ES2281536T3 - Carboxamidas heterociclicas y su uso como fungicidas. - Google Patents

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Christopher Richard Steele
Geoffrey Gower Briggs
Joseph Perez
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): en la que : Het representa un anillo de cinco miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes, escogidos en el grupo que consiste en tiofeno, pirrol, isoxazol y pirrolidina, en el que el heterociclo está sustituido con -(C=O)-Q1-T-Q2, -Gz e Y de un modo adyacente, de tal modo que el sustituyente -Gz es adyacente a ambos, Y y -(C=O)-Q1-T-Q2, y que -(C=O)-Q1-T-Q2, -Gz e Y no están unidos con heteroátomos de Het; n representa 0, 1, 2; X se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -R1 y -SR1; Y se escoge en el grupo que consiste en -NH-(C=O)-R2, -(SO2)-R1 y O; G se escoge en el grupo que consiste en -(CH2)k-, -O-, -O-(C=O)- y -O-(C=O)-O-; z se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R1 y halógeno; Q1 se escoge en el grupo que consiste en: 3 T se escoge en el grupo que consiste en -O-, -(CH2)q- y -S-; Q2 se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R1, R4, metilbenzotiazolilo, j, k, m, p, q, r y t se escogen independientemente, siendo 0, 1, 2 ó 3; h representa un número entero entre 0 y 10; R1 es alquilo de C1-C4 o alcoxialquilo de C1-C4; R2 es oxialquileno de C1-C4 u oxialquilo de C1-C4; R3 es -OH, -OR1 o -NH2; y R4 es halógeno, alquilo o halogenoalquilo; así como sus N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, formas tautómeras, sus sales y sus complejos con metales y metaloides; con la condición de que -(C=O)-Q1-T-Q2 no esté en la posición 2 cuando Het representa una piridina.

Description

Carboxamidas heterocíclicas y su uso como fungicidas.
La presente invención se refiere a nuevos heterociclos sustituidos, a su procedimiento de preparación, a su uso como fungicidas, en particular en la forma de composiciones fungicidas, y a métodos para el control fitopatógeno de plantas utilizando estos compuestos o sus composiciones.
En la bibliografía científica se conocen heterociclos sustituidos con acción fungicida. Así, los heterociclos sustituidos, descritos en particular en la solicitud de patente WO-A2-01/05769 y por M. Shimano et al. (Tetrahedron Lett. 1998, 12745-12774), se presentan como eficaces contra hongos fitopatógenos de plantas. Estos compuestos, así como los descritos en la patente WO-A2-01/143339, presentan solamente heterociclos que están sustituidos de un modo adyacente con a) amida, b) hidroxi (o uno de sus precursores, y c) finalmente, un radical alcoxi (o tioalcoxi).
Las patentes de EE.UU. Nos. 4.054.585 y 3.959.481, describen, ambas, derivados de 3-furano-carboxamida y su uso como fungicidas. Los compuestos descritos en estas patentes no caen dentro del alcance de la presente invención.
La solicitud de patente WO-A1-01/53529 describe derivados de 3-pirrol-carboxamida y su uso como fungicidas. Los compuestos descritos en esa solicitud de patente no entran bajo la definición de compuestos según la presente invención.
La solicitud de patente WO-A-00/26191 presenta derivados de picolinamida que están opcionalmente sustituidos en la posición 4 con un radical metoxi. La solicitud de patente WO-A-95/25723 propone derivados del ácido 3-piridil-carboxílico.
También se conocen derivados de picolinamida según la solicitud de patente JP-11 228 542. Estos derivados se presentan como poseedores de actividades antifúngicas potenciales y toxicidad baja, para emplear en productos farmacéuticos.
Otros derivados de ácidos picolínicos son conocidos también según la solicitud de patente EP-A-0 690 061, en la que tales compuestos se utilizan como intermedios sintéticos para la preparación de piridotiadiazoles.
Sin embargo, algunos de estos compuestos conocidos tienen el inconveniente de ser productos tóxicos, lo que impide el uso de estos compuestos en agricultura para erradicar enfermedades de cultivos ocasionadas por organismos fitopatógenos. Otros de estos compuestos se obtienen de mostos de fermentación y poseen estructuras químicas relativamente complejas. Así pues, la preparación y purificación de estos compuestos subsiste, exigiendo operaciones costosas, haciendo inviable económicamente cualquier proceso de síntesis industrial o de comercialización.
Los inventores presentes han descubierto ahora una nueva familia de derivados heterocíclicos de carboxamidas que no poseen los inconvenientes citados y que tienen una actividad fungicida mejorada.
Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados heterocíclicos de carboxamidas, de fórmula general (I):
1
en la que:
Het representa un anillo de cinco miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes, escogidos en el grupo que consiste en tiofeno, pirrol, isoxazol y pirrolidina, en los que el heterociclo está sustituido con -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, -Gz e Y de un modo adyacente, de tal modo que el sustituyente -Gz es adyacente a ambos, Y y -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, y que -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, -Gz e Y no están ligados con heteroátomos de Het;
n representa 0, 1, ó 2;
X se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -R^{1} y -SR^{1};
\newpage
Y se escoge en el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
2, -(C=O)-R^{3}, -NH_{2}, -NHR^{1}, -NH-(C=O)-R^{2}, -(SO_{2})-R^{1} y O;
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G se escoge en el grupo que consiste en -(CH_{2})_{k}-, -O-, -O-(C=O)- y -O-(C=O)-O-;
z se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1} y halógeno;
Q^{1} se escoge en el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
T se escoge en el grupo que consiste en -O-, -(CH_{2})_{q}- y -S-;
Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1}, -R^{4}, metilbenzotiazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
j, k, m, p, q, r y t se escogen independientemente, siendo 0, 1, 2 ó 3;
h representa un número entero entre 0 y 10;
R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4} o alcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
R^{2} es oxi-alquileno de C_{1}-C_{4} u oxi-alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} es -OH, -NH_{2}, oxi-alquilo de C_{1}-C_{4} u oxi-alcoxialquilo de C_{1}-C_{4}; y
R^{4} es halógeno, alquilo o halogenoalquilo;
así como sus N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, formas tautómeras, sales y sus complejos con metales y metaloideos;
con la condición de que -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2} no está en la posición 2 cuando Het representa una piridina.
Las formas tautómeras del compuesto de fórmula general (1) están incluidas también en la presente invención. Por formas tautómeras han de entenderse la totalidad de las formas isómeras conocidas en la técnica y como se describen en el trabajo ``The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry, Suplemento 1, por J. Elguero, C.Martin, A.R. Katritsky y P. Linda, publicado por Academic Press, Nueva York, 1976, páginas 1-4.
"Het" del compuesto de fórmula general (I) es un anillo heterocíclico de cinco miembros escogido en el grupo que consiste en tiofeno, pirrol, isoxazol, y pirrolidina.
