ES2326264T3

ES2326264T3 - Combinacion que comprende un inhibidor de transduccion de señal y un derivado epotilona.

Info

Publication number: ES2326264T3
Application number: ES02744903T
Authority: ES
Inventors: Elisabeth Buchdunger; Carl-Henrik Heldin; Arne Ostman; Kristian Pietras; Terence O'reilly; John David Rothermel; Peter Traxler; Markus Wartmann; Ralf Brandt
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2009-10-06
Anticipated expiration: 2022-02-26
Also published as: NO20033769L; DK1385522T3; WO2002067941A3; NZ527764A; CA2439268A1; WO2002067941A8; EP1385522A2; CN1511036A; MXPA03007729A; IL157466A; JP2004527493A; AU2002308218B2; IL157466A0; SK10712003A3; ATE434438T1; RU2313345C2; DE60232719D1; BR0207649A; CN1511036B; PT1385522E

Abstract

Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I ** ver fórmula** en la que el compuesto A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso secuencial, separado o simultáneo.

Description

Combinación que comprende un inhibidor de transducción de señal y un derivado epotilona.

La invención se relaciona con una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) y un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable para uso secuencial, separado o simultáneo, en particular, para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad de tumor sólido; una composición farmacéutica que comprende tal una combinación; el uso de tal una combinación para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa; un producto o empaque comercial que comprende tal una combinación como una preparación combinada para uso secuencial, separado o simultáneo; y con dicha combinación farmacéutica para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un humano.

La fosforilación de proteínas se ha conocido mucho tiempo como una etapa importante en la regulación de la diferenciación y proliferación de células. La fosforilación se cataliza mediante quinasas de proteína que se dividen en quinasas serina/treonina y quinasas tirosina. El receptor PDGF y el receptor EGF pertenecen al grupo del receptor quinasa tirosina. STI571 y STI571 B que reducen la actividad de la tirosina quinasa del receptor PDFG. PKI166 y IRESSA^{TM} son ejemplos para los compuestos que reducen la actividad del EGF.

El efecto estabilizante del microtúbulo de las epotilonas se describe primero por Bollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Un esquema de tratamiento adecuado de diferentes tipos de tumores, especialmente tumores que son resistentes al tratamiento mediante otros quimioterapéuticos, en particular TAXOL^{TM}, se describe en WO 99/43320.

De forma sorprendente, ahora se ha encontrado que el efecto antiproliferativo, es decir especialmente el efecto en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa, de una combinación como se define aquí que es mayor que el efecto que se puede alcanzar con el tipo del patrón de combinación solo, es decir mayor que el efecto de una monoterapia utilizando solo uno de los patrones de combinación (a) y (b) como se define aquí. En particular, se encuentra que el efecto de un patrón de combinación (b) se potencia en la presencia de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF.

Por lo tanto, la presente invención pertenece a una combinación tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF, especialmente N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina (STI571) o la sal monosilato del mismo, y un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF), y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I

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en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso secuencial, separado o simultáneo.

Un compuesto de la Fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno y Z es O se conoce como epotilona A; un compuesto de la Fórmula I en donde A representa O, R es metilo y Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de la Fórmula I en donde A representa O, R es hidrógeno y Z es un enlace que se conoce como epotilona C; un compuesto de la Fórmula I en donde A representa O, R es metilo y Z es un enlace que se conoce como epotilona D.

El término "una preparación combinada", como se utiliza aquí define especialmente un "equipo de partes" en el sentido que los patrones de combinación (a) y (b) que son como se definió anteriormente se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con las cantidades distinguidas de los patrones de combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del equipo luego, por ejemplo, se pueden administrar simultáneamente o en forma de etapas cronológicamente, que está en diferentes puntos de tiempo y con iguales o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del equipo de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se seleccionan tal que el efecto en la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto el cual se podría obtener mediante el uso de solo uno cualquiera de los patrones de combinación (a) y (b) o tal que el efecto de un patrón de combinación (b) se potencia debido a la presencia de un patrón de combinación (a). El índice de las cantidades totales del patrón de combinación (a) para el patrón de combinación (b) a ser administrado en la preparación combinada puede variar, por ejemplo con el fin de enfrentarse con las necesidades de una subpoblación de pacientes a ser tratados o las necesidades del paciente único cuyas necesidades diferentes se pueden deber a la edad, sexo, peso corporal, etc. de los pacientes. Preferiblemente, existe por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo, un mejoramiento mutuo del efecto de los patrones de combinación (a) y (b), en particular un sinergismo, por ejemplo un efecto más aditivo, efectos ventajosamente adicionales, menos efectos colaterales, potenciación, es decir un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos del patrones de combinación (a) y (b), y muy preferiblemente un sinergismo fuerte de los patrones de combinación (a) y (b).

