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第４９０２６３号明細書は、Ｎ−メチル−インドール 誘導体を、５−ＨＴ−アンタゴニストとして記載している。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第４８５９６２号明細書は、Ｎ−メチル−インドール 誘導体を、Ｓ₃−受容体アンタゴニストとして記載している。 国際公開ＷＯ８８/５４３２号明細書は、Ｎ−アルキル置換された３−インド ール−カルボン酸誘導体を、利尿薬及び心血管活性物質として記載している。 国際公開ＷＯ９３/２０６２号明細書は、同様に、そのアミド窒素が、複素環 、例えば、テトラゾール環及び置換されたテトラゾール環により置換されている Ｎ−アルキル置換された３−インドール−カルボン酸アミドを記載している。 ヨーロッパ特許（ＥＰ）第５８０５０２号明細書は 、抗炎症、鎮痛、抗動脈硬化、抗喘息作用を有する３−（ヒドロキシベンジリデ ニル）−インドリン−２−オン−誘導体を記載している。Ｅ／Ｚ−異性体混合物 として存在しうる化合物は、ＬＴＢ₄−合成を阻害する。 これらの化合物は、インドール−窒素の所に、種々異なる置換基を有し、イン ドール環の２−炭素原子の所に、ケト基又は、チオケト基が存在する。 本発明の課題は、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有する新 規の化合物を提供することであり、更に、その化合物の製法及びその化合物から 得られる薬剤を記載する。 従って、本発明の目的は、一般式１： [式中、 Ｒ¹＝水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル｛この際、このアルキル基は、直鎖又は分 枝鎖であってよく、かつ１回又は数回、ハロゲン、フェニル（これ自体も、１回 又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、カ ルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、ト リクロルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ 基、ベンジル基又はベンゾイル基により置換されていてよい）、２−又は３−チ エニル、２−キノリル、２−、３−又は４−ピリジル（これ自体も、１回又は数 回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ基により置 換されていてよい）に置換されていてよい｝、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（例えば、２−ピ リジル、３−ピリジル又は４−ピリジル、２−キノリル、８−キノリル、２−チ エニル又は１、３又は８イソキノリル）｛この際、アリールもしくはヘテロアリ ールは、１回又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコ キシ、ヒドロキシ、チオール基、チオエーテル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基 、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、一般式：−Ｎ Ｒ²Ｒ³ のアミノ基又は記載のアリールの意味を有するアロイルで、置換されていてよい ｝、 Ｒ²及びＲ³は、同じか、又は異なっていてよく、かつ水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア ルキル、直鎖又は分枝鎖で、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル カノイル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ベン ジルオキシ、ヒドロキシを表してよく、更に、Ｒ²及びＲ³は、ニトロ基、前記と 同様に置換されていてよいアミノ基、メトキシ基及びＮ−原子で芳香族物質に結 合しているカルバミン酸エステルを表してよく、 Ｗは、ＣＨ又はＮを表してよく、 Ｙは、０又はＳを表してよいか、又は複素環が、直 Ｘは、ＣＨ又はＮを表してよく、更に、Ｙが、複素 単結合は、メチレン基を介して、Ｒ⁵の基ＮＲ⁶Ｒ⁷の窒素原子に結合されており 、その際、更に、Ｒ⁶及びＲ⁷が、水素に等しい場合には、この水素は換えられ、 Ｇは、 又は（ｉｉｉ）＝Ｒ¹⁴であってよく、その際、Ｇ＝（ｉ）では、 Ｒ⁴＝水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（その際、アルキル基は、直鎖又は分枝 鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、 ｎ＝１〜６、 ｍ＝０又は１、 よく、 Ｒ⁵は、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−２−ピロリジ じか、又は異なっていてよく、かつＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、キノリル、ピ リジルメチル基で置換されていてよいフェニル又はピリジン−基礎構造を表し、 その際、ピリジンは、選択的に、２、３及び４−環炭素原子に結合し、かつ基Ｒ⁸ 及びＲ⁹（その際、これらは、同じか、又は異なっていてよく、基Ｒ⁸及びＲ⁹と して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（ここで、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であっ てよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂、エトキシカルボニルアミノ又はフェノキシカルボニルアミノの意味を 有する）で置換されていてよく、 更に、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、式２： のピペラジン−基本構造を形成してもよく、その際、Ｒ¹⁰は、基（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル（この際、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇） −シクロアルキルを表してよく、かつアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ベンジ ルヒドリル基及びビス−ｐ−Ｆ−ベンズヒドリル基で置換されていてよいフェニ ルを表してよく、更に、 Ｒ⁵は、２−ピリミジニルアミノ−環もしくは４−ピリミジニルアミノ環（そ の際、２−ピリミジニルアミノ−環は、１回又は数回、メチルで置換されていて よい）もしくは、４−ピペリジルアミノ環であり、その際、ピペリジン基のＮ− 原子は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（この際、アルキル基は、直鎖 又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、アラルキル、フェ ニル又は基ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃及びＮＨＣＯＯＥｔで置換されたピリジン− 環と結合していてよく、 Ｒ⁵は、更に、３−テトラヒドロピリジニルアミノ−環もしくは４−テトラヒ ドロピリジニルアミノ環を表し、その際、そのＮ−原子は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル（ここで、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇ ）−シクロアルキル及びアラルキルで置換されていてよく、 Ｚは、Ｏ又はＳ又は２個の水素原子を表してよく、 Ｇ＝（ｉｉ）では、 Ｒ¹¹は、Ｒ¹と同じ意味を有してよく、 Ｒ¹²及びＲ¹³は、同じか、又は異なっていてよく、かつ相互に無関係に非芳香 族複素環の全ての炭素の位置に在ってよく、かつＲ¹に関して前記された意味を 有し、かつ、 ｏは、１〜４であってよく、 Ｇ＝（ｉｉｉ）では、 Ｒ¹⁴は、１回又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（この際、アルキ ル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ又はベンジ ルオキシで置換されていてよいベンジルを表すか、又は基： （ここで、Ｒ¹⁵は、ヒドロキシ、２、３−又は４−ピリジルアミノ（アミノ、ニ トロ又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボ ニルアミノで置換されていてよい）、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置換されていてよ い４−キノリルアミノ又は２−ピリジルメトキシであってよい）を表す]の化合 物を包含する。 本発明の化合物は、酸添加塩として、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リ ン酸の塩として、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル 酸、グルクロン酸、クエン酸、グルコン酸、エムボン 酸(embonic acid)の塩としても存在してよい。 「直鎖アルキル基」という名称は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのような基を、「分枝鎖アルキル基」 は、例えば、イソプロピル又はｔ−ブチルのような基を意味している。「アルキ ル基」という名称は、「直鎖」、「分枝鎖」のいずれをも表している。「シクロ アルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル又はシクロヘプチルのような基を表している。ハロゲンという名称は 、フルオル、クロル、ブロム又はヨードを表す。「アルコキシ基」という名称は 、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソ ブトキシ又はペントキシのような基を表す。 本発明の化合物は、次の工程によるヒスタミン遊離のための薬剤学的モデルで 、良好な作用を示す： 試験管内でのアレルギーに起因されるヒスタミン−遊離の抑制（ＣＨＩＲ） 次に記載の方法を、Jasani & Stanworth，1979，J． Immunol．Meth．30，55 により実施した。 Sprague-Dawleyラツトを、ＨＥＷ３０ｍｇをアジュバントとしての殺された百 日咳菌(Bordetella pertussis Bakterien)と一緒に皮下注射することにより、ニ ワトリ卵白（ＨＥＷ）に対して過敏にした。４週間後、これらの動物から、腹腔 及び肋腔のマスト細胞を単 離した。これらの細胞を洗浄し、Ｔｒｉｓ−ゲル ＣＭ（Ｔｒｉｓ−ゲルＣＭ緩 衝液は、次の組成を有する： Ｔｒｉｓ ２５ミリモル／ｌ ＮａＣｌ １２０ミリモル／ｌ ＣａＣｌ₂ ０．５ミリモル／ｌ ゼラチン ０．０１％（重量％）。 