ES2326285T3 - Inhibidores transportadores de serotonina (sert). - Google Patents
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Abstract
Derivados cis de fórmula ** ver fórmula** en donde R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7; R 2 /R 3 son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alcoxi C1-7sustituido por halógeno; X es -O- o -N(R)-; R es hidrógeno o alquilo C1-7; y sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores transportadores de serotonina
(SERT).
La presente invención se refiere a derivados cis
de fórmula
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en
donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
inferior;
R^{2}/R^{3} son independientemente de entre
sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior
sustituido por halógeno;
X es -O- o -N(R)-;
R es hidrógeno o alquilo inferior;
y sales de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente
aceptables.
Abarcados por la presente fórmula I están los
compuestos de fórmulas
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Los compuestos de fórmula I son buenos
inhibidores del transportador de serotina (inhibidores SERT). En
virtud de su eficacia como inhibidores SERT, los compuestos en la
presente invención son particularmente útiles para el tratamiento
de trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular, en el
tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el
tratamiento de ansiedad.
Los inhibidores SERT que incluyen los
inhibidores del transportador de serotonina selectivo, también
llamado inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva (SSRI),
han llegado a ser los fármacos anti-depresivos más
frecuentemente prescritos. Se considera que ejercen su efecto
incrementando los niveles extracelulares de 5-HT en
los campos germinales serotoninérgicos tales como el hipocampo y la
corteza prefrontal. Sin embargo, aproximadamente 30% de pacientes
parecen ser resistentes al tratamiento de SSRI. Además, aquellos
pacientes que se benefician del tratamiento de SSRI a menudo
exhiben varios efectos secundarios los cuales incluyen, disfunción
sexual, ansiedad gastrointestinal, insomnio y en algunos casos,
anxiogénesis debido a su activación indirecta (a través de
elevación de niveles de 5-HT) de todos los
receptores de 5-HT. Además, un problema común en
terapias antidepresivas comunes, es su comienzo lento de acción,
puesto que un retardo de aproximadamente 4 semanas es normalmente
observado entre el comienzo del tratamiento y el alivio de los
síntomas. El retardo parece paralelo a la desensibilización
progresiva de receptores 5HT_{1A} somatodendríticos, incrementando
la función serotoninérgica, de este modo, permitiendo el alivio de
síntomas depresivos.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención
es encontrar compuestos los cales tienen actividad inhibitoria de
SERT con un efecto benéfico adicional en el comienzo de acción y el
cual permite mayores mejoramientos para pacientes resistentes a
SSRI, por ejemplo, con un perfil anxiogénico o aún anxiolítico.
Se ha encontrado sorprendentemente, que los
presentes compuestos de fórmula I tienen una buena actividad como
inhibidores de SERT y que son concomitantemente activos como
antagonistas del receptor NK-1. Los antagonistas de
NK-1 se cree, modulan directamente la función de
5-HT vía trayectorias noradrenérgicas y han sido
mostrados por atenuar la función del receptor presináptico
5HT_{1A} (Bioorg. Med. Chem., Lett. 12. (2002),
261-
264).
264).
De este modo, la combinación de inhibición de
absorción de serotonina con antagonismo de NK-1,
puede conducir a compuestos con un comienzo de acción mejorada y
una mejor eficacia durante el tratamiento de estados
depresivos/anxiolíticos.
Los compuestos de la presente invención combinan
inhibición del transportador de serotonina y antagonismo de
NK-1.
Informes recientes han indicado que la
combinación de SSRI y un antagonista de NK-1,
produce respuestas benéficas en modelos animales de ansiedad y
depresión, tales como vocalización de separación maternal de crías
de cobayos, con dosis relativamente reducidas (WO98/47514;
Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2),
261-264(2002) y Bioorg. Med. Chem. Lett.
12(21), 3195-3198 (2002).
Esto sugiere que adoptando un procedimiento dual
el cual es mecanísticamente diferente, puede ocurrir un sinergismo
entre los dos modos de acción, permitiendo respuestas
intensificadas. Esto no solamente puede ser benéfico en pacientes
resistentes al tratamiento con SSRI solo, sino también en el
mejoramiento de la rapidez del comienzo de la acción terapéutica.
Un fármaco con un modo de acción dual, potencialmente permite una
reducción en la dosificación y por lo tanto, un riesgo reducido de
efectos secundarios, comparado con una combinación de dos fármacos.
En la literatura de patente, el procedimiento combinado de
NK-1/SSRI, ha sido también propuesto como un
tratamiento potencial para obesidad (documento WO 98/47514).