El término "retraso de la progresión" como se utiliza aquí significa la administración de la combinación a pacientes que están en una fase temprana de la enfermedad proliferativa a ser tratada.

El término "enfermedad de tumor sólido" como se utiliza aquí comprende, pero no se restringe a glioma, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon y generalmente el tracto GI, cáncer de cuello uterino, carcinoma broncopulmonar, en particular carcinoma microcítico de pulmón, y cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de próstata o Sarcoma Kaposi. En una realización preferida de la invención, la enfermedad de tumor a ser tratada es glioma, cáncer de próstata o cáncer de tiroides. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos, pero también tumores líquidos. Adicionalmente, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular utilizada, se puede obtener una reducción del volumen de tumor. Las combinaciones descritas aquí son también adecuadas para evitar el rociado de metástasis de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis.

Se entenderá que las referencias de los patrones de combinación (a) y (b) significan que también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos patrones de combinación (a) y (b) tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, ellos pueden formar sales de adición ácida. Las sales de adición correspondientes también se pueden formar que tienen, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los patrones de combinación (a) y (b) que tienen un grupo acídico (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. El patrón de combinación (a) o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable de este también se puede utilizar en la forma de un hidrato o incluye otros disolventes utilizados para cristalización.

Los compuestos que reducen la actividad de la tirosina quinasa del receptor PDFG y métodos para su preparación se describen en particular genéricamente y específicamente en las solicitudes de patente EP 0 564 409 A1 y WO 99/03854, en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo.

Los ingredientes activos que reducen la actividad del EGF se seleccionan del grupo que consiste de compuestos que inhiben la tirosina quinasa del receptor, compuestos que inhiben el receptor EGF y compuestos que unen a EGF, y son en particular aquellos compuestos genéricamente y específicamente descritos en la WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980; en cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. Los que se comprenden son de forma similar los estereoisómeros correspondientes así como también las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se describen aquí. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones descritas aquí se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. En una realización preferida de la invención, el ingrediente activo empleado que reduce la actividad del EGF es PKI166, OSI774, C225 (cetuximab), CI-1033, ABX-EGF, EMD-72000, IRESSA^{TM} o MDX-447. En una realización más preferida de la invención, el ingrediente activo empleado que reduce la actividad del EGF es PKI166, OSI774, C225 o IRESSA^{TM}. Más preferiblemente, tal ingrediente activo es PKI166 {(R)-6-(4-hidroxi-fenil)-4-[(1-feniloetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina)}, que se describe en WO 97/02266.

Los derivados epotilona de la Fórmula I en donde A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, y métodos para la preparación de tales derivados epotilona se describen en particular genéricamente y específicamente en las patentes y solicitudes de patente WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247 en cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. Se comprenden de forma similar los estereoisómeros correspondientes así como también las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se describen aquí.

La transformación de epotilona B al lactam correspondiente se describe en el Esquema 21 (página 31, 32) y Ejemplo 3 de la WO 99/02514 (páginas 48 - 50). La transformación de un compuesto de la Fórmula I que es diferente de epotilona B en el lactam correspondiente se puede llevar a cabo análogamente. Los derivados epotilona correspondientes de la Fórmula I en donde R_{N} es alquilo inferior se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técnica tal como una reacción de alquilación reductora partiendo del derivado epotilona en donde R_{N} es hidrógeno.

La estructura de los ingredientes activos identificada mediante los nombres comerciales o genéricos, números de código se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS). Cualquier experto en la técnica es completamente capaz de identificar los ingredientes activos y, con base en estas referencias, de forma similar son capaces de fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba estándar, in vitro e in vivo.

