ES2326907T3 - Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso. - Google Patents

Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** donde: R1 es hidrógeno; R2 es un grupo fenilo sustituido opcional e independientemente con uno hasta cinco grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es, independientemente, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C3, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, alquil-C1-C3-tio o amino con el átomo de nitrógeno opcional e independientemente mono o disustituido con alquilo C1-C3; R3 es trifluorometilo, pentafluoroetilo, -CH2CF3 o -CF2CH3; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son hidrógeno cada uno; y R7 es un grupo indolilo, azaindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrocarbazolilo o tetrahidrociclopenta[ b]indolilo, cada uno sustituido opcional e independientemente con uno hasta tres grupos sustituyentes, siendo cada grupo sustituyente de R7, independientemente, alquilo C1-C3, morfolinilo, piperidinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, alcoxi C1-C3, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro o alquil-C1-C3- tio con el átomo de azufre opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona, donde cada grupo sustituyente de R7 está sustituido opcional e independientemente con un grupo sustituyente escogido entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo, ciano o trifluorometilo, o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.

Description

Miméticos de glucocorticoides, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso.
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Ámbito de la presente invención
La presente invención se refiere a miméticos o ligandos de glucocorticoides, a métodos para preparar tales compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas y a su empleo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por procesos de tipo inflamatorio, alérgico o proliferativo.
Antecedentes de la presente invención
Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con efectos profundos en el sistema inmune y en múltiples sistemas orgánicos. Suprimen varias funciones inmunes e inflamatorias por inhibición de citocinas inflamatorias como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, inhibición de metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, depleción de linfocitos T y reducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, págs. 557-572; P.J. Barnes y otros, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, págs. 436-441). Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de proteínas, desempeñan un papel en el balance de agua y electrolito, disminuyen la absorción de calcio e inhiben la función osteoblástica.
Las actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras de de los glucocorticoides endógenos han incitado el desarrollo de derivados sintéticos de glucocorticoides, incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, p. 35-54). Éstos han encontrado amplio uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes y alérgicos, incluyendo enfermedades tales como la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la espondilitis anquilosante; enfermedades dermatológicas, incluyendo psoriasis y pénfigo; afecciones alérgicas, incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica y dermatitis de contacto; afecciones pulmonares, incluyendo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y otras enfermedades de tipo inmune e inflamatorio, incluyendo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el lupus eritematoso sistémico, la hepatitis crónica activa autoinmune, la osteoartritis, la tendinitis y la bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, p. 161-174). También se han empleado como ayuda para evitar el rechazo en los trasplantes de órganos.
Por desgracia, junto a los efectos terapéuticos deseados, el uso de glucocorticoides está relacionado con varios efectos secundarios adversos, algunos de los cuales pueden ser graves y peligrosos para la vida. Entre ellos cabe citar alteraciones en el balance de fluidos y electrolitos, edema, aumento de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o agravamiento de la diabetes mellitus y osteoporosis. Por lo tanto sería de particular interés un compuesto que presentara un menor perfil de efectos secundarios y a la vez mantuviera los potentes efectos antiinflamatorios, sobre todo durante el tratamiento de una enfermedad crónica.
Los efectos de los glucocorticoides están mediados a nivel celular por el receptor de glucocorticoide (R.H. Oakley y J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, p. 55-80). El receptor de glucocorticoide es un miembro de una clase de receptores intracelulares estructuralmente afines que, al acoplarse con un ligando, puede funcionar como un factor de transcripción que afecta a la expresión genética (R.M. Evans, Science, 1988, 240, p. 889-895). Otros miembros de la familia de receptores esteroideos son los receptores de mineralocorticoide, progesterona, estrógeno y andrógeno. Además de los efectos de los glucocorticoides arriba mencionados, las hormonas que actúan sobre esta familia de receptores tienen una profunda influencia en la homeostasis corporal, en el metabolismo mineral, en la respuesta al estrés y en el desarrollo de características sexuales. La publicación "Glucocorticoids, N.J. Goulding y R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001" se incorpora aquí en su totalidad como referencia, para describir mejor el estado técnico.
Se ha propuesto un mecanismo molecular que explica los efectos antiinflamatorios beneficiosos y los efectos secundarios no deseados (p. ej. S. Heck y otros, EMBO J, 1994, 17, p. 4087-4095; H.M. Reichardt y otros, Cell, 1998, 93, p. 531-541; F. Tronche y otros, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, p. 532-538). Se cree que muchos de los efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares son el resultado de un proceso llamado transactivación. En la transactivación, a la translocación al núcleo del complejo ligando-receptor de glucocorticoide le sigue la unión a elementos de respuesta a glucocorticoides (GREs) en la región de los genes relacionados con efectos secundarios, por ejemplo, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) en el caso de una mayor producción de glucosa. El resultado es un mayor nivel de transcripción de estos genes, el cual, según se cree, produce finalmente los efectos secundarios observados. Se cree que los efectos antiinflamatorios se deben a un proceso llamado transrepresión. En general la transrepresión es un proceso independiente de la fijación al ADN, resultante de la inhibición de las vías mediadas por NF-kB y AP-1, que regula a la baja muchos mediadores antiinflamatorios e inmunes. También se cree que varios de los efectos secundarios observados pueden ser debidos a la reactividad cruzada de los glucocorticoides actualmente disponibles con otros receptores esteroideos, sobre todo con los receptores de mineralocorticoide y progesterona.
Así pues cabe la posibilidad de descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoide que sean altamente selectivos y que al fijarse puedan disociar las vías de transactivación y transrepresión, proporcionando agentes terapéuticos con un menor perfil de efectos secundarios. Se han descrito sistemas de ensayo para determinar los efectos en la transactivación y en la transrepresión (p. ej. C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (supl. 3), p. 6-9). La selectividad para el receptor de glucocorticoide se puede determinar comparando la afinidad de fijación a este receptor con la de otros receptores de la familia de los esteroides, incluyendo los mencionados arriba.
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Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado por un proceso llamado gluconeogénesis y se piensa que este proceso está mediado por sucesos de transactivación. La mayor producción de glucosa puede exacerbar la diabetes de tipo II y por tanto un compuesto capaz de inhibir selectivamente la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede ser de utilidad terapéutica en esta indicación (J.E. Freidman y otros, J. Biol. Chem., 1997, 272, p. 31475-31481).
En la literatura científica y de patentes se han descrito nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoide. Por ejemplo, la publicación internacional PCT nº WO 99/33786 revela compuestos de trifenilpropanamida de uso potencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación internacional PCT nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroideos como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoide, que son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La publicación internacional PCT nº WO99/41256 describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoide, que son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. La patente U.S. nº 5,688,810 describe varios compuestos no esteroideos como moduladores de receptores de glucocorticoide y de otros esteroides. La publicación internacional PCT nº WO 99/63976 describe un antagonista de glucocorticoide no esteroideo, hepatoselectivo, que es potencialmente útil para el tratamiento de la diabetes. La publicación internacional PCT nº WO 00/32584 revela compuestos no esteroideos que tienen actividad antiinflamatoria con disociación entre efectos antiinflamatorios y metabólicos. La publicación internacional PCT nº WO98/54159 describe acilanilidas no esteroideas, cíclicamente sustituidas, con actividad mixta gestágena y andrógena. La U.S. patente nº 4,880,839 describe acilanilidas con actividad progestacional y la patente EP 253503 revela acilanilidas con propiedades antiandrogénicas. La publicación internacional PCT nº WO 97/27852 describe amidas que inhiben la farnesil-proteína transferasa.
Un compuesto que en un ensayo de fijación se encuentra interactuando con el receptor de glucocorticoide puede ser un agonista o un antagonista. Las propiedades agonistas del compuesto se pueden evaluar en los ensayos de transactivación o transrepresión arriba descritos. Vista la eficacia de los fármacos glucocorticoides disponibles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes y sus efectos secundarios adversos, persiste la necesidad de nuevos agonistas del receptor de glucocorticoide, con selectividad sobre otros miembros de la familia de receptores esteroideos y disociación de las actividades de transactivación y transrepresión. Alternativamente puede hallarse que el compuesto tenga actividad antagonista. Como se ha mencionado arriba, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado. La mayor producción de glucosa inducida por exceso de glucocorticoide puede exacerbar la diabetes existente o desencadenar la diabetes latente. Por lo tanto un ligando del receptor de glucocorticoide que resulte ser un antagonista puede ser útil, entre otras cosas, para tratar o prevenir la diabetes.
Resumen de la presente invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
1
donde:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es un grupo fenilo sustituido opcional e independientemente con uno hasta cinco grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, alquil-C_{1}-C_{3}-tio o amino con el átomo de nitrógeno opcional e independientemente mono o disustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3}
es trifluorometilo, pentafluoroetilo, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CH_{3};
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno cada uno; y
R^{7}
es un grupo indolilo, azaindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrocarbazolilo o tetrahidrociclopenta[b]indolilo, cada uno sustituido opcional e independientemente con uno hasta tres grupos sustituyentes, siendo cada grupo sustituyente de R^{7}, independientemente, alquilo C_{1}-C_{3}, morfolinilo, piperidinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro o alquil-C_{1}-C_{3}-tio con el átomo de azufre opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona, donde cada grupo sustituyente de R^{7} está sustituido opcional e independientemente con un grupo sustituyente escogido entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo, ciano o trifluorometilo,
o a un tautómero, éster, amida o sal de los mismos.
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Los siguientes compuestos de la fórmula (I) son representativos de la presente invención:
2
(Continuación)
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
5
6
(Continuación)
7
8
(Continuación)
9
10
(Continuación)
11
12
(Continuación)
13
14
(Continuación)
15 
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16
(Continuación)
17 
\newpage
18
(Continuación)
19
20
(Continuación)
21
22
(Continuación)
23
24
(Continuación)
25
26
(Continuación)
27
28
(Continuación)
29
30
(Continuación)
31
32
(Continuación)
33
34
(Continuación)
35
36
(Continuación)
37
38
(Continuación)
39
40
(Continuación)
41
42
(Continuación)
43
44
(Continuación)
45
46
(Continuación)
47
48
(Continuación)
49
50
(Continuación)
51
52
(Continuación)
53
54
(Continuación)
55
56
(Continuación)
57
58
(Continuación)
59
60
(Continuación)
61
62
(Continuación)
63
64
(Continuación)
65
66
(Continuación)
67 
\newpage
68 
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Entre los compuestos preferidos de la fórmula (I) cabe citar los siguientes:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
5-Bromo-2-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida,
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6,Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4-cloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Amino-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2,trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,5-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5,6-Dimetoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-7-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-{1-[2-(4-Clorofenil)indol-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoroetil}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)indol-1-ilmetil]etil}bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-2-fenilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida,
o un tautómero, prefármaco, solvato o sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos de fórmula (I) más preferidos cabe citar los siguientes:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4-cloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Amino-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,5-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5,6-Dimetoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-{1-[2-(4-Clorofenil)indol-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etil}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-indol-1-ilmetil]etil}bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-2-fenilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida; and
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida,
o un tautómero, prefármaco, solvato o sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre todo se prefieren los siguientes compuestos de la fórmula (I):
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
o un tautómero, prefármaco, solvato o sal de los mismos.
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La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
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69 
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en la cual R^{1} es H y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como se han definido anteriormente, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de aziridina de la fórmula (II) con un reactivo organometálico R^{7}-M de la fórmula (III), donde M es Na, Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, para formar el compuesto de la fórmula (I).
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70 
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Además la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
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71 
\newpage
en la cual R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente H y R^{2}, R^{3} y R^{7} son tal como se han definido anteriormente, que consiste en
(a)
hacer reaccionar un epóxido de la fórmula (IV) con azida sódica en un disolvente adecuado tal como etanol-agua y en presencia de cloruro amónico, para obtener una azida de fórmula (V)
72
(b)
reducir la azida de la fórmula (V) con hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbón, y en un disolvente adecuado, como metanol, para formar un aminoalcohol de fórmula (VI)
73
(c)
hacer reaccionar el aminoalcohol de la fórmula (VI) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (VII), en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, y en presencia de una base tal como hidruro sódico, o bien en diclorometano, en presencia de piridina, y luego con una base idónea, como hidróxido potásico acuoso, para formar una aziridina de fórmula (VIII)
74
\quad
y
(d)
hacer reaccionar la aziridina de la fórmula (VIII) con un reactivo organometálico R^{7}-M de la fórmula (III), donde M es Na, Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, como éter, tetrahidrofurano o DMF, para formar el compuesto de la fórmula (I)
75
Como alternativa, el grupo R^{2} puede estar sustituido por otro grupo R^{2'} y el método consistir en:
(a')
cuando R^{2} es un nitrofenilo orto o para-sustituido, hacer reaccionar una sulfonamida con un tiol, tal como tiofenol, en presencia de una base como carbonato potásico en DMF, o bien, si R^{2} es un fenilo sustituido con 2,4,6-trimetilo, con magnesio metálico en un disolvente apropiado, como metanol, y tratamiento ultrasónico, para formar una amina de fórmula (IX)
76
\quad
y
(b')
hacer reaccionar el compuesto amino-etílico de la fórmula (IX) con un haluro de sulfonilo de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, para formar el compuesto de la fórmula (I)
77 
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Otro método de preparar un compuesto de la fórmula (I) comprende:
(a)
hacer reaccionar una bromocetona de fórmula (X) con hidrocloruro de hidroxilamina en cloroformo-agua o en etanol-agua, para formar una oxima de fórmula (XI)
78 
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(b)
hacer reaccionar la oxima de la fórmula (XI) con un indol o azaindol (donde R^{7} es indol) de fórmula (XII) en presencia de una base adecuada, en un disolvente apropiado, como diclorometano o terc-butilmetiléter, para formar el intermedio de fórmula (XIII)
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79
\quad
y
(c)
reducir la oxima de la fórmula (XIII) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio y litio, en un disolvente apropiado, como éter o THF, para formar un compuesto de fórmula (XIV)
80 
\newpage
\quad
y
(d)
hacer reaccionar el intermedio de la fórmula (XIV) con un haluro de sulfonilo de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, para formar el compuesto de la fórmula (I)
81
En otro aspecto de la presente invención los compuestos conforme a la misma se formulan como composiciones farmacéuticas que llevan una cantidad efectiva, preferentemente una cantidad farmacéuticamente efectiva, de un compuesto según la presente invención o un tautómero, profármaco, solvato o una sal de los mismos y un excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también revela un método de modular la función del receptor de glucocorticoide en un paciente, que consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto conforme a la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o una sal de los mismos.
Además la presente invención revela un método para tratar un estado o condición patológica mediada por la función receptora de glucocorticoide en un paciente necesitado de tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o una sal de los mismos.