El documento WO2005/032464, describe éteres de
trans-fenilpirrolidina, los cuales son antagonistas
del receptor taquiquinina. Todos los ejemplos descritos en esta
solicitud tienen una sustitución en el átomo de N del anillo
pirrolidina, lo cual parece ser necesario para una actividad
antagonística del receptor selectivo de taquiquinina. Ahora se ha
encontrado sorprendentemente, que un grupo pequeño de derivados cis
de derivados de pirrolidina de la presente fórmula I, los cuales no
son sustituidos en el átomo de N del anillo de pirrolidina, son
inhibidores de SER y simultáneamente, tienen una buena actividad
como antagonistas del receptor de NK-1. Un fármaco
con un modo dual de acción, combina las ventajas de ambos sitios
receptores, y la dosificación del fármaco puede por lo tanto, ser
reducida, de este modo, conduciendo a un riesgo disminuido de
efectos secundarios comparados con una combinación de dos
fármacos.
Se ha mostrado que los derivados trans, no
tienen una actividad dual o tienen una actividad dual muy baja, y
por lo tanto, no pueden portar las ventajas como se mencionaron
anteriormente. En la tabla siguiente, se muestran actividades de
NK-1 y SERT de compuestos de los presentes derivados
cis de fórmula I, comparadas con los derivados trans relacionados
con la estructura de fórmulas II, III y IV, abarcados por el
documento WO2005/
032464:
032464:
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Los compuestos relacionados de fórmulas II y
III, tienen una selectividad alta al receptor NK-1
(no deseada en el presente caso) y los compuestos de fórmula IV
muestran una actividad en ambos receptores en un nivel
inesperadamente bajo.
Además, se ha encontrado que una sustitución en
el átomo de N en el anillo pirrolidina conduce a una reducción de
la actividad SERT, como se muestra abajo:
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Los datos han sido generados de conformidad con
los siguientes ensayos:
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Células HEK-93 que expresan
establemente SERT humano recombinante, son mantenidas con DMEM de
alta glucosa con FBS al 10%, 300 \mug/ml de G418 y 2 mM de
L-glutamina y se incuban a 37ºC con 5% de CO_{2}.
Las células son liberadas de matraces de cultivo usando PBS por
1-2 minutos. Las células son subsecuentemente
centrifugadas a 1000 g por 5 minutos y resuspendidas en PBS antes
de ser usadas en la preparación de membrana.
Las células son homogeneizadas usando un
Polytron en 50 mM de Tris (pH 7.4). Centrifugadas a 48,000 xg por
15 minutos, y las pellas resuspendidas en tampón recién preparado.
Después de una segunda centrifugación, la pella es
re-homogenizada y resuspendida en tampón recién
preparado. Típicamente, las porciones de membrana son sometidas a
alícuotas en 3 mg/ml (p/v) y almacenadas a -80ºC.
Una dilución serial de compuestos de prueba en
50 mM de Tris-HC, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl (pH
7.4), se hace en un Optiplate blanco (Packard) (100 \mul/cavidad)
y el radioligando ^{3}[H]Citalopram (Actividad
específica: 60-86 Ci/mmol, Concentración final: 1
nM) se agrega a 50 \mul/cavidad. Las membranas y perlillas son
preparadas a una relación de 5 \mug:0.6 mg, con 0.6 mg de
perlillas PVT-WGA Amersham (Cat# RPQ0282V)
agregadas por cavidad. 50 \mul de la mezcla de membrana/perlillas
se agregan a la placa de ensayo para un volumen final de 200
\mul. Las mezclas son dejadas reposar a temperatura ambiente por
una hora, y son después contadas en un Packard TopCount.
El % de inhibición es calculado para cada
compuesto probado (con 100% de enlace siendo el valor obtenido con
la incubación de la membrana/perlillas y radioligando en
amortiguador sin compuesto menos el enlace no específico medido en
la presencia de 10 \muM de Fluoxetina). La concentración que
produce 50% de inhibición (IC_{50}), es determinada usando una
técnica de ajuste de curva no lineal iterativa. La constante de
disociación de inhibición (Ki) para cada compuesto se determina de
conformidad con el método de Cheng-Prusoff.
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La afinidad de los compuestos de prueba para el
receptor NK-1, fue evaluada a receptores
NK-1 humanos en células CHO transfectadas con el
receptor NK-1 humano usando el sistema de expresión
de virus Semliki y radioetiquetadas con [^{3}H]sustancia P
(concentración final 0.6 nM). Los ensayos de enlace se realizaron en
amortiguador HEPES (50 mM, pH 7.4) que contiene BSA (0.04%),
leupeptina (8 \mu/ml), MnCl_{2}) 3 mM y fosforamidon (2
\muM). Los ensayos de enlace consisten de 250 \mul de suspensión
de membrana (1.25 x 10^{5} células/tubo de ensayo), 125 \mul de
amortiguador de agente de desplazamiento y 125 \mul de
[^{3}H]sustancia P. Las curvas de desplazamiento fueron
determinadas con al menos, diez concentraciones del compuesto. Los
tubos de ensayo fueron incubados por 60 minutos a temperatura
ambiente, después de tal tiempo, los contenidos del tubo fueron
rápidamente filtrados bajo vacío a través de filtros GF/C
pre-remojados por 60 minutos con PEI (0.3%) con
lavados 2 x 2 ml de amortiguador HEPES (50 mM, pH 7.4). La
radioactividad retenida en los filtros fue medida por conteo de
escintilación. Todos los ensayos se realizaron por duplicado en al
menos, 2 experimentos separados.
