UA44721C2 - ПОХІДНІ N-ЗАМІЩЕНОГО 3-АЗАБІЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАНУ, ЯКІ Є АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРА D<sub>4</sub> ДОПАМІНУ - Google Patents

ПОХІДНІ N-ЗАМІЩЕНОГО 3-АЗАБІЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАНУ, ЯКІ Є АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРА D<sub>4</sub> ДОПАМІНУ Download PDF

Info

Publication number
UA44721C2
UA44721C2 UA96072631A UA96072631A UA44721C2 UA 44721 C2 UA44721 C2 UA 44721C2 UA 96072631 A UA96072631 A UA 96072631A UA 96072631 A UA96072631 A UA 96072631A UA 44721 C2 UA44721 C2 UA 44721C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydrogen
group
azabicyclo
substituted
chlorine
Prior art date
Application number
UA96072631A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Герд ШТАЙНЕР
Райнер МУНШАУЕР
Ліліане УНГЕР
Лилиане УНГЕР
Ханс-Юрген ТЕШЕНДОРФ
Томас Хьогер
Original Assignee
Басф Акцієнгезельшафт
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акцієнгезельшафт, Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акцієнгезельшафт
Publication of UA44721C2 publication Critical patent/UA44721C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описані нові похідні N-заміщеного 3-азабіцикло [3.2.0] гептану формули I, де R1-феніл або тієніл, незаміщеі або монозаміщені галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, монометиламіногрупою, диметиламіногрупою: А - групи формул II, де R2 - водень, R3 – водень, або R2 і R3 разом позначають кисень, R4 - тієніл або нафтил, незаміщеі або заміщені фтором чи хлором, R5 - водень або метил, R6 - феніл, дизаміщений фтором, хлором, монозаміщений аміногрупою, алкіламіногрупою з 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіногрупою з 1-4 атомами вуглецю в кожній алкільній частині, або незаміщені або заміщені фтором, хлором, нітрогрупою тієніл, нафтил, бензофурил, бензотієніл, індоліл, N-метиліндоліл або інденіл, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, R7 - водень, фтор, хлор, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, аміно, R8 - водень, метил, R9 - водень, метил, або R8 і R9 разом з кільцевим атомом вуглецю являють собою спіроциклопропанове кільце, R10 - феніл або бензил, ціаногрупа, n=1, 2, 3, 4, і їхні солі з кислотами, що є фізіологічно стерпними. Похідні N-заміщеного 3-азабіцикло [3.2.0] гептану формули I, які являють собою антагоністи рецептора D4 допаміну. Їх можна застосовувати як нейролептичні засоби і засоби для захисту мозку.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим 2 биологической активностью, более конкретно к производньім М-замещенного азабициклогептана.
Известньії производнье 1,3,4-тризамещенного пиперидина, которье можно оприменять в качестве нейролептических средств или средств для защить! мозга (см. заявку МО Мо9218480, опуб. 29.10.1992Гг.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента азотсодержащих гетероциклических соединений, которье можно применять в качестве нейролептических средств и средств для защить! мозга, в частности 710 представляют собой антагонист рецептора Оу допамина.
Поставленная задача решается предлагаемьмми производньіми М-замещенного азабициклогептена общей формуль! 1 (0
А . сша
СО дує где К! - фенил или тиенил, незамещеннье или монозамещенньєе галогеном, нитро-группой, амино-группой, монометиламино-группой, диметиламино-группой, А - группь! 2
К 7 о А сч з ше ие 5 о от б - мВ -с--р б - ММА -503 , 3
В «- 7 с є р? о р! В
І | М і 0-0 -М 0 -с Коо- ' - , «Її « 7
Кк о -Й -М--- « -о-2 і -х ' о | - с . о и? хо
К щ» щ» -І з 50 -
Ф) іме) 60 б5 а м 8 . - Ге К і Х у - м -- т 7 І 9 М З '
СН в - Я 1 - 7 т
Ся ой 7
К іч о
СЕЗ їх ня
М М , | М во що М М , -ш-- 190 7 В
К о 218 се или С сн М - - Ю 30 -КУ/ о
КТ
2.
А. водород, «-
КУ - водород или сч
В2 и ЕЗ вместе обозначают кислород,
В" - тиенил или нафтил, незамещеннье или замещеннье фтором или хлором, ч-
В - водород или метил, « 25 - фенил, дизамещенньй фтором, хлором, монозамещенньій аминогруппой, алкиламино-группой с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-группой с 1-4 атомами »углерода в каждой алкильной части, или - незамещеннье или замещеннье фтором, хлором, нитро-группой тиенил, нафтил, бензофурил, бензотиенил, индолил, М-метилиндолил или инденил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, в/- водород, фтор, хлор, алкил с 1-4 атомами углерода, амино, «
ВЗ - водород, метил, 9 - с КУ - водород, метил, или
ВЗ и ВУ вместе с кольцевьм атомом углерода представляют собой спироциклопропановоє кольцо, . «» ВО - фенил или бензил, циано-группа, п-1,2,3,4, и их солями с физиологически переносимь!ми кислотами. т» В формуле (І) радикальі В!-К 79 й п имеют предпочтительно следующие значения: ї» В! - фенил, тиенил, незамещеннье или замещеннье фтором, хлором, йодом, нитро-группой,
В2- водород, ш- ВЗ - водород, ма 70 В - 1-нафтил, щк В- водород, 8 - о-аминофенил, о-М-метиламинофенил, 5-хлортиен-1-ил, 1-нафтил, З-инде-нил, циклогексил,
З-хлор-1-бензотиен-2-ил,
В - водород, о 28 - водород, метил,
ВО - водород, метил, ко ВО - фенил, п-1,2. 60 Предлагаемье соединения формульї (І) получают за счет того, что соединение формуль! (ІЇ)
Ми-(СНа)в- А (І) где А и п имеют указаннье значения и Ми представляет собой нуклеофугную удаляемую группу, подвергают 65 взаймодействию с производньїм 3-азабициклоїЇ3.2.0Дгептана формуль! (ПІ)
Мн : Е
М где К! - фенил или тиенил, незамещеннье или монозамещенньєе галогеном, нитро-группой, амино-группой, монометиламино-группой, диметиламино-группой, и получаемье таким образом соединения переводят, в 70 случае необходимости, в их кислотно-даддитивнье соли с физиологически переносимь!ми кислотами.