Los compuestos utilizados como patrones de combinación (a) y (b) descritos aquí se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. Los inhibidores PDGF de la Fórmula II se pueden, por ejemplo, formular como se describe en la WO 99/03854, especialmente la sal monomesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina se puede formular como se describe en los Ejemplos 4 y 6 de la WO 99/03854. Los derivados epotilona de la Fórmula I, especialmente epotilona B, se pueden administrar como parte de composiciones farmacéuticas que se describen en la WO 99/39694.

Una combinación que comprende (a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) y un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, se referirá aquí como una Combinación de la invención.

La naturaleza de las enfermedades proliferativas similares a enfermedades de tumor sólido es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, recién se considera cualquier combinación de fármacos que tiene diferente modo de acción no necesariamente conduce a combinaciones con efectos ventajosos.

Lo más sorprendente es el hallazgo experimental que la administración in vivo de administración de una Combinación de la invención resulta no solo en un beneficio, especialmente un efecto terapéutico sinérgico, sino también en los efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menor que los efectos colaterales aditivos y una mortalidad y morbilidad reducida, comparado con una monoterapia equieficaz que aplica solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la Combinación de la invención. En particular, se observa una captación incrementada del derivado epotilona de la Fórmula I en el tejido de tumor, cuando el derivado epotilona de la Fórmula I se aplica en la combinación con un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF, especialmente aquel descrito aquí antes y adelante, aún sin las mismas células de tumor no tienen receptores PDGF.

Un beneficio adicional es que se pueden utilizar las dosis inferiores de los ingredientes activos de la Combinación de la invención, por ejemplo, aquellas dosificaciones de por lo menos un patrón de combinación que no necesita solo frecuentemente ser más pequeño, sino también ser aplicado menos frecuentemente, con el fin de disminuir la incidencia de los efectos colaterales. Esto es de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes a ser tratados.

Esto se puede mostrar al establecer modelos de prueba y en particular aquellos modelos de prueba descritos aquí de una Combinación de la invención resultan en un retraso más efectivo de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa comparado con los efectos observados con los patrones de combinación únicos. La persona experta en la técnica pertinente es capaz completamente de seleccionar un modelo de prueba relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos mencionados aquí antes y adelante. La actividad farmacológica de una Combinación de la invención se puede, por ejemplo, demostrar en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba como se describe aquí esencialmente después.

Los estudios clínicos adecuados son en particular no aleatorizados de marca abierta, estudios de escala de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados. Tales estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de las Combinaciones de la invención. Los efectos benéficos en enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio que se conocen como tal para una persona experta en la técnica. Tales estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una Combinación de la invención. Preferiblemente, el inhibidor de transducción de señal se administra con una dosis fija y la dosis del derivado epotilona de la Fórmula I, por ejemplo epotilona B, se extiende hasta que se alcanza la Dosificación Tolerada Máxima.

En una realización preferida del estudio, cada paciente recibe dosis diarias de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF, mientras que el derivado epotilona de la Fórmula I se administra una vez semanalmente i.v. durante tres semanas, seguido por una semana de descanso. Cada intervalo de cuatro semanas se considerará un ciclo. El día 1 de cada ciclo se define como el día de la administración del derivado epotilona de la Fórmula I y el inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 18 o 24 semanas mediante evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas. En una realización alternativa de tal un estudio clínico, el inhibidor PDGF se da como un pretratamiento, es decir se inicia antes de tratamiento con la Combinación de la invención, el inhibidor PDGF solo se administra al paciente durante un periodo definido, por ejemplo la administración diaria del inhibidor PDGF solo durante dos o tres días.

Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que se une terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa que comprende la Combinación de la invención. En esta composición, los patrones de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitarias separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral en mamíferos (animales de sangre caliente), que incluye el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un patrón de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.

La composición farmacéutica novedosa contiene, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas de dosificación unitaria, tal como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica de otra forma, estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, procesos de disolución y liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un patrón de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita en sí mismo constituir una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes; o portadores tal como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligadores, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tal como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas que son preferidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmacéuticos sólidos.