Asimismo la presente invención también revela un método para tratar un estado o condición patológica elegida entre: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arterioesclerosis, enfermedades neurológicas, tumores adrenales y pituitarios, y glaucoma, en un paciente necesitado de tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o una sal de los mismos.
La presente invención revela un método para tratar una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos en un paciente necesitado de tal tratamiento, que consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable conforme a la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o una sal de los mismos. En particular la enfermedad está caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos elegidos entre: (i) enfermedades pulmonares; (ii) enfermedades reumáticas, autoinmunes o articulares; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) trastornos de vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades otorrinolaringológicas (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades hematológicas; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y del injerto contra el huésped; (xvii) estados graves de colapso; (xviii) terapia sustitutiva y (xix) dolor de génesis inflamatoria. O bien la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos se elige entre: diabetes de tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a una angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión por reperfusion, enfermedades de resorción ósea, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión orgánica múltiple derivada de traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrosante y síndromes relacionados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
Además se revelan métodos para tratar los estados o condiciones patológicas arriba citadas en un paciente necesitado de tratamiento, que consisten en administrar sucesiva o simultáneamente al paciente: (a) una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable, conforme a la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo; y (b) un glucocorticoide farmacéuticamente aceptable.
La presente invención revela asimismo un método para el ensayo de la función del receptor de glucocorticoide en una muestra, que consiste en: (a) poner en contacto la muestra con una cantidad escogida de un compuesto según la presente invención o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo; y (b) detectar la cantidad del compuesto según la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo, unida a los receptores de glucocorticoide en la muestra. El compuesto conforme a la presente invención o un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo se puede marcar con un marcador detectable, elegido entre: un marcador radiactivo, un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un cromóforo y un marcador de espín.
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La presente invención también revela un método para la representación gráfica de la distribución de los receptores de glucocorticoide en una muestra o en un paciente, que consiste en: (a) poner en contacto con la muestra o administrar a un paciente un compuesto según la presente invención, o un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo, que lleve un marcador detectable; (b) detectar la distribución espacial y la cantidad del compuesto según la presente invención o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo dotado de un marcador detectable, que está unida a receptores de glucocorticoide en la muestra o en el paciente, empleando medios de representación gráfica para obtener una imagen; y (c) mostrar una imagen de la distribución espacial y de la cantidad del compuesto según la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo, dotado de un marcador detectable, que está unida a receptores de glucocorticoide en la muestra. La representación gráfica puede escogerse entre: radioescintigrafía, imagen por resonancia magnética nuclear (MR1), tomografía computada (barrido TC), o tomografía por emisión de positrones (TEP).
La presente invención también ofrece un kit para la determinación diagnóstica in vitro de la función receptora de de glucocorticoides en una muestra, que lleva: (a) una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo; y (b) instrucciones para el empleo del kit diagnóstico.
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Definición de términos y convenciones empleadas
Los términos no definidos específicamente aquí tienen el significado que les daría cualquier especialista en la materia, a la vista de la exposición y del contexto. No obstante, tal como se usan en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado indicado y se observan las siguientes convenciones, a no ser que se especifique lo contrario.
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A. Nomenclatura química, términos y convenciones
En los grupos, radicales o fragmentos abajo definidos el número de átomos de carbono suele especificarse después del grupo, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{10} significa un grupo o radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "inferior" aplicado a cualquier grupo carbonado significa un grupo que lleva 1 a 8 átomos de carbono, según lo apropiado para el grupo (p. ej., un grupo cíclico debe tener al menos 3 átomos para constituir un anillo). En general, para los grupos que contienen uno o más subgrupos el último grupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula Alq-Ar-, mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de fórmula Ar-Alq- (donde Alq es un grupo alquilo y Ar un grupo arilo). Asimismo el uso de un término que designa un radical monovalente, cuando se trata de un radical divalente, debe interpretarse que se refiere al correspondiente radical divalente y viceversa. Si no se indica de otro modo, se supone que las definiciones convencionales en cuanto a terminología y valencias atómicas normalmente estables se cumplen en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo alquilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo alifático y saturado, de cadena ramificada o lineal. Son ejemplos de este término los grupos metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (terc-butilo) y similares. Se puede abreviar como "Alq".
Los términos "alquenilo" o "grupo alquenilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo alifático, de cadena ramificada o lineal, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Como ejemplos de este término cabe citar los grupos etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metil-but-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y similares.
Los términos "alquinilo" o "grupo alquinilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo alifático, de cadena ramificada o lineal, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Como ejemplos de este término cabe citar los grupos etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metil-butinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo alquileno" significan un radical divalente de hidrocarburo alifático y saturado, de cadena ramificada o lineal, que tiene el número de átomos de carbono especificado. Como ejemplos de este término cabe mencionar los grupos metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares, y de manera alternativa y equivalente puede estar representado aquí como -(alquilo)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo alquenileno" significan un radical divalente de hidrocarburo alifático, de cadena ramificada o lineal, que tiene el número de átomos de carbono especificado y al menos un doble enlace carbono-carbono. Como ejemplos de este término cabe mencionar los grupos etenileno, propenileno, n-butenileno y similares, y de manera alternativa y equivalente puede estar representado aquí como -(alquilenilo)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo alquinileno" significan un radical divalente de hidrocarburo alifático, de cadena ramificada o lineal, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Como ejemplos de este término cabe citar los grupos etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y de manera alternativa y equivalente puede estar representado aquí como -(alquinilo)-.
Los términos "alcoxi" o "grupo alcoxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlqO-, donde Alq es un grupo alquilo. Como ejemplos de este término cabe citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares.
Los términos "ariloxi" o "grupo ariloxi" significan un radical monovalente de la fórmula ArO-, donde Ar es arilo. Como ejemplos de este término cabe citar los grupos fenoxi, naftoxi y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupo alquilcarbonilo", "alcanoílo" o "grupo alcanoílo" significan un radical monovalente de fórmula AlqC(O)-, donde Alq es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo arilcarbonilo", "aroílo" o "grupo aroílo" significan un radical monovalente de la fórmula ArC(O)-, donde Ar es arilo.
Los términos "acilo" o "grupo acilo" significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)-, donde R es un sustituyente escogido entre hidrógeno y un sustituyente orgánico. Como ejemplos de sustituyentes cabe mencionar alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Como tales, los términos incluyen grupos alquilcarbonilo y arilcarbonilo.
Los términos "acilamino" o "grupo acilamino" significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)N(R)-, donde cada R es un sustituyente escogido entre hidrógeno y un grupo sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo alcoxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula AlqO-C(O)-, donde Alq es alquilo. Como ejemplos de grupo alcoxicarbonilo cabe citar metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxi-carbonilo y similares.
Los términos "ariloxicarbonilo" o "grupo ariloxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula ArO-C(O)-, donde Ar es arilo.
Los términos "alquilcarboniloxi" o "grupo alquilcarboniloxi" o "alcanoíloxi" o "grupo alcanoíloxi" significan un radical monovalente de fórmula Alq(O)O-, donde Alq es alquilo.
Los términos "arilcarboniloxi" o "grupo arilcarboniloxi" o "aroíloxi" o "grupo aroíloxi" significan un radical mono-valente de la fórmula ArC(O)O-, donde Ar es arilo.
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alquil-aminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula R_{2}NC(O)O-, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula ROC(O)NH-, donde R es alquilo inferior.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula ROC(O)NH-, donde R es alquilo inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o "grupo alquilcarbonilamino" o "alcanoílamino" o "grupo alcanoílamino" significan un radical monovalente de la fórmula AlqC(O)NH-, donde Alq es alquilo. Como ejemplo de grupos alquilcarbonilamino cabe citar el grupo (CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o "grupo alquil-aminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlqNHC(O)O-, donde Alq es alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino" significan un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo alquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula (Alq)NH-, donde Alq es alquilo. Como ejemplos de grupos alquilamino cabe mencionar metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino y similares.
Los términos "dialquilamino" o "grupo dialquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula (Alq)(Alq)N-, donde cada Alq es independientemente alquilo. Como ejemplos de grupos alquilamino cabe citar dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares.
Los términos "amino sustituido" o "grupo amino sustituido" significan un radical monovalente de la fórmula -NR_{2}, donde cada R es independientemente un sustituyente elegido entre hidrógeno y los sustituyentes especificados (pero ambos R no pueden ser hidrógeno). Los ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo, alcanoílo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula AlqC(O)NH-, donde Alq es alquilo.
Los términos "ureido" o "grupo ureido" significan un radical monovalente de la fórmula R_{2}NC(O)NH-, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo halógeno" significan un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos por grupos halógeno.
Los términos "haloalquilo" o "grupo haloalquilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo alifático saturado, de cadena ramificada o lineal, en que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente por átomos de halógeno. Como ejemplos de este término cabe citar grupos tales como clorometilo, 1,2-dibromoetilo, 1,1,1-trifluoro-propilo, 2-yodobutilo, 1-cloro-2-bromo-3-fluoropentilo y similares.
Los términos "sulfanilo", "grupo sulfanilo", "tioéter", o "grupo tioéter" significan un radical divalente de la fórmula -S-.
Los términos "alquiltio" o "grupo alquiltio" significan un radical monovalente de la fórmula AlqS-, donde Alq es alquilo. Como ejemplos de estos grupos cabe mencionar metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.
Los términos "alriltio" o "grupo ariltio" significan un radical monovalente de la fórmula ArS-, donde Ar es arilo.
Los términos "sulfinilo", "grupo sulfinilo", "tionilo" o "grupo tionilo" significan un radical divalente de la fórmula -SO-.
Los términos "sulfonilo" o "grupo sulfonilo" significan un radical divalente de la fórmula -SO_{2}-.
Los términos "sulfonilamino" o "grupo sulfonilamino" significan un radical divalente de la fórmula -SO_{2}NR-, donde R es hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "aminosulfonilo" o "grupo aminosulfonilo" significan un radical monovalente de la fórmula NR_{2}
SO_{2}-, en que cada R es independientemente un hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "carbociclo" o "grupo carbocíclico" significan un radical monovalente o divalente estable, monocíclico o policíclico alifático de 3 a 15 miembros, formado solo por átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el carbociclo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de tal manera que resulte una estructura estable. El término comprende cicloalquilo (incluyendo espiro-cicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno, y similares.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo cicloalquilo" significan un radical monovalente estable, monocíclico o policíclico, alifático y saturado, de 3 a 15 miembros, formado solo por átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de tal modo que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquilo cabe citar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornano, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclo-propilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares.
Los términos "cicloalquenilo" o "grupo cicloalquenilo" significan un radical alifático monovalente estable, monocíclico o policíclico de 5 a 15 miembros, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que está formado solo por átomos de carbono e hidrógeno y puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquenilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquenilo cabe mencionar ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2-metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo y similares.
Los términos "cicloalquinilo" o "grupo cicloalquinilo" significan un radical alifático monovalente estable, monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que está formado solo por átomos de carbono e hidrógeno y puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquinilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de forma que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquinilo cabe mencionar ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo y similares.
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Los términos "cicloalquileno" o "grupo cicloalquileno" significan un radical alifático divalente estable, monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros, saturado, formado solamente por átomos de carbono e hidrógeno, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquileno cabe mencionar ciclopentileno y similares.
Los términos "cicloalquenileno" o "grupo cicloalquenileno" significan un radical alifático divalente estable, monocíclico o policíclico de 5 a 15 miembros, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que está formado solo por átomos de carbono e hidrógeno y puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquenileno puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquenileno cabe mencionar ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, ciclooctenileno, ciclononenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, 2-metilciclopentenileno, 2-metilciclooctenileno y similares.
Los términos "cicloalquinileno" o "grupo cicloalquinileno" significan un radical alifático divalente estable, monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que está formado solo por átomos de carbono e hidrógeno y puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de cicloalquinileno puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos cicloalquinileno cabe citar ciclooctinileno, ciclononinileno, ciclodecinileno, 2-metilciclooctinileno y análogos.
Los términos "arilo" o "grupo arilo" significan un radical carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, monovalente o divalente, formado por un solo anillo (p. ej. fenilo o fenileno) o múltiples anillos condensados (p. ej. naftilo o antranilo). A no ser que especifique otra cosa, el anillo de arilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable. Como ejemplos de grupos arilo cabe mencionar fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y similares. Se puede abreviar como "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" significan un radical estable aromático, monocíclico o policíclico de 5 a 14 átomos de carbono, monovalente o divalente, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, con uno hasta cuatro heteroátomos en el anillo o anillos, escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo cualquier azufre heteroátomo estar oxidado y cualquier nitrógeno heteroátomo estar oxidado o cuaternizado. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de heteroarilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable. Como ejemplos preferidos de grupos heteroarilo cabe citar furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, azaindolilo, dihidroindolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzopirazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidrociclopenta[b]indolilo, carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y similares.
Los términos "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterociclilo" significan un radical estable no aromático, monocíclico o policíclico de 5 a 14 átomos de carbono, monovalente o divalente, que puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, con uno hasta tres heteroátomos en el anillo o anillos, escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo cualquier azufre heteroátomo estar oxidado y cualquier nitrógeno heteroátomo estar oxidado o cuaternizado. A no ser que especifique otra cosa, el anillo de heterociclilo puede ir unido por cualquier átomo de carbono, de modo que resulte una estructura estable, y en caso de sustitución puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono, de manera que resulte una estructura estable. Como ejemplos preferidos de heterociclos cabe mencionar pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo y similares.
El término "compuestos de la presente invención" y las expresiones equivalentes tienen el propósito de abarcar los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos, incluyendo sus tautómeros, profármacos, sales, sobre todo las farmacéuticamente aceptables, y solvatos e hidratos, donde el contexto lo permite. De manera general y preferente se entiende que los compuestos de la presente invención y las fórmulas que los designan abarcan solamente sus formas estables y excluyen las inestables, aunque un compuesto inestable pueda considerarse literalmente englobado por la fórmula del compuesto. Análogamente, la referencia a productos intermedios, estén o no reivindicados, tiene el propósito de abarcar sus sales y solvatos, allí donde el contexto lo permita. A veces, para mayor claridad, se indican ejemplos concretos en la descripción, si el contexto lo permite, aunque estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende excluir otros ejemplos, cuando el contexto así lo permite.
Los términos "opcional" y "opcionalmente" significan que el caso o las circunstancias descritas a continuación pueden tener o no lugar y que la descripción incluye ejemplos en los cuales el caso o la circunstancia ocurre y ejemplos en los cuales no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo sin sustituir.