В качестве нуклеофугной удаляемой группьї применяют предпочтительно галоген, в частности бром или хлор.
Реакция целесообразно осуществляется в присутствиий служащего в качестве связьівающего кислоту агента инертного основания, такого, как, например, тризтиламин или карбонат калия, в инертном растворителе, таком, 75 как циклический насьищенньій зфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или в ароматическом углеводороде, как толуоле или ксилоле.
Реакция осуществляется, как правило, при температурах от 20 до 1507С и завершаеєется обьчно за 1 - 10 часов.
Предлагаемье соединения формуль (І) можно перекристаллизовьивать из обьічньїх органических 2о растворителей, предпочтительно из низших оспиртов, таких, как зтанол, или очищать колоночной хроматографией воднье винной кислоть, в среде инертного растворителя, такого, как низшие спирть.
Свободнье производнье 3-азабицикло|3.2.О|гептана формуль! (І) можно переводить обьічньм приемом в аддитивную соль фармакологически переносимой кислотьї, предпочтительно добавлением в раствор зквивалента соотвествующей кислоть. В качестве фармацевтичкески переносимьх кислот применяют, Га например, соляную, фосфорную, серную, малеийновую, фумаровую, щавелевую, винную, лимонную кислоти, а также метансульфокислоту и амидосульфокислоту. о
Биологическая активность предлагаемьїх соединений определялась следующим образом.
Опьїтьі осуществлялись на трансфецированньїх клетках Сов/7, зкспримирующих клонированнье
Од-рецепторьі человека. При зтом после лизиса клетки повторно суспендировали в инкубационном -чее буфере-.(5Оммоль трис-НСЇ, рН 7,4), содержащем бммоль натриевой соли зтилендиаминтетрауксусной кислоть, 1,5ммоль хлористого кальция, бммоль хлористого калия, 120нмоль хлористого натрия и 5ммоль хлористого с магния, при концентрации 10 "клеток/опьіт. Инкубацию осуществляли при температуре 2573 с применением -
Ббпмоль 1125)| спиперона в присутствимй или отсутствий предлагаємьх соєдинений. Неспецифичную «т способность к связь ванию определяли с помощью галоидперидола, взятого в количестве 10 "моль. После 80-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем скоростной фильтрации - через стекляннье фильтрьі марки СР/В английской фирмь! Уотман с применением скатроновского харвестера клеток норвежской скоростной фильтрации через стекляннье фильтрь! марки СР/В английской фирмь! Уотман с применением скатроновского харвестера клеток норвежской фирмь Лир. Фильтрьі промьмшвали холодньм «4, буфером три-НСЇІ, рН 7,0, содержащим 20ммоль трис, 20ммоль хлористого магния и 795 полизтиленгликоля с молярной массой 6000. Связанную радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика марки в с Паркард 2200 СА. Активность Кі в нмоль/л исследуемьх соединений определяли методом нелинейной » регрессии с применением программь! Лиганд. Результать! опьітов сведень! в следующей таблице. ь ї» вві
В. ма 70 вв
Що 59 вові
Ф. юю 7 вові 5 вів 29 11 о в11111111ові с
Предлагаемьсе соединения вводят в организм обьічньіїми путями, т.е. через рот, парентерально, внутривенно (5) или внутримьішечно.
Дозировка зависит от роста, состояния, веса пациента, а также от способа введения лекарства. Как правило, суточная доза составляет примерно 1 - 100мг/кг веса тела при оральном введений, а 0,1 - 1Омг/кг веса тела при парентеральном введений. Новье соединения можно применять в твердом или жидком состоянии какактивное ж начало обьічньїх галенических лекарственньїх форм, например, таблеток, которье могут бьїть снабжень сч пленкой, капсул, порошков, гранул, драже, суппозиториев, растворов, мазей, кремов или азрозолей.
Лекарственнье формь! получают обьічньми способами с применением обьічньїх галенических вспомогательньїх їм» веществ, таких, как, например, связующие, носители, консерванть!, разрьхлители, регуляторь! текучести, « мягчители, смачиватели, диспергаторьі, змульгаторьі, растворители, обеспечивающие продленное действие вещества, антиокислители и/или рабочие газьі (см. Х. Суккер и др., "Рпагталеціівспе Тесппоіодієї, из-во Ж
Тиме-Ферлаг, 1978г.). Получаемье таким образом препарать), как правило, содержат активное начало в количестве от 1 до 9О9вес.9о.
Исходнье соединения формульї (Ії) известньі! или получаются по известньіїм в литературе способам. «
Соединения формуль! (ІІЇ) можно получать за счет того, что амин формуль (ІМ) ші с ділян х4 (М)
І» х-- 2. сани е где В! имеет вьішеуказанньсе значения и КЕ! означает водород, ацетил, бензил, трифторацетил, подвергают «їз» фотохимическому 2-2-циклоприсоединению, при необходимости, с последующим отщеплением ацила или бензила. Фотореакция хорошо осуществляется в среде инертного растворителя, предпочтительно ацетона, при і температурах от 20 до 80"С. В качестве источника света особенно пригодна ртутная лампа вьісокого давления. ка 20 В случає необходимости, вьігодно осуществлять фотоциклоприсоеєдинениє в кварцевом устройстве в атомосфере азота, при необходимости, с добавлением примерно їмоль соляной кислотьї на каждьй моль
З амина.