残りは、水であり、この溶液のｐＨ−値は、７．６である）緩衝液に懸濁させ 、かつ試験物質と一緒に、３７℃で、１５分間予備インキュベーションした。引 き続き、細胞を、３７℃で、抗原ＨＥＷの添加により刺激し、ヒスタミンを遊離 させた。３０分後、細胞を遠心分離し、かつ細胞上澄み中で、遊離されたヒスタ ミンを、蛍光分析法(Shore et al．1959，J．Pharmcol．Exp．Ther．127，182) により測定した。 更に、本化合物は、次の工程で、抗−ＣＤ３誘起されたインターロイキン−４ 及びインターロイキン−５−遊離の抑制で、作用性を示した： 試験管内での抗ＣＤ３誘起されたインターロイキン（ＩＬ）−４（ＣＩＬ４Ｔ Ｃ）−もしくはＩＬ−５−遊離（ＣＩＬ５ＴＣ）の抑制 次に記載の方法を、Munoz et al．1990，J．Immunol．144，964により実施し た。 ＩＬ−４／ＩＬ−５産出細胞として、ネズミのＴ−ヘルパー細胞（Ｄ１０．Ｇ ４）を使用した。この細胞 を、試験物質と一緒に、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。引き続 き、細胞を３７℃で、Ｔ−細胞受容体−ドメインＣＤ３（抗−ＣＤ３）に対する モノクローナル抗体を添加することにより刺激し、インターロイキンを産出させ た。１６時間後、細胞を遠心分離し、かつ細胞の上澄み中で、遊離されたインタ ーロイキンを、ネズミＩＬ−４もしくはＩＬ−５に関するＥＬＩＳＡを用いて定 量した。 Ｄ−２２５５７及びＤ−２２５５８を用いての試験管内試験を、生体内で（遅 発相好酸球増加モデル）、過敏モルモットで続けた。 方法： オスのモルモット(Pirbright White，２００〜２ ５０ｇ、Charles River Wiga，Sulfeld)を、オボアルブミン（１０μｇ＋水酸化 アルミニウム１００ｍｇ）の皮下注射により、活性に過敏にし、かつ２週間後に 、追加免疫した。追加免疫−注射の後、１週間、動物を、０．５％オボアルブミ ン溶液から製造されたエアロゾルに３０秒間さらした。２４時間後、気管支肺胞 洗浄を、生理食塩水２×５ｍｌを用いて、過量のペントバルビタールナトリウム により殺され、かつ血抜きされた(entbluteten)動物に実施した。洗浄液体を溜 め、１０分間、４００ｘｇで遠心分離し、かつ、細胞片を、生理食塩水１ｍｌ中 に懸濁させた。好酸球増加を、Becton-Dickinson社の好酸球増加試験キットを用 いて着色した後に、好酸球増加を、ノイバウエル計算板で数えた。物質で処理さ れた群の好酸球増加を、通常の（攻撃されていない）、及び攻撃され、物質で処 理されなかった対照群の好酸球増加と比較することにより、洗浄液(Lavage)中の 好酸球増加の抑制パーセンテージを算出した。群の大きさは、それぞれ動物１０ 匹であった。試験物質を、アレルゲン−攻撃の２時間前（−２ｈ）に予防的に、 又は攻撃の４時間後（＋４ｈ）に治療的に与えた。治療的投与を試みる場合には 、初期相気管支収縮の発生により生じる死亡を回避するために、動物（全ての群 ）に、アゼラスチン（１０μｇ／ｋｇ ｐｏ）を、アレルゲン攻撃の２時間前に 与えた。 結果： 本発明の化合物の製法を、例として、次の反応シェーマＩ〜ＶＩで、並びに一 般的な処方で記載する。全ての化合物は、記載と同様に、又は類似に製造するこ とができる。 式中、Ｇ＝（ｉ）、 Ｗ＝ＣＨ、 Ｘ＝ＣＨ、 と結合している単結合、 Ｚ＝Ｏ である一般式１の化合物は、次のシェーマに従って得ることができる： 前記のシェーマＩにより、３−アミノピリジン−化合物と並んで、４−アミノ ピリジン化合物も得られる。 Ｎ−(ピリジン−４−イル)−[１−(４−フルオロベンジル)インドール−３− イル]アセトアミド（Ｄ−２２５５８） 化合物Ｎ−(ピリジン−４−イル)−[１−(４−フルオルベンジル)インドール −３−イル]アセトアミドを製造するための変法１ １．工程 [１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]酢酸−(４−フルオルベ ンジル)エステル 三頸フラスコ中に、Ｎ₂−雰囲気下に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ ００ｍｌを添加し、激しい 撹拌下に、水素化ナトリウム（鉱油懸濁液）２．１ｇを添加し、かつＤＭＳＯ５ ０ｍｌ中のインドール−３−酢酸５ｇ（１７．８ミリモル）の溶液を滴加する。 更に撹拌しながら、４−フルオルベンジルクロリド２．５８ｇ（３５．６ミリモ ル）を添加する。１２時間後に、２５℃で、反応混合物を、水３００ｍｌ上にい れ、かつエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させる。残留 物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製する。溶離剤：塩化 メチレン／石油エーテル（８０：２０）。収率：理論量の７８％。 ２．工程 [１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]酢酸 [１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]酢酸（４−フルオルベン ジル）エステル８．７ｇ（２２．２ミリモル）を、エタノール５０ｍｌ中に溶か す。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１１０ｍｌを添加し、かつ１時間、還流下に加熱 する。冷却の後に、水相を、エーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性にし、かつ沈殿し た沈殿物を濾過する。 収量：６ｇ ３．工程 化合物Ｎ−(ピリジン−４−イル)−[１−(４−フルオルベンジル)インドール −３−イル]アセトアミド（ Ｄ−２２５５８）の製造 [１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]酢酸３．５ｇ（１２．３ ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶かす。ジシクロヘキシ ルカルボジイミド２．５４ｇ（１２．３ミリモル）及び４−アミノピリジン１． １６ｇ（１２．３ミリモル）を添加する。０℃での２４時間の撹拌の後に、形成 されたジシクロヘキシル尿素を分離除去する。溶剤の濃縮の後に、残留物を、カ ラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製する。溶離剤：塩化メチレン ／エタノール：９５：５（ｖ／ｖ）。 収率：理論量の６５％ 融点：５５〜６０℃ 元素分析： 計算値：Ｃ７３．５２ Ｈ５．０５ Ｎ１１．６９ 実測値：Ｃ７３．１８ Ｈ４．９５ Ｎ１１．４５ シェーマＩによる一般式１の化合物の製造のための一般的な処方： １．工程 インドールカルボン酸−誘導体を、プロトン性、双極性非プロトン性又は非極 性有機溶剤、例えば、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ジオキサ ン、トルエン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン又は塩化メチレン中に溶かし、か つ三頸フラスコ中に、Ｎ₂−雰囲気下に、予め装入された２倍モル量の、適当 な溶剤中の塩基、例えば、水素化ナトリウム、粉末ＫＯＨ、３級ＢｕＯＫ、ジメ チルアミノピリジン又はナトリウムアミド（鉱油懸濁液）の懸濁液に滴加する。 次いで、例えば、所望のアルキル−アラルキル−、ヘテロアラルキル−もしくは アリールハロゲニドを、場合により触媒、例えば、Ｃｕの添加下に添加し、かつ 数時間、例えば、３０分〜３時間、後反応させ、かつ温度を、０℃〜１２０℃、 有利に３０℃〜８０℃、特に、５０℃〜６０℃の範囲内に保持する。反応の終了 後に、反応混合物を、水中に入れ、例えば、ジエチルエーテル、ジクロルメタン 、メチル−ｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランで抽出し、かつそれぞれ 得られた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を、真空中で濃縮 させ、残留物を、粉砕により結晶化させるか、又は油状残留物を、再結晶もしく はシリカゲル又は酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィー又はフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としては、例えば、８：２（ｖ／ ｖ）の比のジクロルメタン及びジエチルエーテルからなる混合物又は９：１（ｖ ／ｖ）の比のジクロルメタン及びエタノールからなる混合物を使用する。 ２．工程： 前記の工程（１．工程）で得られたＮ−置換されたインドールカルボン酸エス テルを、エタノール中に溶かし、かつ１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を添加する。 加水分解反応を、２０℃〜１００℃、有利に、４０℃〜８０℃で、殊に、５０℃ 〜６０℃で実施する。１〜２時間の後に、室温に冷却し、塩酸又は濃塩酸で酸性 化し、かつ沈殿したＮ−置換されたインドールカルボン酸を、濾過により単離す る。 ３．工程： 前記の工程（２．工程）で得られた酸を、無水テトラヒドロフラン中に溶かす 。縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドを、次いで、置換された１級 又は２級アミンを添加する。０℃〜５０℃、有利に、０℃〜３０℃、殊に０℃〜 ２０℃の温度での２４時間の撹拌の後に、形成された尿素を濾過する。溶剤の蒸 発の後に、残留物を再結晶させるか、又はシリカゲルでのクロマトグラフィー処 理により精製する。溶離剤として、例えば、ジクロルメタン及びエタノール（９ ５：５、ｖ／ｖ）からなる混合物を使用する。 ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の代わりに、３．工程の縮合反応 では、縮合剤として、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を使用すること もできる。 しかし、３．工程の縮合反応は、ＤＣＣ／ＴＨＦもしくはＤＩＣ／ＴＭＦの代 わりに、トリフェニルホスフィン及びブロムトリクロルメタンの使用下に、ＴＨ Ｆ中で、３０〜７０℃の温度で実施することもできる。更に、縮合反応（３．工 程）に関して、カルボニル ジイミダゾールを、無水ＴＨＦと組み合わせて、０℃〜６０℃の温度で、有利に 、１０℃〜３０℃の温度で、特に２５℃の温度で使用した。その他の３．工程で の縮合反応に使用される縮合剤としては、１−メチル−２−クロルピリジニウム ヨージドとトリエチルアミンの組み合わせを、ジクロルメタン中で、０℃〜８０ ℃、有利に３０℃〜７０℃、特に、５０〜６０℃の温度で使用した。 １〜３．工程のためのこれらの一般的な処方に従い、コード番号（Ｄ−名称） 及びそれぞれの化学名称の記載下に、次に一覧される次の化合物を合成した。