ES2325829T3 - Derivados de amida de acido picolinico sustituido en posicion 4 utiles como fungicidas. - Google Patents

Derivados de amida de acido picolinico sustituido en posicion 4 utiles como fungicidas. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I): ** ver fórmula** en la que: - Y se elige del grupo que consiste en Y1 a Y3: ** ver fórmula** - k representa 0, 1 ó 2; - Het representa un anillo saturado o parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden estar sustituidos por uno o dos -R 5 ; - Q 3 es -R 1 o -OR 1 ; - G se elige del grupo que consiste en -(CH 2) m-, -O-, -S- y -NR 1 ; - Z se elige del grupo que consiste en -R 1 , alquileno C 1-C 4, alquilino C 1-C 4, -Si(R 1 ) 3, -(CH 2) p-OMe, -(CH 2) p- SMe, ** ver fórmula** - X1 y X2 se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, el grupo ciano y el grupo nitro; - Q 1 se elige del grupo que consiste en -(CH 2) q, ** ver fórmula** - Q 2 se elige del grupo que consiste en -(O)n-R 5 , el grupo ciano, ** ver fórmula** - R 1 es hidrógeno o alquilo C 1-C 4; - R 2 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1- C4 y halogenoalcoxi C1-C4; - R 3 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxialquilo C1-C4; - R 4 se elige del grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-C 4 y alcoxialquilo C 1-C 4; - R 5 y R 6 se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4; - R 7 y R 8 se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; - n es 0 ó 1; - j, m, p, q y t se eligen independientemente como 0, 1, 2, 3 ó 4; - r es 0, 1, 2 ó 3; y los N-óxidos, los isómeros geométricos y/u ópticos, los enantiómeros y/o diastereoisómeros, las formas tautómeras, las sales, los complejos de metales y metaloides, opcionales, de los compuestos de fórmula (I) según se acaban de definir; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de: - 3-metoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-hidroxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-etoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - N-[4-(benciloxi)fenil]-3-(metilito)-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida; - 3-mercapto-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-tiomorfolin-4-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; - 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; - 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; y - 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida.

Description

Derivados de amida de ácido picolínico sustituido en posición 4 útiles como fungicidas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido picolínico, al método para prepararlos, a su uso como fungicidas, particularmente en la forma de composiciones fungicidas, y a un método para reprimir hongos fitopatógenos de cultivos usando estos compuestos o estas composiciones.
Se conocen en la literatura derivados de ácido picolínico con acción fungicida. Así, se presenta que la actimicina y algunos de sus derivados, que son descritos particularmente en la solicitud de patente WO-A-99/11127 y por Kuzo SHIBATA y otros (The Journal of Antibiotics, 51 (12), (1998), 1113-1116), son eficaces contra hongos fitopatógenos de plantas, con una buena eficacia. Estos compuestos, así como los descritos en la Patente US-A-3.228.950, no tienen sustituyentes en la posición 4 del núcleo de piridina.
La solicitud de patente WO-A-00/269191 presenta derivados de picolinamida que están opcionalmente sustituidos en la posición 4 con el radical metoxi. La solicitud de patente WO-A-95/25723 propone, por su parte, derivados de ácido 3-piridilcarboxílico.
La solicitud de patente WO-A-01/14339 describe derivados heterocíclicos de amidas aromáticas y su uso como funguicidas. Los compuestos según la presente invención no están descritos en esta solicitud de patente.
Los derivados amídicos de ácido picolínico también se conocen de la publicación de solicitud de patente JP-11228542. Se presenta que estos derivados tienen actividades antifúngicas potenciales y baja toxicidad para ser usados en productos farmacéuticos.
Otros derivados de ácido picolínico también se conocen de la solicitud de patente EP-A-0 690 061, en la que tales compuestos se usan como productos intermedios sintéticos para la preparación de piridotiadiazoles.
Sin embargo, estos compuestos conocidos tienen la desventaja de ser productos tóxicos, impidiendo esto cualquier uso de estos compuestos en la agricultura para la erradicación de enfermedades fitopatógenas de cultivos. Por otra parte, estos compuestos se obtienen a partir de líquidos de fermentación y poseen estructuras químicas relativamente complejas. Así, la preparación y purificación de estos compuestos siguen siendo operaciones delicadas y costosas, haciendo escasamente rentable cualquier síntesis industrial y comercialización.
Se ha encontrado ahora una nueva familia de derivado de ácido picolínico que no posee las desventajas mencionadas anteriormente y que tiene una actividad fungicida mejorada.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un derivado de ácido picolínico de fórmula general (I):
1
en la que:
- Y
se elige del grupo que consiste en Y^{1} a Y^{3}:
2
- k
representa 0, 1 ó 2;
- Het
representa un anillo saturado o parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden estar sustituidos por uno o dos -R^{5};
- Q^{3}
es -R^{1} o -OR^{1};
- G
se elige del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}-, -O-, -S- y -NR^{1};
- Z
se elige del grupo que consiste en -R^{1}, alquileno C_{1}-C_{4}, alquilino C_{1}-C_{4}, -Si(R^{1})_{3}, -(CH_{2})_{p}-OMe, -(CH_{2})_{p}-SMe,
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
- X_{1} y X_{2} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, el grupo ciano y el grupo nitro;
- Q^{1}
se elige del grupo que consiste en -(CH_{2})_{q},
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
- Q^{2}
se elige del grupo que consiste en -(O)_{n}-R^{5}, el grupo ciano,
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5
- R^{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2}
se elige del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4} y halogenoalcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{3}
se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxialquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4}
se elige del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxialquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} y R^{6} se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4};
- R^{7} y R^{8} se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
- n
es 0 ó 1;
- j, m, p, q y t se eligen independientemente como 0, 1, 2, 3 ó 4;
- r
es 0, 1, 2 ó 3;
y los N-óxidos, los isómeros geométricos y/u ópticos, los enantiómeros y/o diastereoisómeros, las formas tautómeras, las sales, los complejos de metales y metaloides, opcionales, de los compuestos de fórmula (I) según se acaban de definir;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de:
- 3-metoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-hidroxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-etoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- N-[4-(benciloxi)fenil]-3-(metilito)-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida;
- 3-mercapto-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-tiomorfolin-4-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; y
- 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida.
Las formas tautómeras del compuesto de fórmula general (I) también se incluyen en la presente invención. Por formas tautómeras debe entenderse todas las formas isómeras bien conocidas en la técnica y según se describen en el libro "The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry", Suplemento 1, de J Elguero, C. Martin, A.R. Katritsky y P. Linda, publicado por Academic Press, Nueva York, 1976, páginas 1-4).