Los términos "compuesto estable" o "estructura estable" significan que un compuesto tiene bastante consistencia para resistir su separación de una mezcla reactiva, hasta un grado de pureza útil, y su formulación como agente terapéutico o diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia oscilante", o que fuera un carbanión, no sería un compuesto contemplado en la presente invención.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos de un átomo perteneciente a un grupo o fragmento, tanto si están específicamente designados como si no, está reemplazado por una selección del grupo de sustituyentes indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Cuando un enlace de un sustituyente se representa cruzando el enlace que une dos átomos de un anillo, significa que dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar mediante que átomo está unido al resto del compuesto, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, si el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, de no especificarse lo contrario, este grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede ir unido al resto del compuesto de la presente invención mediante cualquier átomo de dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. Generalmente, cuando un sustituyente o grupo se presenta más de una vez en un componente o compuesto, su definición en cada lugar es independiente de su definición en los demás. Así, por ejemplo, cuando se indica que un grupo va sustituido con 0 a 2 R^{5}, este grupo estará opcionalmente sustituido hasta dos veces con grupos R^{5} y en cada lugar de sustitución R^{5} se elige independientemente de la lista definida de posibles R^{5}. Sin embrago estas combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son admisibles si producen compuestos estables.
En una forma de ejecución concreta el término "cerca de" o "aproximadamente" significa una variación del 20%, preferiblemente del 10% y sobre todo del 5%, de un valor o intervalo determinado.
El rendimiento de cada una de las reacciones aquí descritas se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.
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B. Sal, profármaco, derivado y solvato; términos y convenciones
Los términos "profármaco" o "derivado de profármaco" incluyen en general ésteres y amidas de los compuestos principales. El profármaco se formula con el objetivo de mejorar la estabilidad química, la aceptación y conformidad del paciente, la biodisponibilidad, prolongar la duración del efecto, mejorar la selectividad orgánica, la formulación (p. ej. una mayor solubilidad en agua), y/o reducir los efectos secundarios (p. ej. la toxicidad). En general los profármacos tienen de por sí poca o nula actividad biológica y son estables en las condiciones ordinarias. Pueden prepararse fácilmente a partir de los compuestos principales, empleando métodos conocidos del estado técnico, como los descritos en A Textbook of Drug Design and Development [Manual de diseño y desarrollo de fármacos], Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, en especial el capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs" [Diseño y aplicaciones de profármacos]; Design of Prodrugs [Diseño de profármacos], H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery [Profármacos: administración tópica y ocular], K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology [Métodos en enzimología], K. Widder y otros (eds.), vol. 42, Academic Press, 1985, en especial p. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery [Burger, Química médica y descubrimiento de fármacos], 5ª ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, en especial vol. 1 y p. 172-178 y p. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems [Profármacos como nuevos sistemas de administración], T. Higuchi y V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; y Bioreversible Carriers in Drug Design [Soportes biorreversibles en el diseño de fármacos], E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. Cada una de estas publicaciones se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Tal como se usa aquí, el término "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa un profármaco de un compuesto de la presente invención, que, según el cabal juicio médico, es adecuado para usar en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, correspondiendo a una relación razonable beneficio/riesgo, y efectivo para el fin propuesto, así como las formas iónicas dipolares donde sea posible.
El término "sal" significa una forma iónica del compuesto principal o del producto de reacción entre el compuesto principal y un ácido o álcali apropiado para preparar la sal ácida o la sal básica del compuesto principal. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante métodos químicos corrientes, partiendo de los compuestos principales que llevan un fragmento básico o ácido. En general las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto principal libre de base o de ácido con unas cantidades estequiométricas o con un exceso del deseado ácido o álcali, inorgánico u orgánico, formador de sal, en un disolvente adecuado o en varias combinaciones de disolventes.
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El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la presente invención, que, según el cabal juicio médico, es adecuado para usar en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, correspondiendo a una relación razonable beneficio/riesgo, generalmente hidro o liposoluble y efectivo para su uso propuesto. El término incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en la forma exenta de base como en forma salina, en la práctica el uso de la forma salina equivale al de la forma básica. En S.M. Birge y otros, J. Pharm. Sci., 1977, 66, p. 1-19, p. ej. - que se incorpora aquí por referencia en su totalidad - se encuentran listas de sales adecuadas.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la efectividad y las propiedades biológicas de las bases libres, que no son objetables por motivos biológicos u otros, y que están formadas con ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, nítrico, fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos tales como el acético, tricloroacético, trifluoroacético, adípico, algínico, ascórbico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 2-acetoxi-benzoico, butírico, canfórico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, diglucónico, etanosulfónico, glutámico, glicólico, glicerofosfórico, hemisúlfico, heptanoico, hexanoico, fórmico, fumárico, 2-hidroxietanosulfónico (isetiónico), láctico, maleico, hidroximaleico, málico, malónico, mandélico, mesitilensulfónico, metanosulfónico, naftalensulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, pamoico, pectínico, fenilacético, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, p-toluensulfónico, undecanoico y similares.
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la efectividad y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son objetables por motivos biológicos u otros, y que están formadas con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de amonio o de un catión metálico, por ejemplo sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y análogos. Sobre todo se prefieren las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas y farmacéuticamente aceptables comprenden las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, los compuestos de aminas cuaternarias, las aminas sustituidas, incluyendo las de procedencia natural, las aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropil-amina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanol-amina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohe-xilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidi-na, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetil-amonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-diben-cilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y afines. Como bases orgánicas no tóxicas se prefieren especialmente la isopropilamina, la dietilamina, la etanolamina, la trimetilamina, la diciclohexilamina, la colina y la cafeína.
El término "solvato" significa la agrupación física de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta agrupación física puede implicar grados variables de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En algunos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente están integradas en la red del sólido cristalino. En general los disolventes seleccionados no interfieren en la actividad biológica del soluto. Los solvatos incluyen tanto los que se hallan en fase de solución como los que se pueden aislar. Como ejemplos de solvatos cabe citar los hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.
El término "hidrato" significa un solvato, cuya molécula o moléculas de disolvente son de H_{2}O.
Los compuestos de la presente invención descritos a continuación incluyen su base o ácido libre, sus sales, solvatos y profármacos, y su estructura puede llevar átomos de azufre oxidado o átomos de nitrógeno cuaternizado, aunque no esté explícitamente indicado o representado; sobre todo sus formas farmacéuticamente aceptables. Dichas formas, en particular las farmacéuticamente aceptables, se consideran englobadas por las reivindicaciones adjuntas.
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C. Isómero, términos y convenciones
El término isómero comprende los estereoisómeros y los isómeros geométricos.
El término "estereoisómero" o "isómero óptico" significa un isómero estable, provisto de al menos un átomo quiral o de una rotación restringida que da lugar a planos asimétricos perpendiculares (p. ej. ciertos bifenilos, alenos y espirocompuestos) y capaz de girar el plano de la luz polarizada. Como los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y otras estructuras químicas capaces de producir estéreoisomería, la presente invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos, y por tanto pueden existir en forma de estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. Estos compuestos suelen prepararse en forma de mezclas racémicas. No obstante, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros separados o en forma de mezclas enriquecidas en estereoisómero. Tal como se expone abajo más detalladamente, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales ópticamente activos que llevan los centros quirales deseados o partiendo de mezclas de productos enantiómeros y subsiguiente separación o resolución, por ejemplo mediante conversión en una mezcla de diastereoisómeros, seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, empleo de agentes de resolución quiral, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida con estereoquímica especial son productos comercialmente disponibles, o se preparan según los métodos abajo descritos y se resuelven usando técnicas bien conocidas del estado técnico actual.
El término "enantiómeros" significa un par de estereo-isómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Los términos "diastereoisómeros" o "diastereómeros" significan estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí.
Los términos "mezcla racémica" o "racemato" significan una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales.
El término "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros individuales.
El término "isómero geométrico" significa un isómero estable resultante de una libertad limitada de giro alrededor de los dobles enlaces (p. ej. cis-2-buteno y trans-2-buteno) o de una estructura cíclica (p. ej. cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Como los compuestos de la presente invención pueden tener dobles enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares, la presente invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas, resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se denominan utilizando la convención cis/trans o el sistema E o Z, en el cual el término "E" significa que los sustituyentes de orden superior están situados en lados opuestos del doble enlace y el término "Z" significa que los sustituyentes de orden superior están situados en el mismo lado del doble enlace. Un examen amplio de la isomería E y Z se puede encontrar en J. March: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure [Química orgánica avanzada: mecanismo y estructura de las reacciones], 4ª ed., editorial John Wiley & Sons, 1992, que se incorpora aquí como referencia en su integridad. Varios de los ejemplos siguientes representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z puede efectuarse mediante métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, la RMN-H^{1} y la RMN-C^{13}.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma tautómera. Como se ha mencionado arriba, los compuestos de la presente invención incluyen todos los tautómeros.
Es bien conocido en el estado técnico que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a su estereoquímica. Así por ejemplo, los enantiómeros manifiestan a menudo una actividad biológica sorprendentemente distinta, incluyendo diferencias en propiedades farmacocinéticas, como metabolismo, fijación de proteínas y similares, y en propiedades farmacológicas, como tipo y grado de actividad desplegada, toxicidad y similares. Por tanto un especialista en la materia reconocerá que un enantiómero puede ser más activo o manifestar efectos beneficiosos, si está enriquecido respecto al otro enantiómero o aislado de él. Asimismo el especialista en la materia sabrá separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la presente invención a partir de esta revelación y del conocimiento del estado técnico anterior.
Así, aunque pueda usarse la forma racémica del fármaco, suele ser más eficaz la administración de igual cantidad del fármaco enantioméricamente puro; de hecho en algunos casos un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y servir de mero diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado anteriormente en forma de racemato, se ha demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es efectivo como agente antiinflamatorio (sin embargo en el caso del ibuprofeno, aunque el isómero R es inactivo, se convierte in vivo en el isómero S y por tanto la rapidez de acción de la forma racémica es menor que la del isómero S puro). Además las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener una distinta acción biológica. Por ejemplo la S-penicilamina es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la R-peni-cilamina es tóxica. En realidad algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, pues se ha dictaminado que los isómeros individuales purificados tienen una penetración transdérmica más rápida que la mezcla racémica. Véanse las patentes U.S. nº 5,114,946 y 4,818,541.
Por consiguiente si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico, o tiene una disposición preferente en el cuerpo, respecto al otro enantiómero, será terapéuticamente más beneficioso administrar preferentemente este enantiómero. De esta manera, el paciente sometido a tratamiento estará expuesto a una menor dosis total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero que puede ser tóxico o inhibir el otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o de mezclas con un exceso enantiomérico (ee) o pureza enantiomérica deseados se lleva a cabo empleando uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva, conocida de los especialistas en la materia, o una combinación de ambas. Estos métodos de resolución están basados generalmente en el reconocimiento de la quiralidad y comprenden, por ejemplo, la cromatografía con fases estacionarias quirales, la formación de complejos anfitrión-huésped enantioselectivos, resolución o síntesis con compuestos auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no-enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Estos métodos están descritos de forma general en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach [Técnicas de separación quiral: un enfoque práctico] (2ª ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography [Cromatografía quiral], John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography [Separaciones quirales por cromatografía], Am. Chem. Soc., 2000. Asimismo existen métodos igualmente bien conocidos para cuantificar el exceso o la pureza enantiomérica, por ejemplo CG, HPLC, CE o RMN, y para asignar una configuración y conformación absolutas, por ejemplo CD ORD, cristalografía por rayos X o RMN.
En general se consideran todas las formas tautómeras e isómeras y todas las mezclas de isómeros - incluyendo las de los isómeros geométricos individuales y etereoisómeros, o las mezclas racémicas y no racémicas - de una estructura o compuesto químico, a no ser que en el nombre o en la estructura del compuesto esté indicada su estereoquímica o forma isómera concreta.
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D. Administración farmacéutica, diagnóstico y tratamiento, términos y convenciones
El término "paciente" incluye tanto seres humanos como mamíferos no humanos.
El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto según la presente invención cuya administración o uso es suficiente para conseguir el efecto o el resultado deseado. Según el contexto el término cantidad efectiva puede incluir o ser sinónimo de cantidad farmacéuticamente efectiva o de cantidad diagnósticamente efectiva.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que administrada a un paciente necesitado de medicación es suficiente para tratar los estados patológicos, condiciones o trastornos contra los que tienen utilidad los compuestos. Dicha cantidad debería ser suficiente para obtener la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente explorado por un investigador o un facultativo. La cantidad de un compuesto de la presente invención que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva dependerá de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición empleada en la administración, el tiempo y la vía administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de trastorno o estado patológico tratado y su gravedad, los fármacos utilizados combinada o simultáneamente con los compuestos de la presente invención y la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada rutinariamente por un especialista en la materia, teniendo en cuenta sus propios conocimientos, el estado técnico previo y esta revelación.
El término "cantidad diagnósticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que, empleada en un método, aparato o ensayo diagnóstico, es suficiente para conseguir el efecto diagnóstico deseado o la actividad biológica necesaria para el método, aparato o ensayo diagnóstico. Dicha cantidad deberá ser suficiente para averiguar la respuesta biológica o médica en un método, aparato o ensayo diagnóstico, incluyendo ocasionalmente una respuesta biológica o médica en un paciente o en un tejido o sistema in vitro o in vivo observado por un investigador o facultativo. La cantidad de un compuesto según la presente invención que constituye una cantidad diagnósticamente efectiva dependerá de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, el método, aparato o ensayo diagnóstico utilizado, la composición usada en la administración, el tiempo y la vía administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración de la administración, los fármacos u otros compuestos usados combinada o simultáneamente con los compuestos de la presente invención y, en caso de un paciente sometido a administración diagnóstica, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada rutinariamente por un especialista en la materia, teniendo en cuenta sus propios conocimientos, el estado técnico previo y esta revelación.
El término "modular" significa la capacidad que tiene un compuesto de alterar la función de un receptor de glucocorticoide, por ejemplo, uniéndose a él y estimulando o inhibiendo las respuestas funcionales del receptor de glucocorticoide.
El término "modulador" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que modula la función del receptor de glucocorticoide. Como tales los moduladores incluyen, sin limitación, agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas parciales.
El término "agonista" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que, fijado al receptor de glucocorticoide, intensifica o aumenta la función del receptor de glucocorticoide. Como tales, los agonistas comprenden agonistas parciales y agonistas completos.
El término "agonista completo" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que provoca la máxima respuesta del receptor de glucocorticoide estimulado, aunque haya otros receptores de glucocorticoide disponibles (no ocupados).
El término "agonista parcial" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que es incapaz de provocar la máxima respuesta del receptor de glucocorticoide estimulado, aun a concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoide presentes.
