ES2326159T3

ES2326159T3 - Analogos de acidos grasos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Info

Publication number: ES2326159T3
Application number: ES01998347T
Authority: ES
Inventors: Rolf Berge; Pal Aukrust
Original assignee: Thia Medica AS
Current assignee: Thia Medica AS
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2009-10-02
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: US8088825B2; JP4368579B2; HK1073793A1; CA2457925A1; DE60138834D1; RU2259823C2; CN1296039C; AU2316202A; ATE432071T1; KR20030055322A; KR100905335B1; CN1633284A; JP2004514693A; NO20006008D0; CA2457925C; US20050165103A1; NO20006008L; ZA200303668B; EP1351672A1; NZ525889A

Abstract

Análogos de ácidos grasos de fórmula general (I): R1-[xj-CH2]n-COOR2 - un C1-C24 alquenilo con uno o varios dobles enlaces y/o con uno o varios enlaces triples, o bien - un C 1-C 24 alquinilo, o bien - un C1-C24 alquilo, o bien un C1-C24 alquilo sustituido en una o varias posiciones con uno o varios compuestos seleccionados entre el grupo que comprende fluoruro, cloruro, hidroxi, C1-C4 alcoxi; C1-C4 alquiltio, C2-C5 aciloxi o bien C1-C4 alquilo, y - en el que R 2 representa hidrógeno o C 1-C 4 alquilo, y - en el que n es un entero comprendido entre 1 y 12, y - en el que i es un número impar e indica la posición relativa con respecto a COOR 2, y - en el que se seleccionan Xi independientes entre sí del grupo que comprende O, S, SO, SO2, Se y CH2, y - con la condición de que, como mínimo, uno de los X i no es CH 2, - con la condición de que si R1 es un alquinilo, entonces uno de los enlaces triples de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono ( omega-1) y el carbono (omega-2), o entre el carbono (omega-2) y el carbono (omega-3), o entre el carbono (omega-3) y el carbono (omega-4), y - con la condición de que si R1 es un alquinilo, entonces uno de los enlaces dobles de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (omega-1) y el carbono (omega-2), o entre el carbono (omega-2) y el carbono (omega-3), o una sal o complejo del mismo, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

Análogos de ácidos grasos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

La presente invención se refiere a análogos de ácidos grasos que pueden ser utilizados para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias. Además, la invención se refiere también a métodos para incrementar la producción endógena de interleucina-10 (IL-10) y para suprimir la producción de interleucina-2 en células o tejidos de mamíferos. La invención también se refiere a un método para inhibir la proliferación de células mononucleares periféricas estimuladas.

Antecedentes de la invención

Las interleucinas, los interferones, los factores estimuladores de colonias y el TNF\alpha son ejemplos de un grupo de diversas proteínas multifuncionales llamadas citocinas. Las citocinas son un tipo de proteínas solubles secretadas normalmente presentes en concentraciones muy bajas en una serie de células. Las células linfoides, inflamatorias hemopoiéticas y otras, tales como las células de los tejidos conectivos (por ejemplo, fibroblastos, osteoblastos) segregan una serie de citocinas que regulan las respuestas inmune, inflamatoria, reparativa y ayuda a controlar las funciones de proliferación celular, de diferenciación y efectora. Los efectos de la citocina son mediados por su unión a receptores de alta afinidad en tipos específicos de células.

Una importante citocina es IL-10, un péptido de 30-40 kDa producido por células T helper (cooperadoras), células B, monocitos, macrófagos y otros tipos de células. In Vitro, la IL-10 ha demostrado propiedades inmunosupresoras, tal como se pone en evidencia por su capacidad para suprimir la producción de citocina incluyendo IL-1 y TNF\alpha.

La IL-10 inhibe también la activación de otras citocinas inflamatorias y, por lo tanto, tiene potente actividad antinflamatoria.