La constante de disociación de inhibición (Ki)
de cada compuesto para NK1 se determinó como se describe
anteriormente para hSERT.
\vskip1.000000\baselineskip
- Froger, N., Gardier, A M.,
Moratalla, R., et al., 5-HTlA
autoreceptor adaptive changes in substance P (Neurokinin 1)
receptor knock-out mice mimic antidepressant-
induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20),
8188-8197 (2001).
- Kramer M. S., Cutler, N.,
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antidepressant activity by blockade of central substance P
receptors. Science 281, 1640-1645
(1998).
- Millan, M. J., Lejeune, F., de
Nanteuil, G. and Gobert, A, A selective blockade of
neurokinin NKl receptors facilitates the activity of adrenergic
pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in
rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954
(2001).
- Rupniak, N. M. J. New Insights into the
antidepressant actions of substance P (NKl receptor) antagonists.
N. M. J Can. J. Physiol. Pharmacol. 80,
489-494 (2002).
- Rupniak, N. M. J. Elucidating the
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Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2),
257-261 (2002).
- Ryckmans, T., Balancon, L,
Berton, O., et al., First dual NKl antagonists-
serotonin reuptake inhibitors:
synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).
synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).
- Ryckmans, T., Berton, O.,
Grimee, R., et al., Dual NKl Antagonists- serotonin
reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2: SAR and
activity of benzyloxyphen ethyl piperazine derivatives. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198
(2002).
- WO98/47514 A1. Use of an NKl receptor
antagonist and an SSRI for treating obesity.
- WO03/015784 A1. 2-Substituted
1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or
serotonin reuptake inhibitors.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la activación del Transportador de Serotonina
(SERT), tales como para el tratamiento de depresión y ansiedad, su
manufactura, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con
la invención y su producción, así como también el uso de compuestos
de Fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como
depresión y ansiedad.
La invención incluye todos los derivados cis y
sus sales farmacéuticamente activas.
Como se usa aquí, el término "alquilo
inferior", denota un grupo de cadena recta o ramificada,
saturado, que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares.
Grupos alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos
de carbono. El término "halógeno", denota cloro, yodo, flúor y
bromo.
El término "alquilo inferior sustituido por
halógeno", denota un grupo de cadena recta o ramificada, saturado
que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono como se describe
para "alquilo inferior", en donde al menos un átomo de
hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo,
CF_{3}, CHF_{2} o CH_{2}F.
El término "alcoxi inferior", denota un
residuo O-R, en donde R es un grupo de cadena recta
o ramificada, saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de
carbono como se describe para "alquilo inferior".
El término "alcoxi inferior sustituido por
halógeno", denota un residuo O-R, en donde R es
un grupo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene desde
1 hasta 7 átomos de carbono como se describe para alquilo inferior,
en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un átomo
de halógeno, por ejemplo, OCF_{3}, OCHF_{2} u OCH_{2}F.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables", abarcan sales con ácidos orgánicos
e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Compuestos preferidos de fórmula I, son aquellos
de fórmula I-A, por ejemplo, los siguientes
compuestos:
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(2-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(2-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-o-tolil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-dibromo-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-dimetil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(3-trifluorometil-benciloximetil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(3-trifluorometoxi-benciloximetil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(2-trifluorometil-benciloximetil)-pirrolidina.
Compuestos preferidos de Fórmula I son además,
aquellos de fórmula I-B, por ejemplo, los
siguientes compuestos
Diclorhidrato de
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina
o
Diclorhidrato de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina.
Los nuevos derivados cis de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparados por
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procesos descritos
abajo, en los cuales el proceso comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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con hidruro de sodio con un
compuesto de
fórmula
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seguido por tratamiento con ácido
tal como HCl o ácido trifluoroacético para dar un compuesto de
fórmula
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en donde X es Cl, Br o I y R^{1}
a R^{3} son como se describen anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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con una solución de THF de completo
de dimetilsulfuro de borano en tolueno y después con ácido tal como
HCl o ácido trifluoroacético a un compuesto de
fórmula
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en donde los sustituyentes son como
se describen anteriormente,
o
c) alquilar un compuesto de fórmula
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con un agente de alquilación, tal
como yoduro de metilo a un compuesto de
fórmula
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el cual consecutivamente, se hace
reaccionar con una solución de THF de complejo de dimetilsulfuro de
borano en tolueno y después con ácido tal como HCl o ácido
trifluoroacético a un compuesto de
fórmula
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en donde los sustituyentes son como
se describen anteriormente, o si se desea, convertir los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Los Esquemas de Reacción 1 y 2 muestran la
preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. El material
de partida usado en los Esquemas de Reacción 1 y 2 son compuestos
conocidos o pueden ser preparados por métodos conocidos en la
técnica.