引 き続く第１表で、一般式１及び置換基ＹＧ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷから、こ れらの化合物の構造、その融点もしくはＲ_F−値並びに縮合反応（工程３）で、 その製造のために使用されるカップリング試薬を知ることができる： 第１表に由来する、合成図式Ｉにより製造された、一般式１の化合物のための 出発物質（前駆物質合成）： 合成最終工程 第１表からの一般式１の（Ｄ−化合物）及びその前駆物質 第１表の一般式の化合物のための前駆物質合成の続き 第１表の化合物に関する前駆物質合成の続き Ｉ）２３２４３、２３７２２、２２７０１ （Ｎ−ベンジル−３−イル）アクリル酸又はＮ−［４−（フルオロベンジル） インドール−３−イル］アクリル酸を下記の合成法及び相応する合成規定に従っ て製造した： 合成規定： １−ベンジル−（インドール−３−イル）カルボキシアルデヒド インドール−３−カルボキシアルデヒド１０ｇ（６８.９ミリモル）をジオキ サン５０ｍｌ中に溶かす。Ｋ₂ＣＯ₃ １３．５ｇ及び臭化ベンジル９ｍｌ（７５ ミリモル）を添加する。室温で１２時間後に水２００ｍｌを添加し、この混合物 を塩化メチレンで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて 乾燥させ、真空中で濃縮させる。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ メタン）による精製の後に、所望の化合物１４.２ｇを得る。 収率：理論量の８８％。 （１−ベンジルインドール−３−イル）アクリル酸−メチルエステル ジオキサン２００ｍｌ中の１−ベンジル（インドール−３−イル）カルボキシ アルデヒド８ｇ（３４ミリモル）及びトリフェニル燐アニリド−酢酸メチルエス テル２５ｇ（７４.８ミリモル）を４８時間加熱沸騰させる。このジオキサンを 蒸発させ、８０：２０のジクロロメタン／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラ ムクロマトグラフィーにより残留物を精製する。黄色結晶８.９ｇを得る。 収率：理論量の９０％。 （１−ベンジルインドール−３−イル）アクリル酸 エタノール５０ｍｌ中の前記のエステル８.５ｇ（２９.２ミリモル）の溶液に 、苛性ソーダ４３ｍｌ（８７ミリモル）を添加する。１時間加熱沸騰させる。冷 却の後に、水２００ｍｌを添加し、濃塩酸を用いて酸性化する。（１−ベンジル インドール−３−イル）アクリル酸が白色結晶の形で沈殿する。 収率：理論量の８８％。 第１表の化合物のための前駆物質合成の続き Ｋ）２３７１９、２３７３２、２３７１７、２３７３３、２３７３４ 最終工程のために使用される［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロ −（インドール−３−イル）酢酸を下記の合成法及び下記の合成規定に従って製 造した： 化合物Ｄ２３７１９の前駆物質の合成： ［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロ− （インドール−３−イル）］酢酸エチルエステル ［５−フルオロ−１Ｈ−（インドール−３−イル）］酢酸エチルエステル３. ９ｇ（１７．６ミリモル）、４−ヨード−フルオロベンゾール４.０４ｍｌ（３ ５ミリモル）、炭酸カリウム１７.６ｇ、銅粉末９.６ｇ及びブロモベンゾール７ ３ｍｌの混合物を４８時間加熱沸騰させる。次いで、濾過して、濾液を蒸発濃縮 し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤 ：ジクロロメタン／石油エーテル（４：１、ｖ／ｖ）。淡褐色結晶４.４ｇを得 る。 収率：理論量の７９％。 ［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−（インドール−３−イル） ］酢酸エチルエステル ［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−（インドール−３−イル） ］酢酸エチルエステル４.４ｇ（１４ミリモル）をエタノール３９ｍｌ中に溶か し、水８ｍｌ中のＮａＯＨ １.６７ｇ（４２ミリモル）の溶液を加える。還流 下で１時間加熱し、溶剤を蒸発させ、残留物を１ｎ塩酸を用いて中和する。次い で、酢酸エステルで抽出し、有機相を乾燥させ、溶剤を蒸発濃縮する。イソプロ ピルエーテルの添加の後に、所望の化合物が黄色結晶の形で結晶化する。 収量：３.１ｇ（理論量の７７％）。ＦＰ：１４１℃。 第１表の化合物のための前駆物質合成の続き Ｌ）２３７１４ 最終生成物Ｄ２３７１４は、Ｄ２３７２０から、下記の文献規定に従う、ＤＭ ＳＯ中のＢＢｒ３又はＮａＣＮを用いるメチルエーテル分解により得られる： Ｍ）２４０３４ 前駆物質をＤ２４０３４に合成： ［Ｎ−（ｎ−ブチル）−（インドール−３−イル）］酢酸エチルエステル ２００ｍｌ中のＮａＨ ０.６６ｇ（２７.５ミリモル）の溶液に、窒素下及び 室温で、ＤＭＳＯ ３０ｍｌ中の市販の２５ミリモル（インドール−３−イル） 酢酸エチルエステル５.１ｇの溶液を滴加する。３０分の後に、ｎ−ブチルヨー ジド３.２ｍｌ（２７.８ミリモル）を添加する。３時間撹拌し、水中に反応混合 物を入れ、エーテルで抽出する。有機相の乾燥の後に、真空中で濃縮させ、残留 物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤：ジクロ ロメタン（石油エーテル（７：２、ｖ／ｖ）。黄色油状物４.４ｇを得る。 収率：理論量の６８％。 ［Ｎ−（ｎ−ブチル）−インドール−３−イル）］ 酢酸 この合成は、化合物Ｄ２３７１９の前駆物質［Ｎ−（４−フルオロフェニル） −５−フルオロ−（インドール−３−イル）］酢酸エチルエステルに関するけん 化規定に従って行う。 収率：理論量の９６％。 更に、Ｇ＝（ｉ）である一般式１の化合物が、図式IIの合成法により得られ、 その際、 が該当する。 この図式IIに従って化合物Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フ ルオロベンジル）インドール−３−イル］エチルアミンマレエート（Ｄ２２５５ ７）を得た。 出発物質として、Ｄ２３４９５を使用した。 収率：使用されたＤ２３４９５に対して、理論量の８３％。 元素分析： Ｃ 計算値６７.６７、測定値６７.６２ Ｈ 計算値５.２４、測定値５.３９ Ｎ 計算値９.１、測定値８.９２ この図式IIに従って、化合物Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−［１−メチル インドール−３−イル］プロピルアミンマレエート（Ｄ２２５５４）を得た。 規定： 三つ口フラスコ中で強い撹拌下及び窒素雰囲気下で、基礎になるアミドＤ２２ ６８４ １.２ｇ（４.３ミリモル）を水不含のテトラヒドロフサン（Tetrahydro fusan）１５０ｍｌ中に溶かす。ＴＨＦ １０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ₄ ０.８ｇ（ ２１ミリモル）の懸濁液を徐々に添加し、２時間加熱沸騰させ、次いで１５℃ま で冷却させる。過剰のＬｉＡｌＨ₄を、冷水１０ｍｌを徐々に添加することによ り加水分解する。残留している混合物を塩化メチレンで数回抽出し、この有機相 を水不含の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を 真空中で蒸発濃縮する。残留物を乾燥させ、次のようにマレイン酸塩に変換する ： マレイン酸塩合成： 上記で得られたＤ２２５５４の塩基を僅かな水不含酢酸エステル中に溶かし、 僅かな酢酸エステル中の、塩基に対して等量に使用されるマレイン酸の溶液を加 える。４℃で一晩放置し、結晶状に生じる化合物Ｄ２２５５４を濾過する。 Ｆｐ．：１１８℃、 収率：マレイン酸塩に関して理論量の８３％ 元素分析： Ｃ 計算値６６.１３、測定値６５.９２ Ｍ 計算値６.０８、測定値６.２１ Ｎ 計算値１１.０２、測定値１０.９４ 図式IIに相応して一般式１の化合物を製造するための一般的規定： 撹拌機、滴下漏斗及び還流冷却器を有する三つ口フラスコ中で、インドール− ３−イルカルボン酸アミドを窒素雰囲気下で水不含の有機溶剤、例えばジエチル エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はトルオール中に装入する。２〜５倍、有利に ３倍モルの過剰の還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、シアノホウ水素 化ナトリウム（Natriumcyanoborhydrid）又はホウ水素化ナトリウム／活性化剤 の添加後に、還流下で１〜２時間加熱し、次いで約１０℃まで冷却し、過剰な還 元剤を過剰な水を用いて加水分解させる。この反応混合物を有機溶剤、有利に塩 化メチレン、クロロホルム又は酢酸エステルで数回抽出し、集めた抽出物を水不 含の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、それを真空中で濃縮乾固させる。このよ うにして得られた塩基を、次の方法でマレイン酸塩に変換することができる。 前記で得られた塩基を、有機溶剤、有利にアルコール、例えばメタノール、エ タノール若しくはイソプロパノール中に又は非プロトン性溶剤、例えば酢酸エス テル若しくは塩化メチレン中に溶かし、少量の酢酸エステル又はイソプロパノー ル中に溶かされている等量のマレイン酸を加える。室温又は０〜５℃で放置する 際に、相応するマレイン酸塩が晶出する。それを濾過し、真空中で乾燥させる。 図式IIによる新規インドール誘導体の合成に関するこの一般的規定に従って、 コード番号（Ｄ番号）及びそれぞれの化学名の記載の下に、下記の一覧から読み とれる下記の化合物を合成した。引き続く第２表中で、一般式１及び置換基Ｙ− Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³から、これらの化合物の構造及びそれらの融点を 読み取ることができる： 第２表に記載の合成図式ＩＩにより製造される一般式１の化合物のための出発 化合物 Ｘ＝Ｃである一般式Ｉの化合物（ここで、Ｃ＝１つの単結合は、式１中で、水 素により飽和され、かつメチレン基を介してＲ⁵の基−ＮＲ⁶Ｒ⁷のＮ原子に結合 しており、並びにＲ⁶Ｒ⁷が、水素に等しい場合には、これらの水素は代えられて いる）は、次の図式ＩＩＩにより得ることができる： 図式ＩＩＩにより、化合物Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキ シピリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−（ Ｄ２２５５０）が得られた： １．工程 １，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン エルレンマイヤーフラスコ中に、トリプタミン−ヒドロクロリド１０ｇ（５０ ミリモル）を、撹拌下に、４５℃で、Ｈ₂Ｏ１６０ｍｌ中に溶かす。室温まで冷 却し、かつ水１２ｍｌ中のグリオキシル酸一水和物５ ．３ｇ（５６ミリモル）の溶液、次いで、徐々に水１４ｍｌ中のＫＯＨ２．８ｇ （４８ミリモル）の冷溶液を添加する。１時間の撹拌の後に、生じた沈殿物を濾 過し、かつＨ₂Ｏ４０ｍｌで洗浄する。単離された化合物を、ビーカー中の水９ ６ｍｌ中に入れ、これに、撹拌下に徐々に、濃塩酸１３．６ｍｌを添加する。こ の混合物を、３０分間、加熱沸騰させ、再度、濃ＨＣｌを添加し、かつ１５分間 、沸騰温度に保持する。