Ha despertado interés recientemente administrar IL-10 en el tratamiento de ciertos estados que se caracterizan por excesiva producción de IL-1 y TNF\alpha. Estas enfermedades o estados incluyen el aflojamiento de implantes protésicos de articulación, inflamación, diabetes, cáncer, enfermedades de injertos con respecto al receptor, infecciones víricas, por hongos y bacterianas, shock de endotoxina de lipopolisacáridos, enfermedades de función reducida del tuétano del hueso, trombocitopenia, osteoporosis, espondiloartropatías, enfermedad de Paget, enfermedad inflamatoria del vientre, artritis, osteoartritis, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, lupus eritematosus sistémico, y enfermedades de los tejidos conectivos.

Por ejemplo, la IL-10 purificada se ha demostrado que suprime in Vitro ciertos tipos de infecciones víricas. La patente USA nº 5,665,345 da a conocer un método para inhibir la reaplicación del virus de inmunodeficiencia humana, retrovirus y sarcoma de Kaposi en células humanas por la administración de IL-10.

La IL-l0 ha sido también sugerida para su utilización en el tratamiento de ciertos cánceres. La patente USA nº 5,570,190 da a conocer la administración de IL-10 hexógena para tratar mamíferos afectados de leucemia mielógena aguda y leucemia limfocítica aguda. Se dice que la IL-10 es administrada en forma recombinante o purificada y se cree que inhibe la proliferación de las células infectadas de leucemia aguda.

De manera similar, la IL-10 se ha demostrado que inhibe la metástasis del tuétano de hueso en ratones con inmunodeficiencia severa combinada.

Los enfoques convencionales antes citados para el tratamiento de estados caracterizados por una producción excesiva de IL-1 y TNF\alpha se han limitado a la administración de IL-10 hexógeno purificada o recombinante por vía intravenosa. Dado que la IL-10 es una proteína, es difícil su infusión intravenosa en mamíferos dado que las proteínas frecuentemente abandonan la solución y se unen al material plástico o vidrio utilizado en los elementos de administración intravenosa. Asimismo, las proteínas son frecuentemente incompatibles y precipitan cuando se mezclan con soluciones fisiológicas, tales como dextrosa o solución salina. Además, la ruta oral y tópica no se encuentran disponible para la administración de IL-10. La ruta oral no es practicable porque la proteína se degrada en el tracto gastrointestinal.

Ninguno de los enfoques anteriormente citados sugiere el incremento de la producción endógena de IL-10 en mamíferos para profilaxis y tratamiento de ciertas enfermedades o estados.

Además, es sabido que la IL-10 es un potente desactivador de macrófogos y células T, y la producción no adecuada de la misma ha sido relacionada con varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

El documento WO01/21575 da a conocer compuestos de fórmula general NO_{2}-A-B, en la que A es una cadena de hidrocarburos saturados o insaturados de 14 a 26 átomos de carbono y B es (CH_{2})_{n}(COOH)_{m} en la que n es un entero de 0 a 2 y m es un entero de 0 a 2. La publicación da a conocer, además, compuestos de fórmula general A'-S(X)-B', en el que A' es una cadena de hidrocarburos saturados o insaturados de 9 a 26 átomos de carbono, X es oxígeno o no existe, y B' es (CH_{2})_{j}(COOH)_{k} en la que j es un entero de 1 a 3 y k es 0 ó 1. Se describen estos compuestos como poseedores de actividad antinfecciosa o antinflamatoria.

El presente estudio demuestra que TTA aumenta y que IL-10 es estimulada por LPS y PHA, y suprime la producción de IL-2 estimulada por PHA en PBMC procedente de donantes de sangre sanos. Esto puede tener varias implicaciones serias. En primer lugar, estos descubrimientos sugieren un efecto neto aninflamatorio marcado de TTA, tanto por el aumento de la liberación de la citocina IL-10 antinflamatoria como por la supresión de la liberación de la citocina inflamatorioa IL-2. En segundo lugar, los descubrimientos de los inventores sugieren que el TTA puede modular tanto la activación de monocito (es decir, estimulación de LPS) como la de linfocito (es decir, estimulación de PHA). Finalmente, el efecto in Vitro de TTA sobre la PBMC activada a partir de donantes de sangre sanos puede reflejar la situación en diferentes poblaciones de pacientes caracterizada por una activación inflamatoria incrementada in vivo. En realidad, las PBMC ex vivo activadas procedentes de controles sanos, puede representar las células diana relevantes para intervención terapéutica in vivo en varias enfermedades inflamatorias.