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Esquema de Reacción
1
De conformidad con el Esquema de Reacción 1, los
compuestos de fórmula I-A pueden ser preparados como
sigue: A una solución de
bis(2,2,2-trifluoroetil)-(metoxi-carbonilmetil)-fosfonato
y 18-corona-6 THF, se agrega
solución de hexametildisilazida de potasio a -78ºC. Después de 5
minutos se agrega un compuesto de fórmula V. La mezcla de reacción
se agita a -78ºC por aproximadamente 20 minutos y consecuentemente
se deja calentar a temperatura ambiente durante un periodo de
aproximadamente 1 h, seguido por apagado con una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y por extracción en una manera
convencional. El compuesto obtenido de fórmula VI, es disuelto en
diclorometano y consecutivamente, tratado con
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(96%, Aldrich), y se agrega una solución de diclorometano y ácido
trifluoroacético a 0ºC. Otra porción de
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(96%, Aldrich), se agrega después de una hora si es necesario para
accionar la conversión a terminación. La mezcla de reacción se
diluye con diclorometano y se lava con solución saturada de
carbonato de sodio. Después de la concentración y purificación, se
obtiene un compuesto de fórmula VII. Una solución de un compuesto de
fórmula VII y cloroformiato de 1-cloroetilo en
1,2-dicloroetano, se calienta a aproximadamente 50ºC
durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente,
el solvente es evaporado. El residuo se disuelve nuevamente en MeOH
y la solución resultante se calienta a reflujo por 30 minutos. La
mezcla de reacción se concentra in vacuo. La sal de
clorhidrato residual es redisuelta en THF. La mezcla se enfría a 0ºC
y se trata con trietilamina y una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo en THF. Después de la
agitación por aproximadamente 90 minutos, la mezcla de reacción es
desarrollada en una manera convencional para obtener un compuesto de
fórmula VIII. Después, se calienta una mezcla de un compuesto de
fórmula VIII y una solución de ácido clorhídrico a reflujo por
aproximadamente 4h. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y basifica
por la adición de hidróxido de sodio. La dilución con dioxano es
seguida por adición de una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo en
1,4-dioxano. La mezcla de reacción es concentrada y
purificada en una manera convencional para obtener un compuesto de
fórmula IX.
A una solución de tal ácido (IX) en THF, se
agrega una solución de complejo de dimetilsulfuro de borano en THF
a 0ºC. La mezcla se agita por aproximadamente 15 minutos a 0ºC y
después por 5 h a temperatura ambiente. Después del enfriamiento a
0ºC, la reacción es apagada por la adición de metanol. La agitación
se continúa hasta que no se observa más desprendimiento de gas. La
mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica para
obtener un compuesto de fórmula II.
Además, a una solución de un compuesto de
fórmula II en DMF, se agrega hidruro de sodio a 0ºC. La mezcla de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de
aproximadamente 1 hora, se agrega un compuesto de fórmula III. La
agitación a temperatura ambiente por 2.5 h es seguida apagando con
agua, extracción y purificación. Después, una solución de un
compuesto de fórmula IV en ácido clorhídrico y metanol, se agita por
30' a aproximadamente 50ºC. La mezcla de reacción se concentra a
sequedad para dar un compuesto de fórmula I-A.
Esquema de Reacción
2
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Los compuestos de fórmula I-B1 y
I-B2 pueden ser preparados como sigue:
A una solución de un compuesto de fórmula II y
trietilamina en diclorometano, se agrega por goteo a 0ºC, cloruro
de metansulfonilo. Después que la adición se completa, la mezcla de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 30
minutos. El apagado con agua es seguido por extracción. El producto
crudo obtenido es usado en la siguiente etapa sin purificación. Una
mezcla de este producto y azida de sodio en dimetilsulfóxido, se
calienta a aproximadamente 120ºC por 5 horas. La mezcla es enfriada
a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de
carbonato de sodio y se extrae con metil
terc-butiléter. Las capas orgánicas combinadas son
lavadas y secadas para dar el éster terc-butílico
del ácido
3-azidometil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
crudo. Este compuesto es disuelto en THF y tratado con
trifenilfosfina y agua. Después de agitar a temperatura ambiente
por aproximadamente 20h, la mezcla de reacción es diluida con metil
terc-butiléter, lavada y purificada para dar un
compuesto de fórmula
X.