室温まで冷却した後に、沈殿物を濾過し、水１２ｍｌで 洗浄し、Ｈ₂Ｏ１６０ｍｌ中に撹拌下に再び溶かし、かつ撹拌下に約５５℃に加 熱する。この溶液を、２０％ＫＯＨを用いてｐＨ１２に調節する。次いで、生じ た固体化合物を濾過し、水１６０ｍｌで洗浄し、かつ真空下に乾燥させる。 融点：２０５℃ 収率：理論量の７５％ ２．工程： Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−１，２，３，４−テ トラヒドロ−β−カルボリン フラスコ中に、アセトニトリル２００ｍｌ及びＫ₂ＣＯ₃３．０１ｇを装入する 。氷／食塩混合物を用いて冷却し、かつ１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ ルボリン２．５ｇ（１４．５ミリモル）及び２−クロル−３−ニトロ−６−メト キシピリジン２．７１ｇ （１４．５ミリモル）を添加する。撹拌下に、室温にし、かつ還流温度に２時間 加熱する。次いで、真空下に、蒸発濃縮させ、かつ残留物を、Ｈ₂Ｏ１５０ｍｌ で処理する。溶けなかった残留物を、エタノールから再結晶させる。 融点：２１８〜２２０℃ 収率：理論量の８９％ ３．工程 Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン−２−イル)−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン 無水エタノール２００ｍｌを有する三頸フラスコ中に、撹拌下にＮ−(３−ニ トロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン４ｇ（１２．３ミリモル）を添加する。窒素雰囲気下に、ホウ水素 化ナトリウム２ｇ及びパラジウム−炭０．５ｇを添加する。更なる窒素送気下に 、２時間加熱沸騰させる。その後、１０℃に冷却して、クロルギ酸エチルエステ ル４．０７ｇ（３７ミリモル）を滴加する。３０℃で２時間撹拌し、次いで、１ ５℃に冷却し、濾過し、かつ濃縮する。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマ トグラフィーにより精製する。溶離剤として、石油エーテル／ジイソプロピルエ ーテル５０／５０（Ｖ／Ｖ）の混合物を使用する。石油エーテル／ジクロルメタ ン（９５：５（Ｖ／Ｖ）） から再結晶。 融点：１２５℃ 収率：理論量の４２％ 図式ＩＩＩによる一般式１の化合物の製造のための一般的処方 フラスコ中で、トリプタミンヒドロクロリドを、加温下に水中に溶かす。グリ オキシル酸一水和物及び無機塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ又はＢ ａ（ＯＨ）₂の溶液を添加する。反応の後に、生じた沈殿物を濾別し、かつ洗浄 する。次いで沈殿物を、無機酸、例えば、塩酸又は硫酸中で加熱し、かつ付加的 に濃塩酸を添加し、かつしばらく、沸騰温度を保持する。冷却の後に、生じた沈 殿物を濾過し、洗浄し、かつ撹拌下に、再びＨ₂Ｏ中に溶かす。ｐＨを、２０％ ＫＯＨを用いて、ｐＨ１２に調節し、かつ生じた１，２，３，４−テトラヒドロ −β−カルボリンを濾過する。 このように得られた１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンを、市販 の２−クロロ−３−ニトロ−６−メトキシピリジン及び塩基、例えば、アルカリ 金属炭酸塩又はアルカリ炭酸水素塩と共に、有機溶剤、例えば、アセトニトリル 、プロピオニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサン中で、還流下に 、１〜３時間加熱する。溶剤の留去の後に、残留物を、水中に入れ、溶けなかっ た残留物を、エタノールか ら再結晶させる。 前記の処方により得られた生成物を、自体公知の方法で還元する；ここで：Ｎ −(３−ニトロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−β−カルボリンを、無水エタノール中に溶かし、かつ窒素雰囲気下に、 ホウ水素化ナトリウム及び触媒としてのＰｄ−Ｃを添加する。還流温度で、１〜 ４時間保持する。冷却の後に、クロルギ酸エステルを、ここでは、クロルギ酸エ チルエステルを添加し、かつなお１〜４時間、後撹拌する。濾過及び溶剤の蒸発 の後に、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。 溶離剤：石油エーテル／ジイソプロピルエーテル５０：５０（Ｖ／Ｖ）。 石油エーテル／ジクロルメタンから再結晶。 前記の処方で、次の例を合成した： Ｎ−(６−アミノ−５−エトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イル)−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（Ｄ２２５５９） 融点：１９１℃ 収率：理論量の４０％ 元素分析 Ｃ 計算値６４．９４ 実測値６５．０５ Ｈ 計算値 ６．０２ 実測値 ６．０１ Ｎ 計算値１９．９３ 実測値１９．７９ １−メチル−Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシ−ピ リジン−２−イル)−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（Ｄ２３ ７１６） 融点：１７８〜１７９℃ 収率：理論量の６１％ １−メチル−Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノ−ピリジン−２−イル)−１，２， ３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（Ｄ２３７０６） 融点１９２〜１９４℃ 収率：理論量の６５．５％ 前駆体１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンの合成を 、Pictet-Spengler−反応の典型的な方法で、トリプタミン及びアセトアルデヒ ドから、次の文献に従い行う： 文献：A.M.Jackson，A.E.Smith，Tetorahedron 24，403(1968)及びG.Buchi，K .E.Matsumoto，H.Nishimura，J.Amer.Chem.Soc.93，3299(1971)；Spaeth und Le derer，Chem.Ber.63,2101(1930);Hahn et al.Ann.520,107(1935)；Chem.Ber.71, 2163(1938),2192(1938)。 さらに、Ｇ＝（ｉ）である一般式１の化合物は、図式ＩＶの合成経路で、得る ことができ、その際： Ｗ＝ＣＨ Ｘ＝ＣＨ 合。 前記の図式ＩＶにより、例えば、化合物Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ −６−アミノピリジン−２−イル)−２−(インドール−３−イル)エチルアミン （Ｄ２２１９１）が得られた。 反応処方： １．工程： フラスコ中に、トリプタミン３ｇ（１８．７ミリモ ル）、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロルピリジン３．２５ｇ（１８．７ミリ モル）及びＫ₂ＣＯ₃２．６ｇを、アセトニトリル３００ｍｌ中で、還流下に１時 間加熱する。次いで、溶剤を留去させ、かつ残留物を水中に入れる。抽出を、ジ クロルメタンを用いて行う。ジクロルメタン抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過し、かつ濃縮させる。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグ ラフィーにより精製する。 溶離剤：ジクロルメタン／エタノール９５：５（Ｖ／Ｖ）。化合物の再結晶を、 無水エタノール中で実施する。 融点：１９６℃、収率：理論量の７２％。 ２．工程： ニトロ基の還元及び引き続くクロルギ酸エチルエステルもしくはクロルギ酸フ ェニルエステルとの反応を、一般式１の化合物の製造のための一般的な合成処方 により、図式ＩＩＩ（工程３）により行う。 反応の１．工程のための溶剤として、アセトニトリルと並んで、ジオキサン、 ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド及びイソプロパノールを使用することもできる。 酸キャッチャーとしては、例えば、Ｋ₂ＣＯ₃と並んで、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃ 、トリエチルアミン又は塩基性イオン交換体も好適である。 ２．工程（還元工程）での溶剤としては、ＥｔＯＨと並んで、メタノール、イ ソプロパノール又はジオキ サンを使用することもできる。 図式ＩＶの変法で、相応する「インドール−３−イルアルキルアミン」（１． 工程）を用いての縮合のために、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロルピリジン の代わりに、２−クロロ−３−ニトロ−６−メトキシピリジンも使用し、これは 、最終化合物Ｄ２３２０２の製造のための次の合成法に記載している。 ２−クロル−３−ニトロ−６−メトキシピリジンを用いての、アセトニトリル 中、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下での２−(１−メチルインドール−３−イル)イソプロピル アミンの縮合反応（１．工程）を、化合物Ｄ２２５５ ０の処方と同様に実施した。ＮａＢＨ₄／Ｐｄ−Ｃを用いての２．工程並びに引 き続くクロルギ酸エチルエステルとの反応を、Ｄ２２５５０の合成処方と同様に 行った。 図式ＩＶによる新規のインドール誘導体の合成のための前記の一般的な処方に より、そのコード番号（Ｄ−番号）及びそれぞれの化学名称の記載下に、次に一 覧される次の化合物を合成した。