El compuesto de fórmula general (I) puede existir en una o más formas de isómeros geométricos de acuerdo con el número de dobles enlaces del compuesto. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I) pueden comprender dos isómeros geométricos diferentes denominados (E) o (Z) dependiendo de la configuración de los dos dobles enlaces. La notación E y Z puede reemplazarse, respectivamente, por el término "sin" y "anti", o "cis" y "trans". Se hace referencia particularmente al trabajo de E. Eliel y S. Wiley "Stereochemistry of Organic Compounds", publicado por Wiley (1994), para la descripción y el uso de estas notaciones.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a un derivado de ácido picolínico de fórmula general (I) donde los diferentes sustituyentes pueden elegirse independientemente unos de otros como:
- en cuanto a Y de la fórmula general (I), Y es Y^{2}. Más preferiblemente, Y se elige del grupo que consiste en pirroles, dimetilpirroles e imidazol.
- en cuanto G de la fórmula general (I), G es O.
- en cuanto a Q^{1} de la fórmula general (I), Q^{1} se elige del grupo que consiste en
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6 
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Más preferiblemente, la presente invención se refiere a un derivado de ácido picolínico de fórmula general (I) en la que:
- Y es Y^{2},
- G es O,
- y Q^{1} es
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El compuesto de fórmula general (I) puede existir en una o más formas ópticas isómeras o quirales de acuerdo con el número de centros asimétricos en el compuesto. La presente invención incluye así todos lo isómeros ópticos y sus mezclas racémicas o escalémicas (escalémica indica una mezcla de enantiómeros en diferentes proporciones), así como las mezclas de todos los posibles estereoisómeros en todas las proporciones, incluyendo la mezcla racémica. La separación de los diastereoisómeros y/o los isómeros ópticos puede efectuarse mediante métodos conocidos (E. Eliel ibid.).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula general (I). Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), caracterizado porque comprende:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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- como una primera etapa, el esquema de reacción S-I:
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8 
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en el que:
- W_{1} se elige de bromo, cloro y yodo;
- W_{2} se elige de flúor, cloro, el grupo -O-DMG, el grupo S-DMG y el grupo -NR^{1}-DMG; en el que -DMG representa un grupo de metalación que se dirige a orto, tal como los mencionados en las aclaraciones de V. Snieckus, Chemical Reviews (1990), páginas 879-933, o de G. Quéguiner, Tetrahedron (2001), páginas 4059-4090,
- k, R^{1}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen anteriormente.
La litiación en orto de las piridinas de fórmula (IIa), de acuerdo con métodos tales como los presentados en las aclaraciones de V. Snieckus o G. Quéguiner citadas anteriormente, hace posible preparar los compuestos de fórmula (IIc), para la que k representa 1 ó 2, al hacer reaccionar las piridinas que contienen litio intermedias con compuestos de fórmula (IIIj). La reacción de los mismos productos intermedios con reactivos de formilación tales como dimetilformamida, formiato de etilo, N-formilmorfolina o N-formilpiperidina, conduce a los compuestos de fórmula (IIb). La acetilación de los últimos conduce a los compuestos de fórmula (IIc) para la que k representa 0. La oxidación de los compuestos de fórmula (IIc) con ácido meta-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno conduce a los compuestos de fórmula general (IIe). Los últimos se someten a la reacción de Reissert-Henze o, más ventajosamente, a la modificación de esta reacción descrita por W.K. Fife, Journal of Organic Chemistry (1983), páginas 1375-1377, para dar los compuestos de fórmula (IIf). La separación del grupo DMG o, cuando W_{2} representa un átomo de flúor o cloro, las reacciones de sustitución nucleófila aromática hacen posible convertir los compuestos de fórmula (IIf) en compuestos de fórmula (IIg). La hidrólisis con hidróxido potásico o sódico en medio acuoso del radical ciano de los compuestos de fórmula general (IIg) hace posible preparar los compuestos de fórmula general (IIh). La conversión del radical carboxilo de los compuestos de fórmula general (IIh) de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica conduce a los compuestos de fórmula general (IIi) para los que una reacción para hidrolizar el grupo acetal hace posible preparar los compuestos de fórmula general (Ia).
- como una segunda etapa, la preparación del compuesto de fórmula general (Ic)
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9 
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en la que Y^{3}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen anteriormente;
compuesto que puede prepararse al hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (Ia) según se define anteriormente con una amina primaria (R_{1}-NH_{2}), una hidrazina (R_{4}R_{5}N-NH_{2}) o una hidroxilamina (R_{2}O-NH_{2}), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis y/o un agente que captura agua tal como un tamiz molecular.
El compuesto de fórmula general (Ib)
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en la que Y^{2}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen anteriormente y el grupo Het no está conectado directamente al resto de la estructura (es decir, k=0) por un átomo de nitrógeno, puede prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (Ic) según se define anteriormente, de acuerdo con métodos de síntesis heterocíclicos conocidos tales como los presentados en el libro de A.R. Katritzky "Handbook of heterocyclic chemistry", 2ª edición, Ed. Pergamon (2000).
El compuesto de fórmula general (Ib) en la que Y^{2}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen anteriormente y el grupo Het está conectado directamente al resto de la estructura (es decir, k=0) por un átomo de nitrógeno puede prepararse a partir del compuesto de fórmula general (IIIa) (preparado de acuerdo con los métodos descritos en WO 01/49667) de acuerdo con el esquema S-II:
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en el que Y^{2}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen anteriormente.
Las reacciones de sustitución nucleófila aromática con una base tal como cesio o carbonato potásico en un disolvente aprótico tal como DMF o acetonitrilo hacen posible convertir los compuestos de fórmula (IIIa) en compuestos de fórmula (IIIb). La hidrólisis con hidróxido potásico o sódico o con ácido clorhídrico en medio acuoso del radical ciano de los compuestos de fórmula general (IIIb) hace posible preparar el compuesto de fórmula general (IIIc). La conversión del radical carboxilo del compuesto de fórmula general (IIIc) de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica conduce al compuesto de fórmula general (Ib).
El compuesto de acuerdo con la presente invención puede prepararse de acuerdo con el método general de preparación descrito anteriormente. Sin embargo, se entenderá que el experto será capaz de adaptar este método de acuerdo con las especificidades de cada uno de los compuestos, que se desea sintetizar.