X.
Después a una solución de un compuesto de
fórmula X y trietilamina en diclorometano, se agrega un compuesto
de fórmula XI a 0ºC. Después de terminada la adición, la mezcla de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por una
hora. El apagado con agua es seguido por basificación con solución
de hidróxido de sodio, extracción y purificación. Se obtiene un
compuesto de fórmula XII.
Después una mezcla de un compuesto de fórmula
XII y de una solución de THF de complejo de dimetilsulfuro de
borano, se calienta a reflujo por aproximadamente 20 horas. Después
de la adición de otra porción de una solución de THF de complejo de
dimetilsulfuro de borano, la mezcla se calienta a reflujo por una
hora más. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se
agrega metanol, y la mezcla se calienta a reflujo por
aproximadamente 30 minutos para dar la base libre del compuesto de
fórmula I-B1.
Se puede obtener un compuesto de fórmula
I-B2 como sigue:
A una solución de un compuesto de fórmula XII en
DMF, se agrega hidruro de sodio a temperatura ambiente. Después de
30 minutos, se agrega yoduro de metilo y se continúa la agitación
por aproximadamente 2 horas. El apagado con agua se sigue por
extracción y purificación para dar un compuesto de fórmula XIII.
Una mezcla de un compuesto de fórmula XIII y de
una solución de THF de complejo de dimetilsulfuro de borano en
tolueno, se calienta a reflujo por aproximadamente 20 horas. Después
del enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega una solución de
ácido clorhídrico acuoso, y la mezcla se calienta a reflujo por
aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente, se diluye con solución acuosa de ácido
clorhídrico y se lava con
metil-terc-butiléter. Las capas
orgánicas combinadas son extraídas con solución acuosa de ácido
clorhídrico. Las capas acuosas combinadas son basificadas con
solución acuosa de hidróxido de sodio y se extraen con
diclorometano. Los extractor orgánicos combinados son secados y
concentrados in vacuo. Se obtiene un compuesto de
fórmula
I-B2.
I-B2.
Los siguientes ejemplos describen la preparación
de compuestos de fórmula I con más detalle.
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Intermedio
A
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A una solución de 3.45 g (10.9 mmol) de
bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)-fosfonato
y 7.18 g (27.2 mmol) 18-corona-6 en
220 ml en THF, se agregan 11.9 ml (10.9 mmol) de solución de
hexametildisilazida de potasio (0.91 M en THF) a -78ºC. Después de
5 minutos, se agregan 1.5 g (10.9 mmol) de
4-fluorobenzaldehído. La mezcla de reacción se
agita a -78ºC por 20 minutos y consecuentemente, se deja calentar a
temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El apagado con
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio es seguido por
extracción con
metil-terc-butiléter. Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El producto crudo
se purifica por cromatografía en columna instantánea (gel de
sílice, heptano/acetato de etilo) para dar 1.56 g (80%) del
compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 180 (M^{+}, 68).
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A una solución de 1.56 g (8.66 mmol) de éster
metílico del ácido
(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-acrílico
y 2.26 g (9.14 mmol) de
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(96%, Aldrich) en 40 ml de diclorometano, se agregan 0.066 ml
(0.87 mmol) de ácido trifluoroacético como una solución en 1 ml de
diclorometano a 0ºC. Otra porción de 1.03 g (4.16 mmol) de
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina
(96%, Aldrich), se agregó después de una hora. Después del consumo
completo del éster metílico del ácido
(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-acrílico,
la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con
solución saturada de carbonato de sodio. La capa acuosa se extrae
con dos porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
son lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y
concentradas in vacuo. El producto crudo se purifica por
cromatografía en columna instantánea (gel de sílice,
heptano/acetato de etilo) para dar 2.36 g (87%) del compuesto del
título como un sólido ligeramente
amarillo.
amarillo.
EM m/e (%): 314 (M+H^{+}, 100).
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Se calentó una solución de 7.65 g (24.4 mmol)
éster metílico del ácido
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(2-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico
y 3.2 ml (29 mmol) 1-cloroetil cloroformiato en 80
ml 1,2-dicloroetano a 50ºC durante la noche. Después
del enfriamiento a temperatura ambiente el solvente se evaporó. El
residuo se disolvió nuevamente en 80 ml MeOH y la solución
resultante se calentó a reflujo por 30 minutos. La mezcla de
reacción se concentró in vacuo. La sal de clorhidrato
residual se disolvió nuevamente en 50 ml THF. La mezcla se enfrió a
0ºC y se trató con 3.4 ml (24 mmol) trietilamina y una solución de
6.4 g (29 mmol) dicarbonato de
di-terc-butilo en 30 ml THF.
Después de la agitación por 90 minutos, la mezcla de reacción se
diluyó con metil terc-butil éter y agua. El pH de
la capa acuosa se ajustó a 2 por la adición de 2 M solución de ácido
clorhídrico acuoso. Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con dos porciones más de metil terc-butil
éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
sodio, se concentraron in vacuo y purificaron por
cromatografía instantánea para proporcionar 5.82 g (74%) de
3-metil-éster
1-terc-butil éster del ácido
(3RS,4RS)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
como un aceite ligeramente amarillo.
Los enantiómeros se separaron por CLAR quiral
(Chiralpak AD; heptano/EtOH 95:5) para proporcionar 2.36 g del
compuesto del título como aceite ligeramente amarillo. EM m/e (%):
324 (M+H^{+}, 11), 346 (M+Na^{+}, 29).
[\alpha]_{D} = +54.98 (c = 0.422,
CHCl_{3}).
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Se calentó Una mezcla de 1.79 g (5.54 mmol)
3-metil éster
1-terc-butil éster del ácido
(+)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y 15 ml de una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 M a reflujo
por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se basificó por la
adición de 3.6 ml de una solución acuosa al 32% de hidróxido de
sodio. La dilución con 10 ml de 1,4-dioxano se
siguió por la adición de una solución de 2.42 g (11.1 mmol)
di-terc-butilo dicarbonato en 5 ml
1,4-dioxano. Después que la adición se completó la
mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con metil
terc-butil éter a pH 8. La capa orgánica se extrajo
con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. Las capas acuosas
combinadas se acidificaron a pH 1 por la adición de solución de
ácido clorhídrico acuoso enfriada por hielo 2 M a 0ºC y se extrajo
con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in
vacuo y purificaron por cromatografía instantánea para
proporcionar 1.55 g (91%) del compuesto del título como un sólido
blancuzco.
EM m/e (%): 308 ([M-H^{+}]'',
100).
[\alpha]_{D} = +31.32 (c = 0.3768,
CHCl_{3}).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.75 g (2.4 mmol) éster
1-terc-butilo del ácido
(+)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
en 12 ml THF, se agregaron 2.42 ml (4.84 mmol) de una solución de
complejo de dimetilsulfuro borano 2 M en THF a 0ºC. La mezcla se
agitó por 15 minutos a 0ºC y después por 5 h a temperatura ambiente.
Después del enfriamiento a 0ºC la reacción se apagó por la adición
de metanol. La agitación se continúo hasta que no se observó más
evolución de gas. La mezcla de reacción se concentró in
vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
para proporcionar 0.61 g (85%) del compuesto del título como un
sólido amorfo incoloro.
EM m/e (%): 296 (M+H^{+}, 24).
[\alpha]_{D} = +62.40 (c = 0.423,
CHCl_{3}).
\newpage
Intermedio
B
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
viscoso amarillo claro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando 3-fluorobenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a). EM m/e (%): 296
(M+H^{+}, 7).
[\alpha]_{D} = +61.86 (c = 0.892,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
C
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo blancuzco en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando 2-fluorobenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a). En la etapa c)
se usó éster metílico del ácido
(+)-1-bencil-4-(2-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico
enantioméricamente puro después de la separación de la mezcla
racémica obtenida en la etapa b) por CLAR preparativa (Chiralcel
OD, heptano/EtOH 99:1).
EM m/e (%): 295 (M ^{+}, 7).
[\alpha]_{D} = +72.54(c =
0.531, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
D
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo incoloro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando 4-clorobenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a).
EM m/e (%): 312 (M+H^{+}, 75).
[\alpha]_{D} = +63.80 (c = 0.635,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo incoloro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando 3-clorobenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a). En la etapa c)
se usó éster metílico del ácido
(+)-1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico
enantioméricamente puro después de la separación de la mezcla
racémica obtenida en la etapa b) por CLAR preparativa (Chiralcel
OD, heptano/EtOH 98:2).
EM m/e (%): 312 (M+H^{+}, 18).
[\alpha]_{D} = +69.19(c =
0.597, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo amarillo claro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando 2-clorobenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a).
EM m/e (%): 312 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +90.85 (c = 0.790,
CHCl_{3}).
\newpage
Intermedio
G
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo amarillo claro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando o-tolilbenzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a).
EM m/e (%): 292 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +77.97 (c = 1.049,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
H
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amorfo incoloro en rendimientos comparables, después de la
cromatografía instantánea de conformidad con los procedimientos
descritos anteriormente para la preparación de éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
usando benzaldehído en lugar de
4-fluorobenzaldehído en la etapa a).
EM m/e (%): 278 (M+H^{+}, 10).
[\alpha]_{D} = +71.84 (c = 0.877,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.17 g (0.58 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
(Intermedio A) en 6 ml DMF, se agregaron 0.029 g (0.60 mmol) hidruro
de sodio (50% en aceite mineral) a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, se agregaron
0.11 ml (0.60 mmol) bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo. Se
agitó a temperatura ambiente por 2.5 h, seguido por apagado con 10
ml de agua y extracción con tres porciones de metil
terc-butiléter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, heptano/acetato
de etilo) para proporcionar 0.183 g (61%) del compuesto del título
como un sólido amorfo.
EM m/e (%): 522 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +20.20 (c = 1.129,
CHCl_{3}).
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0.17 g (0.33 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
en 2.65 ml de una solución de ácido clorhídrico 1.25 M (3.3 mmol) en
metanol se agitó por 30' a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró
a sequedad para proporcionar 0.14 g (92%) del compuesto del título
como un sólido incoloro.
EM m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +29.36 (c = 0.504,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio B en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +31.60 (c = 0.446,
CHCl_{3}).
\newpage
Ejemplo
3
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio C en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 422 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +40.56 (c = 0.385,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio D en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +29.97 (c = 0.394,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio E en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +35.06 (c = 0.685,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio F en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 438 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +53.72 (c = 0.672,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio G en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 418 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +47.53 (c = 0.962,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
amarillo claro, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A en la etapa a). EM
m/e (%): 404 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +22.79 (c = 0.592,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A en la etapa a).
EM m/e (%): 426 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +39.42 (c = 0.416,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
3,5-dimetilbencilo en lugar de bromuro
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en la
etapa a).
EM m/e (%): 296 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +58.67 (c = 0.375,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilo
en lugar de bromuro
3,5-bis(tri-fluorometil)bencilo
en la etapa a).
EM m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +41.40 (c = 0.722,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
3-(trifluorometil)bencilo en lugar de bromuro
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en la
etapa a).
EM m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +41.84 (c = 0.619,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
3-(trifluorometoxi)bencilo en lugar de bromuro
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en la
etapa a).
EM m/e (%): 352 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +42.31 (c = 0.643,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
3,5-(dimetoxi)bencilo en lugar de bromuro
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en la
etapa a).
EM m/e (%): 328 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +43.53 (c = 0.611,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blancuzco, en rendimientos comparables de conformidad con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de
clorhidrato
(+)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina
usando el Intermedio H en lugar del Intermedio A y bromuro
2-(trifluorometil)bencilo en lugar de bromuro
3,5-bis(trifluorometil)bencilo en la
etapa a).
EM m/e (%): 336 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +40.40 (c = 0.654,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2.00 g (7.21 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-3-hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
(Intermedio H) y se agregaron 1.11 ml (7.94 mmol) trietilamina en
35 ml diclorometano por goteo a 0ºC 0.59 ml (7.6 mmol) cloruro de
metansulfonilo. Después que la adición se completó, la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se apagó con agua seguido por extracción con dos porciones
de metil terc-butilo éter. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 2.57 g
(100%) de éster terc-butílico del ácido
(3R,4R)-3-metansulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Una mezcla de 1.30 g (3.66 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(3R,4R)-3-metansulfolinoximetil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
crudo y 357 mg (5.49 mmol) azida de sodio en 8 ml dimetilsulfóxido
se calentó a 120ºC por 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con una solución acuosa de carbonato de sodio
0.2 M y se extrajo con dos porciones de metil
terc-butilo éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo para proporcionar 1.07 g (97%) de éster
terc-butílico del ácido
(3R,4R)-3-azidometil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
crudo. Este material se disolvió en 17.5 ml THF y se trató con 975
mg (3.71 mmol) trifenilfosfina y 1.2 ml de agua. Después se agitó a
temperatura ambiente por 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con
metil terc-butilo éter y se lavó con tres porciones
de una solución acuosa medio saturada de cloruro de amonio. Las
capas acuosas combinadas se basificaron por la adición de solución
de hidróxido de sodio acuoso 2 M y se extrajo con tres porciones de
metil terc-butilo éter. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in
vacuo para proporcionar 0.74 g (75%) del compuesto del título
crudo como un sólido amorfo incoloro.
EM m/e (%): 277 (M+H^{+}, 21).
[\alpha]_{D} = +52.30 (c = 0.579,
CHCl_{3}).
A una solución de 0.36 g (1.3 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-3-aminometil-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
y 0.22 ml (1.6 mmol) trietilamina en 6.5 ml diclorometano, se
agregaron 0.26 ml (1.4 mmol) cloruro
3,5-bis(trifluorometil)benzoilo a
0ºC. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por una hora. Se
apagó con agua seguido por basificación con solución de hidróxido de
sodio acuoso 1 M y extracción con tres porciones de metil
terc-butilo éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía en columna
instantánea proporcionó 0.62 g (92%) del compuesto del título como
un sólido blanco.
EM m/e (%): 517 (M+H^{+}, 21).