En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada patrón de combinación de la Combinación de la invención se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del primer patrón de combinación en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre y (ii) la administración del segundo patrón de combinación en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en unión a cantidades terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diariamente o semanalmente correspondientes con las cantidades descritas aquí. Los patrones de combinación individuales de la Combinación de la invención se pueden administrar separadamente en diferentes tiempos durante el curso de terapia o concurrentemente en formas de combinación única o dividida. Adicionalmente, el término administrar también abarca el uso de un profármaco de un patrón de combinación que convierte in vivo al patrón de combinación como tal. La invención inmediata se entiende por lo tanto que abarca todos tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se interpreta de acuerdo con esto.

La dosificación efectiva de cada uno de los patrones de combinación empleados en la Combinación de la invención pueden variar dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección a ser tratada, la severidad de la afección a ser tratada. Así, el régimen de dosificación para la Combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administración y la función hepática y renal del paciente. Un médico, doctor o veterinario medianamente experto puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos únicos requeridos para evitar, oponerse o contrarrestar el progreso de la afección. La precisión óptima en la concentración lograda en los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen con base en las cinéticas de los ingredientes activos disponibles para los sitios objetivos. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de los ingredientes activos.

Cuando los patrones de combinación empleados en la Combinación de la invención se aplican en la forma como se comercializa como fármacos únicos, su dosificación y modo de administración puede tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el folleto del paquete del fármaco comercializado respectivo con el fin de resultar en el efecto benéfico descrito aquí, si no se menciona aquí de otra forma.

Si el animal de sangre caliente es un humano, la dosificación de un compuesto de la Fórmula I está preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.25 a 75, preferiblemente 0.5 a 50, por ejemplo 2.5, mg/m^{2} una vez semanalmente durante dos a cuatro, por ejemplo tres, semanas, seguido por 6 a 8 días en el caso de un paciente adulto. En una realización de la invención, la epotilona B se administra de acuerdo con el esquema de tratamiento descrito en la US 6,302,838.

A menos que se indique otra cosa aquí, el inhibidor tirosina quinasa de los receptores PDGF se administran preferiblemente durante una a cuatro veces por día. Adicionalmente, el inhibidor tirosina quinasa de los receptores PDGF, especialmente monomesilato de N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina, se administran preferiblemente al animal de sangre caliente en una dosificación en el rango de aproximadamente 2.5 a 1000 mg/día, más preferiblemente 5 a 750 mg/día y más preferiblemente 25 a 300 mg/día, por ejemplo 100 mg o 200 mg/día, cuando el animal de sangre caliente es un humano.

La dosificación de PKI166, si se emplea, está preferiblemente en el rango de aproximadamente 50 a 700, más preferiblemente aproximadamente 100 a 500, y más preferiblemente aproximadamente 150 a 300, mg/día. En una realización la presente invención el PKI166 se administra al sujeto humano menos frecuentemente que en una base diaria. En particular, un régimen de tratamiento se emplea en donde durante por lo menos un periodo de tres semanas el PKI166 se administra en solo aproximadamente 40% a aproximadamente 71% de los días.

A menos que se indique otra cosa, en los radicales descritos actualmente y los compuestos designados "inferior" contienen no más 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono.

En una realización preferida de la invención, la Combinación de la invención comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF que es un derivado N-fenilo-2-pirimidina-amina de la Fórmula II,

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en donde R_{1} es 4-pirazinilo; 1-metil-1 H-pirrolilo; amino- o amino-alquilo inferior-fenilo sustituido, en donde el grupo amino en cada caso es libre, acilado o acilatado; 1H-indolilo o 1 H-imidazolilo unido a un átomo de carbono del anillo de cinco miembros; o Alquilo inferior-piridilo sustituido o no sustituido unido a un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno sustituido o no sustituido por oxígeno; R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior; uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro, fluoro-alcoxi inferior sustituido o un radical de la Fórmula III

(III),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}

en donde R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, n es 0 o 1 y R_{10} es un radical alifático que tiene por lo menos 5 átomos de carbono, o un radical heterocíclico. heterocíclico-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aromático o aromático-alifático, y los radicales restantes R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior que se sustituye o no se sustituye mediante amino alquilatado o libre, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi esterificado o eterificado, libre, amino acilado o acilatado, libre o carboxi esterificado o libre, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

1-Metil-1H-pirrolilo es preferiblemente 1-metil-1H-pirrol-2-ilo o 1-metil-1H-pirrol-3-ilo.

Amino- o amino-alquilo inferior-fenilo sustituido R_{1} en donde el grupo amino en cada caso es libre, acilado o acilatado es fenilo sustituido en cualquier posición deseada (orto, meta o para) en donde un grupo amino alquilatado es preferiblemente mono- o di-alquilamino inferior, por ejemplo dimetilamino, y el grupo funcional alquilo inferior de amino-alquilo inferior es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} lineal, tal como especialmente metilo o etilo.

1H-Indolilo unido a un átomo de carbono del anillo de cinco miembros es 1H-indol-2-ilo o 1H-indol-3-ilo.

Alquilo inferior-piridilo sustituido o no sustituido unido a un átomo de carbono del anillo es alquilo inferior-sustituido o preferiblemente no sustituido 2-, 4- o preferiblemente 3-piridilo, por ejemplo 3-piridilo, 2-metil-3-piridilo o 4-metil-3-piridilo. Piridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno es un radical derivado de óxido N de piridina, es decir N-óxido-piridilo.

Fluoro-alcoxi inferior sustituido es alcoxi inferior que lleva por lo menos uno, pero preferiblemente varios, sustituyentes fluoro, especialmente trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi.

Cuando X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino, el grupo C=X es, en el orden anterior, un radical C=O, C=S, C=N-H, C=N-alquilo inferior, C=N-OH o C=N-O-alquilo inferior, respectivamente. X es preferiblemente oxo.

n es preferiblemente 0, es decir el grupo Y no está presente.

Y, si está presente, es preferiblemente el grupo NH.

Alquilo inferior R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{9} es preferiblemente metilo o etilo.

Un radical alifático R_{10} que tiene por lo menos 5 átomos de carbono preferiblemente no tiene más de 22 átomos de carbono, generalmente no más de 10 átomos de carbono, y es tal un radical de hidrocarburo alifático sustituido o preferiblemente no sustituido, que es dicho tal un aqluinilo sustituido o preferiblemente no sustituido, alquenilo o preferiblemente radical alquilo, tal como alquilo C_{5}-C_{7}, por ejemplo n-pentilo. Un radical aromático R_{10} tiene hasta 20 átomos de carbono y es no sustituido o sustituido, por ejemplo en cada caso naftilo no sustituido o sustituido, tal como especialmente 2-naftilo, o preferiblemente fenilo, los sustituyentes preferiblemente se seleccionan de ciano, no sustituido o hidroxi-, amino- o 4-metil-piperazinil- alquilo inferior sustituido, tal como especialmente metilo, trifluorometilo, hidroxi eterificado o esterificado, libre amino acilado o acilatado, libre y carboxi esterificado o libre. En un radical aromático-alifático R_{10} el grupo funcional aromático es como se definió anteriormente y el grupo funcional alifático es preferiblemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que es sustituido o preferiblemente no sustituido, por ejemplo bencilo. Un radical cicloalifático R_{10} tiene especialmente hasta 30, más especialmente hasta 20, y más especialmente hasta 10 átomos de carbono, es mono- o poli-cíclico y es sustituido o preferiblemente no sustituido, por ejemplo tal un radical cicloalquilo, especialmente tal un radical cicloalquilo de 5- o 6 miembros, tal como preferiblemente ciclohexilo. En un radical cicloalifático R_{10} el grupo funcional cicloalifático es como se definió anteriormente y el grupo funcional alifático es preferiblemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que es sustituido o preferiblemente no sustituido. Un radical heterocíclico R_{10} contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferiblemente un radical monocíclico saturado o no saturado que tiene 5 o 6 miembros del anillo y 1-3 heteroátomos que se seleccionan preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, especialmente, por ejemplo, tienilo o 2-, 3- o 4-piridilo, o un radical bi- o tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales benceno se hibridan (fusionan) con el radical monocíclico mencionado. En un radical heterocíclico-alifático R_{10} el grupo funcional heterocíclico es como se definió anteriormente y el grupo funcional alifático es preferiblemente alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que es sustituido o preferiblemente no sustituido.

El hidroxi eterificado es preferiblemente alcoxi inferior. El hidroxi esterificado es preferiblemente hidroxi mediante un ácido carboxílico orgánico, tal como un ácido alcanmoico inferior, o un ácido mineral, tal como un ácido hidrohálico, por ejemplo alcanoiloxi inferior o especialmente halógeno, tal como yodo, bromo o especialmente flúor o cloro.

El amino alquilatado es, por ejemplo, alquilamino inferior, tal como metilamino, o di-alquilamino inferior, tal como dimetilamino. El amino acilatado es, por ejemplo, alcanoilamino inferior o benzoilamino.

El carboxi esterificado es, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como metoxicarbonilo.

Un radical fenilo sustituido puede llevar hasta 5 sustituyentes, tal como flúor, pero especialmente en el caso de sustituyentes relativamente más grandes generalmente se sustituye por solo de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de fenilo sustituido que pueden dar especial mención son 4-cloro-fenilo, pentafluoro-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-ciano-fenilo y 4-metil-fenilo.

Los grupos formadores de sal en un compuesto de la Fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acídicas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo básico o por lo menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre, un radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sal de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos sulfónicos o carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tal como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o oxálico, ácidos o aminoácidos tal como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tal como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tal como ácido mandélico o cinnámico, ácidos carboxílcios heteroaromáticos, tal como ácido nicotínico o isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tal como metano-, etano- o 2-hidroxietano-sulfónico, ácidos sulfónicos o aromáticos, por ejemplo benceno-, p-tolueno- o ácido naftaleno-2-sulfónico. Cuando varios grupos básicos están presentes se pueden formar sales de adición mono- o poli-acídicas.

Los compuestos de la Fórmula II que tienen grupos acídicos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical R_{10}, pueden formar sales de metal o amonio, tal como sales de metal álcali o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina.

Los compuestos de la Fórmula II que tienen los grupos básicos y acídicos pueden formar sales internas.

Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como también en el caso de compuestos que se utilizan adicionalmente como intermedios, es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables. Solo se utilizan sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para propósitos terapéuticos, sin embargo, y aquellas sales se prefieren por lo tanto.

Preferiblemente, tal Combinación de la invención comprende un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, en donde R_{1} es piridilo o N-óxido-piridilo cada uno de los cuales se une a un átomo de carbono, R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno, R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior, R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo, R_{6} es hidrógeno, R_{7} es nitro, fluoroalcoxi inferior sustituido o un radical de la Fórmula II en donde R_{9} es hidrógeno, X es oxo, n es 0 y R_{10} es piridilo unido a un átomo de carbono, fenilo que se sustituye o no se sustituye por halógeno, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior o por 4-metil-piperazinil-metilo, o alquilo C_{5}-C_{7}, tienilo, 2-naftilo o ciclohexilo, y R_{8} es hidrógeno.

Más preferiblemente, en un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II R_{1} es piridilo unido a un átomo de carbono, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son cada uno hidrógeno, R_{4} es alquilo inferior, R_{7} un radical de la Fórmula III en donde R_{9} es hidrógeno, X es oxo, n es 0 y R_{10} es 4-metil-piperazinil-metilo.

Aún más preferido es una Combinación de la invención que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, que es N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina, más preferiblemente en la forma de su sal monomesilato, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

En el compuesto de la Fórmula I preferiblemente A representa O. R es alquilo inferior, por ejemplo etilo o, más preferiblemente, metilo. Z es preferiblemente O.

En una realización preferida de la invención la Combinación de la invención comprende STI571 y epotilona B. En una realización adicionalmente preferida de la invención la Combinación de la invención comprende PKI166 y epotilona B.

La Combinación de la invención puede ser una preparación combinada o una composición farmacéutica.

Más aún, la presente invención se relaciona con la Combinación de la invención para uso en un método para tratar un animal de sangre caliente que tiene una enfermedad proliferativa que comprende administrar al animal una Combinación de la invención en una cantidad que se une terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa y en el que los patrones de combinación también pueden estar presentes en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Adicionalmente, la presente invención pertenece a la Combinación de la invención para uso en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa y para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Adicionalmente, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto que reduce la actividad de la tirosina quinasa del receptor PDFG en la combinación con un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, especialmente para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Más aún, la presente invención proporciona un empaque comercial que comprende como los ingredientes activos la Combinación de la invención, junto con instrucciones para uso secuencial, separado o simultáneo del mismo en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.

En una realización de la invención, un agente antidiarreico se administra junto con la Combinación de la invención con el fin de evitar, controlar o eliminar diarrea que se asocia algunas veces con la administración de epotilonas, especialmente epotilona B. Así, la presente invención también se relaciona con un método para evitar o controlar la diarrea asociada con administrar un derivado epotilona de la Fórmula I, que comprende administrar una cantidad efectiva de un agente antidiarrico al paciente que recibe tratamiento con la Combinación de la invención. Los agentes antidiarreicos y protocolos para su administración se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los agentes antidiarreicos adecuados para uso en los métodos y composiciones inventivas incluyen, pero no se limitan a, opiodes naturales, tal como tintura de opio, opiodes paregóricos, y codeína, sintéticos, tal como difenoxilato, difenoxin y loperamida, bismuth subsalicilato, octreotide (por ejemplo disponible como SANDOSTATIN^{TM}), antagonistas motilin y remedios antidiarreicos tradicionales, tal como caolín, pectina, berberina y agentes muscarínicos.

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Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; ellos no están, sin embargo, destinados a limitar el alcance la invención en cualquier forma. Los efectos benéficos de la Combinación de la invención también se pueden determinar por otros modelos de prueba conocidos como tal para la persona experta en la técnica pertinente.

Ejemplo 1 STI571 solo, epotilona B (EP0906) sola y la combinación de STI571 más epotilona B versus xenoinjertos de tumor de glioma C6 de ratas en ratones BALB/c hembra

Los tumores se inician mediante inyección s.c. de 1 x 10^{6} células C6 de rata (n=8/grupo). Cuando los tumores alcanzan - 75 mm^{3}, tratamiento de STI571 se inicia a 200 mg/kg, p.o., q24h. El patrón de combinación epotilona B se administra en los días 3 y 10 a 1 o 2 mg/kg, i.v. Los volúmenes de tumor Delta observados (media mm^{3} \pm SEM) son como sigue: Control: 1289 \pm 178, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h: 883 \pm 169, EP0906 2 mg/kg, q7d: 419 \pm 116, EPO906 1 mg/kg, q7d: 864 \pm 115, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h más EP0906 2 mg/kg, q7d: 122 \pm 61, STI571 200 mg/kg, p.o., q24h más EP0906 1 mg/kg, q7d: 598 \pm 112.

Los análisis de los resultados indican una tendencia para sinergia de STI571 y EP0906: EP0906/controles = 0.325; STI571/controles = 0.685; EPO906 más STI571/controles = 0.095. As EP0906 más STI571/controles < EPO906/
controles x STI571/controles, esto se define como sinergia (Clark, Br. Can. Res. Treat. 1997, 46, 255).

Adicionalmente, la pérdida de peso corporal no es aditiva cuando se emplea la combinación de STI571 más epotilona B.

Ejemplo 2 Estudio de los efectos de combinar tratamiento de epotilona B de carcinoma de tiroides de ratón KAT-4 con tratamiento con STI571

Se establecen tumores KAT-4 en ratones SCID mediante inyección subcutánea de 2 x 10^{6} células de tumor. Los estudios de tratamiento se inician cuando los tumores han alcanzado un tamaño de 50-150 mm^{3}. La epotilona B se administra s.c. una vez semanalmente. STI571, en una dosis de 100 mg/kg, se administra por alimentación forzada y se da una vez diariamente. El volumen del tumor se determina por mediciones con compás calibrador.