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El término "antagonista" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que directa o indirectamente inhibe o suprime la función del receptor de glucocorticoide. Como tales, los antagonistas incluyen antagonistas parciales y antagonistas completos.
El término "antagonista completo" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que provoca la máxima respuesta inhibitoria del receptor de glucocorticoide, aunque haya otros receptores de glucocorticoide disponibles (no ocupados).
El término "antagonista parcial" en la descripción de compuestos de la presente invención significa un compuesto que es incapaz de provocar la máxima respuesta inhibitoria del receptor de glucocorticoide, aun a concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoide presentes.
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Métodos generales de síntesis para preparar compuestos de fórmula (I)
La presente invención también proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula (I). En todos los esquemas, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} en las fórmulas siguientes tienen el significado de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} en la fórmula (I) según la presente invención arriba descrita. Los compuestos intermedios usados para preparar los compuestos de la presente invención son productos comerciales o fácilmente obtenibles por métodos conocidos de los especialistas en la materia.
Las condiciones óptimas y los tiempos de reacción pueden variar en función de los reactantes concretos utilizados. A no ser que se indique otra cosa el especialista en la materia puede elegir fácilmente los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción. Los procedimientos concretos se describen en la sección de los ejemplos. El desarrollo de la reacción puede controlarse normalmente por cromatografía de capa fina (CCF), si se desea, y los compuestos intermedios y los productos pueden purificarse por cromatografía en gel de sílice y/o por recristalización.
Los compuestos de la fórmula (I) en que R^{7} es un indol o azaindol opcionalmente sustituido se pueden preparar mediante el método esbozado en el esquema I.
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Esquema I
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Tal como se representa en el esquema I, la bromocetona opcionalmente sustituida (X) que lleva R^{3} se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado, tal como cloroformo-agua o metanol-agua, para dar una oxima (XI). La oxima (XI) se hace reaccionar con un dienófilo, por ejemplo un indol (XII), en presencia de una base, tal como carbonato sódico, en un disolvente idóneo, tal como diclorometano o terc-butilmetiléter, para dar la oxima (XIII). La oxima (XIII) se trata con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de aluminio y litio, en un disolvente adecuado, tal como dietiéter o THF, para dar una amina (XIV). El amino-etilo-heterociclo opcionalmente sustituido (XIV) se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo (VII) en piridina o en diclorometano y en presencia de una base adecuada, para dar el deseado compuesto de la fórmula (I).
Los cloruros de sulfonilo R^{2}SO_{2}Cl (VII), las bromocetonas (X) y los indoles (XII) pueden adquirirse en el comercio o prepararse fácilmente según métodos conocidos de los especialistas en la materia.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse siguiendo un procedimiento más general, esbozado en el esquema II. Este procedimiento general sirve para varios R^{3} y R^{5}, siendo R^{7} un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
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Esquema II
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Tal como se ilustra en el esquema II, el epóxido opcionalmente sustituido (IV) que lleva R^{3} se hace reaccionar con azida sódica en presencia de cloruro amónico y en un disolvente adecuado, tal como etanol-agua, para dar una azida (V). La azida (V) se reduce con un catalizador adecuado, tal como paladio al 10% sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como metanol, bajo atmósfera de hidrógeno, para dar un aminoalcohol (VI). El aminoalcohol (VI) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en un disolvente conveniente, tal como hidruro sódico, para dar una aziridina (VIII). La aziridina (VIII) se hace reaccionar con un reactivo organometálico adecuado R^{7}-M en que M es Li, Na o MgX y X es Br, Cl o I (por ejemplo R^{7} es indol), para obtener el deseado compuesto de la fórmula (I).
Los epóxidos racémicos y quirales (IV), los aminoalcoholes racémicos y quirales (VI) y los índoles (XII) pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse fácilmente por métodos conocidos de los especialistas en la materia. Las aziridinas (VIII) también se pueden adquirir en el comercio o se pueden preparar a partir de aminoalcoholes según métodos conocidos de los especialistas en la materia.
Otro método de preparar compuestos de la fórmula (I), en que R^{3} es variable y R^{7} es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, está esbozado en el esquema III.
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Esquema III
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Tal como se representa en el esquema III, el aminoácido opcionalmente sustituido en que R' es H, o un éster de amino-ácido en que R' es Me o Et (XVI), que lleva R^{3}, se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo (VII) en un disolvente adecuado, tal como THF, y en presencia de una base apropiada, tal como NaH, para dar la sulfonamida (XVI). La reducción de la sulfonamida (XVI) con un agente reductor idóneo, tal como hidruro de aluminio y litio, da el alcohol (XVII). El cierre del anillo mediante métodos conocidos del estado técnico, por ejemplo, por reacción del alcohol con un cloruro de sulfonilo como el cloruro de para-toluensulfonilo, en presencia de una base idónea tal como hidruro sódico, da la aziridina (VIII). La aziridina (VIII) se hace reaccionar con un reactivo organometálico (R^{7}M), por ejemplo un reactivo de Grignard (donde M es MgX y X es Br, Cl o I) o un reactivo orgánico de litio (donde M es Li), en presencia de un catalizador tal como CuX (donde X es I, Br o Cl), para dar el deseado compuesto de la fórmula (I).
Los aminoácidos y ésteres de aminoácido racémicos y quirales (XVI) así como los cloruros de sulfonilo R^{2}SO_{2}Cl (VII) pueden adquirirse en el comercio o se pueden preparar fácilmente siguiendo métodos conocidos de los especialistas en la materia. Por lo tanto pueden prepararse compuestos de fórmula (I) enriquecidos en enantiómero, usando materiales de partida quirales. Por ejemplo, en V.A. Soloshonok y otros, Tetrahedron, 1997, 53, 8307, se indica un método para la preparación de 1,1,1-trifluoroalanina.
Para comprender mejor la presente invención se exponen los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar formas de ejecución de la presente invención y de ningún modo están ideados como limitación de su ámbito, pues, como podrá notar el especialista en la materia, los reactivos o las condiciones concretas pueden modificarse en función de cada compuesto. Los materiales de partida empleados se pueden adquirir en el comercio o se pueden preparar fácilmente por especialistas en la materia, partiendo de materiales comercialmente disponibles.
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Ejemplos experimentales Ejemplo 1 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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A una disolución de 10,5 ml (102,3 mmoles) de 1-bromo-3,3,3-trifluoropropan-2-ona en 100 ml de cloroformo (pasado a través de un tampón filtrante de Al_{2}O_{3} básico) se le añadió una disolución de 10,4 g (149,7 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 20 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo. Transcurridas 24 h se enfrió la mezcla y se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar 11,5 g (55,7%) de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-onoxima como mezcla (3:2) de isómeros geométricos.
A una solución de 1,64 g (7,96 mmoles) de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-onoxima en 250 ml de metil-terc-butiléter se añadieron 3,74 g (31,92 mmoles) de indol seguido de 5,0 g (47,62 mmoles) de carbonato sódico en polvo (recién molido). La reacción se controló por cromatografía de capa fina (acetato de etilo-hexanos (2:8)), para dar un nuevo producto más polar respecto al indol (revelado con PMA y UV-activo). Luego la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Luego el residuo se concentró al vacío y se diluyó primero con diclorometano (1 parte) y seguidamente con hexanos (4 partes) y se pasó a través de un tampón de sílice, utilizando diclorometano-hexanos (gradiente: 20%-100%), para obtener 1,72 g (89,2%) de 1,1,1-trifluoro-3-(1H-indol-3-il)-propan-2-onoxima en forma de sólido blanco.
A una disolución de 535 mg (2,21 mmoles ) de 1,1,1-trifluoro-3-(1H-indol-3-il)propan-2-onoxima en 25 ml de éter se añadieron 750 mg (19,76 mmoles) de hidruro de aluminio y litio. La reacción se controló por RMN protónica y por cromatografía de capa fina (acetato de etilo-hexanos (2:8)), que reveló un nuevo producto más polar que la oxima. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió cuidadosamente agregando agua gota a gota, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío, para dar 500 mg (99,2%) de amina cruda, que se usó sin posterior purificación. Una muestra de 300 mg de este material se adsorbió y se purificó en gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexanos (gradiente: 2%-20%), para dar 200 mg (66%) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina en forma de sólido blanco.
Una mezcla de 42 mg (0,18 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 45 mg, (0,21 mmoles) de cloruro de mesitilensulfonilo en 0,5 ml de piridina se calentó a 45ºC. La reacción se controló por cromatografía de capa fina (acetato de etilo-hexanos (3:7)), revelando un nuevo producto menos polar que la amina. A las 6 horas la mezcla se enfrió y se diluyó con 7 ml de HCl acuoso 1 N, y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 5 ml de HCl acuoso 1 N, 5 ml de salmuera y tres porciones de 5 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío dando 62 mg (82,1%) de sólido crudo. El material crudo se adsorbió y se cromatografió en gel de sílice, empleando diclorometano-hexanos (gradiente: 50%-100%). El producto procedente de la columna se cristalizó a partir de éter-hexanos, dando 52 mg (67%) del compuesto del epígrafe en forma de sólido blanco, p.f. 189ºC-191ºC; MS: m/z 409,15 (M-).
La resolución de los enantiómeros (+) y (-) se llevó a cabo por HPLC quiral en una columna CHIRALCEL® AD-H, eluyendo con 12% de isopropanol-hexanos.
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Ejemplo 2 Síntesis de N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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Una mezcla de 40 mg (0,18 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 30 \mul (0,23 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo en 1 ml de piridina se calentó a 45ºC. La reacción se controló mediante CCF (acetato de etilo-hexanos (25:75)), revelando un nuevo producto menos polar que la amina. La mezcla se agitó durante 18 horas a 45ºC y luego a la temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con 7 ml de HCl acuoso 1 N y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 5 ml de HCl acuoso 1 N, 5 ml de salmuera y tres porciones de 5 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se adsorbió y cromatografió en gel de sílice, empleando diclorometano-hexanos (gradiente 50-100%). El producto de la columna se solidificó a partir de éter-hexanos, dando 44 mg (68%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, p.f. 121ºC-123ºC, MS: m/z 367,08 (M-).
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Ejemplo 3 Síntesis de 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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Una mezcla 170 mg (0,75 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 243 mg (0,75 mmoles) de cloruro de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo en 4 ml de piridina se calentó a 65ºC. La reacción se controló mediante CCF, revelando un nuevo producto menos polar que la amina. A las 16 horas la mezcla se enfrió y se concentró dando un residuo oleoso espeso. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 N, hasta llegar a pH ácido, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante CCF preparativa con EtOAc-hexanos (15:85). El material procedente de la CCF preparativa se aisló, suspendiendo el gel de sílice en acetato de etilo, seguido de filtración. El filtrado se concentró al vacío, dando 112 mg (30%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 4 Síntesis de 5-bromo-2-metoxi-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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Una mezcla de 100 mg (0,44 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 143 mg (0,50 mmoles) de cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo en 4 ml de piridina se calentó a 65ºC. A las 16 horas la mezcla se enfrió y se concentró, dando un residuo oleoso espeso. El residuo se diluyó con ácido acético al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante CCF preparativa con acetato de etilo-hexanos (15:85). El material de la placa se aisló, suspendiendo el gel de sílice en acetato de etilo, seguido de filtración. El filtrado se concentró al vacío, dando 66 mg (32%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino.
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Ejemplo 5 Síntesis de 2-metoxi-4-metil-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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Una mezcla de 100 mg (0,44 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 97 mg (0,44 mmoles) de cloruro de 2-metoxi-5-metilbencenosulfonilo en 4 ml de piridina se calentó a 65ºC. A las 16 horas la mezcla se enfrió y se concentró, dando un residuo oleoso espeso. El residuo se diluyó con ácido acético al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante CCF preparativa con acetato de etilo-hexanos (15:85). El material de la placa se aisló, suspendiendo el gel de sílice en acetato de etilo, seguido de filtración. El filtrado se concentró al vacío, dando 26 mg (14%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino.
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Ejemplo 6 Síntesis de naftalen-1-sulfon[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]amida
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Una mezcla de 100 mg (0,44 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 99 mg (0,44 mmoles) de cloruro de 1-naftilsulfonilo en 4 ml de piridina se calentó a 70ºC. A las 3 horas la mezcla se enfrió y se concentró, dando un residuo oleoso espeso. La mezcla se diluyó con éter y se lavó dos veces con ácido acético acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se decantó y concentró al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de éter-hexanos, dando 102 mg (55%) en forma de agujas blanquecinas, MS: m/z 419,3 (M+).
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Ejemplo 7 Síntesis de 2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida
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Una mezcla de 100 mg (0,44 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 137 mg (0,44 mmoles) de cloruro de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)bencenosulfonilo en 8 ml de piridina se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con HCl 1 M hasta llegar a pH ácido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de éter-hexanos, obteniéndose 40 mg (18%) del compuesto del epígrafe en forma de polvo incoloro, MS: m/z 505 (M), 507 (M+2).
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Ejemplo 8 Síntesis de 2,4,6-trifluoro-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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Una mezcla de 100 mg (0,44 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 101 mg (0,44 mmoles) de cloruro de 2,4,6-trifluorobencenosulfonilo en 8 ml de piridina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con HCl 1 N hasta llegar a pH ácido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N, disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El material crudo se cristalizó a partir de éter-hexanos, obteniéndose 40 mg (21%) del compuesto del epígrafe en forma de polvo incoloro, MS: m/z 423 (M+1).
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Ejemplo 9 Síntesis de 2,4-dimetil-6-nitro-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida y de 2-amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]bencenosulfonamida
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A una solución enfriada (-15ºC) de 9,5 g (57,2 mmoles) de 2,4-dimetil-6-nitroanilina en 50 ml de THF se le añadieron 50 ml de solución acuosa concentrada de HCl en varias porciones. Después se agregó en porciones una disolución de 4,1 g (59,4 mmoles) de nitrito sódico en 10 ml de agua, resultando una mezcla oscura. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos, obteniéndose un precipitado y una solución de color amarillo claro. Después se añadió la mezcla a 1,7 g (98,9 mmoles) de cloruro de cobre (I) en ácido acético saturado con gas SO_{2} a través de un burbujeador. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con 200 ml de salmuera y se extrajo con tres porciones de 150 ml de éter. Después, las capas de éter se lavaron con diez porciones de 75 ml de salmuera, se diluyeron cuidadosamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se alcalinizaron con bicarbonato sódico, se separaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido amarillo. El sólido se trituró con éter-hexanos para dar 9,95 g (69%) de cloruro de 2,4-dimetil-6-nitrobenceno-sulfonilo. El filtrado se pasó a través de un tampón de gel de sílice (embudo de 60 ml), eluyendo con diclorometano al 10%-hexanos, para eliminar impurezas no polares, y luego con acetato de etilo al 25%-hexanos, resultando 1,08 g (7,5%) de cloruro de 2,4-dimetil-6-nitrobencenosulfonilo menos puro.