続く第３表で、一般式１及び置換基Ｙ−Ｇ、Ｗ 、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³から、その化合物の構造及び融点が判明する： Ｄ２２１９２ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−(インドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２５５６ Ｎ−(３−フェノキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジ ン−２−イル)−２−(インドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２７０２ Ｎ(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン− ２−イル)−３−(インドール−３−イル)−プロピルアミン Ｄ２２７０６ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−(１−ベンジル−インドール−３−イル)イソプロピルアミン Ｄ２２９４８ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル−インドール−３−イル)エチ ルアミン Ｄ２２９４９ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル−インドール−３−イル)エチルア ミンマレエート Ｄ２２９５０ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−３−(インドール−３−イル)プロピルアミンマレエート Ｄ２３２０３ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−(１−ベンジルインドール−３−イル)エチルアミンマレエート Ｄ２３２０１ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２−( １−ベンジル−インドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２３２０５ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノピリジン−２−イル)−２ −(１−ベンジルインドール−３−イル)イソプロピルアミン Ｄ２３２０４ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−３−[１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]プロピル アミン Ｄ２３７１５ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−(５−クロルインドール−３−イル)エチルアミンマレエート Ｄ２２１９３ Ｎ−[１−(３−エトキシカルボニル アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル]−３−(イン ドール−３−イル)プロピオンアミド Ｄ２２１９４ Ｎ−[１−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリ ジン−２−イル)ピペリジン−４−イル](インドール−３−イル)アセトアミド Ｄ２２９８７ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−(１−メチルインドール−３−イル)イソプロピルアミンマレエ ート Ｄ２２９８８ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−(−メチルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９８９ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−(５−クロルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９９０ Ｎ−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジン− ２−イル)−２−(１−メチルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９９１ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−(１ −ベンジルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９９２ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−(１−ベンジルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９９３ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−３−[１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]プロピ ルアミン Ｄ２３２０２ Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン −２−イル)−２−(１−メチルインドール−３−イル)イソプロピルアミン Ｄ２２１９５ Ｎ−[１−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジ ン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−２−(インドール−３−イル)プロピオ ンアミド Ｄ２４３２５ Ｎ−[１−(５−エトキシカルボニルアミノ−６−アミノピリジ ン−２−イル)ピペリジン−４−イル](インドール−３−イル)アセトアミド Ｄ２２１８８ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−(イ ンドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２１８９ Ｎ−[１−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)ピペ リジン−４−イル]−３−(インドール−３−イル)プロピオンアミド Ｄ２２１９０ Ｎ−[１−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)ピペ リジン−４−イル]−(インドール−３−イル)アセトアミド Ｄ２２６９９ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−３−( インドール−３−イル)プ ロピルアミン Ｄ２２７００ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−３−(イ ンドール−３−イル)プロピルアミン Ｄ２２７０３ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２−( １−ベンジル−インドール−３−イル)イソプロピルアミン Ｄ２２７０４ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２−[ １−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル]エチルアミン Ｄ２２７０５ Ｎ−(３−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−[１ −(４−フルオル−ベンジル)インドール−３−イル]エチルアミン Ｄ２２７０７ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−(１ −メチルインドール−３−イル)イソプロピルアミン Ｄ２２９８４ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２−( １−メチル−インドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９４７ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−(１ −メチルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９８５ Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２−( ５−クロルインドール−３−イル)エチルアミン Ｄ２２９８６ Ｎ−(５−ニトロ−６−アミノピリジン−２−イル)−２−(５ −クロルインドール−３−イル)エチルアミン 第３表 反応図式ＩＶによる新規のインドール化合物 第３表中の反応図式ＩＶにより合成された一般式１ の化合物のための出発化合物（前駆体合成）： 例えば、最終化合物Ｄ２３２０２のために使用される２−(１−メチルインド ール−３−イル)イソプロピルアミンは、次の反応経路で合成することができる ： 処方： １．工程：ニトロエタン２００ｍｌ中の１−メチル−インドール−３−カルボ アルデヒド(carbaldehyd)９ｇ（５６．５ミリモル）及び酢酸アンモニウム６． １ｇ（７９ミリモル）の溶液を、撹拌下に２時間加熱沸騰させる。溶剤を充分に 留去した後、冷却の後に、１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２ −ニトロプロペンのオレンジ色の沈殿物が沈殿する。 収率：理論量の８６％ 融点：１３２〜１３４℃。 ２．無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌ中のＬｉＡｌＨ₄３．６ｇ の懸濁液に、ＴＨＦ１００ｍｌ中の１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル)−２−ニトロプロペン５．４ｇの溶液を滴加する。還流下に１時間加熱す る。次いで、冷却し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを徐々に、氷水１５０ ｍｌの添加により分解し、かつ生じた混合物を、ジク ロルメタンで抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ 真空下に蒸発濃縮させる。黄色の油状物が得られ、これを、真空下に乾燥させ、 かつ２−クロル−３−ニトロ−６−メトキシピリジンとの縮合反応のために直ち に使用する。 収率：理論量の８５％ Ｇ＝（ｉ）である１Ｈ−インダゾール−列からなる一般式１の化合物は、次の 図式Ｖに従って製造することもできる： 前記の図式Ｖに従って、例えば、化合物Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１ −(４−フルオルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミ ド（Ｄ２３５９１）が得られる： 塩化メチレン２０ｍｌ中の[[１−(４−フルオルフェニル−メチル)−１Ｈ−イ ンダゾール−３−イル]オキシ]酢酸１．０ｇ（３．３３モル）の懸濁液に、撹拌 下に、塩化メチレン３０ｍｌ中の２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージド ０．８５ｇ（３．３３ミ リモル）、トリエチルアミン１．２ｍｌ及び４−アミノピリジン０．３１ｇ（３ ．３３ミリモル）の懸濁液を添加し、かつ還流下に４時間加熱した。冷却の後に 、３回、それぞれＨ₂Ｏ５０ｍｌで抽出し、かつその塩化メチレン溶液を、無水 硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥された溶液の蒸発濃縮により、沈殿物が得 られ、これを、シリカゲルカラムを介して精製する（シリカゲルでのカラムクロ マトグラフィー、溶離剤：トルエン（クロロホルム／メタノール２：１：０．５ ）。 収率：０．８２ｇ（理論量の６５．４％） 融点：１３６℃〜１３９℃。 前記の処方に従い、かつ図式Ｉに記載のような一般的な方法と同様に、コード 番号（Ｄ−番号）及びそれぞれの化学的名称の記載下に、次に一覧される新規の １Ｈ−インダゾール−誘導体を合成した。