В большинстве случаев фотоциклоприсоединение протекает с вьісокой селективностью образования диастереомеров. При зтом получают бициклические соединения формульї (ІІ), имеющие зкзо-конфигурацию по 99 отношению к радикалам В и В", где В! имеет вьішеуказанное значение, а К' означаєет водород: о 1 в іме) . ек 60 ди шій
Кк і
Путем разделения рацемата, например, с помощью оптически активньїх производньїх винной кислоть возможно чистое вьіделение обоих знантиомеров.
Отщепление ацила (К!7), а таюке бензила целесообразно осуществляєтся омьілением по известньм способам.
Аминь!ї формуль! (ІМ) известнь в литературе или их получают за счет того, что альдегид формуль! В1-СНО подвергают взаймодействию с хлоридом винилмагния с получением аллилового спирта формуль! (М). он І «А я которьій подвергают взаймодействию с хлористьм водородом и получаемьй при зтом аллилхлорид формуль (МІ) ї5 дату що в с1 подвергают взаймодействию с соответствующим аллиламином формульі (МІЇ) 1 ї (МІ)
Сенидет- и МНЕ или за счет того, что коричньій альдегид формульї (МІП!) с о ран сно (мМ)
К
«- зо подвергают непосредственному восстановительному аминированию аллиламином формульї! (МІЇ).
Нижеследующие примерь! поясняют изобретение. с
А) Получение исходньїх соединений ї- 1. Зкзо-6-(п-фтор)-фенил-3-азабицикло!|3.2.Ф|)гептан
В раствор 194г (102ммоль) М-аллил-М-ІЗ-«(4-фторфенил)іаллилідамина в 13О0мл ацетона подают 1ЗОмл « 1096-ной соляной кислотьї, а также бО0Омг кетона Михлера и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с «г помощью ртутной лампь! вьісокого давления мощностью в 150вт в кварцевом аппарате при комнатной температуре в течение 55 часов. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористь!м метиленом и водой. Смесь подщелачивают водньм аммиачньм раствором и водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьмм метиленом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия « 70 М стущают. Вьіход: 19,3г (9995), точка плавления: 165 - 1667"С (малеинат). Для разделения антиподов в 15г -о с (78,5ммоль) рацемата подают раствор 31,7г (78,5ммоль) (-)-ди-О-толусил-Ї -винной кислоть! в ЗОО0мл кипящего зтанола. 13,8г вьіпавших при охлаждении смешиванием кристаллов отсасьвают при дополнительной промьівке :з» зтанолом и перекристаллизовьівают из 200мл зтанола с добавлением 20Омл водь. В результате вьісвобождения основания получают 5,5г (ї)-антипода. Показатель преломления (ар: 797,0"; (зтанол, с - 0,969).
Из маточного раствора кристаллизуется в течение ночи 14,2г соли, которую перекристаллизовьувают из ї5» 400мл зтанола (отфильтровьиванием нерастворимого компонента при кипячении). Затем смесь сгущают до обьема в З0Омл. В результате віісвобождения основания получают 4,0г (-)-антипода. Показатель преломления ве Іа: -96,07 (зтанол, с - 0,940) -І Зкзо-фениловье конфигурации доказьівают с помощью рентгеноструктурного анализа. 2. Зкзо-6-фенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан ко В раствор 50,0г (28,9ммоль) М-циннамил-М-аллиламина в 1600мл ацетона подают ЗООмл 1095-ной соляной шк кислотьі и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампь! вьісокого давления мощностью в 150вт в кварцевом аппарате при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористьїм метиленом и водой. Смесь подщелачивают водньм аммиачньм раствором и водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьмм метиленом.
Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и сгущают. (Ф. Вьход: 49,Ог (98965) вязкого масла, точка плавления: 177 - 1787С (малеинат). ка 3. Зкзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло!|3.2.0|)гептан
В раствор 70,0г (20бммоль) бис-(М-циннамил)-бензиламина в 2500мл ацетона подают 0,8г кетона Михлера и бо получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампь! вьісокого давления мощностью в 15Овт в аппарате, вьіполненного из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение 25 часов. Затем реакционную смесь сгущают и остаток распределяют между хлористьм метиленом и водой. Смесь подщелачивают водньм аммиачньм раствором и водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьім метиленом. Обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом натрия и сгущают 65,0г сьірого бв5 продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси толуола и зтанола в соотношенийи, равном 98:2. Получают 58,0г (83965) целевого продукта, точка плавления: 230
- 23276 (гидрохлорид). 4. Зкзо-6,7-дифенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан
В раствор 12,0г (35,4ммоль) зкзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азаби-цикло|3.2.О|гептана в ЗООмл н-пропанола и 1бмл водьї подают 16,0г (254ммоль) формиата аммония, а также 2,0г 1095-ного палладия на угле и реакционную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 4 часов, причем образуется двуокись углерода. После охлаждения определенное количества катализатора отсасьівают, смесь дополнительно промьтвают пропанолом и хлористьмм метиленом и фильтрат сгущают. Остаток распределяют между хлористьмм метиленом и водой, смесь подщелачивают водньмм аммиачньмм раствором и водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза 7/0 Хпористьім метиленом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 8,1г (92965) целевого продукта, точка плавления: 140 - 1427С (малеинат). 5. Зкзо-6-фенил-3З-бензил-3-азабицикло!/|3.2.0)гептан