A una solución de 150 mg (0,66 mmoles) de 2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina en 2 ml de piridina se le añadieron 165 mg (0,66 mmol) de cloruro de 2,4-dimetil-6-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se agitó a 80ºC en un tubo sellado. A las 6 horas la mezcla se diluyó con 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 10 ml de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con cinco porciones de 10 ml de HCl acuoso 1 N, tres porciones de 10 ml de salmuera y tres porciones de 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se cromatografió en gel de sílice, utilizando diclorometano-hexanos (50-100% de gradiente). El material de la columna se trituró con éter-hexanos, dando 155 mg (53%) de 2,4-dimetil-6-nitro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida. MS: m/z 442,43 (M+1).
A una solución de 125 mg (0,28 mmoles) de 2,4-dimetil-6-nitro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida en 5 ml de metanol se le añadieron 220 mg (3,36 (mmoles) de cinc en polvo, seguido de 3 ml de HCl acuoso 1 N. A las 3 horas la mezcla se alcalinizó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de 5 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y tres porciones de 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se cromatografió en gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano-hexanos (1:1) y después con acetato de etilo-hexanos (5-20% de gradiente). El material de la columna se solidificó a partir de éter-hexanos con unas pocas gotas de etanol, para dar 100 mg (85%) de 2-amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]bencenosulfonamida. MS: m/z 412,48 (M+1).
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Ejemplo 10 Síntesis de 4-cloro-2-nitro-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
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En un vaso de precipitados cargado con 15 ml de ácido clorhídrico concentrado se introdujo 1 g (5,8 mmoles) de 4-cloro-2-nitroanilina. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se enfrió la mezcla (-5ºC) y se añadieron en varias porciones 400 mg (5,8 mmoles) de nitrito sódico disuelto en 10 ml de agua, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 10ºC. A los 30 minutos, la mezcla de la sal de diazonio se añadió en varias porciones a una solución enfriada (baño de hielo-agua) de 115 mg (1,16 mmoles) de cloruro de cobre (I) en 25 ml de ácido acético saturado con dióxido de azufre gaseoso. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. 40 minutos después se vertió la mezcla sobre hielo y se agitó hasta derretirlo. El sólido amarillo brillante se recogió por filtración, se lavó con varias porciones de agua y se secó, dando 1,03 g (69%) de cloruro de 2-cloro-4-nitro-bencenosulfonilo.
Una mezcla de 150 mg (0,66 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina y 168 mg (0,66 mmoles) de cloruro de 2-cloro-4-nitro-bencenosulfonilo en 8 ml de piridina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 65ºC. Al cabo de 1 hora la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con HCl acuoso 1 N hasta dar pH ácido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-60% de acetato de etilo-hexanos (0-60% de gradiente), para dar 120 mg (39%) del compuesto del epígrafe en forma de sólido incoloro. MS: m/z 448 (M+1).
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Ejemplo 11 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
95
A 3,0 ml (45,1 mmoles) de ácido clorosulfónico a 0ºC se añadió 1,0 g (5,65 mmoles) de 3,5-dicloroanisol. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, agitando. A las 28 horas la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un baño de hielo-agua agitado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire.
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A una solución de 50 mg (0,18 mmoles) de cloruro de 2,4-dicloro-6-metoxibencenosulfonilo en 4 ml de piridina se añadieron 42 mg (0,19 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etilamina. La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y se lavó con cuatro porciones de 30 ml de ácido acético al 10%, dos porciones de 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se decantó y se concentró al vacío. El material crudo se purificó filtrándolo a través de un tampón de sílice, eluyendo con éter. El material del tampón se disolvió en éter y se precipitó evaporando lentamente, obteniéndose 50 mg (57%) del compuesto del epígrafe en forma de un polvo de color amarillo brillante. MS: m/z 467 (M+1).
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Ejemplo 12 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-(2,2,2-tri-fluoro-1-indol-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida
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Una mezcla de 2,10 g (12,3 mmoles) de 2-amino-3,3,3-tri-fluoropropionato de etilo y 2,80 g (12,8 mmoles) de cloruro de 2-mesitilensulfonilo en 10 ml de piridina se calentó a 70ºC. A las 3 horas la CCF (acetato de etilo-hexanos (2:8)) indicó un nuevo producto (revelado con PMA) que era más polar que el cloruro de sulfonilo. La mezcla se diluyó después con HCl acuoso 1 N y se extrajo con tres porciones de 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 30 ml de HCl acuoso 1 N, 20 ml de salmuera y tres porciones de 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2-6% de gradiente), para dar 1,1 g (25%) de 3,3,3-trifluoro-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propionato de etilo.
A una solución de 1,0 g (2,8 mmoles) de 3,3,3-trifluoro-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propionato de etilo en 10 ml de THF se añadieron 255 mg (6,5 mmol) de hidruro de aluminio y litio. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se enfrió cuidadosamente con agua, gota a gota. Después se agregó sulfato magnésico y la mezcla se filtró a través de un filtro de CELITE®, para dar 690 mg (78%) de 2,4,6-trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroximetiletil)bencenosulfonamida.
A una solución de 690 mg (2,22 mmoles) de 2,4,6-trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-hidroximetiletil)bencenosulfonamida en 10 ml de THF se añadieron en porciones 180 mg (4,5 mmoles) de hidruro sódico en aceite mineral y luego 475 mg (2,5 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tres porciones de 20 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, 20 ml de salmuera y dos porciones de 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 650 mg (99%) de 2-trifluorometil-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)-aziridina en forma de un aceite que solidificó en reposo como una cera sólida.
A una solución de 40 mg (0,34 mmoles) de indol en 0,8 ml de DMF se añadieron 25 mg (2,44 mmoles) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno y se agregaron 75 mg (0,26 mmoles) de aziridina. La reacción se controló por CCF (EtOAc-hexanos 2:8), indicando un nuevo compuesto algo más polar que el indol. Otra CCF con diclorometano-hexanos (1:1) dio una mayor separación. Después de 30 minutos la mezcla se enfrió con 7 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas juntas se lavaron con tres porciones de 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, usando diclorometano-hexanos (1:1). El material de la columna se cristalizó a partir de éter-hexanos, dando 75 mg (70%) del compuesto del epígrafe. MS: m/z 411,56 (M+1).
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Ejemplo 13 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(3-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
97
Una mezcla de 500 mg (1,5 mmoles) de 1-bencenosulfonil-3-bromo-1H-indol, 245 mg (2,0 mmoles) de ácido fenilborónico, 42 mg (0,04 mmoles) de Pd[(Ph_{3}P)]_{4} en 10 ml de tolueno, 5 ml de etanol y 3 ml de solución acuosa de carbonato sódico 2 M se calentó a reflujo durante la noche. Después la mezcla se enfrió y se diluyó con 15 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tres porciones de 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se adsorbió y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (2:98), para dar 235 mg (47%) de 1-bencenosulfonil-3-fenil-1H-indol.
Una mezcla de 245 mg (0,73 mmoles) de 1-bencenosulfonil-3-fenil-1H-indol en 10 ml de metanol y 5 ml de KOH acuoso 2 N se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de 10 ml de solución acuosa de KOH 2 N, 10 ml de salmuera, tres porciones de 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se trituró con hexanos, dando 48 mg (33%) 3-fenil-1H-indol.
A una solución de 48 mg (0,25 mmoles) de 3-fenil-1H-indol en 3 ml de DMF se le añadieron 28 mg (0,7 mmoles) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno y después se agregaron 73 mg (0,25 mmoles) de 2-trifluorometil-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)aziridina. La reacción se controló mediante CCF (EtOAc al 20%-hexanos y hexanos al 50%-CH_{2}Cl_{2}), indicando que la aziridina de partida estaba consumida. A los 30 minutos la mezcla se enfrió con 7 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 7 ml de disolución acuosa saturada de cloruro amónico y tres porciones de 7 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se trituró con éter, para dar 88 mg (72%) del compuesto del epígrafe. MS: m/z 487,59 (M+1).
Como alternativa los índoles (N_{1}-H) pueden desprotonarse con bis(trimetilsilil)amida sódica en DMSO, seguido de reacción con una aziridina.
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Ejemplo 14 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-tri-fluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
98
A una solución de 115 mg (0,60 mmoles) de 4-fenilindol en 2 ml de terc-butilmetiléter a temperatura ambiente se añadieron 0,25 ml (0,75 mmoles) de una solución 3 M de bromuro de etil-magnesio en éter. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se agregaron 22,8 mg (0,12 mmoles) de yoduro de cobre (I). Transcurridos 30 minutos se añadió una solución de 87,9 mg (0,30 mmoles) de 2-trifluorometil-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)aziridina en 1 ml de terc-butilmetiléter. Después de 18 horas la reacción se enfrió con 1 ml de agua helada. A los 10 minutos la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se filtró a través de un filtro de CELITE® y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g), eluyendo con acetato de etilo-hexanos (0-30% de gradiente), para dar un sólido blanquecino. Una segunda cromatografía de CCF preparativa, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) dio 65 mg (22%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 15 Síntesis de N-(1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2,2,2-trifluoroetil)-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
99
Una mezcla de 9 mg (2,20 mmoles) de polvo de magnesio, 79 mg (0,37 mmoles) de 3-bromobenzo[b]tiofeno, 8 mg (0,04 mmoles) de yoduro de cobre (I) y 50 mg (0,17 mmoles) de 2-trifluorometil-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)aziridina en 1 ml de THF se calentó a 80ºC en un tubo sellado. Después de 30 minutos la reacción se enfrió con 7 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se cromatografió en gel de sílice, usando diclorometano-hexanos (1:1) para cargar la muestra y eluyendo luego con diclorometano-hexanos (1:1, después 75:25). El material de la columna se trituró con éter-hexanos, para dar 17 mg (23%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, coherente con el producto deseado. MS: m/z 428,51 (M+1).
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Ejemplo 16 Síntesis de N-[1-(7-ciano-1H-indol-3-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
100
Una solución de 400 mg (0,61 mmoles) de N-[1-(7-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbence-nosulfonamida en 2 ml de dimetilacetamida anhidra se desgasificó bajo atmósfera de argón. A esta mezcla se le añadieron 72 mg (0,61 mmoles) de cianuro de cinc y 70 mg (0,06 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua fría. El precipitado resultante de color crema claro se filtró, se lavó con agua y se secó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-cloruro de metileno (1:9) para dar primero 110 mg de un sólido blanquecino y luego 85 mg de material desbromado. Una segunda purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%-cloruro de metileno (1:99) el primer material eluido de la columna inicial, dio 35 mg (13%) del compuesto del epígrafe.
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Ejemplo 17 Síntesis de N-[1-(5-ciano-1H-indol-3-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
101
A una mezcla de 13 mg (0,01 mmoles) de tris(dibencili-denacetona)dipaladio(0), 10 mg (0,09 mmmoles) de cianuro de cinc, 10 mg (0,02 mmoles) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no y 75 mg (0,15 mmoles) de N-[1-(5-bromo-1H-indol-3-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida en un tubo a presión sellado con un tapón septum, evacuado y llenado varias veces con nitrógeno, se le añadió DMF desgasificada. La mezcla se volvió de color rojo/marrón y se calentó a 130ºC en atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un filtro de CELITE® y se concentró. La mezcla cruda se purificó por CCF preparativa (placa de 2 mm), se eluyó con EtOAc-hexanos (25:75). El material de la CCF preparativa se separó suspendiendo el gel de sílice en acetato de etilo, seguido de filtración, para dar 22 mg (33%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino. MS:m/z 434,30 (M+1).
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Ejemplo 18 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-hidroxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
102
A una solución agitada de 60 mg (0,14 mmoles) de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)-etil]bencenosulfonamida en 1 ml de diclorometano anhidro se le añadieron lentamente 0,34 ml (0,34 mmoles) de una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano. Transcurridas 3 horas a temperatura ambiente la reacción se sofocó en hielo con 0,5 ml de agua fría y se agitó durante 5 minutos. La mezcla reactiva se diluyó con 50 ml de diclorometano, se filtró a través de un filtro de CELITE® y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por CCF preparativa, eluyendo con diclorometano-acetato de etilo (85:15), para dar 35 mg (60%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 19 Síntesis de 2,4-dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
103
A una solución de 30 mg (0,06 mmoles) de 2,4-dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida en 2 ml de diclorometano se le agregó 1 ml de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Al cabo de 1 hora la reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se apagó cuidadosamente con 5-10 ml de metanol, agitando. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con tres porciones de 20 ml de HCl acuoso 1 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y se concentraron al vacío. El producto cristalizó al concentrarse, dando 4 mg (13%) del compuesto del epígrafe.
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Ejemplo 20 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida
104
A una disolución agitada de 80 mg (0,15 mmoles) de N-[1-(4-benciloxi-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida en 5 ml de metanol se le añadieron 20 mg de paladio al 10% sobre carbón y después 48,7 mg (0,77 mmoles) de formiato amónico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con metanol, se filtró a través de un filtro de CELITE® y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua fría y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, resultando un sólido blanco que se purificó por CCF preparativa, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:6), para dar 30 mg (45%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo 21 Síntesis de 2,4,6-trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida
105
Una mezcla de 46 mg (0,31 mmoles) de 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 91,5 mg (0,31 mmoles) de 2-trifluoro-metil-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)aziridinas en 1,5 ml de THF anhidro se calentó a 130ºC en un tubo cerrado durante 18 horas. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos (gradiente), para dar 65 mg (47%), p.f. 143ºC-144ºC.
Los dihidroindoles se hicieron reaccionar con 2-trifluoro-metil-1-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)aziridina, conforme al procedimiento de M. Arjun Reddy, L. Rajender Reddy, N. Bhanumathi y K. Rama Rao, Chem. Lett., 2001, 3, p. 246-247, que se incorpora aquí como referencia, con la variación de usar como disolvente metanol en vez de agua-acetona y llevar a cabo la reacción a 60ºC en vez de a temperatura ambiente.
Evaluación de las propiedades biológicas
La fijación de los compuestos de la presente invención al receptor de esteroides se evaluó en un ensayo de fijación competitiva y polarización fluorescente. En la solicitud de patente US nº 60/291,877, registrada el 18 de mayo de 2001 e incorporada aquí como referencia en su totalidad, se describe detalladamente la preparación del complejo recombinante del receptor de glucocorticoides (GR) utilizado en el ensayo. La sonda de dexametasona marcada con tetrametilrodamina (TAMRA) se preparó según un procedimiento estándar de la literatura (M. Pons y otros, J. Steroid Biochem. 22, p. 267-273, 1985).
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A. Ensayo de fijación competitiva del receptor de glucocorticoide
Etapa 1
Caracterización de la sonda fluorescente
Primero hubo que medir las longitudes de onda de máxima excitación y emisión de la sonda fluorescente. La dexametasona marcada con rodamina (TAMRA) es un ejemplo de este tipo de sondas.
Luego se determinó la afinidad de la sonda por el receptor de esteroides mediante un ensayo de valoración. El valor de polarización fluorescente de la sonda en tampón de ensayo se midió en un fluorímetro SLM-8100, utilizando los valores máximos de excitación y emisión arriba citados. Se añadieron alícuotas de lisado del vector de expresión y después de cada adición se midió la polarización fluorescente, hasta dejar de observar variaciones en el valor de polarización. Se hicieron análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados, para calcular la constante de disociación de la sonda a partir de los valores de polarización resultantes de la fijación del lisado a la sonda.
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Etapa 2
Selección de inhibidores de fijación a la sonda
Este ensayo se basa en la polarización fluorescente (PF) a fin de cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo para competir con la dexametasona marcada con tetrametilrodamina (TAMRA) en la fijación a un complejo de receptor de glucocorticoide (GR) humano, preparado a partir de un sistema de expresión de insecto. El tampón de ensayo fue: TES 10 mM, KCl 50 mM, 20 mM Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}0, EDTA 1,5 mM, 0,04% p/v de CHAPS, 10% v/v de glicerina, ditiotreitol 1 mM, pH 7,4. Los compuestos de ensayo se disolvieron hasta 1 mM en DMSO puro y luego se diluyeron hasta l0x la concentración de ensayo, en tampón de ensayo suplementado con 10% v/v de DMSO. Los compuestos de ensayo se diluyeron serialmente hasta l0x las concentraciones de ensayo, en placas de polipropileno de 96 pocillos, con tampón que contenía 10% de DMSO. Las mezclas para la reacción de fijación se prepararon en placas negras de microtitulación Dynex de 96 pocillos, añadiendo sucesivamente a cada pocillo los siguientes componentes de ensayo: 15 \mul de disolución de compuesto de ensayo l0x, 85 \mul de lisado de báculovirus que contenía GR, diluido 1:170 en tampón de ensayo, y 50 \mul de dexametasona marcada con TAMRA 15 nM. Los controles positivos eran mezclas reactivas sin compuesto de ensayo; los controles negativos (blancos) eran mezclas reactivas con dexametasona 0,7 \muM hasta 2 \muM. Las reacciones de fijación se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y después se leyó su polarización fluorescente, a 550 nm de excitación y 580 nm de emisión, en el aparato LJL Analyst con el espejo dicroico de rodamina 561 montado. Los valores IC_{50} se determinaron por ajuste iterativo no lineal de la curva de datos de señales PF a una ecuación lógica con 4 parámetros.
De los compuestos cuya fijación al receptor de glucocorticoides ha sido comprobada puede evaluarse si se fijan al receptor de progesterona (PR), al receptor de estrógenos (ER) y al receptor de mineralocorticoides (MR), a fin de valorar la selectividad del compuesto para el GR. Los protocolos para PR y MR son idénticos al método descrito arriba para GR, con las siguientes excepciones: el lisado de células de insecto PR se diluye 1:7,1 y el lisado MR se diluye 1:9,4. La sonda de PR es mifepristona marcada con TAMRA - que se emplea a una concentración final de 5 nM para el ensayo - y los controles negativos (blancos) son mezclas reactivas que llevan mifepristona 0,7 \muM hasta 2 \muM.
El protocolo para ER es similar a los anteriores, pero se usa el receptor del kit PanVera con la sonda marcada con fluoresceína. Los componentes de ensayo se preparan con los mismos volúmenes que antes, para llegar a concentraciones de ensayo finales de 15 nM para ER y de 1 nM para la sonda ES2. Además el orden de adición de los componentes varía respecto a los ensayos anteriores: en primer lugar se añade la sonda a la placa, seguido del receptor y del compuesto de ensayo. Las placas se leen en el aparato LJL Analyst a 485 nm de excitación y a 530 nm de emisión, con el espejo dicroico de fluoresceína 505 montado.
De los compuestos cuya fijación al receptor de glucocorticoides ha sido comprobada puede evaluarse la disociación de transactivación y de transrepresión mediante ensayos citados en los antecedentes de la presente invención (C.M. Bamberger y H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest. 30 (supl. 3), 6-9, 2000) o los ensayos descritos a continuación.
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B. Ensayos celulares de receptor de glucocorticoides 1. Inducción de la aromatasa en fibroblastos (ensayo celular de transactivación)
La dexametasona - un ligando sintético para el receptor de glucocorticoides (GR) - induce la expresión de aromatasa en células fibroblásticas de prepucio humano. La actividad de la aromatasa se mide mediante la conversión de testosterona a estradiol en medios de cultivo. De los compuestos que presentan fijación al GR se evalúa su capacidad de inducir la actividad de la aromatasa en fibroblastos de prepucio humano.
Se recubren placas de 96 pocillos con células fibroblásticas de prepucio humano (nº de catálogo del ATCC CRL-2429, designación CCD112SK), a razón de 50.000 células por pocillo, 5 días antes del uso, en medio de cultivo Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo 12440-053), suplementado con un 10% de FBS (Clonetech, nº de catálogo SH30068) filtrado con carbón activo, y con gentamicina (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo 15710-064). El día del ensayo el medio contenido en los pocillos se cambia por medio fresco. Las células se tratan con los compuestos de ensayo a concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M y con testosterona a una concentración final de 300 ng/ml. Cada pocillo tiene un volumen total de 100 \mul. Las muestras se hacen por duplicado. Los pocillos de control comprenden: (a) pocillos que reciben solo testosterona y (b) pocillos que reciben testosterona más 2 \muM de dexametasona para procurar la máxima inducción de aromatasa. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (de 15 a 18 horas) y al final de la incubación se recogen los sobrenadantes. El contenido de estradiol en el sobrenadante se mide mediante kits ELISA para estradiol (elaborados por ALPCO, obtenidos de American Laboratory Products nº de catálogo 020-DR-2693), siguiendo las instrucciones del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales ELISA en cada pocillo. El grado de inducción de aromatasa debido a los compuestos de ensayo se expresa en porcentaje respecto a la dexametasona. Los valores EC_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
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2. Inhibición de la producción de IL-6 en fibroblastos (ensayo celular de transrepresión)
Las células fibroblásticas de prepucio humano producen IL-6 en respuesta a la estimulación causada por la citocina proinflamatoria IL-1. Esta respuesta inflamatoria, medida por la producción de IL-6, se puede inhibir eficazmente con dexametasona, un ligando sintético del receptor de glucocorticoides (GR). De los compuestos que demuestran fijación al GR se evalúa su capacidad de inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos de prepucio humano.
Se recubren placas de 96 pocillos con células fibroblásticas de prepucio humano (nº de catálogo del ATCC CRL-2429), a razón de 5.000 células por pocillo, el día antes del uso, en medio de cultivo Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo 12440-053) y suplementado con 10% de FBS (Clonetech, nº de catálogo SH30068), filtrado con carbón activo, y con gentamicina (GibcoBRL Life Technologies, nº de catálogo 15710-064). Al día siguiente el medio contenido en los pocillos se reemplaza por medio fresco. Las células se tratan con IL-1 (rhIl-1\alpha, R&D Systems, nº de catálogo 200-LA) a una concentración final de 1 ng/ml y con compuestos de ensayo a concentraciones finales de 10^{-5} M a 10^{-8} M en un volumen total de 200 \mul por pocillo. Las muestras se hacen por duplicado. Los pocillos comparativos de control no reciben compuestos de ensayo ni IL-1. Los pocillos de control positivo reciben solo IL-1 y representan la cantidad máxima (o 100%) de producción de IL-6. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (de 15 a 18 horas) y al final de la incubación se recogen los sobrenadantes. Los niveles de IL-6 en los sobrenadantes se determinan mediante los kits ELISA para IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena, Austria, nº de catálogo BMS213TEN), según las instrucciones del fabricante. El grado de inhibición de la IL-6 causada por los compuestos de ensayo se expresa en porcentaje respecto a los controles positivos. Los valores EC_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
La evaluación de la actividad agonista o antagonista de los compuestos que se fijan al receptor de glucocorticoide se puede realizar según cualquiera de los ensayos.
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3. Modulación de la inducción de tirosina-aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de rata
Ensayo de los compuestos, a fin de determinar su actividad agonista o antagonista para inducir tirosina-aminotrans-ferasa (TAT) en células de hepatoma de rata.
Se incubaron por la noche células H4-II-E-C3 en placas de 96 pocillos (20.000 células/100 \mul/pocillo) con medio MEM que contenía 10% de FBS inactivado por calor y 1% de amino-ácidos no esenciales. Al día siguiente las células se estimularon durante 18 horas con las concentraciones indicadas de dexametasona o de compuesto de ensayo (disuelto en DMSO a una concentración final del 0,2% en DMSO). Las células de control se trataron con 0,2% de DMSO. Pasadas 18 horas las células se lisaron en un tampón que contenía 0,1% de Triton X-100 y se midió la actividad TAT en un ensayo fotométrico, usando como substratos tirosina y alfa-cetoglutarato.
Para medir la actividad antagonista las células de hepatoma se preestimularon añadiendo dexametasona (intervalos de concentración entre 3 x 10^{-9} M y 3 x 10^{-8} M), poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se utilizó la mifepristona esteroide, antagonista no selectiva de GR/PR.
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4. Modulación de la inducción de MMTV-Luc en células HeLa
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de los compuestos en la estimulación del promotor del MMTV (virus del tumor mamario de ratón) en células HeLa.
Se cotransfectaron de forma estable células HeLa con el plásmido pHHLuc que lleva un fragmento del MMTV-LTR (de -200 a +100 respecto al sitio inicial de transcripción) clonado en frente del gen de luciferasa (Norden, 1988) y del plásmido pcDNA3.1 (Invitrogen) que expresa constitutivamente la resistencia al antibiótico selectivo GENETICINA®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción del promotor de MMTV y se utilizaron en ensayos posteriores.
Las células se cultivaron durante la noche en medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con 3% de CCS (suero bovino tratado con carbón activo), y luego se transfirieron a placas de 96 pocillos (15.000 células/100 \mul/pocillo). Al día siguiente se estimuló la activación del promotor de MMTV, añadiendo el compuesto de ensayo o dexametasona disuelta en DMSO (concentración final 0,2%). Las células de control se trataron solo con DMSO. A las 18 horas se lisaron las células con reactivo de lisis celular (Promega, nº de catálogo E1531), se agregó reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, nº de catálogo E1501) y se midió el brillo luminiscente en un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista se preestimuló el promotor del MMTV añadiendo dexametasona (de 3 x 10^{-9} M hasta 3 X 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó la mifepristona estereoide, antagonista no selectivo de GR/PR.
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5. Modulación de la producción de IL-8 en células U937
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de los compuestos en la inhibición mediada por GR de la secreción de IL-8 inducida por LPS en células U-937.
Se incubaron células U-937 durante 2 a 4 días en medio RPMI1640 que contenía 10% de CCS (suero bovino tratado con carbón activo). Las células se transfirieron a placas de 96 pocillos (40.000 células/100 \mul/pocillo) y se estimularon con 1 \mug/ml de LPS (disuelto en PBS), en presencia o ausencia de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final 0,2%). Las células de control se trataron con 0,2% de DMSO. Pasadas 18 horas se midió la concentración de IL-8 en el sobrenadante celular mediante ELISA, utilizando el "OptEIA human IL-8 set" (Pharmingen, nº de catálogo 2654KI).
Para medir la actividad antagonista se inhibió la secreción de IL-8 inducida mediante LPS añadiendo dexametasona (de 3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se empleó la mifepristona estereoide, antagonista no selectivo de GR/PR.
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6. Modulación de la expresión de ICAM-Luc en células HeLa
Ensayo de la actividad agonista o antagonista de los compuestos en la inhibición de la activación del promotor de ICAM inducida por TNF-alfa en células HeLa.
Se cotransfectaron de forma estable células HeLa con un plásmido que contenía un fragmento de 1,3 kb del promotor de ICAM humano (de -1353 a -9 respecto al sitio inicial de transcripción, Ledebur y Parks, 1995) clonado en frente del gen de luciferasa (Norden, 1988) y del plásmido pcDNA3.1, que expresa constitutivamente la resistencia al antibiótico selectivo GENETICINA®. Se seleccionaron los clones con mejor inducción del promotor de ICAM y se usaron en ensayos posteriores. Las células se transfirieron a placas de 96 pocillos (15.000 células/100 \mul/pocillo) en medio DMEM suplementado con 3% de CCS. Al día siguiente se indujo la activación del promotor ICAM, añadiendo 10 ng/ml de TNF-alfa recombinante (R&D System, nº de catálogo 210-TA). Las células se trataron simultáneamente con compuesto de ensayo o dexametasona (disueltos en DMSO, final concentración: 0,2%). Las células de control se trataron solo con DMSO. A las 18 horas se lisaron las células con reactivo de lisis celular (Promega, nº de catálogo E1531), se agregó reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, nº de catálogo E1501) y se midió el brillo luminiscente en un luminómetro (BMG, Offenburg).
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Para medir la actividad antagonista se inhibió la activación del promotor ICAM inducida por el TNF-alfa añadiendo dexametasona (3 x 10^{-9} M a 3 x 10^{-8} M) poco antes de aplicar el compuesto de ensayo a las células. Como control se usó la mifepristona estereoide, antagonista no selectivo de GR/PR.
En general, el intervalo de efectividad preferido en los ensayos anteriores está comprendido entre 0,1 nM y 10 \muM, con mayor preferencia entre 0,1 nM y 1 \muM y, sobre todo, entre 0,1 nM y 100 nM.
Se han probado compuestos representativos de la presente invención y se ha observado que poseen actividad moduladora de la función receptora de glucocorticoides en uno o varios de los anteriores ensayos. Por ejemplo, se ha demostrado que los siguientes compuestos de la presente invención tienen una actividad potente (100 nM o menos) en el ensayo de fijación al GR:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-hidroxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
1-[3,3,3-Trifluoro-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil-amino)propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-(1-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2,2,2-trifluoroetil)-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,6-Dibromocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Benciloxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
1-[3,3,3-Trifluoro-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonil-amino)propil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
5-Benciloxi-1-[3,3,3-trifluoro-2-(2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilamino)propil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida; y
N-[1-(5-Bromo-2,3-dihidroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida.