En el estudio se analizan cuatro grupos de ratones que sufren de tumor: ratones tratados de control, ratones tratados con STI571 (100 mg/kg) o 0.3 mg/kg de EP0906 solo y ratones tratados con ambos fármacos. Se desarrolla el tratamiento en ratones con un promedio de partida del tamaño de tumor de aproximadamente 100 mm^{3}. Se da el EPO906 en los días 6, 13 y 20 y STI571 se da una vez diariamente en el día 3. No se observa reducción en el peso corporal en animales que reciben el tratamiento de combinación. Resultados: Tratamiento con STI571 so no tiene efecto de crecimiento de tumor. Tratamiento con 0.3 mg/kg de EP0906 da una reducción estadísticamente significativa del crecimiento de tumor que conduce al tamaño de tumor final correspondiente con 69% de los tumores de control. Los tumores de animales tratados con la combinación exhibe crecimiento más lento significativamente estadístico cuando se compara con los tumores de ratones que reciben tratamiento con EP0906 solo. Al final del experimento el tamaño de los tumores de los ratones tratados con la combinación es solo 45% del tamaño de animales tratados con el control.

Mediante tal Ejemplo se muestra que el inhibidor PDGF-R STI571 potencia el efecto anti-tumor de epotilona B in vivo, mientras que no se afecta la toxicidad.

Claims

1. Una combinación que comprende

(a) un inhibidor de transducción de señal seleccionado de un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y

(b) un derivado epotilona de la Fórmula I

3

en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace,

en el que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso secuencial, separado o simultáneo.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF que es un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina de la Fórmula II,

4

en donde R_{1} es 4-pirazinilo; 1-metil-1H-pirrolilo; amino- o amino-alquilo inferior-fenilo sustituido, en donde el grupo amino en cada caso es libre, acilado o acilatado; 1H-indolilo o 1H-imidazolilo unido a un átomo de carbono del anillo de cinco miembros; o piridilo no sustituido o alquilsustituido inferior unido a un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno sustituido o no sustituido por oxígeno;

R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior; uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro, fluoro-alcoxi inferior sustituido o un radical de la Fórmula III

(III),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}

en donde

R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior,

X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino,

Y es oxígeno o el grupo NH,

n es 0 o 1 y

R_{10} es un radical alifático que tiene por lo menos 5 átomos de carbono, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aromático, aromático-alifático,

y los radicales restantes R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior que se sustituye o no se sustituye mediante amino alquilatado o libre, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxi esterificado o eterificado, libre, amino acilado o acilatado, libre o carboxi esterificado o libre, y

(b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace,

en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, en donde

R_{1} es piridilo o N-óxido-piridilo cada uno de los cuales se une a un átomo de carbono,

R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno,

R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior,

R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometil,

R_{6} es hidrógeno,

R_{7} es nitro, fluoro-alcoxi inferior sustituido o un radical de la Fórmula II en donde

R_{9} es hidrógeno,

X es oxo,

n es 0 y

R_{10} es piridilo unido a un átomo de carbono, fenilo que se sustituye o no se sustituye por halógeno, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior o por 4-metil-piperazinil-metilo, o alquilo C_{5}-C_{7}, tienilo, 2-naftilo o ciclohexilo, y R_{8} es hidrógeno; y

4. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, en donde

R_{1} es piridilo unido a un átomo de carbono,

R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son cada uno hidrógeno,

R_{4} es alquilo inferior,

R_{7} un radical de la Fórmula II en donde

R_{9} es hidrógeno,

X es oxo,

n es 0 y

R_{10} es 4-metil-piperazinil-metilo, y

5. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, que es N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

6. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende (a) un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la Fórmula II, que es N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenilo}-4-(3-piridilo)-2-pirimidina-amina, en donde el compuesto se utiliza en la forma de su sal monomesilato, y (b) un derivado epotilona de la Fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O o un enlace, en el que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

7. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (EGF).

8. La combinación de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende PKI166.

9. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde en el compuesto de la Fórmula I A representa O, R es alquilo inferior y Z es O.

10. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que es una preparación combinada o una composición farmacéutica.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad que se une terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa de una combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa.

13. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad de tumor sólido.