В раствор 9,2г (35,0ммоль) М-циннамил-М-аллил-бензиламина в 1100мл ацетона подают 100мг кетона
Михлера и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампь! вьісокого давления 7/5 Мощностью 150вт в аппарате, вьіполненного из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь сгущают. 9,4г сього продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. Получают З,Зг (3695) целевого продукта, точка плавления: 126 - 1287С (малеинат). 6. 2,2,2-трифтор-1-Ізкзо-6-(З-пиридил)-3-азабицикло!/3.2.0|-гепт-З-ил|-зтанон 14, Ог (51,8ммоль) М-аллил,2,2,2-трифтор-М-ІЗ-(З-пиридил)-аллил|-ацетамида растворяют в 140мл ацетона, в раствор подают ЗОмл 1096-ной водной соляной кислотьі и получаемую смесь облучают в атмосфере азота с помощью ртутной лампь! вьісокого давления мощностью в 150вт в аппарате, вьіполненного из стекла марки "дуран", при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь сгущают, подают в 150мл водьї и водньім аммиачньїм растворм доводят до величинь рН, равной 8-9. Водную фазу зкстрагируют два раза с ге трет-бутилметиловьім зфиром, обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Остаток фракционируют колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси і) хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. Получают 6б,2г (4295) неизмененного
М-аллил-2,2,2-трифтор-М-І3-(З-пиридил)-аллил|-ацетамида и З,7г (2690) 2,2,2-трифтор-1-Ізкзо-6-(З-пиридил)-3-азабициклоїЇ3.2.0)гепт-3-ил|-зтанона в виде черного масла. «- зо 7. Зкзо-6-(3-пиридил)-3-азабициклої|3.2.0)гелтан
В раствор 3,7г (13,7ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(зкзо-6-(З-пиридил)-3-аза-бициклої|3.2.0Ігепт-З-ил|-зтанона в с 5Омл зтанола подают 2,5г частиц гидроокиси калия. Реакционную смесь дополнительно смешивают при ї- комнатной температуре в течение 2 часов и затем подают в 100мл ледяной водьі. Водную фазу зкстрагируют З раза трет, бутилметиловьим зфиром, обьединеннье органические фазьі сушат над сульфатом натрия и -
Зб сгущают. Вьход: 2,3г (9695) желтого масла; точка плавления: 202 - 20572 (гидрохлорид). «Е
Аналогично получают следующие соединения: 8. зкзо-6-(о-фторфенил)-3-азабициклоїЇ3.2.ФОІгептан, точка плавления: 118 - 120"С (малеинат), 9. зкзо-6-(п-хлорфенил)-3-азабициклоїЇ3.2.ФОІгептан, точка плавления: 152 - 1547С (малеинат), 10. зкзо-6-(м-хлорфенил)-3-азабициклоїЇ3.2.0)гептан, точка плавления: 130 - 132"С (малеинат), « 11. зкзо-6-(п-нитрофенил)-3-азабициклої|3.2.0Ігептан, точка плавления: 158 - 1607С (малеийнат), з с 12. зкзо-6-(п-трифторметилфенил)-3-азабицикло!|3.2.О)гептан, точка плавления: 155 - 156"С (малеийнат), 13. зкзо-6-(3,5-дихлорфенил)-3-азабицикло!/|3.2.0)гептан, точка плавления вьіше 250"7С (гидрохлорид), ;» 14. зкзо-6-(п-т-бутилфенил)-3-азабицикло|3.2.0Ігептан, точка плавления вьіше 2557С (гидрохлорид), 15. зкзо-6-(п-дианофенил)-3-азабицикло!|3.2.О)гептан, точка плавления: 168 - 170"С (малеинат), 16. зкзо-б-тиен-2-ил-3-азабицикло|3.2.0)гептан, точка плавления: 180 - 1827С (гидрохлорид), їх 17. зкзо-б-тиен-3-ил-3-азабицикло|3.2.0)гептан, точка плавления: 143 - 1457С (гидрохлорид), 18. зкзо-6-(5-хлортиен-2-ил)-3-азабицикло!/|3.2.О)гептан, точка плавления: 156 - 1577С (малеийнат). ве Б Получение целевьїх продуктов -І Пример 1
Гидрохлорид /М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0)гептан-3-ил|зтил)-бензосульфонамида ю В раствор З,0г (15,7ммоль) зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло|3.2.0)1гептана в бОмл ксилола подают З,5г як (15,7ммоль) М-(2-хлорзтил)-бензосульфонамида, 2,2г (15,7ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также
О,5г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньм холодильником при тщательном смешений в течение 4 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между дв Хлористьм метиленом и водой (рН: 10).
Водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьм метиленом и затем органическую фазу (Ф, дополнительно промьшают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают 7,бг сьірого продукта очищают ка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношений, равном 98:2. Свободное основание подают в ЗОмл сложного зфира уксусной кислоть, бо нерастворимье хлопья отфильтровьвают и в раствор простого зфира подают избьточную зфирную соляную кислоту. После 1 часа смешивания в раствор подают 150мл простого зфира и оставляют стоять в течение ночи.
Затем твердье тела отсасьвшвают в холодном состоянии и гидрохлорид дополнительно промьівают обильньм количеством простого зфира. Вьіделяют 4, 1г (6495) целевого продукта, точка плавления: 133 - 13570.