続く第４表で、一般式１及び置換基Ｙ −Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³から、これらの化合物の構造及びその融点が判 明する： Ｄ２３５５７ Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−クロルベンジル) −５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３５９０ Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−クロルベンジル) −１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３５９２ Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−クロルベンジル) −５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３５９３ Ｎ−(２−メチル−４−キノリル)−２−[１−(４−クロルベン ジル)−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３６８６ Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル )−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３６８７ Ｎ−(２−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−フル オルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７５８ Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−クロルベンジル) −１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７６０ Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル )−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７６１ Ｎ−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２−[１−(４−クロ ルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７７８ Ｎ−(２−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−クロ ルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７７９ Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[ １−(４−フルオルベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオ キシ]アセトアミド Ｄ２３７８１ Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル )−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３７８２ Ｎ−(５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル)−２−[ １−(４−フルオルベンジル)−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトア ミド Ｄ２３７８３ Ｎ−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２−[１−(４−フル オルベンジル−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３８２８ Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−クロルベンジル) −５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３８２９ Ｎ−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２−[１−(４−クロ ルベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミ ド Ｄ２３８３０ Ｎ−(５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル)−２−[ １−(４−フルオルベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオ キシ]アセトアミド Ｄ２３８６１ Ｎ−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２−[１−(４−フル オルベンジル−５−メト キシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド Ｄ２３８７４ Ｎ−(５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル)−２−[ １−(４−クロルベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキ シ]アセトアミド Ｄ２３９１５ Ｎ−(２−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−フル オルベンジル)−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトア ミド Ｄ２３９３０ Ｎ−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル)−２−[ １−(４−クロルベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ]アセトアミド 図式Ｖによる反応のための出発物質 図式Ｖ中に記載の反応のための出発物質は、L.Baiochchi et al.，Synthesis 1978,633により出版され、従って文献公知の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール −３−オールから、ＤＭＦ中での、Ｋ₂ＣＯ₃を酸キャッチャーとして用いる、も しくは、水酸化ナトリウム水溶液中での、室温又は８０℃まで高めた温度でのク ロル酢酸エチルエステルとの反応により製造することができる。その際、始めに 生じる(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)オキシ酢酸エチルエステ ルを、水酸化ナトリウム溶液と、５０℃で、エタノール／水（１：１）溶剤混合 物中で反応させ、かつ相応する(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル) オキシ酢酸を、希塩酸を用いて酸性化することにより沈殿させる。 更に、Ｇ＝（ｉｉ）である一般式１の化合物は、図式ＶＩの合成経路により得 ることができ、その際、 Ｗ＝ＣＨ Ｘ＝Ｎ Ｙ＝Ｏ。 前記の図式ＶＩにより、化合物、１−(４−クロルベンジル)−３−[２−(１− メチルピロリドン−２−イル)−エトキシ]−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２２５９１ ）及び１−(４−クロルベンジル)−３−(１−メチル−アゼパン(azepan)−４− イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２２１７５）が得られた： 処方： ４，１−(４−クロルベンジル)−３−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル )−エトキシ]−１Ｈ−インダゾール（１）及び１−(４−クロルベンジル)−３− (１−メチル−アゼパン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール（２） 無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中の１−(４−クロルベンジル)−１Ｈ−インダゾール− ３−オン５ｇ（１９ミリモル）の溶液に、撹拌下に、２３℃で、無水ＴＨＦ１５ ｍｌ中の１−メチルアンゼパン(anzepan)−４−オール３．７５ｇ（２９ミリモ ル）の溶液を滴加した。室温での約１０分間の撹拌の後に、トリフェニルホスフ ィン７．６ｇ（２９ミリモル）を添加し、次いで、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中のアゾ ジカルボン酸ジエチルエステル５．１ｇ（２９ミリモル）の溶液を滴加した。室 温での５時間の撹拌の後に、溶剤を真空下に蒸発濃縮させた。残留物の精製を、 フラッシュクロマトグラフィーにより行い：溶剤コンビネーションＣＨ₂Ｃｌ₂／ アセトン（８０：２０）を用いて、トリフェニルホ スフィンオキシド及び少量の未反応の１−(４−クロルベンジル)−１Ｈ−インダ ゾール−３−オンを溶離した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（８０：２０）からなる 混合物を用いての溶離により、２種の表題化合物１及び２からなる混合物：１− (４−クロロベンジル)−３−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)−エトキ シ]−１Ｈ−インダゾール（１）及び１−(４−クロルベンジル)−３−[(１−メ チルアゼパン−４−イル)オキシ]−１Ｈ−インダゾール（２）が得られた。 （１）（Ｄ ２２５９１）の構造及び元素分析 （２）（Ｄ ２２１７５）の構造及び元素分析 Ｇ−（ｉｉ）である一般式１の化合物の製造のための一般的処方 有機溶剤、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＡ中のインダゾール 誘導体の溶液に、室温で、アミンの溶液を滴加する。短時間、後撹拌した後に、 ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸エステルを添加する。 後撹拌し、かつ反応の終了の後に、溶剤を除去する。精製を、カラムクロマトグ ラフィーにより行う。溶離を、塩化メチレン／アセトン（８０：２０）で行う。 図式ＶＩによる新規のインダゾール誘導体の合成のための前記の処方により、 かつ記載の例により、並びに一般的処方に従い、コード番号（Ｄ−番号）及びそ れぞれの化学的名称の記載下に、次に一覧される化合物を合成した。