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Además se han ensayado los siguientes compuestos de la presente invención y han demostrado actividad como agonistas de la función receptora de glucocorticoide en uno o varios de los ensayos anteriores:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil] bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; y
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida.
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7. Inhibición de la producción de osteocalcina por la línea celular MG-63
El día antes del uso se recubren placas de 96 pocillos con células MG-63 de osteosarcoma humano (nº de catálogo ATCC CRL-1427), a razón de 20.000 células por pocillo, en 200 \mul de medio con 99% de D-MEM/F-12 (Gibco-Invitrogen, nº de catálogo 11039-021) suplementado con 1% de penicilina y estreptomicina (Gibco-Invitrogen, nº de catálogo 15140-122), 10 \mug/ml de vitamina C (Sigma, nº de catálogo A-4544) y 1% de suero fetal bovino filtrado a través de carbón activo (HyClone, nº de catálogo SH30068.02). Al día siguiente los pocillos se sustituyen con medio fresco. Las células se tratan con vitamina D (Sigma, nº de catálogo D1530) a una concentración final de 10 nM y con los compuestos de ensayo a concentraciones de 10^{-6} M a 10^{-9} M, en un volumen total de 200 \mul por pocillo. Las muestras se hacen por duplicado. Los pocillos comparativos de control no reciben vitamina D ni compuestos. Los pocillos de control positivo solo reciben vitamina D, sin compuestos, y representan la cantidad máxima (100%) de producción de osteocalcina. Las placas se incuban a 37ºC durante 48 horas y los sobrenadantes se recogen al final de la incubación. Los contenidos de osteocalcina en los sobrenadantes se determinan con el kit ELISA para osteocalcina Glype (Zymed, nº de catálogo 99-0054) según el protocolo del fabricante. La inhibición de osteocalcina por los compuestos de ensayo se expresa en porcentaje respecto a los controles positivos. Los valores IC_{50} de los compuestos de ensayo se obtienen mediante ajuste de curva no lineal.
La presente invención permite modular la función receptora de glucocorticoides en un paciente, incluyendo la administración al paciente de un compuesto conforme a la presente invención. Si la finalidad de modular la función receptora de glucocorticoide en un paciente es el tratamiento de un estado o condición patológica, la administración incluye con preferencia una cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva de un compuesto farmacéuticamente aceptable según la presente invención. Si el propósito de modular la función receptora de glucocorticoide en un paciente es para fines diagnósticos u otros motivos (p. ej., para determinar si el paciente admite terapéuticamente o es sensible a varias dosis subterapéuticas de los compuestos de la presente invención), la administración incluye preferiblemente una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, es decir, la cantidad necesaria para lograr el efecto o grado de modulación deseado.
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Como se ha señalado antes, los compuestos de la presente invención sirven para modular la función receptora de glucocorticoides. De esta manera los compuestos de la presente invención tienen aplicación terapéutica en el tratamiento de estados y condiciones patológicas mediadas por la función receptora de glucocorticoide o pueden beneficiarse de la modulación de función receptora de glucocorticoides.
Por el hecho de modular la función receptora de glucocorticoides los compuestos de la presente invención tienen actividad antiinflamatoria y antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa muy útil, y pueden utilizarse como fármacos para pacientes, particularmente en forma de composiciones farmacéuticas, como las descritas abajo, destinadas al tratamiento de estados y condiciones patológicas.
Los compuestos agonistas de la presente invención pueden utilizarse como fármacos para pacientes, en el tratamiento de las siguientes indicaciones o estados patológicos, que van acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
(i)
Enfermedades pulmonares: enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier origen, en particular el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA); bronquioectasia; bronquitis de diverso origen; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, en particular la alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, en particular el edema pulmonar tóxico; todas las formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier origen, p. ej. neumonitis por irradiación; y las sarcoidosis y granulomatosis, en particular la enfermedad de Boeck;
(ii)
Enfermedades reumáticas, autoinmunes o articulares: todas las formas de enfermedades reumáticas, en especial la artritis reumatoide, la fiebre reumática aguda y la polimialgia reumática; la artritis reactiva; enfermedades reumáticas de partes blandas; enfermedades inflamatorias de partes blandas de otro origen; síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis); artritis traumática; colagenosis de cualquier origen, p. ej. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still y síndrome Felty;
(iii)
Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacción alérgica, p. ej. edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados sanguíneos, agentes de contraste, etc.; choque anafiláctico (anafilaxis), urticaria y dermatitis de contacto;
(iv)
Enfermedades vasculíticas: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes y eritema nudoso;
(v)
Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, en particular la infantil; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas desencadenadas por diversas noxas, p. ej. radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.; dermatosis bullosas; enfermedades del complejo liquenoide; prurito (p. ej. de origen alérgico); dermatitis seborreica; rosácea; pénfigo vulgar; eritema multiforme exudativo; balanitis; vulvitis; pérdida de cabello, como por ejemplo en la alopecia areata; y linfomas cutáneos de células T;
(vi)
Enfermedades renales: síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, p. ej. glomérulonefritis;
(vii)
Enfermedades hepáticas: desintegración aguda de células hepáticas; hepatitis aguda de origen diverso, p. ej. vírica, tóxica, inducida por fármacos; y hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente;
(viii)
Enfermedades gastrointestinales: enfermedades de inflamación intestinal, p. ej. enteritis regional (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis péptica (esofagitis por reflujo); y gastroenteritis de otro origen, p. ej. esprúe no tropical;
(ix)
Enfermedades proctológicas: eccema anal; fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática;
(x)
Enfermedades oculares: queratitis alérgica, uveitis o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; coroiditis; y oftalmía simpática;
(xi)
Enfermedades otorrinolaringológicas (ORL): rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa, p. ej. causada por eccema de contacto, infección, etc.; y otitis media;
(xii)
Enfermedades neurológicas: edema cerebral, en particular el edema cerebral relacionado con tumores; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión grave de la médula espinal; apoplejía; y diversas formas de crisis convulsivas, p. ej. espasmo salutatorio;
(xiii)
Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida; y trombocitopenia idiopática;
(xiv)
Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; metástasis extensas, particularmente en el carcinoma mamario, bronquial o prostático;
(xv)
Enfermedades endocrinas: oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; enfermedad de Basedow; tiroiditis granulomatosa; estruma linfomatosa; y enfermedad de Graves;
(xvi)
Trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades del injerto contra el huésped;
(xvii)
Estados graves de shock, p. ej. shock séptico, shock anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS);
(xviii)
Terapia de sustitución en: insuficiencia adrenal primaria congénita, p. ej. síndrome adrenogenital; insuficiencia adrenal primaria adquirida, p. ej. enfermedad de Addison; adrenalitis autoinmune, postinfección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia adrenal secundaria congénita, p. ej. hipopituitarismo congénito; e insuficiencia adrenal secundaria adquirida, p. ej. postinfección, tumores, metástasis, etc.;
(xix)
Dolor de origen inflamatorio, p. ej. lumbago; y
(xx)
diversos estados o condiciones patológicos, incluyendo la diabetes de tipo I (diabetes dependiente de insulina), osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a una angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, daño por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión múltiple de órganos a raíz de un trauma, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrosante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
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Además los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar cualquier otro estado o condición patológica no mencionada arriba que se haya tratado, se esté tratando o vaya a tratarse con glucocorticoides sintéticos (véase, p. ej. H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Phar-makologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides; fundamentos inmunológicos, farmacología y pautas terapéuticas] Stuttgart, editorial Verlagsgesellschaft mbH, 1998, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad). La mayoría de las indicaciones (i) a (xx) arriba mencionadas se describe detalladamente Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien. Asimismo, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para tratar trastornos distintos de los enumerados o mencionados arriba, o de los aquí discutidos, incluyendo los antecedentes de la presente invención.
Los compuestos antagonistas según la presente invención, tanto si son antagonistas totales como parciales, se pueden usar en pacientes, como fármacos para tratar, sin limitación, los siguientes estados patológicos o indicaciones: diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina); obesidad; enfermedades cardiovasculares; hipertensión; arteriosclerosis; enfermedades neurológicas tales como psicosis y depresión; tumores adrenales y pituitarios; glaucoma; y síndrome de Cushing basado en un tumor secretor de ACTH, como el adenoma pituitario. Los compuestos de la presente invención sirven en particular para tratar la obesidad y todas las indicaciones y estados patológicos relacionados con un metabolismo alterado de los ácidos grasos, por ejemplo hipertensión, aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Con el uso de aquellos compuestos de la presente invención que son antagonistas de GR debería ser posible antagonizar el metabolismo de los hidratos de carbono y de los ácidos grasos. Por tanto, los compuestos antagonistas de la presente invención sirven para tratar todas las condiciones y estados patológicos que implican un mayor metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos, incluyendo aquellos estados patológicos y condiciones que conducen al catabolismo, tales como la debilidad muscular (como ejemplo del metabolismo de proteínas).
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Métodos de uso diagnóstico
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en aplicaciones diagnósticas y, como patrones, en ensayos de fijación competitiva con finalidades comerciales y otras. En estos casos los compuestos de la presente invención se pueden usar tal cual o se pueden modificar incorporando un radioisótopo, un marcador luminiscente, fluorescente o similar, a fin de obtener una sonda radioisotópica, luminiscente o fluorescente, del modo ya conocido por el especialista en la materia y resumido p. ej. en Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals [Manual de sondas fluorescentes y productos químicos de investigación], 6ª edición, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes [Sondas moleculares], 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity [Sondas fluorescentes y luminiscentes para actividad biológica], W.T. Mason (ed.), San Diego, Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach [Interacción receptor-ligando, método práctico], E.C. Hulme (ed.), Oxford, IRL Press, 1992. Todas estas publicaciones se incorporan aquí como referencia en su integridad.
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Administración general y composiciones farmacéuticas
Cuando se usan como fármacos, los compuestos de la presente invención suelen administrarse en forma de composición farmacéutica. Estas composiciones pueden elaborarse mediante procedimientos bien conocidos de la técnica farmacéutica y contienen al menos un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse solos o combinados con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los compuestos de la presente invención, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas formas de ejecución, aumentan la disolución o dispersión y la acción inhibidora, aportan un efecto terapéutico auxiliar, etc. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse tal cual o en combinación con otras sustancias activas conforme a la presente invención, opcionalmente en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. En general los compuestos de la presente invención se administran en cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva, pero también pueden administrarse en cantidades menores para fines diagnósticos u otros propósitos.
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en combinación con glucocorticoides o corticoesteroides. Como se ha señalado antes, la terapia estándar para diversos trastornos inmunes e inflamatorios incluye la administración de corticoesteroides capaces de suprimir las respuestas inmunológicas e inflamatorias (A.P. Truhan y otros, Annals of Allergy, 1989, 62, p. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, p. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, p. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, p. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), p. S27-S29). Aunque desde el punto de vista terapéutico es beneficioso, el uso de corticoesteroides está relacionado con una serie de efectos secundarios, que pueden ser suaves hasta peligrosos para la vida, sobre todo en caso de uso prolongado y/o cuando las dosis de esteroide son altas. Por tanto sería en gran medida deseable disponer de métodos y composiciones que permitieran el uso de una menor dosis efectiva de corticoesteroides (designada como el "efecto economizador de esteroides") para evitar efectos secundarios no deseados. Los compuestos de la presente invención proporcionan dicho efecto economizador de esteroides, al lograr el resultado terapéutico deseado con menores dosis y administración menos frecuente de glucocorticoides o corticoesteroides.
La administración de los compuestos de la presente invención, ya sea en forma pura o mediante una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse usando cualquiera de los modos de administración de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, la administración puede realizarse por vía oral, bucal (p. ej. sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal, en formas de dosificación sólida, semisólida, de polvo liofilizado o líquida, como por ejemplo tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina dura o blanda, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferentemente en formas de dosificación unitarias, idóneas para la administración individual de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas incluirán en general un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la presente invención como principio activo, y además pueden contener otros agentes medicinales o farmacéuticos, soportes, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Dichos vehículos, soportes o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de elaboración de las composiciones farmacéuticas para los diversos modos de administración, son bien conocidos de los especialistas en la materia. El estado técnico se encuentra descrito, p. ej., en Remington: The Science and Practice of Pharmacy [Ciencia y práctica farmacéutica], 20ª edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives [Manual de los aditivos farmacéuticos], Michael & Irene Ash (ed.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients [Manual de los excipientes farmacéuticos], A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n. 2000; H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos], 5ª ed., Lea y Febiger, 1990; que aquí se incorporan en su totalidad como referencia para mejor descripción del estado técnico.
Tal como haría el especialista en la materia, para una formulación farmacéutica concreta se elegirán aquellas formas de los compuestos de la presente invención (p. ej. sales) que posean las propiedades físicas necesarias (p. ej. solubilidad en agua) para que la formulación sea eficaz.
Las composiciones farmacéuticas idóneas para administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de la presente invención en una base saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y otras que contienen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas idóneas para la administración parenteral contienen preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran con preferencia por vía intravenosa, aunque la administración también se puede realizar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas inyectables están basadas habitualmente en suero fisiológico estéril inyectable, suero fisiológico tamponado con fosfato, en suspensiones oleaginosas o en otros vehículos inyectables conocidos del estado técnico, que normalmente se esterilizan y se hacen isotónicos con la sangre. Por tanto las formulaciones farmacéuticas inyectables pueden suministrarse en forma de solución o suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable por vía parenteral, incluyendo 1,3-butanodiol, agua, suero de Ringer, solución isotónica de cloruro sódico, aceites fijos como los mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos como el ácido oleico, y similares. Estas formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan conforme al estado técnico conocido usando agentes dispersantes o fijadores adecuados y agentes de suspensión. Las composiciones inyectables contendrán en general 0,1 hasta 5% en p/p de un compuesto de la presente invención.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. Una composición farmacéuticamente aceptable para dicha administración oral, que contenga uno o más compuestos de la presente invención, se elabora incorporando cualquiera de los excipientes usados normalmente, por ejemplo calidades farmacéuticas de manita, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato magnésico, sacarina sódica, talco, derivados de éteres de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Dichas formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir formulaciones bien conocidas del estado técnico, concebidas para una liberación prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal por cualquiera de los muchos mecanismos, que incluyen, sin limitación, la liberación sensible al pH desde la forma de dosificación, basada en el pH variable del intestino delgado, la erosión lenta de una tableta o cápsula, la retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, la bioadhesión de la forma de dosificación a la mucosa de la pared del tracto intestinal o la liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de dosificación.
Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que contienen opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un excipiente tal como, por ejemplo, agua, suero fisiológico, dextrosa acuosa, glicerina, etanol y similares. Estas composiciones también pueden contener otros adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las formas de dosificación tópica de los compuestos comprenden ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores, colirios, gotas para los oídos, apósitos impregnados y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados, por ejemplo conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco, y emolientes en los ungüentos y cremas. La aplicación tópica puede realizarse una o más veces al día, según las consideraciones médicas habituales. Asimismo, los compuestos preferidos de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales idóneos. Las formulaciones también pueden llevar vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas y ungüentos, y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden hallarse en una cantidad comprendida entre el 1% y el 98% de la formulación, con mayor frecuencia llegarán hasta el 80% de la formulación.
También es factible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración transdérmica se pueden presentar en forma de parches individuales adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del usuario durante un largo período de tiempo. La dosis administrada mediante un sistema de liberación transdérmica deberá ser naturalmente continua, antes que intermitente, durante el régimen de dosificación. Estos parches contienen convenientemente un compuesto de la presente invención en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o en un polímero. La concentración idónea del compuesto activo está comprendida entre 1% y 35%, preferiblemente entre el 3% y el 15%.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran adecuadamente en forma de un pulverizador de aerosol, provisto de un dispositivo de bombeo que no requiere gas propelente, o bien en un envase presurizado o nebulizador cargado con un gas propelente apropiado, p. ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la dosis unitaria expelida por el nebulizador de aerosol puede fijarse mediante una válvula que suelte un volumen calibrado, a fin de que el inhalador de dosis calibrada (MDI) resultante se pueda usar para administrar los compuestos de la presente invención de manera reproducible y controlada. Estos aparatos inhaladores, nebulizadores o atomizadores son conocidos en el estado técnico, véanse por ejemplo las publicaciones internacionales PCT nº WO 97/12687 (en particular su figura 6, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683 y WO 97/20590, de las cuales se hace mención aquí y se incorporan como referencia en su totalidad.
La administración rectal se puede efectuar con supositorios de dosis unitaria, en los cuales el compuesto está mezclado con sólidos de bajo punto de fusión, solubles o insolubles en agua, por ejemplo grasas, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de poli-etilenglicoles de diversos pesos moleculares o de ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles o similares. El compuesto activo es normalmente el componente minoritario, cuya cantidad suele estar comprendida entre el 0,05 y el 10% en peso, siendo el resto componente base.
En todas las composiciones farmacéuticas arriba citadas los compuestos de la presente invención están formulados con un excipiente o soporte aceptable. Naturalmente los soportes o excipientes empleados deben ser aceptables por lo que respecta a su compatibilidad con los demás ingredientes de la composición y no deben ser nocivos para el paciente. El soporte o excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto de la presente invención como una composición de dosis unitaria, por ejemplo una tableta que puede llevar 0,05% hasta 95% en peso del compuesto activo. Dichos soportes o excipientes incluyen cargas o diluyentes inertes, ligantes, lubricantes, agentes disgregadores, retardantes de disolución, acelerantes de resorción, agentes absorbentes y colorantes. Son ligantes apropiados el almidón, la gelatina, azúcares naturales como la glucosa o la \beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como la goma arábiga, el tragacanto o el alginato sódico, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. Como lubricantes cebe citar oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y análogos. Como disgregadores cabe mencionar almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
En general una dosis diaria terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención está comprendida entre aproximadamente 0,001 mg y 15 mg/kg de peso corporal, con preferencia entre aproximadamente 0,1 mg y 10 mg/kg de peso corporal, sobre todo entre aproximadamente 0,1 mg y 1,5 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, para administrarlo a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación de un compuesto de la presente invención sería de aproximadamente 0,07 mg a 1050 mg diarios, con preferencia de aproximadamente 7,0 mg a 700 mg diarios, sobre todo de aproximadamente 7,0 mg a 105 mg diarios. Para establecer una pauta y un nivel de dosificación adecuado puede hacer falta cierto grado de optimización rutinaria.
Los soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden todos los aditivos anteriores y análogos.
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Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
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Se mezclan la sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, luego se humedece con una disolución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en estado húmedo y se seca. Los gránulos, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico se tamizan y se mezclan. La mezcla se prensa para producir tabletas de forma y tamaño apropiados.
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Se mezclan la sustancia activa finalmente molida, parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona; la mezcla se tamiza y se elabora con el almidón de maíz restante y agua, para formar un granulado, que se seca y se tamiza. Se le añaden el carboximetil-almidón sódico y el estearato magnésico, se homogeniza y la mezcla se prensa formando tabletas de tamaño adecuado.
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Se mezclan a fondo la sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen con agua. La masa húmeda se impulsa a través de un tamiz de 1 mm de tamaño de malla, se seca a unos 45ºC y después se pasan de nuevo los gránulos por el mismo tamiz. Después de incorporar el estearato magnésico la mezcla se prensa en una máquina de fabricar comprimidos, formando núcleos convexos de tableta de 6 mm. Los núcleos de tableta así producidos se recubren del modo consabido con una película formada básicamente de azúcar y talco. Una vez recubiertas, las tabletas se abrillantan con cera.
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La sustancia activa y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa humedecida se tamiza y se seca. Los gránulos secos se tamizan y se mezclan con el estearato magnésico. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
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La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a un pH entre 5,5 y 6,5 y se le añade cloruro sódico para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra para eliminar los pirógenos y el filtrado se envasa bajo condiciones asépticas en ampollas, que luego se esterilizan y se sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
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Se funde la grasa sólida. En ella se dispersa homogéneamente a 40ºC la sustancia activa molida. La mezcla se enfría a 38ºC y se vierte en moldes para supositorios ligeramente enfriados.
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La suspensión se transfiere a un recipiente de aerosol convencional, provisto de una válvula dosificadora. Por cada pulverización se dosifican preferiblemente 50 \mul de suspensión. Si se desea, la sustancia activa también puede dosificarse en mayores cantidades (p. ej. al 0,02% en peso).
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En los ejemplos H, I, J y K el polvo para inhalar se produce del modo habitual, mezclando los ingredientes individuales.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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donde:
R^{1}
es hidrógeno;
R^{2}
es un grupo fenilo sustituido opcional e independientemente con uno hasta cinco grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, alquil-C_{1}-C_{3}-tio o amino con el átomo de nitrógeno opcional e independientemente mono o disustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3}
es trifluorometilo, pentafluoroetilo, -CH_{2}CF_{3} o -CF_{2}CH_{3};
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno cada uno; y
R^{7}
es un grupo indolilo, azaindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrocarbazolilo o tetrahidrociclopenta[b]indolilo, cada uno sustituido opcional e independientemente con uno hasta tres grupos sustituyentes, siendo cada grupo sustituyente de R^{7}, independientemente, alquilo C_{1}-C_{3}, morfolinilo, piperidinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, nitro o alquil-C_{1}-C_{3}-tio con el átomo de azufre opcionalmente oxidado a sulfóxido o sulfona, donde cada grupo sustituyente de R^{7} está sustituido opcional e independientemente con un grupo sustituyente escogido entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, oxo, ciano o trifluorometilo,
o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, escogido entre:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
5-Bromo-2-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-difluoro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dibromo-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Hidroxi-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dibromo-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dibromo-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-difluoro-N-[2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-difluoro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dibromo-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-il-metiletil)bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2-difluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)propil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[3,3,3-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
4-Amino-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4-cloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trifluoro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,5-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5,6-Dimetoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-7-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2,3,7-trimetil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-{1-[2-(4-Clorofenil)indol-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etil}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluoro-fenil)indol-1-ilmetil]etil}bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-2-fenilindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida;
2-Amino-N-[1-(7-ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-4,6-dimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(7-ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-N-[1-(7-ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-4,6-dimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(7-ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Ciano-N-[1-(7-ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-4,6-dimetilbencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-ciano-N-[1-(7-ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(7-ciano-4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(7-ciano-6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2-dimetilamino-4,6-dimetilbenceno-sulfonamida;
2,4-Dicloro-N-[1-(7-ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-6-dimetilaminobencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilpirrolo-[2,3-b]piridin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianopirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometilpirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilpirrolo-[2,3-b]piridin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-pirimidin-5-ilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-piridin-4-ilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-piridin-3-ilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-piridin-2-ilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(3-cianometilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-trifluoro-metilindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(3-etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-N-[1-(5-cloro-7-ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-4,6-dimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(5-cloro-7-ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(5-cloro-3-metilindol-1-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[1-(3-cianometil-5-fluoroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]bencenosulfonamida;
o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, escogido entre:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
5-Bromo-2-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-c]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4-cloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Amino-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,5-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5,6-Dimetoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-7-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-{1-[2-(4-Clorofenil)indol-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etil}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-indol-1-ilmetil]etil}bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-2-fenilindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]benceno-sulfonamida,
o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, escogido entre:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metit-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Metoxi-4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-hidroxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[3,2-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4-cloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Amino-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trinuoro-1-(7-metoxi-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolm-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinotin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxi-2-metil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,5-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5,6-Dimetoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxiindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-{1-[2-(4-Clorofenil)indol-1-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-etil}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-triifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[2-(4-fluorofenil)-indol-1-ilmetil]etil}bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Etilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(6-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6'-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-2-fenilindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida; y
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida,
o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, escogido entre:
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Triisopropil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4-Dicloro-6-metoxi-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-indol-1-ilmetil-etil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-metilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-(2,2,2-trifluoro-1-pirrolo[2,3-b]-piridin-1-ilmetiletil)bencenosulfonamida;
2,4,6-Tricloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(3-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(3-fenilindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,6-Dicloro-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)-etil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cianoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Bromo-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Ciano-5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2-Amino-4,6-dimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloro-2-metilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-etil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(3-Acetilindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(5-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(2,3-Dimetil-5-nitroindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-5-nitro-indol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(6-Cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(4-Bromoindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoroindol-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloroindol-1-ilmetil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
N-[1-(7-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopent[b]indol-4-il-metil)-2,2,2-trifluoroetil]-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida;
N-[1-(3-Cianometil-5-metoxiindol-1-ilmetil)-2,2,2-tri-fluoroetil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(6-nitroindol-1-il-metil)etil]bencenosulfonamida;
2,4,6-Trimetil-N-[2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)etil]bencenosulfonamida;
o un tautómero, éster, amida o sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, o un tautómero, éster, amida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, o un tautómero, éster, amida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado o condición patológica seleccionada entre: diabetes tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores adrenales y pituitarios, y glaucoma.
8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, o un tautómero, éster, amida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos.
9. El uso según la reivindicación 8, en que la enfermedad se selecciona entre: (i) enfermedades pulmonares; (ii) enfermedades reumáticas, autoinmunes o articulares; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) trastornos de vasculitis; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades oculares; (xi) enfermedades otorrinolaringológicas (ORL); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplante de órganos y tejidos y del injerto contra el huésped; (xvii) estados graves de colapso; (xviii) terapia sustitutiva y (xix) dolor de génesis inflamatoria.
10. El uso según la reivindicación 8, en que la enfermedad se selecciona entre: diabetes tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a una angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión por reperfusion, enfermedades de resorción ósea, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión orgánica múltiple derivada de traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrosante y síndromes relacionados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos.
11. Uso de (a) un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, o de un tautómero, éster, amida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un glucocorticoide, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado o condición patológica escogida entre: diabetes de tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, trastornos neurológicos, tumores adrenales y pituitarios, y glaucoma.
12. Un kit para la determinación diagnóstica in vitro de la función receptora de glucocorticoide en una muestra, que contiene: (a) una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o de un tautómero, éster, amida, solvato o sal del mismo; y (b) instrucciones para el empleo del kit diagnóstico.
\newpage
13. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
120
en la cual R^{1} es H y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como están definidos en la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de aziridina de la fórmula (II) con un reactivo organometálico R^{7}-M de la fórmula (III), donde M es Na, Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, para formar el compuesto de la fórmula (I).
121 
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
122
en la cual R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente H y R^{2}, R^{3} y R^{7} son tal como están definidos en la reivindicación 1, que consiste en
(a)
hacer reaccionar un epóxido de la fórmula (IV) con azida sódica en un disolvente adecuado tal como etanol-agua y en presencia de cloruro amónico, para obtener una azida de fórmula (V)
123
(b)
reducir la azida de la fórmula (V) con hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbón, y en un disolvente adecuado, como metanol, para formar un aminoalcohol de fórmula (VI)
124
(c)
hacer reaccionar el aminoalcohol de la fórmula (VI) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (VII), en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, y en presencia de una base tal como hidruro sódico, o bien en diclorometano, en presencia de piridina, y luego con una base idónea, como hidróxido potásico acuoso, para formar una aziridina de fórmula (VIII)
125 
\newpage
\quad
y
(d)
hacer reaccionar la aziridina de la fórmula (VIII) con un reactivo organometálico R^{7}-M de la fórmula (III), donde M es Na, Li o MgX y X es Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, como éter, tetrahidrofurano o DMF, para formar el compuesto de la fórmula (I)
126
15. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
127
en la cual R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son respectivamente H y R^{2}, R^{3} y R^{7} son tal como están definidos en la reivindicación 1, que consiste en
(a')
cuando R^{2} es un nitrofenilo orto o para-sustituido, hacer reaccionar una sulfonamida con un tiol, tal como tiofenol, en presencia de una base como carbonato potásico en DMF, o bien, si R^{2} es un fenilo sustituido con 2,4,6-trimetilo, con magnesio metálico en un disolvente apropiado, como metanol, y tratamiento ultrasónico, para formar una amina de fórmula (IX)
128
\quad
y
(b')
hacer reaccionar el compuesto amino-etílico de la fórmula (IX) con un haluro de sulfonilo de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, para formar el compuesto de la fórmula (I)
129 
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I)
130 
\newpage
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal como están definidos en la reivindicación 1, que consiste en
(a)
hacer reaccionar una bromocetona de fórmula (X) con hidrocloruro de hidroxilamina en cloroformo-agua o en etanol-agua, para formar una oxima de fórmula (XI)
131
(b)
hacer reaccionar la oxima de la fórmula (XI) con un indol o azaindol (donde R^{7} es indol) de fórmula (XII) en presencia de una base adecuada, en un disolvente apropiado, como diclorometano o terc-butilmetiléter, para formar el intermedio de fórmula (XIII)
132
\quad
y
(c)
reducir la oxima de la fórmula (XIII) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de aluminio y litio, en un disolvente apropiado, como éter o THF, para formar un compuesto de fórmula (XIV)
133
\quad
y
(d)
hacer reaccionar el intermedio de la fórmula (XIV) con un haluro de sulfonilo de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, para formar el compuesto de la fórmula (I)
134
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