Аналогично получают следующие соединения: 65 2... М-(2-(зкзо-6-фенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензосульфонамид, точка плавления: 116 - 11872 (гидрохлорид),
З. ІМ-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло-І3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-М-метилбензосульфонамид, точка плавления: 63 - 65"С (гидрохлорид), 4. 3-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло|3.2.0Ігептан-3-ил|-1-феноксипропан, точка плавления: 128 - 1307 (пгидрохлорид), 5. 2-І(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло|3.2.0Ігептан-3-ил|-1-п-фторфеноксизтан, точка плавления: 177 - 1787С (гидрохлорид), 6. 3-Ізкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-1--1-нафтилокси)- пропан, точка плавления: 797 (гидрохлорид), разл. 70 Пример 8
Тозилат М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0|гептан-3-ил|-зтил)-тиобензамида
В раствор 2,4г (7,1ммоль) М-(2-|Ізкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло-І3.2.0)гелтан-3-ил|-з-тилбензамида (см. заявку ОЕ Мо4219973) в 5Омл толуола подают 1,5г (3,бммоль) реактива Лейвессона и получаемую смесь кипятят с обратньім холодильником при тщательном смешений в течение З часов. После охлаждения смесь сгущают в /5 ротационном испарителе, остаток распределяют между хлористьмм метиленом и водой и смесь подщелачивают 1095-ньім натровьим щелком. Водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьїм метиленом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. З,5г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 99:11. Очищенное свободное основание растворяют в 150мл простого зфира и при го охлпаждений льдом и смешиваний в смесь медленно накапьівают раствор 1,0г п-толуолсульфокислоть! в сложном зфире уксусной кислотьї Осадившуюся соль отсасьвают в атмосфере азота, дополнительно промьівают простьім зфиром и сушат в атмосфере азота. Вьіделяют 2,7г (72905) целевого продукта в качестве тозилата, точка плавления:119 - 12276.
Пример 9 сч
Малеийинат О-(2-Ізкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензоата а) В раствор 11,5г (142ммоль) хлоротанола в 200мл тетрагидрофурана при тщательном смешении при і) комнатной температуре накапьівают 20,0г (142ммоль) бензоилхлорида и затем 14,4г (142ммоль) тризтиламина (зкзотермическая реакция). После 1 часа смешивания смесь сгущают в ротационном испарителе, остаток распределяют между хлористьмм метиленом и водой и смесь подкисляют 1095-ной соляной кислотой. Водную, «- зо фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьмм метиленом и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Вьіделяют 26,0г (9990) 2-хлорзтилбензоата. с б) В раствор З,0г (15,7ммоль) зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло|3.2.0)гептана в бО0мл толуола подают 6,0г М (32ммоль) 2-хлорзтилбензоата, 2,2г (1бммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,4г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньім холодильником при тщательном смешений в течение 15 часов. После - з5 охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористьім метиленом и «г водой. Водную фазу доводят до величинь! рН, равной 10, и дополнительно зкстрагируют два раза хлористь!м метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 8,9г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношениий, равном 99:1. 2,8г очищенного свободного основания растворяют в 150мл простого « Зфира и при охлаждений льдом и смешиваний в смесь медленно накапьівают раствор 1,0г малейновой кислоть! С) с в 1Омл ацетона. Осадившуюся соль отсасьвают в атмосфере азота, дополнительно промьшвают простьм . зфиром и сушат в атмосфере азота. Вьіделяют З3,9г (5395) целевого продукта в качестве малеината, точка а плавления: 139 - 1412С.
Пример 10
ІМ-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.ФІгептан-3-ил|зтил)-1Н-бензо|с,а«Іиндол-2-он їх В раствор 2,5г (13,1ммоль) зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло|3.2.0)1гептана в 5Омл ксилола подают З,0г (13,Тммоль) 1-(2-хлорзтил)-1Н-бензо-(с,Я|индол-2-ана, 1,9г (13,1ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а о также 0,5г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньім холодильником при тщательном смешении в -І течение З часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между Хпористьім метиленом и водой, причем рН составляет 10. Водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза о хлористьім метиленом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 6б,0г сьірого продукта
Кк очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 98:2. 3З,4г свободного основания растворяют в небольшом количестве сложного зтилового зфира уксусной дв Кислоть и при охлаждений льдом в смесь подают избьточную зфирную соляную кислоту. Добавляют дизтиловьій зфир с последующим смешением при температуре 0"С в течение 10 минут. Осадившийся при зтом (Ф, гидрохлорид отсасьвают в атмосфере азота, дополнительно промьшвают дизтиловьім зфиром и сушат в ка вакуумном сушильном шкафе при температуре 40"С. Получают 2,7г (49965) светлого порошка, точка плавления вьіше 2507С (гидрохлорид). 60 Аналогично получают следующие соединения: 11. ІМ-(2-(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-1Н-бензої|с,4индол-2-он, точка плавления: 233 - 235"7С (гидрохлорид), 12. ІМ-(2-(зкзо-б-м-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-1Н-бензо|с,Яиндол-2-он, точка плавления: 230 - 2337С (гидрохлорид), 65 13. ІМ-(2-(зкзо-б-м-хлорфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-1Н-бензо|с,Яиндол-2-он, точка плавления: 233 - 235"7С (гидрохлорид),