続く第５表 で、一般式１及び置換基Ｙ−Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³から、化合物の構造 及びその融点が判明する： Ｄ２１９６３ １−(４−フルオルベンジル)−３−(１−メチルアゼパン−４ −イル＝オキシ）−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２０５５ １−(４−フルオルベンジル)−３−(１−メチル−４−ピペリ ジル＝オキシ)−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２１０５ １−(４−クロルベンジル)−３−(１−メチル−４−ピペリジ ル＝オキシ)−１Ｈ−イン ダゾール Ｄ２３１７２ １−(４−クロルベンジル)−３−[２−(１−メチルピロリジン −２−イル)−エトキシ]−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール Ｄ２３１７３ １−(４−クロルベンジル)−３−(１−メチルアゼパン−４− イル＝オキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２４５３ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ )−プロポキシ]−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２４７０ １−(３−ピリジルメチル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２５８５ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ )−プロポキシ]−１Ｈ−インダゾールヒドロクロリド Ｄ２２６２７ １−(２−キノリルメチル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ) −プロポキシ]−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２６３４ １−(２−キノリルメチル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ) −プロポキシ]−１Ｈ−インダゾールヒドロクロリド Ｄ２２７６８ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ )−プロポキシ]−１Ｈ−インダゾールマレエート Ｄ２２８１４ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ) −プロポキシ]−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２８９０ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールヒドロクロリド Ｄ２２８９５ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−１Ｈ−インダゾール Ｄ２２９５２ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−[(４−メトキシフェニル)−メチルカルボニル−アミノ]− １Ｈ−インダゾールヒドロクロリド Ｄ２２９５３ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−１Ｈ−イン ダゾールヒドロクロリド Ｄ２２９５４ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−[(４−ブロモフェノキシ)カルボニルアミノ]−１Ｈ−イン ダゾールヒドロクロリド Ｄ２３０９７ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ )−プロポキシ]−５−(エトキシカルボニルアミノ)−１Ｈ−インダゾールヒドロ クロリド Ｄ２３１７４ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ )−プロポキシ]−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールヒドロクロリド Ｄ２３２２５ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−(シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ)−１Ｈ−インダ ゾールヒドロクロリド Ｄ２３２３６ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ )−プロポキシ]−５−(シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ)−１Ｈ−インダ ゾールヒドロクロリド Ｄ２３３０８ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジメチルアミノ )−プロポキシ]−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール Ｄ２３３０９ １−(４−クロルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ) −プロポキシ]−５−(エトキシカルボニルアミノ)−１Ｈ−インダゾールヒドロ クロリド Ｄ２３５１７ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ )−プロポキシ]−５−(フルオルエニルメチルオキシカルボニルアミノ)−１Ｈ− インダゾールヒドロクロリド Ｄ２３５８４ １−(４−フルオルベンジル)−３−[３−(Ｎ−ジエチルアミノ )−プロポキシ]−５−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−１Ｈ−イン ダゾールヒドロクロリド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥ 31/505 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＦ 31/55 9454−4Ｃ 31/55 Ｃ０７Ｄ 209/22 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/22 231/56 7019−4Ｃ 231/56 Ｅ 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ 401/14 ２０９ 9159−4Ｃ 401/14 ２０９ 403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７ ２０９ 9159−4Ｃ ２０９ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ベルンハルト クチャー ドイツ連邦共和国 Ｄ−63477 マインタ ール シュトレーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ペーター エーミッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ−61138 ニーダー ドルフェルデン タウヌスシュトラーセ ６ (72)発明者 イローナ フライシュハウアー ドイツ連邦共和国 Ｄ−63075 オッフェ ンバッハ ツム ミューラー ９ (72)発明者 ユルゲン シュミット ドイツ連邦共和国 Ｄ−63584 グリュン ダウ ヘルツベルクシュトラーセ 38 (72)発明者 シュテファン シェレニュイ ドイツ連邦共和国 Ｄ−90571 シュヴァ イク ヘンデルシュトラーセ 32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式１： [式中、 Ｒ¹＝水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル｛この際、このアルキル基は、直鎖又は分 枝鎖であってよく、かつ１回又は数回、ハロゲン、フェニル（これ自体も、１回 又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、カ ルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基、トリフルオルメチル基、トリ クロルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基 、ベンジル基又はベンゾイル基により置換されていてよい）、２−又は３−チエ ニル、２−キノリル、２−、３−又は４−ピリジル（これ自体も、１回又は数回 、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ基により置換 されていてよい）に置換されていてよい｝、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、ア リール（例えば、フェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（例えば、２−ピリ ジル、３−ピリジル又は４−ピリジル、２−キノ リル、８−キノリル、２−チエニル又は１、３又は８イソキノリル）｛この際、 アリールもしくはヘテロアリールは、１回又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、チオール基、チオエーテル基、 （Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルコキシカルボニル、一般式：−ＮＲ²Ｒ³ のアミノ基又は記載のアリールの意味を有するアロイルで、置換されていてよい ｝、 Ｒ²及びＲ³は、同じか、又は異なっていてよく、かつ水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア ルキル、直鎖又は分枝鎖で、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル カノイル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシを 表してよく、更に、Ｒ²及びＲ³は、ニトロ基、前記と同様に置換されていてよい アミノ基、メトキシ基及びＮ−原子で芳香族物質に結合しているカルバミン酸エ ステルを表してよく、 Ｗは、ＣＨ又はＮを表してよく、 Ｙは、０又はＳを表してよいか、又は複素環が、直 Ｘは、ＣＨ又はＮを表してよく、更に、Ｙが、複素 場合には、 レン基を介して、Ｒ⁵の基ＮＲ⁶Ｒ⁷の窒素原子に結合されており、その際、更に 、Ｒ⁶及びＲ⁷が、水素に等しい場合には、この水素は換えられ、 Ｇは、 又は（ｉｉｉ）＝Ｒ¹⁴であってよく、その際、Ｇ＝（ｉ）では、 Ｒ⁴＝水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）（その際、アルキル基は、直鎖又は分枝 鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、 ｎ＝１〜６、 ｍ＝０又は１、 く、 Ｒ⁵は、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−２−ピロリジ じか、又は異なっていてよく、かつＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、キノリル、ピ リジルメチル基で置換されていてよいフェニル又はピリジン−基礎構造を表し、 その際、ピリジンは、選択的に、２、３及び４−環炭素原子に結合し、かつ基Ｒ⁸ 及びＲ⁹（その際、これらは、同じか、又は異なっていてよく、基Ｒ⁸及びＲ⁹と