Una mezcla de 0.29 g (0.57 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(3S,4R)-3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzo-ilamino)-metil]-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
y 0.28 ml de una solución THF 2 M de complejo dimetilsulfuro borano
(0.56 mmol) en 6 ml tolueno, se calentó a reflujo por 20 h. Después
de la adición de otra porción de 0.28 ml de una solución THF 2 M de
complejo dimetilsulfuro borano (0.56 mmol), la mezcla se calentó a
reflujo por una hora más. Después del enfriamiento a temperatura
ambiente se agregó 1 ml de metanol, y la mezcla se calentó a reflujo
por 30 minutos. La concentración in vacuo seguido por
cromatografía en columna instantánea para proporcionar la base libre
del compuesto del título. La disolución en una solución 1.25 M de
ácido clorhídrico y concentración in vacuo proporcionó 91 mg
(34%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
EM m/e (%): 403 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = +12.60 (c = 0.500,
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una solución de 0.20 g (0.39 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(3S,4R)-3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoilamino)-metil]-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
(Ejemplo 20 de I b)) en 4 ml DMF, se agregaron 20 mg (0.42 mmol) de
hidruro de sodio (50% en aceite mineral) a temperatura ambiente.
Después 30 minutos, se agregaron 0.027 ml (0.42 mmol) de yoduro de
metilo, y la agitación se continúo por 2 h. Se apagó con agua
seguido por extracción con dos porciones de metil
terc-butilo éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía en columna
instantánea proporcionó 0.19 g (93%) del compuesto del título como
un sólido blanco.
EM m/e (%):531 (M+H^{+}, 22).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0.12 g (0.23 mmol) éster
terc-butílico del ácido
(3S,4R)-3-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-metil}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
y 0.11 ml de una solución THF 2 M de complejo dimetilsulfuro borano
(0.22 mmol) en 2 ml tolueno se calentó a reflujo por 20 h. Después
del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó una solución 2 M
de ácido clorhídrico acuoso, y la mezcla se calentó a reflujo por
30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso y se lavó con
dos porciones de metil terc-butilo éter. Las capas
orgánicas combinadas se extrajeron con solución 1 M de ácido
clorhídrico acuoso. Las capas acuosas combinadas se basificaron con
solución 2 M de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con tres
porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo.
La cromatografía en columna instantánea proporcionó la base libre
del compuesto del título. Este material se purificó adicionalmente
por trituración con metil terc-butilo éter caliente,
seguido por filtración y concentración de lo filtrado in
vacuo. La disolución en una solución 1.25 M de ácido clorhídrico
y la concentración in vacuo proporcionó 55 mg (50%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
EM m/e (%): 417 (M+H^{+}, 100).
Claims (8)
1. Derivados cis de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2}/R^{3} son independientemente entre sí,
hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, alcoxi
C_{1-7} o alcoxi
C_{1-7}sustituido por halógeno;
X es -O- o -N(R)-;
R es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
y sales de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de conformidad con la
reivindicación 1, en
donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2}/R^{3} son independientemente entre sí,
hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno o alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno;
y sales de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula
de conformidad con la
reivindicación
1,
en donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{2}/R^{3} son independientemente entre sí,
hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno o alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno;
R es hidrógeno o alquilo
C1-7;
y sales de adición de ácido del
mismo farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de fórmula I-A de
conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque
son
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(2-fluoro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-(2-cloro-fenil)-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-o-tolil-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-dibromo-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3,5-dimetil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)(3R,4R)-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(3-trifluorometil-benciloximetil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(3-trifluorometoxi-benciloximetil)-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)-4-fenil-pirrolidina,
(+)-(3R,4R)-3-fenil-4-(2-trifluorometil-benciloximetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula IB de conformidad con
la reivindicación 3, cuyos compuestos son
diclorhidrato de
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina
o
diclorhidrato de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Proceso para la preparación de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con hidruro de sodio con un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido por tratamiento con ácido
tal como HCl o ácido trifluoroacético para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es Cl, Br o I y R^{1}
a R^{3} son como se describen en la reivindicación 1,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una solución de THF de completo
de dimetilsulfuro de borano en tolueno y después con ácido tal como
HCl o ácido trifluoroacético a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
o
c) alquilar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de alquilación, tal
como yoduro de metilo a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual consecutivamente, se hace
reaccionar con una solución de THF de complejo de dimetilsulfuro de
borano en tolueno y después con ácido tal como HCl o ácido
trifluoroacético a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se describen en la reivindicación 1,
o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
7. Medicamento, caracterizado porque
contiene uno o más compuestos como se reivindica de en la
reivindicación 1 y excipientes para el tratamiento de ansiedad y
depresión.
8. Uso de un compuesto como se reivindica de
conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de
medicamentos para el tratamiento de ansiedad y depresión.
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