14. 3,3-диметил-1-(2-|зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-индолинон-2, точка плавления: 198 - 2007 (гидрохлорид), 15. 3,3-диметил-1-(2-|(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-индолинон-2, разложение: 1027С (малеинат), 16. 3,3-диметил-1-(2-|зкзо-6-м-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.Ф|гептан-3-ил|-зтил)-индолинон-2, 17. 1-(2-(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабициклоїЇ3.2.ФІгептан-3-ил|-зтил)-3,3,5-триметил-индолинон-2, точка плавления 227 - 2297 (гидрохлорид), 18. 3,4-дихлор-М-(2-(зкзо-б-п-нитрофенил-3-азабицикло!|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензамид, точка плавления: 70..146 - 1477С (гидрохлорид), 19... 2,5-дифтор-М-(2-|(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.О|гептан-3-ил|-зтил)-бензамид, точка плавления: 182 - 1837С (гидрохлорид), 20. 2-амино-М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензамид, точка плавления: 138 - 1392760, 21. 2-амино-М-(2-|зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.О|гептан-3-ил|-зтил)-бензамид, точка плавления: 127 -1287С, 22. ІМ-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-2-ме-тиламинобензамид, точка плавления: 105 - 1107С (дигидрохлорид), 23. М-(2-(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-2-ме-тиламинобензамид, разложение: 1077С (дигидрохлорид), 24... М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-З-ил|-зтил)-тио-фен-2-амид карбоновой /кислоть,, точка плавления: 185 - 1867С (гидрохлорид), 25. Б-хлор-М-(2-(Ізкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-тиофен-2-амид карбоновой кислоть, точка плавления: 129 - 1317С, сч 26. Б-хлор-М-(2-(Ізкзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-тиофен-2-амид карбонови кислоть, точка плавления: 136 - 1387С, (8) 21. ІМ-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензо|р|Іфуран-2-амид карбоновой кислоть, точка плавления: 250 - 2517 (гидрохлорид), 28. З-хлор-М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензо|рБ)|тиофен-2-амид «- зо карбоновой кислоть, точка плавления: 104 - 1067С, 29. М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-инден-3-амид карбоновой кислоть, точка с плавления: 107 - 10920, М 30. М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-цикло-пропанамид карбоновой кислоть, точка плавления: 104 - 1057С, « 31... М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-цикло-пентанамид карбоновой кислоть, «Е точка плавления: 78 - 8270, 32... М-(2-(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0гептан-3-ил|-зтил)-цикло-пентанамид карбоновой кислоть, точка плавления: 84 - 867С, 33. М-(2-|(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!/|3.2.О|гептан-3-ил|-зтил)-цикло-гексанамид карбоновой кислоть, « точка плавления: 111 - 119826, з с 34. М-(2-(зкзо-6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.0|гептан-3-ил|-зтил)-цикло-гексанамид карбоновой кислоть, точка плавления. 106 - 1077С, ;» 35. М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!Ї3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-нафталин-1-амид карбоновой кислоть, точка плавления: 202 - 2047 (гидрохлорид),
Пример 36 їх Зкзо-6-п-фторфенил-3-(2-(1-нафтил)-зтил)|-3-азабициклої|3.2.ОІгептан
В раствор 2,5г (13,1ммоль) зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло|3.2.0)1гептана в 5Омл ксилола подают 3,2г ве (13,бммоль) 1-(2-бромотил)-нафталина, 1,9г (13,1ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0,5г -І йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньм холодильником при тщательном смешений в течение 2 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлоридом о метилена и водой, причем рН составляет 10. Водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористь!м
Кк метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 6,7г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на си-ликагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношений, равном 97,5: 2,5. 5Б 3,3 г свободного основания растворяют в дизтиловом зфире и небольшом количестве сложного зтилового зфира уксусной кислотьї и при охлаждении льдом в смесь подают избьіточную зфирную соляную кислоту. (Ф, Осадившийся гидрохлорид отсасьмшвают в атмосфере азота, дополнительно промьівают дизтиловьим зфиром и ка затем сушат в вакуумном сушильном шкафе при температурах 40"С. Таким образом получают 1,2г (24905) белого, тонкого порошка, точка плавления: 212 - 2147 (гидрохлорид). 60 Аналогично получают: 37. зкзо-6-п-хлорфенил-3-(2-(1-нафтил)-зтилІ|-3-азабицикло|3.2.О)гептан, точка плавления: 215 - 21676 (гидрохлорид), 38. зкзо-6-м-хлорфенил-3-(2-(1-нафтил)-зтил)|-3-азабицикло|3.2.0)гептан, точка плавления: 185 - 1877С (гидрохлорид), 65 39. зкзо-6-(5-хлор-2-тиенил)-3-І2-(1-нафтил)-зтил|-3-азабицикло|3.2.0|-гептан, точка плавления: 209 - 2107С (гидрохлорид),
40. зкзо-6-п-фторфенил-3-(2-(2-нафтил)-зтил|-3-азабицикло|3.2.0|гелтан, точка плавления: 163 - 1647 (гидрохлорид), 41. зкзо-6-п-фторфенил-3-(1-нафтилметилі|-3-азабицикло|3.2.0|гептан, точка плавления: 114 - 1167 (малеийнат), 42. зкзо-6-п-фторфенил-3-(2-нафтилметилі|-3-азабицикло|3.2.0|гептан, точка плавления: 153 - 1556 (гидрохлорид), 43. 4-(6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-З-ил)-1-"-(тиофен-2-ил)-бутан-1-он, точка плавления: 197 - 19972 (гидрохлорид), 70 44. 4-(6-п-хлорфенил-3-азабицикло!|3.2.Ф)гептан-3-ил)-1-(тиофен-2-ил)-бутан-1-он, точка плавления: 176 - 1777С (гидрохлорид).
Пример 45
Тартрат М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!|3.2.Ф)гептан-3-ил|-зтил)-4-фенилпирролидинона-2 а) В раствор 25,0г (131ммоль) зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло|3.2.0)гептана в ЗбОмл тетрагидрофурана 7/5 подают 74,0г (523ММОЛлЬ) 1-бром-2-хлорзтана, а также 18,0г (131ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия и получаемую смесь кипятят с обратньмм холодильником при тщательном смешениий в течение 15 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между метил-трет.-бутиловьм зфиром и водой.