して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（ここで、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であっ てよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＮＨ₂、エトキシカルボニルアミノ又はフェノキシカルボニルアミノの意味を 有する）で置換されていてよく、 更に、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、式２： のピペラジン−基本構造を形成してもよく、その際、Ｒ¹⁰は、基（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル（この際、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇） −シクロアルキルを表してよく、かつアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ベンジ ルヒドリル基及びビス−ｐ−Ｆ−ベンズヒドリル基で置換されていてよいフェニ ルを表してよく、更に、 Ｒ⁵は、２−ピリミジニルアミノ−環もしくは４− ピリミジニルアミノ環（その際、２−ピリミジニルアミノ−環は、１回又は数回 、メチルで置換されていてよい）もしくは、４−ピペリジルアミノ環であり、そ の際、ピペリジン基のＮ−原子は、それぞれ、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（こ の際、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロア ルキル、アラルキル、フェニル又は基ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＯＣＨ₃及びＮＨＣＯＯＥ ｔで置換されたピリジン−環と結合していてよく、 Ｒ⁵は、更に、３−テトラヒドロピリジルアミノ−環もしくは４−テトラヒド ロピリジルアミノ環を表し、その際、そのＮ−原子は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル キル（ここで、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₇）− シクロアルキル及びアラルキルで置換されていてよく、 Ｚは、Ｏ又はＳ又は２個の水素原子を表してよく、 Ｇ＝（ｉｉ）では、 Ｒ¹¹は、Ｒ¹と同じ意味を有してよく、 Ｒ¹²及びＲ¹³は、同じか、又は異なっていてよく、かつ相互に無関係に非芳香 族複素環の全ての炭素の位置に在ってよく、かつＲ¹に関して前記された意味を 有し、かつ、 ｏは、１〜４であってよく、 Ｇ＝（ｉｉｉ）では、 Ｒ¹⁴は、１回又は数回、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル（この際、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい）、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）−アルコキシ又はベンジルオキシで置換されていてよいベンジルを表すか、又 は基： （ここで、Ｒ¹⁵は、ヒドロキシ、２、３−又は４−ピリジルアミノ（アミノ、ニ トロ又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボ ニルアミノで置換されていてよい）、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置換されていてよ い４−キノリルアミノ又は２−ピリジルメトキシであってよい）を表す]の化合 物及びその薬学的に使用可能な酸添加塩。 ２． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−[１−(４−フルオルベンジル)インドール−３− イル]アセトアミド（Ｄ２２５５８）、並びにその生理的に許容可能な酸添加塩 。 ３． Ｎ−(ピリジン−３−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル)インドール− ３−イル]エチルアミン（Ｄ２２５５７）、並びにその生理的に許容可能な酸添 加塩。 ４． １−[２−(インドール−３−イル)アセトアミド]−４−(４，４′−ビス−フ ルオルベンズヒドリル)−ピペラジン（Ｄ２２９４１）、その生理的に許容可能 な 酸添加塩。 ５． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−ベンジル−２−メチル−５−イソプロ ピルインドール−３−イル)アセトアミド（Ｄ２３７０８）、並びにその生理的 に許容可能な酸添加塩。 ６． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３ −イル)アセトアミド（Ｄ２３７１１）、並びにその生理的に許容可能な酸添加 塩。 ７． Ｎ−(ピリジン−２−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル)インドール− ３−イル]エチルアミン（Ｄ２３７１３）、並びにその生理的に許容可能な酸添 加塩。 ８． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル)６−ヒドロキ シインドール−３−イル]アセトアミド（Ｄ２３７１４） ９． １−メチル−Ｎ−(３−ニトロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン（Ｄ２３７６１６）、並びにその生理 的に許容可能な酸添加塩。 １０． Ｎ−(４，６−ジメチルピリジン−２−イル)−３−[１−(４−フルオルベンジ ル)インドール−３−イル]プロペンアミド（Ｄ２３２００）、並びにその生理的 に許容可能な酸添加塩。 １１． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−(１−ベンジルインドール−３−イル)エチル アミン（Ｄ２２６８５）、並びに生理的に許容可能な酸添加塩。 １２． Ｎ−(ピリジン−３−イル)−３-(１−ｐ−フルオルベンジルインドール−３− イル)プロピルアミン（Ｄ２２６８６）、並びにその生理的に許容可能な酸添加 塩。 １３． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−３−(１−ｐ−フルオルベンジル)インドール−３ −イル)プロピルアミン（Ｄ２２６９８）、並びにその生理的に許容可能な酸添 加塩。 １４． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−３−(１−メチル−インドール−３−イル)プロピ ルアミン（Ｄ２２６９７）、並びにその生理的に許容可能な酸添加塩。 １５． Ｎ−(６−アミノ−５−エトキシカルボニル−アミ ノピリジン−２−イル)−テトラヒドロ−１，２，３，４−β−カルボリン（Ｄ ２２５５９）、並びにその生理的に許容可能な酸添加塩。 １６． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−２−[１−(４−フルオルベンジル)インドール− ３−イル]エチルアミン（Ｄ２２５６１）、並びにその生理的に許容可能な酸添 加塩。 １７． Ｎ−(ピリジン−４−イル)−(１−エチル−インドール−３−イル)アセトアミ ド（Ｄ２２６９３）、並びに生理的に許容可能な酸添加塩。 １８． Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２ −(１−ベンジルインドール−３−イル)エチルアミン（Ｄ２２９９２）、並びに その生理的に許容可能な酸添加塩。 １９． Ｎ−(３−エトキシカルボニルアミノ−６−メトキシピリジン−２−イル)−３ −(１−(４−フルオルベンジル)インドール−３−イル)プロピルアミン（Ｄ２２ ９９３）、並びにその生理的に許容可能な酸添加塩。 ２０．請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を、薬剤の製造のために使 用すること。 ２１．前記請求項２０に記載の化合物を、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び 免疫修飾作用を有する薬剤の製造のために使用すること。 ２２．請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を、慣用の担体剤及び／又 は希釈剤もしくは助剤と並んで含有する、薬剤。 ２３．薬剤の製法において、前記の請求項１から１９のいずれかに記載の化合 物を、慣用の薬剤担体剤又は希釈剤もしくはその他の助剤を用いて、薬剤調合物 に加工するか、もしくは治療的に使用可能な形にすることを特徴とする、薬剤の 製法。 ２４．請求項１に記載の一般式１の化合物の製法において、 ａ）タイプＩの化合物： [式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ²及びＲ³は、前記の意味を有する]を、場合により、塩基の存 在下に、かつ場合により希釈剤の存在下に反応させて、タイプＩＩの化合物： [ここで、Ｒ¹は、前記の意味を有する]にし、引き続 き、塩基及び場合により希釈剤の存在下にけん化し、かつ引き続き、後続の反応 で、カップリング剤を用いて、場合により溶剤の存在下に、更に反応させて、Ｉ ＩＩ： [ここで、Ｒ⁵は、前記の意味を有する]にするか、又は ｂ）タイプＩＩＩの化合物を、還元剤及び場合による溶剤の存在下に、タイプ ＩＶ： [式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の意味を有する]の化合物に移行 させるか、又は ｃ）タイプＶ： [式中、Ｗ、Ｒ²及びＲ³は、前記の意味を有する]の化合物を、グリオキシル酸又 はグリオキシル酸誘導体を用いて、タイプＶＩ： の化合物に、場合により溶剤の存在下に移行させ、かつ引き続き、場合により溶 剤の存在下に、かつ塩基の存在下に反応させて、タイプＶＩＩの化合物： [式中、Ｒ⁵は、前記の意味を有する]にし、その後、公知の方法を用いて、更に 誘導するか、又は ｄ）タイプＶの化合物を、触媒の存在下に、もしくはカップリング剤の添加下 に、かつ溶剤の塩基の存在下に、タイプＩＶの化合物に移行することによるか、 又は ｅ）タイプＶＩＩＩ： [式中、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記の意味を有する]の化合物を、場 合により希釈剤及び縮合剤もしくはカップリング剤の存在下に、タイプＩＸ又は タイプＸ： [式中、Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³及びＯは、前記の意味を有する]の化合物に移行 させることによるか、又は ｆ）タイプＸＩ： [Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記の意味を有する]の化合物を、場合によ り溶剤の存在下、及び場合により触媒の存在下に、もしくは、カップリング剤の 存在下に、かつ場合により塩基の存在下に反応させて、タイプＸＩＩ： [式中、Ｒ¹⁴は、前記の意味を有する]の化合物に反応させることを特徴とする、 請求項１に記載の一般式１に記載の化合物の製法。