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Descripción detallada de la invención

La presente solicitud de patente da a conocer que un compuesto preferente de la invención, es decir, el ácido graso sustituido tetradeciltioacético (TTA) modula la liberación de citocinas inflamatorias (es decir, IL-2, IL-1\beta y TNF-\alpha) y antinflamatorias (es decir, IL-10) en la línea celular cultivada PBMC.

De manera más específica, la presente invención da a conocer que el TTA suprime de manera notable la liberación de IL-2 estimulada por PHA, y aumenta también la liberación de IL-10 estimulada por PHA.

Estos dos efectos se añaden consiguiendo un profundo efecto antinflamatorio, y se anticipa que los compuestos de la presente invención son prometedores para conseguir interesantes compuestos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inflamación.

La presente invención se refiere, por lo tanto, a análogos de ácidos grasos de fórmula general (I):

(I)R_{1}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR_{2}

- en la que R_{1} es;

-: un C_{1}-C_{24} alquenilo con uno o varios enlaces dobles y/o con uno o varios enlaces triples, o bien

-: un C_{1}-C_{24} alquinilo, o bien

-: un C_{1}-C_{24} alquilo, o bien un C_{1}-C_{24} alquilo sustituido en una o varias posiciones con uno o varios compuestos seleccionados entre el grupo que comprende fluoruro, cloruro, hidroxi, C_{1}-C_{4} alcoxi; C_{1}-C_{4} alquiltio, C_{2}-C_{5} aciloxi o bien C_{1}-C_{4} alquilo, y

- en el que R_{2} representa hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo, y

- en el que n es un entero comprendido entre 1 y 12, y

- en el que i es un número impar e indica la posición relativa con respecto a COOR_{2}, y

- en el que se seleccionan Xi independientes entre sí del grupo que comprende O, S, SO, SO_{2}, Se y CH_{2}, y

- con la condición de que, como mínimo, uno de los X_{i} no es CH_{2},

- con la condición de que si R_{1} es un alquinilo, entonces uno de los enlaces triples de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (\omega-1) y el carbono (\omega-2), o entre el carbono (\omega-2) y el carbono (\omega-3), o entre el carbono (\omega-3) y el carbono (\omega-4), y

- con la condición de que si R1 es un alquinilo, entonces uno de los enlaces dobles de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (\omega-1) y el carbono (\omega-2), o entre el carbono (\omega-2) y el carbono (\omega-3),

o una sal o complejo del mismo, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La invención se refiere también a los análogos de ácidos grasos de fórmula (I) que se han definido anteriormente o una sal o complejo de los mismos, para su utilización en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes.

La invención posibilita métodos para aumentar la producción endógena de interleucina-10 (IL-10) y suprimir la producción de interleucina-2 en células o tejidos de mamíferos.

La invención posibilita también un método para la inhibición de la proliferación de células mononucleares periféricas estimuladas.

En la actualidad, realizaciones preferentes de la presente invención se refieren a los compuestos del ácido tetradeciltioacético (TTA) y ácido tetradecilselenoacético (TSA).

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Leyendas de las figuras

La figura 1 muestra el efecto de diferentes concentraciones de TTA sobre la proliferación de PBMC.

La figura 2 muestra el efecto de varias concentraciones de TTA sobre la liberación de IL-10 (A), IL-2 (B), TNF\alpha (C) y IL-1\beta (D) en sobrenadantes de PBMC.

La figura 3 muestra el efecto de TNF\alpha (10 ng/mL) solo o en combinación con diferentes concentraciones de TTA sobre la liberación de IL-10 (A) y IL-1\beta (B) en sobrenadantes de PBMC.