La presente invención también se refiere a una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un material activo de fórmula general (I). Así, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición fungicida que comprende, como un ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto como el definido anteriormente y un soporte agrícolamente aceptable.
En la presente memoria descriptiva, el término "soporte" indica un material orgánico o inorgánico natural o sintético con el que se combina el material activo para hacerlo más fácil de aplicar a las partes de la planta. Este soporte es así generalmente inerte y debe ser agrícolamente aceptable. El soporte puede ser un sólido o un líquido. Ejemplos de soportes adecuados incluyen arcillas, silicatos naturales o sintéticos, sílice, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, agua, alcoholes, en particular butanol, disolventes orgánicos, aceites minerales y de plantas y sus derivados. También pueden usarse mezclas de tales soportes. La composición también puede comprender componentes adicionales. En particular, la composición puede comprender además un tensioactivo. El tensioactivo puede ser un emulsionante, un agente dispersante o un agente humectante de tipo iónico o no iónico o una mezcla de tales tensioactivos. Pueden mencionarse, por ejemplo, sales de poli(ácido acrílico), sales de ácido lignosulfónico, sales de ácido fenolsulfónico o naftalenosulfónico, policondensados de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, fenoles sustituidos (en particular alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres de ácido sulfosuccínico, derivados de taurina (en particular, alquil-tauratos), ésteres fosfóricos de alcoholes o fenoles polioxietilados, ésteres de ácido graso de polioles, y derivados de los compuestos anteriores que contienen funciones sulfato, sulfonato y fosfato. La presencia de al menos un tensioactivo es generalmente esencial cuando el material activo y/o el soporte inerte son insolubles en agua y cuando el agente vectorial para la aplicación es agua. Preferiblemente, el contenido de tensioactivo puede estar entre 5% y 40% en peso.
Componentes adicionales pero opcionales también incluyen coloides protectores, adhesivos, espesantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetración, estabilizantes, agentes secuestradores. Más generalmente, los materiales activos pueden combinarse con cualquier aditivo sólido o líquido, que se ajusta a las técnicas de formulación habituales.
En general, la composición de acuerdo con la invención puede contener habitualmente de 0,05 a 99% (en peso) de material activo.
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Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden usarse en formas bastante diversas tales como un dispensador de aerosol, un cebo (listo para usar), un concentrado para cebos, un cebo en bloques, una suspensión de cápsulas, un concentrado para nebulización frío, un polvo espolvoreable, un concentrado emulsificable, una emulsión de aceite en agua, una emulsión de agua en aceite, un gránulo encapsulado, un gránulo fino, un concentrado fluido para el tratamiento de semillas, un gas (bajo presión), un producto que genera gas, un cebo en granos, un cebo granular, un gránulo, un concentrado para nebulización caliente, un macrogránulo, un microgránulo, un polvo dispersable en aceite, un concentrado fluido miscible con aceite, un líquido miscible con aceite, una pasta, una barrita para plantas, un cebo en placas, un polvo para el tratamiento de semillas en seco, un cebo en fragmentos, una semilla revestida con un plaguicida, una vela que produce, un cartucho que produce, un generador de humo, un pelet que produce, una barrita que produce, una tableta que produce, una lata con humo, un concentrado soluble, un polvo soluble, una solución para el tratamiento de semillas, un concentrado para suspensiones (concentrado fluido), un polvo de seguimiento, un líquido de volumen ultrabajo (ulv), una suspensión de volumen ultrabajo (ulv), un producto que libera vapor, gránulos o tabletas dispersables en agua, un polvo dispersable en agua para el tratamiento en suspensión, gránulos o tabletas solubles en agua, un polvo soluble en agua para el tratamiento de semillas y un polvo
humectable.
Estas composiciones incluyen no sólo composiciones que están listas para aplicarse a la planta o la semilla que ha de tratarse por medio de un dispositivo adecuado, tal como un dispositivo de pulverización o espolvoreo, sino también composiciones comerciales concentradas que pueden diluirse antes de aplicarse al cultivo.
Los compuestos de la invención también pueden mezclarse con uno o más insecticidas, fungicidas, bactericidas, acaricidas o feromonas atrayentes u otros compuestos con actividad biológica. Las mezclas así obtenidas tienen un espectro de actividad más amplio. En particular, los compuestos de la presente invención no exhiben el problema de la resistencia cruzada de los derivados de estrobilurina. De hecho, los compuestos de la presente invención son activos sobre un sitio bioquímico diferente a los derivados de estrobilurina.
Las mezclas con otros fungicidas son particularmente ventajosas, especialmente las mezclas con acibenzolar-S-metilo, benalaxil, benomil, blasticidina-S, bromuconazol, captafol, captán, carbendazim, carboxina, carpropamida, clorotalonil, composiciones fungicidas basadas en cobre, derivados de cobre tales como hidróxido de cobre y oxicloruro de cobre, ciazofamida, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dicloram, diclocimet, dietofencarb, difenoconazol, diflumetorim, dimetomorf, diniconazol, dodemorf, dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fembuconazol, fenhexamida, fempiclonil, fempropidina, fempropimorf, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, himexazol, imazalil, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, metalaxil y sus formas enantiómeras tales como metalaxil-M, metconazol, metiram-zinc, oxadixil, pefurazoato, penconazol, pencicurón, ácido fosforoso y sus derivados tales como fosetil-Al, ftalida, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, pirimetanil, piroquilón, quinoxifén, siltiofam, simeconazol, espiroxamina, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, por ejemplo tiofanato-metilo, tiram, triadimefón, triadimenol, triazolopirimidinas, por ejemplo, cloransulam-metilo, flumetsulam, florasulam o metosulam, triciclazol, tridemorf, trifloxiestrobina, triticonazol, derivados de valinamida tales como, por ejemplo, iprovalicarb y bentiavalicarb, vinclozolín, zineb y zoxamida, así como fungicidas de la familia de la estrobilurina, por ejemplo, azoxiestrobina, kresoxim-metilo, metominoestrobina, discoestrobina, dimoxiestrobina, picoxiestrobina, piracloestrobina y trifloxiestrobina.
Las composiciones fungicidas de la presente invención pueden usarse para combatir curativamente o preventivamente los hongos fitopatógenos de cultivos. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para combatir curativamente o preventivamente los hongos fitopatógenos de cultivos, caracterizado porque una composición fungicida como la definida anteriormente aquí se aplica a las semillas, a la planta y/o al fruto de la planta o al suelo en el que está creciendo la planta o en el que se desea que crezca.
La composición que se usa contra hongos fitopatógenos de cultivos comprende una cantidad eficaz y no fitotóxica de un material activo de fórmula general (I).
La expresión "cantidad eficaz y no fitotóxica" significa una cantidad de composición de acuerdo con la invención que es suficiente para reprimir o destruir los hongos presentes o propensos a aparecer en los cultivos, y que no suponga ningún síntoma apreciable de fitotoxicidad para dichos cultivos. Tal cantidad puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo del hongo que ha de combatirse, el tipo de cultivo, las condiciones climáticas y los compuestos incluidos en la composición fungicida de acuerdo con la invención.
Esta cantidad puede determinarse mediante pruebas de campo sistemáticas, que están dentro de las capacidades de un experto en la técnica.
El método de tratamiento de acuerdo con la presente invención es útil para tratar material de propagación tal como tubérculos y rizomas, pero también semillas, plántulas o plántulas que se trasplantan y plantas o plantas que se trasplantan. Este método de tratamiento también puede ser útil para tratar raíces. El método de tratamiento de acuerdo con la presente invención también puede ser útil para tratar las partes aéreas de la planta, tales como troncos, ramas o tallos, hojas, flores y frutos de la planta en cuestión.
Entre las plantas a las que se dirige el método de acuerdo con la invención, puede hacerse mención al algodón; el lino; la vid; cultivos frutales tales como Rosaceae sp. (por ejemplo, frutas de pipa tales como manzanas y peras, pero también frutas de hueso tales como albaricoques, almendras y melocotones), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por ejemplo, bananeros y plataneros), Rubiaceae sp., Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por ejemplo, limones, naranjas y pomelos), cultivos leguminosos tales como Solanaceae sp. (por ejemplo tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por ejemplo lechugas), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp. (por ejemplo guisantes), Rosaceae sp. (por ejemplo fresas); cultivos grandes tales como Graminae sp. (por ejemplo maíz, cereales tales como trigo, arroz, cebada y triticale), Asteraceae sp. (por ejemplo girasol), Cruciferae sp. (por ejemplo colza), Papilionaceae sp. (por ejemplo soja), Solanaceae sp. (por ejemplo patatas), Chenopodiaceae sp. (por ejemplo remolacha); cultivos hortícolas y forestales; así como homólogos genéticamente modificados de estos cultivos.
Entre las plantas y las posibles enfermedades de estas plantas a las que se dirige el método de acuerdo con la presente invención, puede hacerse mención a:
- trigo, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de semillas: fusariosis (Microdochium caries y Fusarium roseum), caries hedionda (Tilletia caries, Tilletia controversa o Tilletia indica), enfermedad provocada por septoria (Septira nodorum) y carbón desnudo (Ustilago tritici);
- trigo, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: cercosporelosis (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), pietín ("take-all") (Gaeumannomyces graminis), tizón de la base del tallo (F. culmorum, F. graminearum), moteado negro (Rhizoctonia cerealis), mildiú polvoriento, (Erysiphe graminis forma de especie tritici), royas, (Puccinia striiformis y Puccinia recondita) y enfermedades provocadas por septoria (Septoria tritici y Septoria nodorum);
- trigo y cebada, en cuanto a reprimir enfermedades bacterianas y virales, por ejemplo mosaico amarillo de la cebada;
- cebada, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las semillas: manchado reticular (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres y Cochliobolus sativus), carbón desnudo (Ustilago nuda) y fusariosis (Microdochium nivale y Fusarium roseum);
- cebada, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: cercosporelosis (Tapesia yallundae), manchado reticular (Pyrenophora teres y Cochliobolus sativis), mildiú polvoriento (Erysiphe graminis forma de especie hordei), roya enana de las hojas (Puccinia hordei) y manchado foliar (Rhynchosporium secalis);
- patata, en cuanto a reprimir enfermedades de los tubérculos (en particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), mildiú (Phytopthora infestans) y ciertos virus (virus Y);
- patata, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades del follaje: tizón temprano (Alternaria solani), mildiú (Phytophthora infestans);
- algodón, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de plantas jóvenes que crecen a partir de semillas: podredumbre y viruela (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum) y putrefacción negra de la raíz (Thielaviopsis basicola);
- cultivos que dan proteínas, por ejemplo, guisantes, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las semillas: antracnosis (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), fusariosis (Fusarium oxysporum), moho gris (Botrytis cinerea) y mildiú (Peronospora pisi);
- cultivos que tienen aceite, por ejemplo colza, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las semillas: Phoma lingam, Alternaria brassicae y Sclerotinia sclerotiorum;
- maíz, en cuanto a reprimir enfermedades de las semillas: (Rhizopus sp., Penicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp. y Gibberella fujikuroi);
- lino, en cuanto a reprimir la enfermedad de las semillas: Alternaria linicola;
- árboles forestales, en cuanto a reprimir la podredumbre (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani);
- arroz, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las partes aéreas: añublo (Magnaporthe grisea), mancha bordeada de las vainas (Rhizoctonia solani);
- cultivos leguminosos, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de semillas o de plantas jóvenes que crecen a partir de semillas: podredumbre y viruela (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.);
- cultivos leguminosos, en cuanto a reprimir las siguientes enfermedades de las partes aéreas: moho gris (Botrytis sp.), mildiús polvorientos (en particular Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea y Leveillula taurica), fusariosis, (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), mancha foliar (Cladosporium sp.), mancha foliar provocada por alternaria (Alternaria sp.), antracnosis (Colletotrichum sp.), mancha foliar provocada por septoria (Septoria sp.), moteado negro (Rhizoctonia solani), mildiús (por ejemplo Bremia lactucae, Peronospora sp., Pseudoperonospora sp., Phytophthora sp.);
- árboles frutales, en cuanto a enfermedades de las partes aéreas: enfermedad provocada por monilia (Monilia fructigenae, M. laxa), sarna (Venturia inaequalis), mildiú polvoriento (Podosphaera leucotricha);
- vid, en cuanto a enfermedades del follaje: en particular moho gris (Botrytis cinerea), mildiú polvoriento (Uncinula necator), putrefacción negra (Guignardia biwelli) y mildiú (Plasmopara viticola);
- remolacha, en cuanto a las siguientes enfermedades de las partes aéreas: tizón provocado por cercospora (Cercospora beticol), mildiú polvoriento (Erysiphe beticola), mancha foliar (Ramularia beticola).
Los cereales se tratan preferiblemente de acuerdo con el método de la presente invención. El trigo y el arroz son más preferidos para llevar a cabo el método de acuerdo con la invención.
La composición fungicida de acuerdo con la presente invención también puede usarse contra enfermedades fúngicas propensas a crecer sobre o dentro de un madero. El término "madero" significa todos los tipos de especies de madera, y todos los tipos de tratamiento de esta madera destinados para la construcción, por ejemplo madera sólida, madera de alta densidad, madera estratificada y madera contrachapada, etc. El método para tratar un madero de acuerdo con la invención consiste en poner uno o más compuestos de la presente invención, o una composición de acuerdo con la invención, en contacto. Esta puesta en contacto puede cubrir las formas más diversas, tales como, por ejemplo, aplicación directa, pulverización, inmersión, inyección o cualquier otro medio adecuado.
La dosis de material activo aplicada en el tratamiento de acuerdo con la presente invención está generalmente y ventajosamente entre 10 y 800 g/ha, preferiblemente entre 50 y 300 g/ha para aplicaciones en el tratamiento foliar. La dosis de material activo aplicada está generalmente y ventajosamente entre 2 y 200 g por 100 kg de semillas, preferiblemente entre 3 y 150 g por 100 kg de semillas en el caso de tratamientos de semillas. Se entiende claramente que las dosis indicadas anteriormente se dan como ejemplos ilustrativos de la invención. Un experto en la técnica sabrá cómo adaptar las dosis de aplicación de acuerdo con la naturaleza del cultivo que ha de tratarse.
La composición fungicida de acuerdo con la presente invención también puede usarse en el tratamiento de plantas genéticamente modificadas con los compuesto de acuerdo con la invención o las composiciones agroquímicas de acuerdo con la invención. Plantas genéticamente modificadas son plantas en cuyo genoma se ha integrado establemente un gen heterólogo que codifica una proteína de interés. La expresión "gen heterólogo que codifica una proteína de interés" significa esencialmente genes que dan a la planta transformada nuevas propiedades agronómicas, o genes para mejorar la calidad agronómica de la planta transformada.
Entre los genes que dan a las plantas transformadas nuevas propiedades agronómicas, puede hacerse mención a genes que imparten una tolerancia a ciertos herbicidas, los que imparten una resistencia a ciertos insectos, los que imparten una tolerancia a ciertas enfermedades, etc. Tales genes se describen en particular en las solicitudes de patente WO 91/02071 y WO 95/06128.
Entre los genes que imparten una tolerancia a ciertos herbicidas, puede hacerse mención al gen Bar que imparte tolerancia a bialofos, el gen que codifica una EPSPS adecuado que imparte una resistencia a herbicidas que tienen EPSPS como objetivo, tales como glifosato y sus sales (documentos US 4.535.060, US 4.769.061, US 5.094.945, US 4.940.835, US 5.188.642, US 4.971.908, US 5.145.783, US 5.310.667, US 5.312.910, US 5.627.061, US 5.633.435 y FR 2 736 926), el gen que codifica glifosato oxidorreductasa (documento US 5 463 175) o un gen que codifica una HPPD que imparte una tolerancia a herbicidas que tienen HPPD como objetivo, tales como isoxazoles, en particular isoxafutol (documentos FR 95/06800 y FR 95/13570), dicetonitrilos (documentos EP-A-0 496 630 y EP-A-0 496 631) o tricetonas, en particular sulcotriona (documentos EP-A-0 625 505, EP-A-0 625 508 y US 5 506 195). Tales genes que codifican una HPPD que imparte una tolerancia a herbicidas que tienen HPPD como objetivo se describen en la solicitud de patente WO 96/38567. En el caso de genes que codifican EPSPS o HPPD, y más particularmente para los genes anteriores, la secuencia que codifica estas enzimas está precedida ventajosamente por una secuencia que codifica un péptido transitorio, en particular el péptido transitorio conocido como péptido transitorio optimizado, descrito en la Patente US 5 510 471.
Entre los genes que imparten nuevas propiedades de resistencia a los insectos, se hará mención más particularmente a los genes que codifican las proteínas Bt que se describen ampliamente en la literatura y son bien conocidos por los expertos en la industria. También puede hacerse mención a los genes que codifican proteínas extraídas de bacterias tales como Photorabdus (documentos WO 97/17432 y WO 98/08932).
Entre los genes que imparten nuevas propiedades de resistencia a enfermedades, se hará mención en particular a los genes que codifican quitinasas, glucanasas y oxalato oxidasa, describiéndose ampliamente todas estas proteínas y sus secuencias de codificación en la literatura, o genes que codifican péptidos antibacterianos y/o antifúngicos, en particular péptidos ricos en cisteína que contienen menos de 100 aminoácidos, tales como tioninas o defensinas de plantas, y más particularmente péptidos líticos de todos los orígenes que comprenden uno o más puentes de disulfuro entre las cisteínas y regiones que comprenden aminoácidos básicos, en particular los siguientes péptidos líticos: androctonina (documentos WO 97/30082 y PCT/FR98/01814, presentados el 18 de Agosto de 1988) o drosomicina (documento PCT/FR98/01462, presentado el 8 de Julio de 1998). También se hará mención a los genes que codifican péptidos estimuladores fúngicos, en particular las elicitinas (Kamoun y otros, 1993; Panabières y otros, 1995).
Entre los genes que modifican la constitución de plantas modificadas, puede hacerse mención en particular a genes que modifican el contenido y la calidad de ciertos ácidos grasos esenciales (documento EP-A-0 666 918) o el contenido y la calidad de proteínas, en particular en las hojas y/o las semillas de dichas plantas. Puede hacerse mención en particular a los genes que codifican proteínas que son ricas en aminoácidos que contienen azufre (documentos WO 98/20133; WO 97/41239; WO 95/31554; WO 94/20828 y WO 92/14822).
La composición fungicida de acuerdo con la presente invención puede, en particular, usarse para el tratamiento de plantas genéticamente modificadas que comprenden un gen heterólogo que da a la planta propiedades de resistencia a enfermedades. El gen heterólogo da preferentemente a la planta genéticamente modificada un espectro de actividad que es complementario con el espectro de actividad de los compuestos de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, la expresión "espectro complementario" significa un espectro de actividad para el gen heterólogo que es diferente del espectro de actividad de los compuestos de acuerdo con la invención, o un espectro de actividad que se refiere a agentes infecciosos idénticos pero que permite una represión idéntica o mejorada para dosis de aplicación inferiores de compuestos de acuerdo con la invención.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden usarse para tratar curativamente o preventivamente enfermedades fúngicas de seres humanos y animales, tales como, por ejemplo, micosis, dermatosis, enfermedades provocadas por tricofitones y candidiasis o enfermedades provocadas por Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus.
Los aspectos de la presente invención se ilustrarán ahora con referencia a las siguientes tablas de compuestos y ejemplos y ejemplos de referencia. Las siguientes Tablas I a III ilustran de una manera no limitativa ejemplos de compuestos fúngicos de acuerdo con la presente invención y ejemplos de referencia. En los siguientes Ejemplos, "PF" significa "punto de fusión" y se expresa en grados Celsius (ºC). M+1 (o M-1) significa el pico del ion molecular, más o menos una u.m.a. (unidades de masa atómica), respectivamente, según se observa en la espectroscopía de masas.
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Ejemplos de procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) Ejemplo Preparación de derivados de ácido picolínico de fórmula (I) 3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-N-óxido (ejemplo de compuesto de fórmula IIe de acuerdo con el esquema S-1)
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Se disuelven 11,1 g (80 milimoles) de 3-fluoro-4-formil-piridina (preparada de acuerdo con los métodos descritos en Queginner, Tetrahedron, (1983), páginas 2021) en 50 ml de tolueno. Se añaden sucesivamente 6,2 ml (112 milimoles) de etilenglicol anhidro, 17,0 g (88 milimoles) de ácido paratoluenosulfónico y 250 ml de tolueno. La solución resultante se calienta a 130ºC mientras el agua formada se retira con un aparato de Dean-Stark. Cuando la reacción se acaba, la mezcla se enfría y el tolueno se retira a vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 200 ml de cloroformo y 100 ml de una solución de hidróxido sódico 1M. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se evapora. El residuo se recoge en 100 ml de diclorometano y se añade una solución de 22,0 g (88 milimoles) de ácido meta-cloro-perbenzoico en 200 ml de diclorometano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 22 g de carbonato potásico en 22 ml de agua y la mezcla resultante se agita durante 20 minutos, antes de separarse por filtración sobre celita.
El filtrado se secó y el disolvente se evaporó para dar 11,8 g (79% de rendimiento) de un aceite amarillo (M+1 = 186).
2-ciano-3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (ejemplo de compuesto de fórmula IIf de acuerdo con el esquema S-1)
34
Se disuelven 4 g (21,6 milimoles) de 3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)-piridin-N-óxido en 34 ml de acetonitrilo. Se añaden 9,1 ml (64,8 milimoles) de trietilamina, seguido por 8,6 ml (64,8 milimoles) de cianuro de trimetilsililo y la solución resultante se calienta a reflujo durante 12 horas. El disolvente se evapora y el residuo se recoge en una mezcla de 70 ml de acetato de etilo, 70 ml de agua y 34 g de carbonato potásico. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se filtran en seco sobre celita y se evapora el disolvente. La purificación sobre sílice da 3,7 g (88% de rendimiento) de un aceite marrón (M+1 = 195).
Ácido 3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)picolínico
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Una mezcla de 4,1 g (21 milimoles) de 2-ciano-3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)-piridina, 2,1 g (53 milimoles) de hidróxido sódico en 100 ml de agua se calienta a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidifica hasta pH = 1 con ácido clorhídrico acuoso y a continuación se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se filtran en seco sobre celita y el disolvente se evapora. Se obtienen 2,4 g (53% de rendimiento) de un sólido blanco (M+1 = 214).
2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}aminocarbonil-3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridina 
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Se añaden 0,95 g (4,5 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato a una mezcla de 0,95 g (4,5 milimoles) de ácido 3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)picolínico y 1,1 g (4,5 milimoles) de para-[4-(trifluorometil-
fenoxi)]anilina en 30 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica sobre sílice. Se obtienen 1,6 g (80% de rendimiento) de un sólido de color crema (M+1 = 449).
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2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (compuestos nº 2- 99) 
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Una mezcla de 200 mg (0,45 milimoles) de 2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}aminocarbonil-3-fluoro-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridina, unas pocas gotas de agua, 4 ml de DMSO y 125 mg (2,2 milimoles) de hidróxido potásico se calienta a 100ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan y el disolvente se evapora. Se obtienen 139 mg (69% de rendimiento) de un aceite marrón (M+1 = 447).
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2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-formilpiridina (compuestos nº 1-2) 
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38 
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Una solución de 131 mg (0,29 milimoles) de 2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-(1,3-dioxolan-2-il)piridina en 1 ml de ácido fórmico y 1 ml de agua se calienta a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el precipitado resultante se separa por filtración, se enjuaga con agua, se tritura con una mezcla de éter diisopropílico y heptano, se separa por filtración y se seca. Se obtienen 77 mg (57% de rendimiento) de un sólido de color crema (M+1 = 403).
2-{N-(3-bromofenil)aminocarbonil}-3-hidroxi-4-carboxaldehído-oxima-piridina (compuestos 3-1) 
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39 
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Una mezcla de 50 mg (0,160 milimoles) de 2-{N-(3-bromofenil)aminocarbonil}-3-hidroxi-4-formil-piridina, 11,4 mg (0,164 milimoles) de hidrato de hidroxilamina, 32 mg de Amberlyst A-21 y 1 ml de etanol se agita a temperatura ambiente durante la noche. La resina se separa por filtración y se enjuaga con diclorometano. El filtrado se evapora para dar 54 mg (100% de rendimiento) de un sólido marrón. (M+1 = 336).
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2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina (compuestos 2-94) 
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40 
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Una mezcla de 0,5 g (1,29 milimoles) de 2-{N-para-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-aminopiridina (preparada de acuerdo con el método descrito en el documento WO 0149666) y 293 mg de acetonilacetona (2,57 milimoles) en 5 ml de ácido acético glacial se somete a reflujo durante 24 horas sobre un aparato de Dean y Stark que contiene tamices moleculares 4A. La reacción se enfría y el disolvente se evapora, el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con bicarbonato sódico acuoso, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora. El producto en bruto se cromatografió sobre sílice para dar 157 mg (26% de rendimiento) de un aceite marrón. (M+1 = 468).
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2-{N-meta-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-(pirrol-1-il)piridina (compuestos 2-93) 
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41 
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Una mezcla de 0,2 g (0,51 milimoles) de 2-{N-meta-[4-(trifluorometilfenoxi)fenil]}-aminocarbonil-3-hidroxi-4-aminopiridina (preparada de acuerdo con el método descrito en el documento WO 0149666) y 78 mg (0,56 milimoles) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en 1 ml de ácido acético glacial se calienta a 110ºC durante 1 hora. La reacción se enfría y el disolvente se evapora, el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con bicarbonato sódico acuoso, la fase orgánica se enfría sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora. El producto en bruto se cromatografió sobre sílice para dar 137 mg (61% de rendimiento) de un sólido amarillo. (M+1 = 440).
2-N-(3-trifluorometilfenil)aminocarbonil-3-hidroxi-4-(imidazol-1-il)piridina (compuestos 2-24)
42
Una mezcla de 1,36 g (20 milimoles) de imidazol y 6,52 g (20 milimoles) de carbonato de cesio se agita a temperatura ambiente en 20 ml de DMF durante 20 minutos. Se añaden en un recipiente 3,58 g (20 milimoles) de 4-nitro-3-metoxi-2-cianopiridina (preparada de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 049667) y la mezcla se agita durante la noche. Se retira la DMF a vacío y el residuo se somete a reparto entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera diluida, se secan y el disolvente se evapora. La purificación sobre sílice daba 1,4 g de 4-(imidazol-1-il)-3-metoxi-2-cianopiridina.
Una mezcla de 1,4 g (7 milimoles) de 4-(imidazol-1-il)-3-metoxi-2-cianopiridina en 12 ml de ácido clorhídrico concentrado se calienta a 85ºC durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se evapora hasta sequedad, se añade más agua y el disolvente se evapora. Esto se hace cuatro veces, se añade un poco de agua al residuo y el precipitado se separa por filtración y se seca en una estufa a 60ºC sobre P_{2}O_{5} bajo vacío durante 2 horas. Se obtienen 0,8 g de ácido 4-(imidazol-1-il)-3-metoxinicotínico.
Se añaden 134 mg (0,87 milimoles) de EDCI a una mezcla agitada de 144 mg (0,7 milimoles) de ácido 4-(imidazol-1-il)-3-metoxinicotínico, 95 mg (0,95 milimoles) de HOBT y 113 mg (0,7 milimoles) de 3-trifluorometilanilina en 5 ml de piridina. La mezcla se agita a reflujo durante 1,5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora y el residuo se somete a reparto entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera diluida, se secan y el disolvente se evapora. La purificación sobre sílice daba 97 mg (40% de rendimiento) de un sólido amarillo (M+1 = 349).
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Ejemplos de Actividad Biológica de los Compuestos de la Invención Ejemplo A Prueba in vivo sobre Alternaria brassicae (mancha foliar de las crucíferas)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua a fin de obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de rábano (variedad Pernot) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 18-20ºC, se tratan en la fase del cotiledón al asperjar con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Después de 24 horas, las plantas se contaminan al asperjarlas con una suspensión acuosa de esporas de Alternaria brassicae (40.000 esporas por cm^{3}). Las esporas se recogen de un cultivo de 12-13 días. Las plantas de rábano contaminadas se incuban durante 6-7 días a aproximadamente 18ºC, bajo una atmósfera húmeda. La clasificación se lleva a cabo 6 a 7 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control. Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%) o protección total a una dosis de 500 g/ha con los siguientes compuestos: (1-1, 1-2, 2-10,2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 215, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-34, 2-35, 2,36 2-38, 2-42, 2-52, 2-47, 2-48, 2-49, 2-51, 2-52, 2-53, 2-56, 2-59, 2-60, 2-61, 2-67, 2-83, 2-85, 2-93, 2-94, 2-96, 2-97.
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Ejemplo B Prueba in vivo sobre Septoria nodorum (mancha de las glumas del trigo)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de trigo (variedad Scipion) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm de altura) al asperjarlas con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo. Después de 24 horas, las plantas se contaminan al asperjarlas con una suspensión acuosa de esporas de Septoria nodorum (500.000 esporas por cm^{3}). Las esporas se recogen de un cultivo de siete días. Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 72 horas a aproximadamente 18ºC, bajo una atmósfera húmeda, y a continuación durante 14 días a 90% de humedad relativa.
La clasificación se lleva a cabo 15 a 20 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control.
Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%) o protección total a una dosis de 500 g/ha, con los siguientes compuestos: 1-2, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-12, 2-13, 2-19, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-28, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-46, 2-47, 2-70, 2-71, 2-72, 2-76, 2-78, 2-84, 2-85, 2-93, 2-96.
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Ejemplo C Prueba in vivo sobre Erisyphe graminis f. sp. tritici (mildiú polvoriento del trigo)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua para obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de trigo (variedad Audace) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm de altura) al asperjarlas con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo. Después de 24 horas, las plantas se contaminan al espolvorearlas con esporas de Erisyphe graminis f. sp. tritici, llevándose a cabo el espolvoreo usando plantas enfermas.
La clasificación se lleva a cabo 7 a 14 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control. Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%) o protección total a una dosis de 500 g/ha, con los siguientes compuestos: 1-2, 1-3, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-42, 2-43, 2-44, 2-29, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-40, 2-41, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-53, 2-68, 2-71, 2-76, 2-78, 2-79, 2-80, 2-83, 2-84, 2-85, 2-93, 2-96, 2-97.
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Ejemplo D Prueba in vivo sobre Septoria tritici (punteado foliar del trigo)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua para obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de trigo (variedad Scipion) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm de altura) al asperjarlas con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Después de 24 horas, las plantas se contaminan al asperjarlas con una suspensión acuosa de esporas de Septoria tritici (500.000 esporas por ml). Las esporas se recogen de un cultivo de 15 días y se suspenden en una solución nutritiva compuesta por:
- 1,5 g/l de gelatina
- 0,5 g/l de oleato sódico
- 24 g/l de PDB
Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 72 horas a aproximadamente 20ºC y a una humedad relativa de 100%, y a continuación durante 15 días a una humedad relativa de 80%.
La clasificación se lleva a cabo 15 a 20 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control. Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%), a una dosis de 500 g/ha, con los siguientes compuestos: 1-2, 1-3, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-12, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-30, 2-31, 2-34, 2-40, 2-46, 2-47, 2-70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75, 2-76, 2-80, 2-83, 2-84, 2-85, 2-91, 2-93, 2-96, 2-98.
Ejemplo E Prueba in vivo sobre Puccinia recondita (roya parda del trigo)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua para obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de trigo (variedad Scipion) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm de alto) al asperjarlas con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Después de 24 horas, las plantas se contaminan al asperjarlas con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia recondita (150.000 esporas por ml). Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 24 horas a aproximadamente 20ºC y a 100% de humedad relativa, y a continuación durante 10 días a 70% de humedad relativa.
La clasificación se lleva a cabo 10 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control. Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%), a una dosis de 500 g/ha, con los siguientes compuestos descritos como ejemplo: 1-2, 2-5, 2-7, 2-9, 2-12, 2-13, 2-28, 2-22, 2-34, 2-46, 2-47, 2-69, 2-71, 2-76, 2-79, 2-80, 2-84, 2-85, 2-94, 2-96, 2-98.
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Ejemplo F Prueba in vivo sobre Botrytis cinerea (moho gris del pepino)
Una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo probado se obtiene al triturarlo finamente en una formulación de tipo de suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye a continuación en agua para obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de pepino (variedad Marketer) en copas iniciadoras, sembradas sobre un sustrato de suelo turboso-pozolana 50/50 y desarrolladas a 18-20ºC, se tratan en la fase del cotiledón Z11 al asperjar con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Plantas, usadas como controles, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Después de 24 horas, las plantas se contaminan al depositar gotas de una suspensión acuosa de esporas de Botrytis cinerea (150.000 esporas por ml) sobre el haz de las hojas. Las esporas se recogen de un cultivo de 15 días y se suspenden en una solución nutritiva compuesta por:
- 20 g/l de gelatina
- 50 g/l de azúcar de caña
- 2 g/l de NH_{4}NO_{3}
- 1 g/l de KH_{2}PO_{4}
Las plantas de pepino contaminadas se ponen durante 5/7 días en una cámara climática a 15-11ºC (día/noche) a 80% de humedad relativa.
La clasificación se lleva a cabo 5/7 días después de la contaminación, en comparación con las plantas de control. Bajo estas condiciones, se observa protección buena (al menos 50%), a una dosis de 500 g/ha, con los siguientes compuestos: 2-11, 2-20, 2-70, 2-91, 2-92, 2-94, 2-96, 2-98.

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula general (I):
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43 
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en la que:
- Y
se elige del grupo que consiste en Y^{1} a Y^{3}:
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44 
\vskip1.000000\baselineskip
- k
representa 0, 1 ó 2;
- Het
representa un anillo saturado o parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden estar sustituidos por uno o dos -R^{5};
- Q^{3}
es -R^{1} o -OR^{1};
- G
se elige del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}-, -O-, -S- y -NR^{1};
- Z
se elige del grupo que consiste en -R^{1}, alquileno C_{1}-C_{4}, alquilino C_{1}-C_{4}, -Si(R^{1})_{3}, -(CH_{2})_{p}-OMe, -(CH_{2})_{p}-SMe,
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45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
- X_{1} y X_{2} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, el grupo ciano y el grupo nitro;
- Q^{1}
se elige del grupo que consiste en -(CH_{2})_{q},
\vskip1.000000\baselineskip
47 
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- Q^{2}
se elige del grupo que consiste en -(O)_{n}-R^{5}, el grupo ciano,
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48 
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- R^{1}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2}
se elige del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4} y halogenoalcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{3}
se elige del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxialquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4}
se elige del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxialquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} y R^{6} se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4};
- R^{7} y R^{8} se eligen independientemente uno de otro del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
- n
es 0 ó 1;
- j, m, p, q y t se eligen independientemente como 0, 1, 2, 3 ó 4;
- r
es 0, 1, 2 ó 3;
y los N-óxidos, los isómeros geométricos y/u ópticos, los enantiómeros y/o diastereoisómeros, las formas tautómeras, las sales, los complejos de metales y metaloides, opcionales, de los compuestos de fórmula (I) según se acaban de definir;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de:
- 3-metoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-hidroxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-etoxi-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- N-[4-(benciloxi)fenil]-3-(metilito)-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida;
- 3-mercapto-4-piperidin-1-il-N-{4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-tiomorfolin-4-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-[(4-metoxibencil)tio]-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida;
- 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida; y
- 3-mercapto-N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida.
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2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es Y^{2}.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se elige del grupo que consiste en pirroles, dimetilpirroles e imidazol.
4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque G es -O-.
5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
Q^{1} se elige del grupo que consiste en
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49 
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6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque:
- Y es Y^{2},
- G es O,
- y Q^{1} es
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50 
\newpage
7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende:
- como una primera etapa, el esquema de reacción S-I:
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51 
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en el que:
- W_{1} se elige de bromo, cloro y yodo;
- W_{2} se elige de flúor, cloro, el grupo -O-DMG, el grupo -S-DMG y el grupo -NR^{1}-DMG; en el que -DMG representa un grupo de metalación que se dirige a orto,
- k, R^{1}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;
\newpage
- como una segunda etapa, la preparación del compuesto de fórmula general (Ic)
52 
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en la que Y^{3}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;
compuesto que puede prepararse al hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (Ia) con una amina primaria (R_{1}-NH_{2}), una hidrazina (R_{4}R_{5}N-NH_{2}) o una hidroxilamina (R_{2}O-NH_{2}), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis y/o un agente que captura agua tal como un tamiz molecular.
8. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula general (Ib)
53
en la que Y^{2}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y el grupo Het está conectado directamente al resto de la estructura (es decir, k=0) mediante un átomo de nitrógeno,
caracterizado porque un compuesto de fórmula general (III) se hace reaccionar de acuerdo con el esquema S-II:
54
en el que Y^{2}, X^{1}, X^{2}, G, Z, Q^{1} y Q^{2} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un soporte agrícolamente aceptable.
10. Composición fungicida de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además un tensioactivo.
11. Composición fungicida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, que comprende de 0,05% a 99% en peso de material activo.
12. Método para combatir preventivamente o curativamente los hongos fitopatógenos de cultivos, caracterizado porque se aplica una cantidad eficaz y no fitotóxica de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 a las semillas de planta o a las hojas de planta y/o a los frutos de las plantas o al suelo en el que las plantas están creciendo o en el que se desea que crezcan.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la dosis de material activo aplicada está entre 10 g y 800 g de material activo por hectárea en el caso de tratamientos foliares.
14. Método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la dosis de material activo aplicada está entre 50 g y 300 g de material activo por hectárea en el caso de tratamientos foliares.
15. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la dosis de material activo aplicada está entre 2 g y 200 g de material activo por 100 kg de semillas, en el caso de tratamientos de semillas.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la dosis de material activo aplicada está entre 3 g y 150 g por 100 kg de semillas, en el caso de tratamientos de semillas.
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