\newpage
Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención en que Het es un heterociclo de cinco miembros, incluyen:
- Het es tiofeno,
- n representa 0 ó 1;
- X es -H;
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2}, -CO_{2}H, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxi-alquileno de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H ó -R^{1};
- Q^{1} es:
5
- T es -O- o -(CH_{2})_{q}-;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
6
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2; y
- q es 0;
así como sus opcionales N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, formas tautómeras, sales y sus complejos con metales y metaloides.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo adicional es en el que:
- Het es pirrol;
- n representa 0, 1 ó 2;
- X es -H ó -R^{1};
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2}, -C(O)R^{3}, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxi-alquileno de C_{1}-C_{4};
- R^{3} es -OH, oxi-alquilo de C_{1}-C_{4} u oxi-alcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H o -R^{1};
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
\newpage
- Q^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
7
- T es -O- ó -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1},
- R^{4},
\vskip1.000000\baselineskip
8
así como los opcionales N-óxidos, isómeros ópticos,enantiómeros y/ o diastereoisómeros, formas tautómeras, sales y sus complejos con metales y metaloides.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo adicional es en el que:
- Het es isoxazol;
- n es 0;
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2}, -C(O)R^{3}, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxi-alquileno de C_{1}-C_{4} u oxi-alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{3} es -OH, oxi-alquilo de C_{1}-C_{4} u oxi-alcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H-;
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
- Q^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
9
- T es -O- ó -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
\newpage
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en:
10
así como sus opcionales N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y diastereosiómeros, formas tautómeras, sales y sus complejos con metales y metaloides.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro ejemplo adicional es en el que:
- Het es pirrolidina,
- n es 1 ó 2;
- Y es O;
- G es -O-;
- Z es -H;
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
11
- Q^{1} es
- T es -O- ó -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
- Q^{2} se escoge del grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1}, -R^{4},
12
así como sus opcionales N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, formas tautómeras, sales y sus complejos con metales y metaloides.
El compuesto de fórmula general (I) puede existir en una o más formas isómeras ópticas o quirales según el número de centros asimétricos existentes en el compuesto. La presente invención incluye también, por consiguiente, todos los isómeros ópticos y sus racémicos o escalémicos (escalémico designa una mezcla de enantiómeros en diferentes proporciones), así como las mezclas de todos los estereoisómeros posibles en todas proporciones, incluyendo la mezcla racémica. La separación de los diastereoisómeros y/o los isómeros ópticos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos (E. Eliel, referencia citada).
La presente invención se refiere asimismo al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I). Así, según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, cuyo procedimiento está definido por el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
13
llevando a cabo una reacción entre un ácido o derivado de ácido, heterocíclico, sustituido, de fórmula general (a) con un compuesto nucleófilo de fórmula general (b), en el que:
- Y' se escoge en el grupo que consiste en:
\hskip0.1cm
14, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2}-, -(C=O)-R^{3}, -NHR^{1}, -NH-(C=O)-R^{2}, -(SO_{2})-R^{1} y O;
- G' se escoge en el grupo que consiste en -(CH_{2})_{k}-, -O-, -O-(C=O)- y -O-(C=O)-O-;
- z' se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, R^{1}, halógeno y bencilo;
-Y', G' y z' pueden formar también un anillo oxazólico sustituido degradable a Y = NH_{2} y G-z=OH;
- X, Y, G, z, Q^{1}, T y Q^{2} son como se ha definido anteriormente;
- W representa un grupo hidroxi (-OH) presente en el ácido libre -(C=O)-OH o un grupo obtenido después de activación del ácido libre -(C=O)-OH.
Con respecto a W del compuesto de fórmula general (a), ejemplos adecuados del grupo obtenido después de activación del ácido libre -(C=O)-OH incluyen el radical halo, alquilcarboniloxi o alquilsulfoniloxi.
El compuesto de la fórmula general (I') puede convertirse opcionalmente en compuesto de fórmula general (I) por medio de alguna de las transformaciones de grupos funcionales conocidas, tales como:
- reducción de un grupo nitro a un grupo amino con hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como platino o paladio sobre carbón vegetal, en un disolvente prótico tal como metanol, a presión;
- desprotección de un grupo amino o hidroxilo protegido al grupo amino o hidroxilo libre utilizando condiciones ácidas (tales como tribromuro de boro en diclorometano o solución acuosa de ácido clorhídrico) o básicas (solución acuosa de hidróxido de sodio o de potasio);
- sustitución de un grupo lábil tal como haluro por un nucleófilo adecuado, en presencia de una base, en un disolvente aprótico;
- transposición de Curtius o de Hofmann como ha descrito Banthorpe en The chemistry of the azido group (1971) página 397, o Wallis en Organic Reactions (1946), página 267.
El compuesto según la presente invención puede prepararse según el método general de preparación anteriormente descrito. No obstante, ha de entenderse que los expertos en la técnica podrán adaptar este método según las características específicas de los compuestos que deseen sintetizar. La preparación de los reactivos empleados en uno u otro de los métodos generales de preparación es conocida en líneas generales y está descrita generalmente, específicamente, en la técnica anterior o de un modo tal que los expertos en la técnica pueden adaptarla a la pretensión deseada. La técnica anterior utilizable por las personas de habilidad normal con objeto de establecer condiciones para la preparación de reactivos, puede encontrarse en numerosos libros de texto de química general tales como "Advanced Organic Chemistry", por J. March, publicado por Wiley (1992), "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), publicado por Georg Thieme Verlag o el "Chemical Abstracts" publicado por la American Chemical Society, así como bases de datos de información a los que el público tiene acceso.
Los reactantes empleados en el procedimiento anterior están disponibles en el comercio o pueden obtenerse con facilidad utilizando procedimientos operatorios estándar.
Los ácidos heterocíclicos de fórmula general (a) pueden obtenerse en la forma de sus ésteres de alquilo. En este caso, los compuestos se saponifican según procedimientos estándar de desprotección tales como los descritos o referenciados por T. W. Greene, P. W. Greene, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Seguidamente, el ácido heterocíclico o el derivado heterocíclico obtenido del ácido, se hace reaccionar con una amina según procedimientos tales como los expuestos en la publicación de Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Eugen-Müller (compilador), Thieme Publisher, Stuttgart. Después, algunos sustituyentes existentes sobre la carboxamida heterocíclica pueden someterse opcionalmente a transformaciones de grupos funcionales tales como las descritas o referenciadas en la publicación de R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Weinheim, 1989, o en bases de datos de reacciones computerizadas semejantes, por ejemplo, a "Beilstein Commander 2000, Versión 5.0", suministradas por las bases de datos MDL, para dar otro compuesto de la fórmula general (I).
La presente invención se refiere también a una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un material activo de fórmula general (I). Por tanto, según la presente invención, se proporciona una composición fungicida que comprende, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) según se ha definido anteriormente y un soporte aceptable en agricultura.
En la presente memoria descriptiva, el término "soporte" denota un material orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se mezcla el material activo para hacerle más fácil de aplicar a las partes de la planta. Este soporte es, por tanto, generalmente inerte y debe ser aceptable en agricultura. El soporte puede ser sólido o líquido. Ejemplos de soportes adecuados incluyen arcillas, silicatos naturales o sintéticos, sílice, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, agua, alcoholes, en particular butanol, disolventes orgánicos, aceites minerales y vegetales y sus derivados. También pueden emplearse mezclas de tales soportes.
La composición puede comprender también componentes adicionales. En particular la composición puede comprender, además, un tensioactivo. El tensioactivo puede ser un agente emulsionante, un agente dispersante o un agente humectante de tipo iónico o no iónico, o una mezcla de tales tensioactivos. Pueden citarse, por ejemplo, sales del ácido poliacrílico, sales del ácido lignosulfónico, sales de los ácidos fenolsulfónico o naftalenosulfónico, policondensados de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, fenoles sustituidos (en particular alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres del ácido sulfosuccínico, derivados de taurina (en particular tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de alcoholes o fenoles polioxietilados, ésteres de ácidos grasos con polioles, y derivados de los compuestos anteriores que contienen funciones sulfato, sulfonato y fosfato. La presencia de al menos un tensioactivo, es esencial, en general, cuando el material activo y/o el soporte inerte son insolubles en agua y cuando el agente vector para la aplicación es el agua. Preferiblemente, el contenido de tensioactivo puede estar entre el 5% y el 40% en peso.
Como componentes adicionales pero opcionales se incluyen también, coloides protectores, adhesivos, espesantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetración, estabilizantes y agentes secuestrantes. Más generalmente, los materiales activos pueden mezclarse con cualquier aditivo sólido o líquido que cumpla con las técnicas de formulación habituales.
En general, la composición según la invención puede contener habitualmente desde 0,05 a 99% (en peso) de mterial activo, preferiblemente 10 a 70% en peso.
Las composiciones según la presente invención pueden usarse en formas bastante diversas tales como distribuidor de aerosoles, cebos (listos para usar), concentrados de cebos, cebo en bloque, suspensión en cápsulas, concentrados para producción de nieblas en frío, polvos para espolvorear, concentrados emulsionables, emulsiones aceite en agua, emulsiones agua en aceite, gránulos encapsulados. gránulos finos, concentrados capaces de fluir para el tratamiento de semillas, gas (a presión), productos que generan gas, cebos en granos, cebos granulares, gránulos, concentrados que forman nieblas en caliente, macrogránulos, microgránulos, polvos dispersables en aceites, concentrados que pueden fluir miscibles con aceites, líquidos miscibles con aceites, pastas, barritas para plantas, cebos en placas, polvos para tratamiento en seco de semillas, cebos en migajas, semillas revestidas con un pesticida, velas de humo, cartuchos de humo, generadores de humos, glóbulos de humos, barritas de desprendimiento de humos, tabletas que generan humo, latas que generan humo, concentrados solubles, polvos solubles, soluciones para el tratamiento de semillas, concentrados en suspensión (concentrados capaces de fluir), polvos de rastreo, líquido de volumen ultra bajo (ulv), suspensiones de volumen ultra bajo (ulv), productos que liberan vapores, gránulos o comprimidos dispersables en agua, polvos dispersables en agua para tratamiento en suspensión, gránulos o comprimidos solubles en agua, polvos solubles en agua para el tratamiento de semillas y polvos humedecibles.
Estas composiciones incluyen no solamente composiciones que están listas para ser aplicadas a la planta o a las semillas a tratar por medio de un dispositivo adecuado, tal como un dispositivo de pulverización o espolvoreo, sino también composiciones comerciales concentradas que han de diluirse antes de ser aplicadas al cultivo.
Las mezclas con otros fungicidas son particularmente ventajosas, en especial las mezclas con acibenzolar-S-metilo, benalaxilo, benomilo, blasticidina-S, bromuconazol, captafol, captano, carbendazim, carboxina, carpropamida, clorotalonilo, composiciones fungicidas a base de cobre, derivados de cobre tales como hidróxido de cobre y oxicloruro de cobre, ciazofamida, cimoxanilo, ciproconazol, ciprodinilo, diclorano, diclocimet, dietofencarb, difeconazol, diflumetorim, dimetomorf, diniconazol, dodemorf, dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenhexamida, fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, flumetover, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanilo, flutriafol, folpel, furalaxilo, furametpiro, guazatina, hexaconazol, himexazol, imazalilo, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, metalaxilo y sus formas enantiómeras tales como metalaxilo-M, metconazol, metiram-cinc, oxadixilo, pefurazoato, penconazol, pencicurón, ácido fosforoso y sus derivados tales como fosetil-Al, ftalida, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, pirimetanilo, piroquilón, quinoxifén, siltiofam, simeconazol, espiroxamina, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, por ejemplo tiofanato-metilo, tiram, triadimefon, triadimenol, triazolopirimidinas, por ejemplo, cloransulam-metilo, flumetsulam, florasulam, metosulam, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobina, triticonazol, derivados de valinamida tales como por ejemplo, iprovalicarb y bentiavalicarb, vinclozolina, zineb y zoxamida, así como fungicidas de la familia de la estrobilurina, por ejemplo, azoxiestrobina, kresoxim-metilo, metominoestrobina, discoestrobina, dimoxiestrobina, picoxiestrobina, piracloestrobina y trifloxiestrobina.
Las composiciones fungicidas de la presente invención pueden ser usadas para combatir curativa o preventivamente los hongos fitopatógenos de los cultivos. Por tanto, según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para combatir curativa o preventivamente los hongos fitopatógenos de los cultivos, caracterizado porque se aplica a la semilla, la planta y/o al fruto de la planta o al suelo en el que la planta crece o en el que se desea que crezca, una composición fungicida como se ha definido anteriormente en esta memoria.
La composición tal como se usa contra hongos fitopatógenos de los cultivos comprende una cantidad eficaz y no fitotóxica de un material activo de fórmula general (I).
La expresión "cantidad eficaz y no fitotóxica" significa una cantidad de composición según la invención que es suficiente para controlar o destruir los hongos presentes o que pueden aparecer en los cultivos, y que no acarrea síntoma apreciable alguno de fitotoxicidad para dichos cultivos. Tal cantidad puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de los hongos que hayan de ser combatidos, el tipo de cultivo, las condiciones climáticas y los compuestos incluidos en la composición fungicida según la invención.
Esta cantidad puede ser determinada mediante ensayos sistemáticos de campo, que están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
El método de tratamiento según la presente invención es útil para tratar materiales de propagación tales como tubérculos y rizomas, así como también semillas, plantas criadas de semillas o esquejes y plantas o esquejes de plantas. Este método de tratamiento puede ser útil también para tratar raíces. El método de tratamiento según la presente invención puede ser útil asimismo para tratar las partes de la planta que quedan sobre el suelo tales como troncos, tallos o cañas y hojas, flores y frutos de la planta de que se trate.
Entre las plantas consideradas diana por el método según la invención, pueden citarse algodón; lino; vid; cultivos frutales tales como Rosaceae sp. (por ejemplo frutos de pepita tales como manzanas y peras, y también frutos de hueso tales como albaricoques, almendras y melocotones), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp., (por ejemplo plataneros), Rubiaceae sp., Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp., (por ejemplo, limones, naranjas y pomelos); cultivos de leguminosas tales como Solanaceae sp., (por ejemplo tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp., (por ejemplo lechugas), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp., (por ejemplo guisantes), Rosaceae sp., (por ejemplo fresas); grandes cultivos tales como Graminae sp. (por ejemplo maíz, cereales tales como trigo, arroz, cebada y triticale), Asteracea sp. (por ejemplo girasol), Cruciferae sp. (por ejemplo colza), Papilionaceae sp. (por ejemplo soja), Solanaceae sp. (por ejemplo patatas), Chenopodiaceae sp. (por ejemplo remolacha); cultivos hortícolas y de arboles de bosque; así como homólogos de estos cultivos modificados genéticamente.
Entre las plantas y las posibles enfermedades de esas plantas elegidas como objetivo mediante el método de la invención pueden citarse:
- trigo, con respecto a controlar las siguientes enfermedades de las semillas: fusaria (Nicrodochium nivale y Fusarium roseum), tizón (Tilletia caries, Tilletia controversa o Tilletia indica), enfermedad por septorias (Septoria nodorum) y añublo suelto;
- trigo, con respecto a controlar las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: tapesias de los cereales (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), capta todo (Gaeumannomyces graminis), roña del pedúnculo (F. culmorum, F. graminearum), mancha negra (Rhizoctonia cerealis), mildiu polvoriento (Erysiphe graminis forma specie tritici), mohos (Puccinia striiformis y Puccinia recondita) y enfermedades por especies de septorias (Septoria tritici y Septoria nodorum);
- trigo y cebada, con respecto al control de enfermedades bacterianas y virales, por ejemplo, el mosaico amarillo de la cebada;
- cebada, con respecto al control de las siguientes enfermedades de las semillas: roncha reticular (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres y ochliobolus sativus), añublo suelto (Ustilago nuda) y fusaria (Microdochium nivale y Fusarium roseum);
- cebada, con respecto al control de las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: tapesias de los cereales (Tapesia yallundae), roncha reticular (Pyrenophora teres y Cochliobolus sativus), mildiu polvoriento (Erysiphe graminis forma specie hordei), roya de empequeñecimiento de las hojas (Puccinia hordei) y mancha de las hojas (Rhynchosporium secalis);
- patata, con respecto al control de enfermedades de los tubérculos (en particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), mildiu (Phytopthora infestans), y ciertos virus (Virus Y);
- patata, con respecto al control de las siguientes enfermedades del follaje: roya precoz (Alternaria solani), mildiu (Phytophthora infestans);
- algodón, en cuanto al control de las siguientes enfermedades de plantas jóvenes en crecimiento procedentes de semillas: enfermedad por exceso de humedad y úlcera en collar (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum) y úlcera negra de las raices (Thielaviopsis basicola);
- cultivos que producen proteínas, por ejemplo, guisantes, en cuanto al control de las siguientes enfermedades de las semillas: antracnosa (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), fusaria (Fusarium oxysporum), hongo gris (Botrytis cinerea), y mildiu (Peronospora pisi);
- cultivos productores de aceite, por ejemplo colza, en cuanto al control de las siguientes enfermedades de las semillas: Phoma lingam, Alternaria brassicae, y Sclerotinia sclerotiorum;
- maíz, en cuanto al control de enfermedades de las semillas (Rhizopas sp., Penicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp., y Gibberella fujikuroi);
- lino, en cuanto al control de la enfermedad de las semillas: Alternaria linicola;
- árboles de bosques, en cuanto al control de Fusarium oxysporum y Rhizoctonia solani);
- arroz, en cuanto al control de las siguientes enfermedades de las partes aéreas: enfermedad de marchitación (Magnaporthe grisea), mancha del borde de las vainas (Rhizoctonia solani);
- cultivos de leguminosas, en cuanto al control de las enfermedades siguientes de las semillas o de plantas jóvenes que crecen a partir de semillas: enfermedad por exceso de humedad y úlcera en collar (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.);
- cultivos de leguminosas, en cuanto al control de las siguientes enfermedades de las partes aéreas de: moho gris (Botrytis sp.), mildius polvorientos (en particular Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea y Leveillula taurica), fusaria (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), mancha de las hojas (Cladosporium sp.), mancha de las hojas por alternarias (Alternaria sp.), antracnosa (Colletotrichum sp.), mancha de las hojas por septorias (Septoria sp.), motas negras (hizoctonia solani), mildius (por ejemplo Bremia lactucae, Peronospora sp., Pseudoperonospora sp., Phytophthora sp.);
- árboles frutales, en cuanto a enfermedades de las partes aéreas: enfermedad por monilias (Monilia fructigenae, M. laxa), costra (Venturia inaequalis), mildiu polvoriento (Podosphaera leucotricha);
- vid, en cuanto a enfermedades de las hojas: en particular el moho gris (Botrytis cinerea), mildiu polvoriento (Uncinula necator), úlcera negra (Guignardia biwelli) y mildiu (Plasmopara viticola);
- remolacha, en cuanto a las siguientes enfermedades de las partes aéreas: añublo por cercosporas (Cercospora beticola), mildiu polvoriento (Erysiphe beticola), mancha de las hojas (Ramularia beticola).
Los cereales son tratados preferiblemente según el método de la presente invención. El trigo y el arroz son también preferidos para llevar a cabo el método según la invención.
La composición fungicida según la presente invención puede usarse también contra enfermedades fúngicas capaces de desarrollarse sobre o en el interior de maderas de construcción. La expresión "maderas de construcción" significa todos los tipos de especies de madera, y todos los tipos de trabajo de estas maderas que se destinan a la construcción, por ejemplo madera sólida, madera de alta densidad, madera laminada y contrachapados. El método de tratamiento de maderas de construcción según la invención consiste en poner en contacto uno o más compuestos de la presente invención, o una composición según la invención. Esta puesta en contacto puede abarcar las más diversas formas tales como, por ejemplo, aplicación directa, pulverización, inmersión, inyección o cualesquiera otros medios
adecuados.
La dosis de material activo aplicada en el tratamiento según la presente invención está, general y ventajosamente, entre 10 y 800 g/ha, preferiblemente entre 50 y 300 g/ha para aplicaciones en tratamiento foliar. La dosis de material activo aplicada está, general y ventajosamente, entre 2 y 200 g por 100 kg de semillas, preferiblemente entre 3 y 150 g por 100 kg de semillas en el caso de tratamientos de semillas. Ha de entenderse con claridad que las dosis indicadas se proporcionan como ejemplos ilustrativos de la invención. Los expertos en la técnica sabrán como ajustar las dosis de aplicación según la naturaleza del cultivo que haya de tratarse.
La composición fungicida según la presente invención puede usarse también en el tratamiento de plantas modificadas genéticamente con los compuestos según la invención o las composiciones agroquímicas según la invención. Las plantas modificadas genéticamente son plantas en cuyos genomas ha sido integrado de modo estable un gen heterólogo que codifica una proteína de interés. La expresión "gen heterólogo que codifica una proteína de interés" significa esencialmente, genes que proporcionan a la planta transformada nuevas propiedades agronómicas, o genes para mejorar la calidad agronómica de la planta transformada.
Entre los genes que proporcionan a las plantas transformadas nuevas propiedades agronómicas, pueden citarse genes que comunican tolerancia a ciertos herbicidas, los que comunican resistencia a ciertos insectos, los que comunican tolerancia a ciertas enfermedades, etc. Tales genes figuran descritos, en particular, en las solicitudes de patentes WO 91/02071 y WO 95/06128.
Entre los genes que comunican tolerancia a ciertos herbicidas, puede citarse el gen Bar que comunica tolerancia a bialofos, el gen que codifica un EPSPS adecuado que comunica resistencia a herbicidas que tienen como diana el EPSPS, tales como glifosato y sus sales (documentos US 4.535.060, US 4.769.061, US 5.094.945, US 4.949.835, US 5.188.642, US 4.971.908, US 5.145.783, US 5.310.667, US 5.312.910, US 5.627.061, US 5.633.435 y FR 2 736 926), el gen que codifica la glifosato óxido-reductasa (documento US 5.463.175) o un gen que codifica un HPPD que imparte tolerancia a herbicidas que tienen el HPPD como diana, tales como isoxazoles, en particular el isoxafutol (documentos FR 95/06800 y FR 95/13570), dicetonitrilos (documento EP-A-0 496 630 y EP-A-0 496 631) o tricetonas, en particular sulcotrioina (documento EP-A-0 625 505, EP-A-0 625 508 y documento US 5.506.195). Tales genes que codifican un HPPD que comunica tolerancia a herbicidas que tienen HPPD como diana están descritos en la solicitud de patente WO 96/38567. En el caso de genes que codifican EPSPS o HPPD y más particularmente para los genes anteriores, la secuencia que codifica estas enzimas va precedida ventajosamente por una secuencia que codifica un péptido de tránsito en particular el péptido de tránsito conocido como péptido de tránsito optimizado, descrito en la patente US 5.510.471.
Entre los genes que comunican nuevas propiedades de resistencia a insectos, pueden citarse más particularmente los genes que codifican las proteínas Bt, ampliamente descritos en la bibliografía científica, y que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Pueden citarse los genes que codifican proteínas que se extraen de bacterias tales como Photorabdus (documentos WO 97/17432 y WO 98/08932).
Entre los genes que comunican nuevas propiedades de resistencia a enfermedades, pueden citarse en particular los genes que codifican quitinasas, glucanasas y oxalato-oxidasa estando todas estas proteínas y sus secuencias de codificación ampliamente descritas en la bibliografía científica, o genes que codifican péptidos antibacterianos y/o antifúngicos, en particular péptidos ricos en cisteína que contienen menos de 100 aminoácidos, tales como tioninas o defensinas vegetales y más particularmente péptidos líticos de todos los orígenes que comprenden uno o más puentes disulfuro entre las cisteínas y las regiones que comprenden aminoácidos básicos, en particular los siguientes péptidos líticos: androctonina (documentos WO 97/30082 y PCT/FR98/01814, presentados el 18 de Agosto de 1998) o drosomicina (documento PCT/FR98/01462, presentado el 8 de Julio de 1998). También pueden citarse los genes que codifican péptidos elicitores fúngicos, en particular las elicitinas (Kamoun et al., 1993; Panabières et al.,
1995).
Entre los genes que modifican la constitución de plantas modificadas, pueden citarse en particular genes que modifican el contenido y calidad de ciertos ácidos grasos esenciales (documento EP-A-0.666.918) o el contenido y calidad de proteínas, en particular de las hojas y/o de las semillas de dichas plantas. Pueden citarse en particular, los genes que codifican proteínas ricas en aminoácidos que contienen azufre (documentos WO 98/20133; WO 97/41239; WO 95/31554; WO94/20828 y WO 92/14822).
La composición fungicida según la presente invención puede ser empleada, en particular, para el tratamiento de plantas modificadas genéticamente que comprenden un gen heterólogo, que comunica a las plantas resistencia a enfermedades. El gen heterólogo comunica preferentemente a la planta modificada genéticamente un espectro de actividad que es complementario del espectro de actividad de los compuestos según la invención. Según la invención, la expresión "espectro complementario" significa un espectro de actividad para el gen heterólogo que es diferente del espectro de actividad de los compuestos según la invención, o un espectro de actividad con relación a agentes infecciosos idénticos, pero que permite un control idéntico o mejorado a dosis de aplicación más bajas, de compuestos según la invención.
Las composiciones según la presente invención pueden usarse también para tratar curativa o preventivamente, enfermedades ocasionadas por hongos del hombre o de los animales tales como, por ejemplo, micosis, dermatosis, enfermedades por tricofitón y candidiasis o enfermedades ocasionadas por Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus.
Los aspectos de la presente invención serán ilustrados ahora con referencia a las tablas que siguen de compuestos y ejemplos. Las Tablas I a XII ilustran de modo no limitativo, ejemplos de compuestos fungicidas según la presente invención. En los Ejemplos que siguen, "MP" significa "punto de fusión" (p.f.) y se expresa en ºCelsius (ºC). M+1 (ó M-1) significa el pico del ion molecular, más o menos 1 unidad de masa atómica, respecivamente, tal y como se ha observado en la espetroscopía de masas.
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Ejemplos de procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula general (I) Ejemplo 1 Preparación de pirrol-2-carboxamidas de Fórmula (I) Preparación de materiales de partida 4-(4-Trifluorometilfenoxi)anilina
26
A una solución agitada de 4-trifluorometilbromobenceno (11,2 g, 50 mmol) en sulfóxido de dimetilo (50 ml), se añaden carbonato potásico pulverizado (3,4 g, 60 mmol) y 4-aAminofenol (6,6 g, 55 mmol). La suspensión se calienta a 90ºC durante 4,5 h, luego se vierte en agua, se extrae con éter diisopropílico, se filtra, se decanta, se lava con agua la fase orgánica, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora obteniendo 9,6 g de un aceite de color pardo. Se tritura éste con pentano, se filtra el precipitado resultante, se lava con pentano y se seca, obteniendo 3,3 g del compuesto del epígrafe (27%, p.f. 72ºC).
Ácido 1-metil-4-[(aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-1H-pirrol-2-carboxílico
27
Una mezcla de 0,93 g (3,3 mmol) 1-metil-4-[(aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo, preparado según el método descrito por K. Narkunan, M.A. Ciufolini, en Synthesis, 2000, 673-676), 3,3 ml de una solución acuosa 2 molar de hidróxido de sodio y 3,3 ml de etanol, se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se añade agua y se evapora el etanol. Después de extracción con éter dietílico, se acidifica la fase acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Por extracción con acetato de etilo, secado y concentración se obtienen 0,6 g (rendimiento, 71%) de un sólido de color pardo ligero (M-1 = 253).
Procedimiento de copulación según el Esquema 1 1-Metil-4-[(aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-2-carboxamida (5)
28
Una mezcla de 0,127 g (0,5 mmol) de ácido 1-metil-4-[(aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-pirrol-2-carboxílico, 0,127 g (0,5 mmol) de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]anilina y 0,105 g (0,55 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en 2,5 ml de piridina, se calienta a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se evapora la piridina y se agita el aceite oscuro resultante, a 0ºC con 10 ml de solución de ácido clorhídrico al 15% durante 0,5 hora. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua y con éter dietílico. El sólido se cromatografía (acetato de etilo/heptano) obteniendo 0,08 g (rendimiento, 33%) de un sólido blanco (p.f. = 144ºC).
Transformación de grupo funcional según el Esquema 1 1-Metil-4-amino-3-hidroxi-1H-N-(4-butoxifenil)pirrol-2-carboxamida (9)
29
A 0,361 g (0,9mmol de 1-metil-4-[(aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-1H-N-(4-utoxifenil)pirrol-2-carboxamida en 9 ml de diclorometano, a -5ºC, se añaden gota a gota 2 ml (2,1 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano. La mezcla se agita durante 4 horas manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC y después, durante 20 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. El precipitado obtenido se filtra y se lava con éter dietílico. Se obtienen 0,100 g de un sólido (M+1 = 304).
Ejemplo 2 Preparación de pirrol-3-carboxamidas de fórmula (I) Procedimiento de copulación según el Esquema 1 1-Metil-2-etoxicarbonil-3-hidroxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida (15)
30
A una mezcla de 1,0 g (4,69 mmol) de ácido 1-metil-2-etoxicarbonil-3-hidroxi-1-pirrol-4-carboxílico (preparado según el método descrito por K. Narkunan, M.A. Ciufolini, Synthesis, 2000, 673-676), 1,42 g (5,63 mmol) de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]anilina y 0,644 g (4,69 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, en 10 ml de tetrahidrofurano enfriado a 0ºC, se añaden 1,08 g (5,63 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 2 horas y luego se calienta a 45ºC durante 16 horas. Después de enfriar, se evapora el tetrahidrofurano. El residuo se somete a cromatografía (acetato de etilo/heptano 9/1 a 6/4) obteniendo 1,37 g (rendimiento, 65%) de un sólido de color amarillo (M+1 = 449).
Transformación de grupo funcional según el Esquema 1 1-Metil-2-etoxicarbonil-3-metoxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida (12)
31
A una mezcla de 0,80 g (1,78 mmol) de 1-metil-2-etoxicarbonil-3-hidroxi-1H-N-para-[4-trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida, 0,49 g (3,57 mmol) de carbonato potásico en 8 ml de acetona, bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden 0,20 ml (2,14 mmol) de sulfato de dimetilo. La mezcla resultante se agita a 50ºC durante 16 horas. Después de concentrar, el residuo se toma con agua. Por extracción con éter dietílico y acetato de etilo, desecación y concentración, se obtienen 0,745 g (rendimiento, 90%) de un aceite de color anaranjado (M+1) = 463).
1-Metil-2-hidroxicarbonil-3-metoxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida (13)
32
A una solución de 0,64 g (1,39 mmol) de 1-metil-2-etoxicarbonil-3-metoxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida en 4 ml de etanol, se añaden 1,4 ml (2,8 mmol) de una solución 2 molar de hidróxido de sodio. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se añade agua y se evapora el etanol. Después de extracción con éter dietílico, la fase acuosa se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. Por extracción con acetato de etilo, desecación y concentración se obtienen 0,5 g (rendimiento, 85%) de un sólido de color amarillento (M+1 = 435).
1-Metil-2-amino-3-metoxi-1H-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida (14)
33
0,46 g (1,05 mmol) de 1-metil-2-hidroxicarbonil-3-metoxi-1H-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-pirrol-4-carboxamida se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas en 3,5 ml de cloruro de tionilo. Después de concentración, el residuo se toma con éter diisopropílico y la suspensión se filtra. El filtrado se concentra obteniendo 0,4 g (rendimiento, 85%) de un sólido de color anaranjado. Una solución que contiene 0,370 g (0,82 mmol) del cloruro de ácido obtenido en el seno de 12 ml de acetona, se añade a una solución de 0,06 g (1 mmol) de azida de sodio en 0,2 ml de agua. Al cabo de 0,5 h de agitación, se añaden 12 ml de agua y se filtra la suspensión. El sólido se lava con agua y heptano. Las fases del filtrado se separan y la fase acuosa se hace básica. Por extracción con acetato de etilo, desecación y concentración, se obtienen 0,13 mg (rendimiento, 39%) de un polvo de color amarillo.
Ejemplo 3 Preparación de isoxazoles de Fórmula (I) Preparación de material de partida Ácido 3-(metoxicarbonil)amino-4-metoxi-isoxazol-5-carboxílico
34
Una mezcla de 2,50 g (0,011 mmol) de 3-(metoxicarbonil)amino-4-metoxi-isoxazol-5-carboxilato de metilo(preparado según el método descrito por W. Kloetzer, J. Schantz en Monatsh Chem. 1965, 102-115) y 1,30 g de hidróxido de sodio pulverizado disueltos en 9 ml de agua, se calienta a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se acidifica a pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado, regulando la temperatura para que no exceda de 5ºC. Al cabo de 1 hora de agitación a 0ºC, se filtra el precipitado obtenido y se lava con agua fría. Se obtienen 2,01 g (rendimiento, 86%) de un sólido blanco (M+1 = 217).
Procedimiento de copulación según el Esquema 1 3-[(Metoxicarbonil)amino]-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-isoxazol-5-carboxamida (19)
35
Una mezcla de 0,162 g (0,75 mmol) de ácido 3-(metoxicarbonil)amino-4-metoxi-isoxazol-5-carboxílico,0,172 g (0,68 mmol) de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]anilina y 0,212 g (0,75 mmol) de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio en 5 ml de etanol, se calienta a 70ºC durante 6 horas y luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de evaporar el etanol, se toma el residuo con acetato de etilo y la solución resultante se lava sucesivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua, solución al 2% de ácido clorhídrico y agua. Después de secar y concentrar, el residuo se somete a cromatografía (acetato de etilo/heptano, 2:8) obteniendo 0,122 g (rendimiento, 37%) de un sólido crema (M+1 = 452).
Transformación de grupo funcional según el Esquema 1 3-Amino-4-hidroxi-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-isoxazol-5-carboxamida (23)
36
A 0,122 g (0,27 mmol) de 3-[(metoxicarbonil)amino]-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenilisoxazol-5-carboxamida en 2 ml de diclorometano, a 0ºC, se añaden gota a gota 0,62 ml (0,62 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano. La mezcla se agita durante 4 horas manteniéndose la temperatura entre 0 y 10ºC y luego durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se dejan separar las fases. La fase acuosa se extrae después con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran. El residuo se agita en acetonitrilo y la suspensión resultante se filtra obteniendo un sólido crema.
Ejemplo 4 Preparación de isoxazol-3-carboxamidas de fórmula (I) Procedimiento de copulación según el Esquema 1 2-Metoxicarbonil-3-metoxi-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenilisoxazol-4-carboxamida (30)
37
A una suspensión de 1 g (4,4 mmol) de ácido 2-azidocarbonil-3-metoxi-isoxazol-4-carboxílico (preparado según el método descrito por W. Kloetzer, J. Schantz, Monatsh. Chem. 1965, 102-115) en 10 ml de agua enfriada a 0ºC, se añade gota a gota una solución de 3,36 g (13,2 mmol) de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]anilina en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 5 horas y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentración, el residuo se toma con acetato de etilo y la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución al 1% de ácido clorhídrico y con salmuera. Por desecación y concentración se obtiene un sólido que se purifica sobre sílice obteniendo 0,72 g (rendimiento, 38%) de un sólido blanco (M+1 = 436).
Transformación de grupo funcional según el Esquema 1 2-Hidroxicarbonil-3-hidroxi-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-isoxazol-4-carboxamida (31)
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Una mezcla de 0,64 g (1,47 mmol) de 2-metoxicarbonil-3-metoxi-N-para-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-isoxazol-4-carboxamida, 0,98 g (7,4 mmol) de yoduro de litio, y 0,12 g (1,47 mmol) de acetato de sodio en 5 ml de dimetilformamida, se calienta a 90ºC durante 8 horas, se deja en reposo a temperatura ambiente y se calienta a 90ºC durante 6 horas. Después de enfriar se añaden 15 ml de agua, se basifica la solución con una solución al 30% de hidróxido de sodio y se lava 3 veces con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con una solución concentrada de ácido clorhídrico. Después de extracción con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de litio, se seca y se concentra, obteniendo 0,33 g (rendimiento, 56%) de un sólido.
Ejemplo 5 Preparación de tiofeno-2-carboxamidas de fórmula (I) Procedimiento de copulación según el Esquema 1 4-Bromo-3-metoxi-N-4-[4(trifluorometil)fenoxi]fenil-tiofeno-2-carboxamida
39
A 2,39 g (10 mmol) de ácido 4-bromo-3-metoxitiofeno-2-carboxílico (preparado según el método de C. Corral, M.B.El-Ashmawy, J. Lissavetzky, A. Basilio, A. Giraldez, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 251-254) se añadieron 10 ml de cloruro de tionilo, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se separó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación. El cloruro de ácido crudo, en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 0,53 g (10 mmol) de 4-(4-trifluoro-fenoxi)anilina y 1,01 g (10 mmol) de trietilamina, en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, a 0ºC, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con 150 ml de agua, se extrajo con éter dietílico, se secó y se evaporó, obteniendo un sólido que se lavó con pentano, obteniendo 4,43 g (rendimiento, 94%) de un sólido de color de ante (M+1 = 473).
Transformación de grupo funcional según el Esquema 1 Ácido 2-N-4-[4(trifluorometil)fenoxi]fenilcarboxamida-3-metoxi-tiofeno-4-carboxílico (3)
40
A 2,00 g (4,24 mmol) de 4-bromo-3-metoxi-N-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil-tiofeno-2-carboxamida en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, a -78ºC, se añadieron gota a gota 6 ml (8,9 mmol) de n-butil-litio (1,6 M, en hexano). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora antes de verter la mezcla en un exceso de hielo seco y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tratamiento con 50 ml de agua y extracción con éter dietílico, la fracción acuosa se acidificó a pH 3 con solución acuosa de cloruro de hidrógeno y se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó, obteniendo un sólido, que se lavó con éter dietílico al 5% en pentano y se filtró obteniendo 1,11 g (rendimiento, 54%) de un sólido de color ante (M+1 = 438).
4-[(Aliloxicarbonil)amino]-3-metoxi-N-4-[4-(trifluorometil)-fenoxi]fenil-tiofeno-2-carboxamida (2)
41
A 0,5 g (1,14 mmol) del ácido 2-N-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenilcarboxamida-3-metoxi-tiofeno-4-carboxílico en 5 ml de acetonitrilo, bajo atmósfera de argón, se añadieron 0,116 g (1,14 mmol) de trietilamina y 0,315 g (1,14 mmol) de difenilfosforilazida, se calentó la mezcla a 85ºC durante 2 horas, se añadieron 2,5 ml de alcohol alílico y se continuó el calentamiento durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (diclorometano/heptano) obteniendo 0,15 g (rendimiento, 27%) de un sólido de color amarillo pálido (M+1 = 493).
4-Metiltio-3-metoxi-N-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil-tiofeno-2-carboxamida (4)
42
A 0,1 g (0,21 mmol) de 4-bromo-3-metoxi-N-4-[3-trifluorometil)fenoxi]fenil-tiofeno-2-carboxamida en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, a -78ºC, se añadieron gota a gota 0,3 ml (0,45 mmol) de n-butil-litio (1,6 M en hexano). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, se trató con 0,02 g (0,021 mmol) de disulfuro de dimetilo en 0,5 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agitó a -78ºC durante 3 horas y 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 25 ml de agua y se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó obteniendo un aceite que se sometió a cromatografía (diclorometano/heptano) obteniendo 0,035 g (rendimiento, 38%) de un aceite incoloro (M+1 = 440).
Ejemplo 6 Preparación de pirrolidin-3-carboxamidas de Fórmula (I) Preparación de materiales de partida
El ácido heterocíclico se preparó según T. Högberg, P. Ström, M. Ebner y S. Rämsby, J. Org. Chem. 52, 2033-2036, 1987.
(1-N-Isopropil-4-hidroxi-5-dioxo-2,5-dihidro-1H)pirrol-3-carboxilato de terc-butilo
43
A una solución de i-propilamina (6,65 ml, 78 mmol) en terc-butanol (40 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota acrilato de terc-butilo (11,3 ml, 78 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y después se añadió oxalato de dietilo (10,6 ml, 78 mmol) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 2 horas y luego se añadió terc-BuOK (87 mg, 78 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió después y se separaron en vacío los componentes volátiles. El producto crudo se disolvió en agua caliente y se acidificó a pH 4. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se secó, obteniendo 10,75 g de producto (57%). p.f. 152ºC (M+1 = 186).
Procedimiento de copulación según el Esquema 1 N-4-(fenoxi)fenil-(1-N-isopropil-4-hidroxi-5-dioxo-2,5-dihidro-1H)pirrol-3-carboxamida (33)
44
A 0,24 g (1 mmol) de (1-isopropil-4-hidroxi-5-dioxo-2,5-dihidro-1H)pirrol-3-carboxilato de terc-butilo en tolueno anhidro (5 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 4-fenoxianilina (185 mg, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se formaron cristales que fueron recogidos por filtración obteniendo 70 mg de material puro (0,2 mmol, 20%). p.f. 251ºC (M+1 = 353).
N-(4-(4-Trifluorometil)fenoxi)fenil-[(1-isopropil-4-hidroxi-5-dioxo-2,5-dihidro-1H)-pirrol]-3-carboxamida (34)
45
A [(1-Isopropil-4-hidroxi-5-dioxo-2,5-dihidro-1H)pirrol]-3-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,94 mmol), preparado como ha sido descrito por J. B. Campbell y J. W. Firor en J. Org. Chem. 60(23), 7687-7689, 1995, en tolueno (5 ml) bajo atmósfera de N_{2}, se añadió 4-(4-trifluorometil)fenoxi)-anilina (0,3 g, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC. El producto se obtuvo en forma de cristales blancos (83 mg, 21%). (M-1) = 419).
Ejemplos de actividad biológica de los compuestos de la invención Ejemplo 7 Ensayo in vivo sobre Alternaria brassicae (Mancha de las hojas de las crucíferas)
Se obtiene una suspensión acuosa, a una concentración de 1,5%, del material activo a ensayar, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego en agua para obtener la concentración de material activo deseada. Plantas de rábanos (variedad Pernot) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas sobre un sustrato de turba-puzolana y cultivadas a 18-20ºC, se tratan en el estado de cotiledón por pulverización con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas empleadas como testigo se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas son contaminadas pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Alternaria brassicae (40.000 esporas por cm^{3}). Las esporas se recogen de un cultivo de 12-13 días. Las plantas de rábano contaminadas se incuban durante 6-7 días a 18ºC aproximadamente, en atmósfera húmeda. La clasificación se lleva a cabo 6 a 7 días después de la contaminación, en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa buena protección (por lo menos 50%) o protección total, a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes: 1, 10, 11, 15, 17, 23, 24, 25, 26, 28, 31, 32, 37, 42, 47, 48, 51, 52, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72.
Ejemplo 8 Ensayo in vivo sobre Septoria nodorum (mancha de la gluma del trigo)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5%, del material activo moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de trigo (variedad Scipion) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm altura) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo. Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Septoria nodorum (500.000 esporas por cm^{3}). Las esporas se obtienen de un cultivo de siete días. Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 72 horas a 18ºC aproximadamente, en atmósfera húmeda, y después durante 14 días en una humedad relativa del 90%.
La clasificación se lleva a cabo 15 a 20 días después de la contaminación en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa protección buena (al menos el 50%) o total, a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes: 10, 16, 17, 19, 28, 32, 33, 39, 43, 46, 49, 52, 53, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 72.
Ejemplo 9 Ensayo in vivo sobre Erisyphe graminis f. sp. tritici (mildiu polvoriento del trigo)
Se obtiene una suspensión acuosa en una concentración de 1,5% del material activo, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración deseada del material activo. Plantas de trigo (variedad Audace) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas sobre sustrato de turba-puzolana y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm de alto) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo. Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan espolvoreándolas con esporas de Erisyphe graminis f. sp. tritici, llevándose a cabo el espolvoreo usando plantas enfermas.
La clasificación se efectúa 7 a 14 días después de la contaminación, en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones se observa una protección buena (al menos 50%) o total, a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes: 5, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 34.
Ejemplo 10 Ensayo in vivo sobre Septoria tritici (Mancha de las hojas del trigo)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5% del material activo, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de trigo (variedad Scipion) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm altura) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Septoria tritici (500.000 esporas por ml). Las esporas se obtienen de un cultivo de 15 días y se suspenden en una solución nutriente compuesta de:
\bullet
gelatina, 1,5 g/l.
\bullet
oleato de sodio, 0,5 g/l.
\bullet
PDB, 24 g/l.
Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 72 horas a 20ºC aproximadamente y en una humedad relativa del 100%, y después durante 15 días en una humedad relativa del 80%.
La clasificación se realiza 15 a 20 días después de la contaminación, en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa una protección buena (al menos 50%) a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes: 1, 9, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33.
Ejemplo 11 Ensayo in vivo sobre Drechslera teres (Mancha reticular de la cebada)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5% del material activo, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de cebada (variedad Express) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm altura) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo, se tratan con una solución acuosa que no contiene el material
activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de
Dreschslera teres (12.000 esporas por ml). Las esporas se obtienen de un cultivo de 12 días. Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 24 horas a 20ºC aproximadamente y en una humedad relativa del 100%, y después durante 12 días en una humedad relativa del 80%.
\newpage
La clasificación se lleva a cabo 12 días después de la contaminación en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa protección buena (al menos el 50%), a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos descritos como ejemplo: 9, 13, 14, 15, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33.
Ejemplo 12 Ensayo in vivo sobre Rhynchosporium secalis (quemadura de las hojas de la cebada)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5% del material activo, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de cebada (variedad Express o Barrack) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm altura) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de
Rhynchosporium secalis (800.000 esporas por ml). Las plantas contaminadas se incuban durante 48 horas a 20ºC aproximadamente y una humedad relativa del 100%, y después durante 12/14 días en una humedad relativa del 80%.
La clasificación se lleva a cabo 12/14 días después de la contaminación en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa protección buena (al menos el 50%), a una dosis de 500 g/ha, con el compuesto siguiente descrito como ejemplo: 23.
Ejemplo 13 Ensayo in vivo sobre Puccinia recondita (añublo pardo del trigo)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5% del material activo moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de trigo (variedad Scipion) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 12ºC, se tratan en la fase de 1 hoja (10 cm altura) pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo se tratan con una solución acuosa que no contiene el material
activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia recondita (150.000 esporas por ml). Las plantas de trigo contaminadas se incuban durante 24 horas a 20ºC aproximadamente y una humedad relativa del 100%, y después durante 10 días en una humedad relativa del 70%.
La clasificación se lleva a cabo 10 días después de la contaminación en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa protección buena (al menos el 50%), a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes descritos como ejemplo: 6, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 33.
Ejemplo 14 Ensayo in vivo sobre Botrytis cinerea (moho gris del pepino)
Se obtiene una suspensión acuosa, en una concentración de 1,5% del material activo, moliéndole finamente, en una formulación del tipo de una suspensión concentrada. Esta suspensión acuosa se diluye luego con agua para obtener la concentración de material activo deseada.
Plantas de pepino (variedad Marketer) en pocillos iniciadores de cultivos, sembradas en un sustrato de turba-puzolana al 50/50 y cultivadas a 18-20ºC, se tratan en la fase de cotiledón Z11 pulverizándolas con la suspensión acuosa antes descrita. Plantas usadas como testigo se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan depositando gotas de una suspensión acuosa de esporas de Botrytis cinerea (150.000 esporas por ml) sobre la superficie superior de las hojas. Las esporas se obtienen de un cultivo de 15 días y se suspenden en una solución nutriente compuesta de:
\bullet
gelatina, 20 g/l.
\bullet
azúcar de caña, 50 g/l.
\newpage
\bullet
NH_{4}NO_{3}, 2 g/l.
\bullet
KH_{2}PO_{4}, 1 g/l.
Las plantas de pepino contaminadas se dejan arraigar durante 5/7 días en una sala climatizada a 15-11ºC (día/noche) y en una humedad relativa del 80%.
La clasificación se realiza 5/7 días después de la contaminación, en comparación con las plantas testigo. En estas condiciones, se observa una protección buena (al menos 50%) a una dosis de 500 g/ha, con los compuestos siguientes descritos como ejemplo: 5, 21, 28.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
46
en la que:
Het representa un anillo de cinco miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O y S, que pueden ser idénticos o diferentes, escogidos en el grupo que consiste en tiofeno, pirrol, isoxazol y pirrolidina, en el que el heterociclo está sustituido con -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, -Gz e Y de un modo adyacente, de tal modo que el sustituyente -Gz es adyacente a ambos, Y y -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, y que -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2}, -Gz e Y no están unidos con heteroátomos de Het;
n representa 0, 1, 2;
X se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -R^{1} y -SR^{1};
Y se escoge en el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
460, -(C=O)-R^{3}, -NH_{2}, -NHR^{1}, -NH-(C=O)-R^{2}, -(SO_{2})-R^{1} y O;
\vskip1.000000\baselineskip
G se escoge en el grupo que consiste en -(CH_{2})_{k}-, -O-, -O-(C=O)- y -O-(C=O)-O-;
z se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1} y halógeno;
Q^{1} se escoge en el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
T se escoge en el grupo que consiste en -O-, -(CH_{2})_{q}- y -S-;
Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1}, R^{4}, metilbenzotiazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
j, k, m, p, q, r y t se escogen independientemente, siendo 0, 1, 2 ó 3;
h representa un número entero entre 0 y 10;
R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4} o alcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
R^{2} es oxialquileno de C_{1}-C_{4} u oxialquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} es -OH, -OR^{1} o -NH_{2}; y
R^{4} es halógeno, alquilo o halogenoalquilo;
así como sus N-óxidos, isómeros ópticos, enantiómeros y/o diastereoisómeros, formas tautómeras, sus sales y sus complejos con metales y metaloides;
con la condición de que -(C=O)-Q^{1}-T-Q^{2} no esté en la posición 2 cuando Het representa una piridina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
- Het es tiofeno,
- n representa 0 ó 1;
- X es -H;
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2},-CO_{2}H, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxialquileno de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H ó -R^{1};
- Q^{1} es
49
- T es -O- o -(CH_{2})_{q}-;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en:
50
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2; y
- q es 0.
3. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque:
- Het es pirrol;
- n representa 0, 1 ó 2;
- X es -H ó -R^{1};
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2}, -C(O)R^{3}, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxialquileno de C_{1}-C_{4};
- R^{3} es -OH, oxialquilo de C_{1}-C_{4} u oxialcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H o R^{1};
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
- Q^{1} es:
51
- T es -O- o -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1}, -R^{4},
52
4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
- Het es isoxazol
- n es 0;
- Y se escoge en el grupo que consiste en -NH_{2}, -C(O)R^{3}, -NHC(O)R^{2} y -S(O)_{2}-R^{1};
- R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{2} es oxialquileno de C_{1}-C_{4} u oxialquilo de C_{1}-C_{4};
- R^{3} es -OH, oxialquilo de C_{1}-C_{4} u oxialcoxialquilo de C_{1}-C_{4};
- G es -O-;
- Z es -H-;
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
- Q^{1} es:
53
- T es -O- ó -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
55
5. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque:
- Het es pirrolidina,
- n es 1 ó 2;
- Y es O;
- G es -O-;
- Z es -H;
- p y t se escogen independientemente, siendo 0, 1 ó 2;
- Q^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
- T es -O- ó -(CH_{2})_{q}-;
- q es 0;
- Q^{2} se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, -R^{1}, -R^{4},
\vskip1.000000\baselineskip
57
6. Un procedimiento de preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el Esquema I de reacción:
\newpage
Esquema 1
58
llevando a cabo una reacción entre un ácido o derivado de ácido, heterocíclico, sustituido, de fórmula general (a), con un compuesto nucleófilo de fórmula general (b), en la que:
- Y' se escoge en el grupo que consiste en:
\hskip0.1cm
59, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2}- -(C=O)-R^{3}, -NHR^{1}, -NH-(C=O)-R^{2}, -(SO_{2})-R^{1} y O;
- G' se escoge en el grupo que consiste en -(CH_{2})_{k}-, -O-, -O-(C=O)- y -O-(C=O)-O-;
- z se escoge en el grupo que consiste en hidrógeno, R^{1}, halógeno y bencilo;
- X, Y, G, z, Q^{1}, T y Q^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1;
- W representa un grupo hidroxi (-OH) presente en el ácido libre -(C=O)-OH o un grupo obtenido después de activación del ácido libre -P-OH.
7. Una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un soporte aceptable en agricultura.
8. Un método para combatir preventiva o curativamente los hongos fitopatógenos de cultivos, caracterizado porque se aplica una cantidad eficaz y no fitotóxica de una composición según la reivindicación 7, a las semillas de las plantas o a las hojas de las plantas y/o a los frutos de las plantas o al suelo en que las plantas crecen o en el que se desea que crezcan.
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