Водную фазу доводят до величинь рН, равной 10, и дополнительно озкстрагируют два раза метил-трет.-бутиловьім зфиром. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 34,8г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента хлористого метилена. Вьіделяют 21,9г (6695). 3-( д-хлорзтил)-зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло!/3.2.О|гептана в качестве светложелтого масла. б) В раствор 1,56г (9,9ммоль) 4-фенил-пирролидинона-2 в ЗОмл диметилформамида подают 0,30г (9, 9ммоль) с 809о-ного гидрида натрия в атмосфере азота и при комнатной температуре и получаемую смесь нагревают при тщательном смешении при температуре 120"С в течение 1 часа. После охлаждения в смесь подают 2,5г о (9,9ммоль) 3-(д-хлорзтил)-зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло!|3.2.0)гептана и смесь дополнительно смешивают при 1407С в течение 2 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между метил-трет.--бутиловьім зфиром и водой. Водную фазу доводят до величинь! рН, равной 10, и -- дополнительно зкстрагируют два раза метил-трет.-бутиловьім зфиром. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. З,5г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с сч применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении, равном 97:3. 2,5Гг..Й/ очищенного свободного основания растворяют в 150мл простого зфира и при охлаждениий льдом и смешиваний в смесь медленно накапьівают раствор 1,0г винной кислоть! в 10мл зтанола. Осадившуюся соль отсасьівают в З з5 атмосфере азота, дополнительно промьівают простьім зфиром и сушат в атмосфере азота. Вьіделяют 3,2г «І (6195) целевого продукта в качестве тартрата, точка плавления: 74 - 7776.
Пример 46
ІМ-(2-(зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-бензоксазолинон-2 « а) В раствор 10г (74ммоль) бензоксазолинона-2 в 150мл 1,2-дихлорзтана подают-7,1г (111ммоль) порошка гидроокиси калия (8895), а также 0,5г хлорида бензилтризтиламмония и получаемую смесь кипятят с обратнь!м - с холодильником при тщательном смешений в течение 4 часов. После охлаждения смесь сгущают в ротационном ц испарителе и остаток распределяют между хлористьїм метиленом и водой. "» Водную фазу дополнительно зкстрагируют два раза хлористьмм метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 11,7г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента хлористого метилена. Вьіделяют 8,2г (5690) ьч М-(2-хлор)-зтилбензоксазолинона-2. б) В раствор 2,5г (13,1ммоль) зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло!/|3.2.0|-гептана в 40мл ксилола подают 3,0г е (15,2ммоль) М-(2-хлор)-зтил-бензоксазолинона-2, 1,8г (13,1ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также -І О,Зг йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньм холодильником при тщательном смешений в течение 7 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между о хлористьім метиленом и водой. - Водную фазу доводят до величиньі рН, равной 9, и дополнительно зкстрагируют два раза хлористь!м метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 6б,5г сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношенийи, равном 98:2. Вьіделяют 3,5г (7695) целевого продукта, точка плавления: 138 - 14076 (фумарат). о Пример 47 ко М-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.ОІгептан-3-ил|-зтил)-изоиндолинон а) В раствор 13,3г (1б00ммоль) фталимидина в 200мл 1,2-дихлоротана подают 9,бг (150ммоль) порошка бо гидроокиси калия (88905), а также 0,5г хлорида бензилтризтиламмония и получаемую смесь кипятят с обратньм холодильником при тщательном смешении в течение 5 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористьїм метиленом и водой.
Водную фазу доводят до величиньі рН, равной б, и дополнительно зкстрагируют два раза хлористь!м метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 15,0г сьірого продукта очищают 65 Колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношений, равном 97:3. Вьіделяют 9,8г (5095). М-(2-хлор)-зтилизоиндолинона.
б) В раствор 2,5г (13,1ммоль) зкзо-6-(п-фторфенил)-3-азабицикло|3.2.О)гептана в 5Омл ксилола подают 2,75г (14, Оммоль) М-(2-хлор)-зтилизоиндолинона, 2,0г (14,0ммоль) тонкоизмельченного карбоната калия, а также 0О,5г йодида калия и получаемую смесь кипятят с обратньм холодильником при тщательном смешениий в течение 8 часов. После охлаждения ее сгущают в ротационном испарителе и остаток распределяют между хлористьм метиленом и водой.
Водную фазу доводят до величиньі рН, равной 10, и дополнительно зкстрагируют два раза хлористь!м метиленом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. 5,6бг сьірого продукта очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве злюента смеси хлористого метилена и 7/0 метанола в соотношений, равном 96:4. Вьіделяют 3З,5г (7695) целевого продукта, точка плавления: 223 - 22576 (гидрохлорид).
Аналогично получают следующие соедиения: 48. 1-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-З-ил|-зтил)-индазол, точка плавления: 164 - 1667 (гидрохлорид), 49. 1-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклоїЇ3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-1,8-нафталинсультам, точка плавления: 206 - 2087С (гидрохлорид), 50. 4-(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабицикло!/|3.2.0)гептан-3-ил|-зтил)-1,4-бензоксазин-3-он, точка плавления: 166 - 168"7С (тозилат), 51. 1 -(2-(зкзо-6-п-фторфенил-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил|-зтил)-хиноксалин-2-(1Н)-он, точка 2о плавления: 54 - 567С (тартрат).

Claims (2)

Формула винаходу с
1. Производнье М-замещенного З-азабицикло!|3.2.О)гептана формульі (1): ві | о Геть - сч () ї- где КЕ! - фенил или тиенил, незамещеннье или монозамещеннье галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, « монометиламиногруппой, диметиламиногруппой, А - группь! «І в (8) т в т Ж М Е 4 я - -т.-кК- -- - М во , М еЕ (о) Е « в , Ц, , о. й Е я ; К в с С в? у Й :з» хх в! х М А а 5-5 Д-т ке Й з (6 : , : ї | о М (9) М (6) М «СН. , ; т ; А АВ о но о М вс МО ' -х в М о М М М- 55. Ф) о 1 во де В? - водород, ВЗ - водород или В2 и ЕЗ вместе обозначают кислород, В - тиенил или нафтил, незамещеннье или замещеннье фтором или хлором, В - водород или метил, бо 29 - фенил, дизамещенньй фтором, хлором, монозамещенньй аминогруппой, алкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, или незамещеннье или замещеннье фтором, хлором, нитрогруппой тиенил, нафтил, бензофурил, бензотиенил, индолил, М-метилиндолил или инденил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, в - водород, фтор, хлор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, амино, 28 - водород, метил, ВЗ - водород, метил, или ВЗ и ВЗ вместе с кольцевьм атомом углерода представляют собой спироциклопропановое кольцо, ВО - фенил или бензил, цианогруппа, п- 1,2, 3,4, и их соли с физиологически переносимь!ми кислотами.