La figura 4 muestra el efecto de IL-2 (10 ng/mL) y antilL-10 (5 \mug/mL) sobre la inhibición mediada por TTA de la proliferación de PBMC estimulada por PHA.

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Administración de los compuestos de la presente invención

Como medicamento farmacéutico, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados directamente al mamífero por cualquier técnica adecuada, incluyendo la vía parenteral, intranasal, oral o por absorción a través de la piel. Se pueden administrar localmente o sistémicamente. La ruta específica de administración de cada agente dependerá, por ejemplo, de la historia médica del mamífero.

Además, los compuestos de la presente invención se administran de manera apropiada en combinación con otros tratamientos para combatir o prevenir enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

La invención se comprenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos. No obstante, no se deben considerar como limitativos del alcance de la invención.

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Sección experimental

Ejemplo 1

Preparación y caracterización de los compuestos Síntesis de los análogos de ácidos grasos sustituidos en posición 3

Los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención en los que el sustituyente Xi=3 es un átomo de azufre o un átomo de selenio pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente procedimiento general:

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X es un átomo de azufre:

El compuesto queda sustituido utilizado de acuerdo con la presente invención puede ser preparado por el siguiente procedimiento general:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Base\+\cr  Alquilo-Hal +
HS-CH _{2} COOR \+ ===> \+
Alquilo-S-CH _{2} -COOR\cr}

El compuesto de azufre, es decir, ácido tetradeciltioacético (TTA), (CH_{3}-(CH_{2})_{13}-S-CH_{2}-COOH fue preparado tal como se muestra en el documento EP-345,038.

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X es un átomo de selenio:

El compuesto sustituido por selenio utilizado en la presente invención puede ser preparado por el siguiente procedimiento general

1.	Alquilo-Hal + KSeCN	\ding{212}	Alquilo-SeCN...

2.	Alquilo-SeCN + BH_{4}	\ding{212}	Alquilo-Se^{-}

3.	Alquilo-Se^{-} + O_{2}	\ding{212}	Alquilo-Se-Se-Alquilo

Este compuesto fue purificado por cristalización cuidadosa a partir de etanol o metanol.

		BH4^{-}
4.	Alquilo-Se-Se-Alquilo	\ding{212}	2 Alquilo-Se-

5.	Alquilo-Se^{-} + Hal-CH_{2}-COOH	\ding{212}	Alquilo-8e-CH_{2} - COOH

El compuesto final, por ejemplo, cuando alquilo es tetradecilo, (CH_{3-}(CH_{2})_{13}-Se-CH_{2}-COOH (ácido tetradecilselenoacético (TSA)), puede ser purificado por cristalización a partir de dietiletel y hexano.

Otros compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser sintetizados tal como se ha indicado en las solicitudes del propio solicitante actual PCT/N099/00135 y NO 20001123.

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Ejemplo 2

Proliferación de linfocitos

Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de un donante de sangre (n=5) fueron obtenidas a partir de sangre heparinizada mediante centrifugación de gradiente Iso-paque-Ficoll (Lymphoprep, Nycomed Pharma AS, Oslo, Noruega) después de 1 hora de la extracción de la muestra de sangre. Las PBMC fueron resuspendidas en RPMI 1640 con 2 mM L de glutamina y tampón HEPES 25 mM (Gibco BRL, Paisley, UK) suplementado con 10% de suero humano AB+ reunido e inactivado por calor (medio de cultivo). El nivel de endotoxinas en medio de cultivo, reactivos y estimulantes, fue de < 10 pg/mL (Prueba cuantitativa cromogénica de amebocitos limulos, BioWhittaker, Inc., Walkerswille, MD).

Se incubó PMNC (10^{6}células/mL) en bandejas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (200 \muL/pocillo; Costar, Cambridge, MA) en medio solo o con fitoemaglutinina (PHA; Murex Diagnostics Ltd. Dartford, UK; concentración final 1:100) solo o con diferentes concentraciones de TTA. Se utilizó como control negativo para TTA (vehículo) seroalbúmina bovina (BSA, Calbiochem, La Jolla, CA). En algunos experimentos se añadieron también a cultivos generales antes de estimulación interleucina antihumana monoclonal neutralizante (IL)-10 (concentración final 5 \mug/mL: Endogen, Cambridge, MA) o IL-2 humana recombinante (concentración final 10 ng/mL; R&D Systems, Minneapolis, MN). Después de 48 horas, las células recibieron 1 \muCi de ^{3}H timidina (Amersham International plc., Little Chalfont, UK), y 16 horas más tarde los cultivos fueron recogidos sobre bandas de filtro de vidrio, utilizando un aparato de recogida multimuestra automático (Skatron, Lier, Noruega). La incorporación de 3H timidina fue determinada por contaje de destellos de líquido en forma de contajes por minuto (cpm).

Resultados

Si bien el TTA no tuvo efecto sobre la proliferación de linfocitos cuando se administró solo, el TTA suprimió notablemente la proliferación de PBMC estimulada por PHA en modo dependiente de la dosis (reducción \sim60; Figura 1). Este efecto de supresión se apreció en los cinco donantes de sangre. Como contraste, no se produjo efecto sobre la proliferación de PBMC estimulada por PHA cuando el vehículo (BSA) fue administrado solo (figura 1).

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Ejemplo 3

Liberación de citocinas en PBMC de sobrenadantes

Se incubaron PBMC (10^{6}células/mL) en bandejas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano (200 \muL/pocillo, Costar) en medio solo (ver lo anterior) o con PHA (concentración final 1:100), lipopolisacárido (LPS) de E. coli 026:B6 (concentración final 10 ng/mL; Sigma, St. Louis, MO) o factor de necrosis tumoral (TNF)? (concentración final 10 ng/mL; R&D Systems) con o sin diferentes concentraciones de TTA. Se utilizó BSA como control negativo para TTA (vehículo). Se recogieron sobrenadantes libres de células después de 20 horas y se almacenaron a -80ºC.

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Inmunoensayos encimáticos (EIAs)

Se analizó la concentración de citocinas en sobrenadantes de PBMC mediante EIAs de acuerdo con las instrucciones del fabricante (IL-1\beta y IL-10: CLB, Amsterdam, Holanda; IL-2: R&D Systems).

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Análisis estadístico

Para la evaluación del efecto de TTA (o BSA) sobre varios parámetros, se utilizó la prueba T de muestras apareadas. Se consideraron significativos los valores P (dos lados) cuando <0,05.

Resultados Efecto de TTA sobre los niveles de citocina en sobrenadantes de PBMC

Tal como se ha mostrado en la figura 2, el TTA solo no tuvo efecto sobre la producción de ninguna de las citocinas IL-2, IL-\beta, IL-10 y TNF\alpha.

No obstante, varios descubrimientos significativos tuvieron lugar cuando se añadió TTA a cultivos celulares en combinación con PHA o LPS.

En primer lugar, TTA suprimió notablemente la liberación de IL-2 estimulada por PHA de manera dependiente de la dosis (reducción \sim75%) (Figura 2).

En segundo lugar, en contraste con este efecto supresor, el TTA de forma dependiente de la dosis incrementó notablemente tanto la liberación estimulada por LPS (incrementó \sim3 veces) y en particular estimulada por PHA (incrementó \sim11 veces) de la citocina antinflamatoria IL-10 (figura 2).

En tercer lugar, en contraste a estos efectos pronunciados sobre los niveles de IL-2 y IL-10, el TTA no tuvo efecto sobre la liberación estimulada por LPS de TNF\alpha y IL-1\beta (figura 2) o lo tuvo solamente muy moderado. No hubieron efectos de vehículo (BSA) sobre la liberación de citocinas estimulada por PHA o LPS (figura 2).

En conclusión, el TTA tiene varios efectos sobre la liberación de citocinas estimulada por LPS y en particular por PHA en las PBMC que favorecen efectos netos inflamatorios.

Efecto de TTA sobre liberación de citocinas en sobrenadantes de PBMC estimuladas por TNF\alpha

Se ha indicado que los ácidos grasos modulan varios efectos mediados por TNF\alpha. El TNF\alpha puede inducir la producción de otras citocinas, tales como IL-10 y IL-1\beta(11,12), y los inventores examinan, por lo tanto, si el TTA podría modular la liberación inducida por TNF\alpha de estas citocinas a partir de PBMC en cinco donantes de sangre sanos. De manera notable, si bien el TTA no tuvo efectos sobre la liberación estimulada por LPS de TNF\alpha (figura 2), el TTA incrementó notablemente la liberación estimulada por TNF\alpha tanto de IL-1(3 (incrementó -5 veces) y en particular IL-10 (incrementó -11 veces) (figura 3). Estos descubrimientos sugieren que el TTA puede incrementar considerablemente la liberación estimulada por TNF\alpha de citocinas a partir de PBMC con un efecto especialmente aumentativo sobre la liberación de IL-10.

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Ejemplo 4

Efecto de IL-2 y anti IL-10 sobre la inhibición mediada por TTA de la proliferación de linfocitos

Se sabe que IL-2 e IL-10 incrementan e inhiben la proliferación de linfocitos, respectivamente. Por lo tanto, los inventores examinaron si el efecto antiproliferativo de TTA sobre la proliferación de PBMC estimulado por PHA estaba relacionada al efecto mediado por TTA sobre estas citocinas (ver anterior). No obstante, la adición de antilL-10 a cultivos celulares no tuvo efectos e IL-2 tuvo solamente un efecto contrarrestante moderado sobre la inhibición mediada por TTA de la proliferación de linfocitos (figura 4). Por lo tanto, parece que los efectos antiproliferativos e antinflamatorios de TTA representan, por lo menos parcialmente, distintos mecanismos biológicos.

Conclusiones

Tal como se ha mostrado en la sección experimental, el TTA tiene varios efectos sobre la liberación de citocinas a partir de PBMC activadas con un notable incremento en IL-10 acompañado de una reducción de niveles de IL-2. Esto favorece los efectos netos antinflamatorios y, por lo tanto, se anticipa que los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para regular procesos inflamatorios y, por lo tanto, que pueden ser utilizados como medicamentos para tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.

Además, los inventores han demostrado que el TTA potencia los efectos de TNF\alpha estimuladores de citocinas sobre estas células con un efecto especialmente incrementador en los niveles de IL-10.

Finalmente, el TTA suprime también de manera significativa la proliferación de PBMC, y este efecto antiproliferativo no comportó apoptosis incrementada y parece, por lo menos parcialmente, que es distinto de los efectos antinflamatorios de TTA.

Los descubrimientos de los inventores sugieren potentes efectos antinflamatorios y antiproliferativos de TTA en PBMC activadas en humanos.

Hay varias enfermedades en las que los niveles incrementados de IL-10 y reducidos de IL-2 podrían tener importancia terapéutica. Esta incluye una amplia gama de enfermedades inmunomediadas, tales como artritis reumatoide, vasculitis sistémica, lupus eritematosus sistémico, esclerosis sistémica, dermatomiositis, polimiositis, varias enfermedades endocrinas autoinmunes (por ejemplo, tiroiditis y adrenalitis), varias enfermedades neurológicas inmunomediadas (por ejemplo, esclerosis múltiple y miastenia gravis), varias enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, miocarditis, fallo cardíaco congestivo, arterioesclerosis y angina estable e inestable, y granulomatosis de Wegener), enfermedades inflamatorias del vientre y colitis de Chron, nefritis, varias enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, soriasis, dermatitis atópica y alergia a los alimentos) y rechazo agudo y crónico a injerto después de transplante de órganos.

Es conocido que IL-10 es un potente desactivador de macrófagos y células T, y una producción inadecuada de IL-10 ha sido involucrada en diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Los modelos autoinmunes de artritis reumatoide, tiroiditis, artritis inducida por colágeno y encefalomielitis alérgica experimental, sugieren un papel regulador negativo para IL-10 en la limitación de la inflamación e inmunopatología. Además, ratones con una alteración dirigida en el gen IL-10 desarrollan espontáneamente enterocolitis generalizada. En humanos, la colitis de Chron y la soriasis pueden ser incluso susceptibles al tratamiento con IL-10 administrada sistémicamente. Finalmente, se ha descubierto también recientemente que el IL-10 tiene efectos protectores sobre el desarrollo de ateroesclerosis y miocarditis vírica en ratones. Por lo tanto, las modalidades de tratamiento que incrementan los niveles de IL-10 pueden ser de gran interés en la gestión de las enfermedades anteriormente mencionadas y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias, y se prevé que los compuestos de la presente invención tienen estas propiedades.

Además, los inventores han demostrado que el TTA incrementa notablemente el nivel de IL-10 inducido por TNF\alpha, y estas propiedades antinflamatorias si se explotan terapéuticamente podrían representar potencialmente una protección contra los efectos perjudiciales del TNF\alpha.

Claims

1. Análogos de ácidos grasos de fórmula general (I):

(I)R_{1}-[x_{j}-CH_{2}]_{n}-COOR_{2}

- en la que R_{1} es;

-: un C_{1}-C_{24} alquenilo con uno o varios dobles enlaces y/o con uno o varios enlaces triples, o bien

-: un C_{1}-C_{24} alquinilo, o bien

- en el que R_{2} representa hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo, y

- en el que n es un entero comprendido entre 1 y 12, y

- con la condición de que, como mínimo, uno de los X_{i} no es CH_{2},

- con la condición de que si R_{1} es un alquinilo, entonces uno de los enlaces dobles de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (\omega-1) y el carbono (\omega-2), o entre el carbono (\omega-2) y el carbono (\omega-3),

2. Análogos de ácidos grasos de fórmula general (I):

(I)R_{1}-[x_{i}-CH_{2}]_{n}-COOR_{2}

- en la que R_{1} es;

-: un C_{1}-C_{24} alquinilo, o bien

- en el que R_{2} representa hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquilo, y

- en el que n es un entero comprendido entre 1 y 12, y

- con la condición de que, como mínimo, uno de los X_{i} no es CH_{2},

- con la condición de que si R1 es un alquinilo, entonces uno de los enlaces triples de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (\omega-1) y el carbono (\omega-2), o entre el carbono (\omega-2) y el carbono (\omega-3), o entre el carbono (\omega-3) y el carbono (\omega-4), y

- con la condición de que si R1 es un alquinilo, entonces uno de los enlaces dobles de carbono-carbono está dispuesto entre el carbono (\omega1) y el carbono (\omega2), o entre el carbono (\omega2) y el carbono (\omega-3),

3. Análogos de ácidos grasos según la reivindicación 1 o 2, en los que el compuesto es ácido tetradeciltioacético.

4. Análogos de ácidos grasos según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es ácido tetradecilselenoacético.

5. Análogos de ácidos grasos según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es un alqueno y contiene solamente un enlace doble.

6. Análogos de ácidos grasos según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es un alquino y contiene solamente un enlace triple.

7. Análogos de ácidos grasos según la reivindicación 1 o 2, en el que la enfermedad inflamatoria o autoinmune es seleccionada entre el grupo que comprende enfermedades inmunomediadas, tales como artritis reumatoide, vasculitis sistémica, lupus eritematosus sistémica, esclerosis sistémica, dermatomiositis, polimiositis, varias enfermedades endocrinas autoinmunes (por ejemplo, tiroiditis y adrenalitis), varias enfermedades neurológicas inmunomediadas (por ejemplo, esclerosis múltiple y miastenia gravis), varias enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, miocarditis, fallo cardíaco congestivo, arterioesclerosis y angina estable e inestable, y granulomatosis de Wegener), enfermedades inflamatorias del vientre y colitis de Chron, nefritis, varias enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, soriasis, dermatitis atópica y alergia a los alimentos), y rechazo a los injertos agudo y crónico después de transplante de órganos.