2. Производнье М-замещенного З-азабицикло|3.2.0)гептана формуль! (І) по п. 1, представляющие собой антагонисть! рецептора О) допамина. 19 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- Зо сч ча « « -
с . и? щ» щ» -І іме) - іме) 60 б5
UA96072631A 1993-12-04 1994-11-26 ПОХІДНІ N-ЗАМІЩЕНОГО 3-АЗАБІЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАНУ, ЯКІ Є АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРА D<sub>4</sub> ДОПАМІНУ UA44721C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4341402A DE4341402A1 (de) 1993-12-04 1993-12-04 N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1994/003910 WO1995015312A1 (de) 1993-12-04 1994-11-26 N-substituierte azabicycloheptan-derivate wie z.b. neuroleptika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44721C2 true UA44721C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=6504204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96072631A UA44721C2 (uk) 1993-12-04 1994-11-26 ПОХІДНІ N-ЗАМІЩЕНОГО 3-АЗАБІЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАНУ, ЯКІ Є АНТАГОНІСТАМИ РЕЦЕПТОРА D<sub>4</sub> ДОПАМІНУ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5616705A (uk)
EP (1) EP0740658B1 (uk)
JP (1) JP3883567B2 (uk)
KR (1) KR100331407B1 (uk)
CN (1) CN1054844C (uk)
AT (1) ATE244222T1 (uk)
AU (1) AU679812B2 (uk)
BR (1) BR9408244A (uk)
DE (2) DE4341402A1 (uk)
ES (1) ES2202348T3 (uk)
FI (1) FI962323A0 (uk)
HR (1) HRP940960A2 (uk)
HU (1) HU220070B (uk)
IL (1) IL111862A (uk)
NO (1) NO306400B1 (uk)
NZ (1) NZ276411A (uk)
PL (1) PL314840A1 (uk)
RU (1) RU2136678C1 (uk)
TW (1) TW324007B (uk)
UA (1) UA44721C2 (uk)
WO (1) WO1995015312A1 (uk)
ZA (1) ZA949593B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427648A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427647A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PL345598A1 (en) 1998-07-17 2001-12-17 Agouron Pharma Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19836406A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7135484B2 (en) 2002-08-14 2006-11-14 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
CA2495589A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Abbott Laboratories Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
FR2953514B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2014287471C1 (en) 2013-07-10 2019-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4112353A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-22 Basf Ag 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PL314840A1 (en) 1996-09-30
US5616705A (en) 1997-04-01
FI962323A7 (fi) 1996-06-03
ZA949593B (en) 1996-06-03
DE4341402A1 (de) 1995-06-08
NO962285L (no) 1996-06-03
HRP940960A2 (en) 1997-10-31
KR100331407B1 (ko) 2002-12-05
JPH09505820A (ja) 1997-06-10
EP0740658B1 (de) 2003-07-02
FI962323L (fi) 1996-06-03
CN1136807A (zh) 1996-11-27
AU1067195A (en) 1995-06-19
ATE244222T1 (de) 2003-07-15
NO962285D0 (no) 1996-06-03
IL111862A (en) 1999-03-12
HU220070B (hu) 2001-10-28
BR9408244A (pt) 1997-05-27
NO306400B1 (no) 1999-11-01
WO1995015312A1 (de) 1995-06-08
HUT75315A (en) 1997-05-28
EP0740658A1 (de) 1996-11-06
DE59410304D1 (de) 2003-08-07
RU2136678C1 (ru) 1999-09-10
JP3883567B2 (ja) 2007-02-21
NZ276411A (en) 1997-11-24
TW324007B (en) 1998-01-01
ES2202348T3 (es) 2004-04-01
IL111862A0 (en) 1995-03-15
CN1054844C (zh) 2000-07-26
FI962323A0 (fi) 1996-06-03
AU679812B2 (en) 1997-07-10
HU9601511D0 (en) 1996-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2287551C (en) 3-(2-pyrrolidinylmethyl)-indole compounds having 5-ht6 affinity
CA2093221C (en) N-sulfonylindoline derivatives carrying an amide functional group, their preparation, and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU638795B2 (en) 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents
KR100344332B1 (ko) 피페라진 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FI95698C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(substituoitu pyridinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
EP0883613A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
FR2857966A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
CA2258247A1 (en) Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders
MXPA01010655A (es) Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.
JPS61152666A (ja) 新規な二環式ヘテロアリールピペラジン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする向精神医薬組成物
HUP0200284A2 (en) 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives for the treatment of cns disorders, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2136678C1 (ru) Производные n-замещенного 3-азабицикло[3.2.0]гептана
HUP0003425A2 (hu) 2-(4-Aril- vagy heteroaril-piperazin-ilmetil)-1H-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO1996039403A1 (en) 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles as dopamine receptor ligands
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
UA44736C2 (uk) Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0.]гептанів та фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі
EA008479B1 (ru) Производные пирролидина в качестве антагонистов окситоцина
CA2081147A1 (en) Naphthamide derivatives, process for preparing them and their application in the therapeutic field
RU2222535C2 (ru) 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений
ES2326285T3 (es) Inhibidores transportadores de serotonina (sert).
US5773448A (en) Pharmaceutical compounds
AU684812B2 (en) A useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent