ES2349164T3 - Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como compuestos miméticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas y proliferativas. - Google Patents

Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como compuestos miméticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas y proliferativas. Download PDF

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ES2349164T3 ES03791670T ES03791670T ES2349164T3 ES 2349164 T3 ES2349164 T3 ES 2349164T3 ES 03791670 T ES03791670 T ES 03791670T ES 03791670 T ES03791670 T ES 03791670T ES 2349164 T3 ES2349164 T3 ES 2349164T3
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en donde: R1 es hidrógeno; R2 es un grupo arilo, sustituido con uno a cinco grupos sustituyentes, con la condición de que el grupo -SO2-R2 no sea un grupo p-toluenosulfonilo, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilamino C1-C5 -carbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5- aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquil C1-C5-sulfonilamino, alquil C1-C5aminosulfonilo, dialquil C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con al20 quilo C1-C5 o arilo; o ureido, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente monoo di-sustituido con alquilo C1-C5, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5-aminocarbonilo, dialquil C1-C5aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil C1-C5aminocarboniloxi, alcanoil C1-C5-amino, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquil C1C5- sulfonilamino, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 , en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3, R4, R5 y R6 están cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil C1-C5 -aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5 -aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfoniloamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo, R9 y R10 son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo, en donde al menos uno de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido; X es un grupo NH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente ningún enlace opcional a X; e Y es un grupo CH2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes o es un grupo CH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente ningún enlace opcional a Y, en donde cada grupo sustituyente de X y Y es independientemente alquilo C1C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo, en donde cada línea de trazo discontinuo representa un enlace opcional, con la condición de que cero o uno de los enlaces opcionales esté presente en el compuesto de fórmula (I), o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos miméticos o ligandos de glucocorticoides, a métodos de preparar dichos compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas, y a su uso en modular la función del receptor de glucocorticoides, tratar enfermedades o estados mediados por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite dicho tratamiento, y otros usos.
Fundamento de la invención
Los glucocorticoides, una clase de corticosteroides, son hormonas endógenas con profundos efectos sobre el sistema inmune y múltiples sistemas de órganos. Dichos glucorcorticoides suprimen una variedad de funciones inmunes e inflamatorias por inhibición de citoquinas inflamatorias, tales como IL-1, IL-2, IL-6, y TNF, inhibición de metabolitos del ácido araquidónico incluyendo prostaglandinas y leucotrienos disminución de linfocitos T, y reducción de la expresión de moléculas de adhesión sobre las células endoteliales (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572;
P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441). Además de estos efectos, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado y el catabolismo de las proteínas, desempeñan un papel en el balance de electrólitos y agua, reducen la absorción del calcio, e inhiben la función de los osteoblastos.
Las actividades anti-inflamatorias y de supresión de funciones inmunes de los glucocorticoides endógenos han estimulado el desarrollo de derivados de glucocorticoides sintéticos incluyendo dexametasona, prednisona, y prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Estos derivados han encontrado un amplio uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, inmunes, y alérgicos incluyendo enfermedades reumáticas, tales como artritis reumatoide, artritis juvenil, y espondilitis anquilosante, enfermedades dermatológicas incluyendo psoriasis y pénfigo, enfermedades alérgicas incluyendo rinitis alérgica, dermatitis atópica, y dermatitis por contacto, estados pulmonares incluyendo asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviadamente denominada COPD por sus iniciales en inglés chronic obstructive pulmonary disease), y otras enfermedades inmunes e inflamatorias incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, lupus eritematoso sistémico, hepatitis activa crónica autoinmune, osteoartritis, tendonitis, y bursitis (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and
R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174). Dichos derivados también han sido usados para ayudar a impedir el rechazo en transplante de órganos.
Desafortunadamente, además de los efectos terapéuticos deseados de los glucocorticoides, su uso está asociado con cierto número de efectos secundarios adversos, algunos de los cuales pueden ser graves y amenazantes para la vida. Estos efectos incluyen alteraciones en el equilibrio de fluidos y electrólitos, edema, ganancia de peso, hipertensión, debilidad muscular, desarrollo o agravamiento de diabetes mellitus, y osteoporosis. Por consiguiente, sería particularmente deseable un compuesto que exhiba un perfil reducido de efectos secundarios, manteniendo al mismo tiempo los potentes efectos anti-inflamatorios, especialmente cuando se trata una enfermedad crónica.
Los efectos de los glucocorticoides están mediados en el nivel celular por el receptor de glucocorticoides (R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). El receptor de glucocorticoides es un miembro de una clase de receptores celulares estructuralmente relacionados que cuando se acoplan con un ligando pueden funcionar como un factor de transcripción que afecta a la expresión de genes (R .M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895). Otros miembros de la familia de los receptores de esteroides incluyen los receptores de mineralocorticoides, progesterona, estrógenos, y andrógenos. Además de los efectos mencionados anteriormente para los glucocorticoides, las hormonas que actúan sobre esta familia de receptores tienen una profunda influencia sobre la homeostasis del cuerpo, el metabolismo de los minerales, la respuesta al estrés, y el desarrollo de las características sexuales. Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, se incorpora como referencia en su totalidad para mejor describir el estado de la técnica.
Se ha propuesto un mecanismo molecular que explica los efectos antiinflamatorios beneficiosos y los efectos secundarios indeseados (por ejemplo, S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H. M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538). Muchos de los efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares se cree que son el resultado de un proceso denominado transactivación. En la transactivación, la translocación del receptor del glucocorticoides unido al ligando para el núcleo va seguida por unión a elementos de respuesta del glucocorticoides (abreviadamente GRE, por sus iniciales en inglés glucocorticoid response elements) en la región promotora de los genes asociados a los efectos secundarios, por ejemplo, fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa (abreviadamente PEPCK por sus iniciales en inglés phosphoenolpiruvatecarboxy-kinase) en el caso de aumento de la producción de glucosa. El resultado es un aumento de la velocidad de transcripción de estos genes que se cree que finalmente da como resultado, los efectos secundarios observados. Se cree que los efectos anti-inflamatorios son debidos a un proceso denominado trans-represión. En general, la trans-represión es un proceso independiente de la unión del DNA que resulta de la inhibición de las rutas mediadas por NF-kB y AP-1, que conducen a la regulación por disminución de muchos mediadores inflamatorios e inmunes. Adicionalmente, se cree que cierto número de efectos secundarios observados puede deberse a la reactividad cruzada de los glucocorticoides corrientemente disponibles con otros receptores de esteroides, particularmente los receptores de mineralocorticoides y de progesterona.
Por tanto, puede ser posible descubrir ligandos para el receptor de glucocorticoides que sean altamente selectivos y, que por unión, puedan disociar las rutas de transactivación y trans-represión, proporcionando agentes terapéuticos con un perfil reducido de efectos secundarios. Los sistemas de ensayo para determinar los efectos sobre la transactivación y trans-represión han sido descritos (por ejemplo, C. M. Bamberger and H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9). La selectividad para el receptor de glucocorticoides puede determinarse comparando la afinidad de unión para este receptor con la de otros receptores de la familia de los esteroides incluyendo los mencionados anteriormente.
Los glucocorticoides también estimulan la producción de glucosa en el hígado por un proceso denominado gluconeogénesis y se cree que este proceso está mediado por eventos de transactivación. El aumento de la producción de glucosa puede exacerbar la diabetes de tipo II, y por lo tanto, un compuesto que inhibiera selectiva-mente la producción de glucosa mediada por glucocorticoides puede tener utilidad terapéutica en esta indicación (J. E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481).
En la literatura científica y de patentes se han descrito nuevos ligandos para el receptor de glucocorticoides Por ejemplo, la publicación de patente Internacional PCT Nº WO 99/33786 describe compuestos de trifenilpropanamida con uso potencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 00/66522 describe compuestos no esteroides como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias. La publicación internacional PCT Nº WO 99/41256 describe moduladores tetracíclicos del receptor de glucocorticoides potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes, e inflamatorias. La patente de EE. UU. Nº 5.688.810 describe diversos compuestos no esteroides como moduladores de receptores de glucocorticoides y de otros esteroides. La publicación internacional PCT Nº WO 99/63976 describe un antagonista de glucocorticoides no esteroide, selectivo del hígado potencialmente útil en el tratamiento de la diabetes. La publicación internacional PCT Nº WO 00/32584 describe compuestos no esteroides que tienen actividad anti-inflamatoria con disociación entre los efectos anti-inflamatorios y metabólicos. La publicación internacional PCT Nº WO 98/54159 describe acilanilidas no esteroides cíclicamente sustituidas con actividad mixta gestágena y andrógena. La patente de EE.UU. Nº 4.880.839 describe acilanilidas que tienen actividad progestacional y la patente europea 253503 describe acilanilidas con propiedades antiandrógenas. La publicación internacional PCT Nº WO 97/27852 describe amidas que son inhibidores de farnesil-proteína-transferasa.
Un compuesto para el que se encuentra que interactúa con el receptor de glucocorticoides en un ensayo de unión podría ser un agonista o un antagonista. Las propiedades agonistas del compuesto podrían evaluarse en los ensayos de transactivación o trans-represión descritos anteriormente. Dada la eficacia demostrada por los fármacos glucocorticoides disponibles en enfermedades inflamatorias e inmunes y sus efectos secundarios adversos, siguen siendo necesarios nuevos agonistas del receptor de glucocorticoides con selectividad sobre los otros miembros de la familia del receptor de los esteroides y actividades de disociación de la transactivación y la transrepresión. Alternativamente, se puede encontrar que el compuesto tenga actividad antagonista. Como se ha mencionado anteriormente, los glucocorticoides estimulan la producción de glucosa en el hígado. El aumento de la producción de glucosa inducido por exceso de glucocorticoides puede exacerbar la diabetes existente, o desencadenar la diabetes latente. Por tanto, un ligando para el receptor de glucocorticoides para el que se encuentre que es un antagonista puede ser útil, inter alia, para tratar o impedir la diabetes.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) R1 es hidrógeno; R2
imagen1
es un grupo arilo con uno a cinco grupos sustituyentes, con la condición de
que el grupo –SO2-R2 no sea un grupo p-toluenosulfonilo, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1C5-aminocarbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5, alquil-aminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5 o arilo; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona;
en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5,
R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5-aminocarbonilo, dialquil C1-C5aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil C1C5-aminocarboniloxi, alcanoilarnino C1-C5, alcoxi C1-C5 -carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxi
dado a un sulfóxido o sulfona, en donde R3, R4, R5, y R6 están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo;
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil-C1-C5 aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino,
o trifluorometilo,
R9 y R10 son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoil C1-C5-amino, C1-C5 alcoxi-carbonilamino, alquil C1-C5-sulfonilamino, alquil C1-C5-aminosulfonilo, dialquil C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino en donde el átomo de nitrógeno es opcionalmente independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1C5; o ureido en donde un átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado un sulfóxido o sulfona,
en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino,
o trifluorometilo, en donde al menos uno de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido; X es un grupo CH2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes
o un grupo NH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente un enlace opcional a X, o es un CH grupo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente o un N si está presente un enlace opcional a X; y
Y es un CH2 grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes
o un grupo NH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente un enlace opcional a Y, es un grupo CH opcionalmente sustituido con uno grupo sustituyente o un N si está presente un enlace opcional a Y,
en donde cada grupo sustituyente de X e Y es independientemente alquilo
C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo, en donde cada línea de guiones representa un enlace opcional, con la condición de que cero o uno de los enlaces opcionales está presente en el compuesto de fórmula (I),
o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales. Un aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula (I), en donde:
R1 es hidrógeno;
R2 es un grupo fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cin
co grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2C5, ariloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, o amino en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5 o arilo, o alquiltio C1-C5; en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5,
R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona;
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino,
o trifluorometilo,
R9 y R10 son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo,
o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
Otro aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno; R2 es grupo un fenilo, sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1-C5
o halógeno, R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcio
5 nalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo
10 C1-C3; y R9 y R10 son cada uno hidrógeno,
o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales. Otro aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula (I), en donde al menos uno, dos, o tres de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5, o uno de sus tautómeros, 15 ésteres, amidas, solvatos o sales..
Todavía otro aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula (I), en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, cloro, bromo, o dimetilamino, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
20 Incluso otro aspecto de la invención incluye compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un grupo fenilo o naftilo sustituido. Otros aspectos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I), en donde X e Y están no sustituidos. Los siguientes son compuestos representativos de fórmula (I) de acuerdo con 25 la invención:
Nombre del compuesto
Estructura del compuesto
4-terc-Butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
2,5-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
Éster metílico del ácido (R)-2-(4-tercbutilbencenosulfonilamino)-3-(1H-indol-3il)propiónico
4-terc-Butil-N-[2-(5-fluoro-1H-indol- 3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[1-metil-2-(1-metil-1H-indol3-il)etil]bencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[1-hidroximetil-2(1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida
5-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]-2-metoxibencenosulfonamida
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1- sulfónico
2,4,5-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6trimetilbencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]- 2,3,4,5,6-pentametilbencenosulfo- namida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil-4-metoxi2,3,6-trimetilbenceno-sulfonamida
3,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]-benceno-sulfonamida
4-(1,1-Dimetilpropil)-N-[2-(1H-indol-3il)-1-metiletil]-bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4- isopropilbencenosulfonamida
2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]6-metilbenceno-sulfonamida
3-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2metilbenceno-sulfonamida
2,6-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]benceno-sulfonamida
2,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
5-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)- 1-metiletil]-2-metilbenceno-sulfonamida
2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
4-Butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6triisopropilbenceno-sulfonamida
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[2-(1H-indol3-il)-1-metiletil]-bencenosulfona-mida
imagen1
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,3,5,6tetrametilbencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[1-(1H-indol-3ilmetil)propil]bencenosulfonamida
imagen1
2,4,6-Tricloro-N-[1-(1H-indol-3ilmetil)propil]bencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
2,4,6-Tricloro-N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3il)-1-metiletil]bencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[1-metil-2-(2-metil-1H-indol-3il)etil]bencenosulfonamida
2,4,6-Tricloro-N-[1-metil-2-(2-metil-1H-indol3-il)etil]bencenosulfonamida
4-terc-Butil-N-[2-(1H-indol-3-iI)-2metilpropil]bencenosulfonamida
2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-2metilpropil]bencenosulfonamida
N-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
N-[1-Hidroximetil-2-(1H-indol- 3-il)etil]-2,4,6-trimetilbenceno- sulfonamida
2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(1- metil-1H-indol-3-il)etil]benceno- sulfonamida
Éster metílico del ácido (S)-3(1H-indol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propiónico
Éster metílico del ácido (R)-3-(1H-Indol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbenceno- sulfonilamino)propiónico
N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]- 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1- metiletil]-2,4,6-trimetilbenceno- sulfonamida
2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(7metil-1H-indol-3il)etil]bencenosulfonamida
2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4yodobencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4dinitrobencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2nitrobencenosulfonamida
3,5-Dicloro-2-hidroxi-N-[2-(1Hindol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3nitrobencenosulfonamida
4-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
4-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]-3-nitrobencenosulfonamida
N-{4-[2-(1H-Indol-3-il)-1metiletilsulfamoil]fenil}acetamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4nitrobencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]4-metoxibencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3- metilbencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2nitro-4-trifluorometilbencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3trifluorometilbencenosulfonamida
2,3,4-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]2,5-dimetoxibencenosulfonamida
3,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
3-Cloro-4-fluoro-N-{2-(1H-indol3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida
4-Etil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]4-propilbencenosulfonamida
4-Bromo-2,5-difluoro-N-[2-(1Hindol-3-iI)-1-metiletil]bencenosulfonamida
2-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]4-trifluorometoxibencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]4-trifluorometilbencenosulfonamida
2,4-Difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]-2,5-dimetilbencenosulfonamida
2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]2-metil-5-nitrobencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]2trifluorometilbencenosulfonamida
3-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
5-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]-2-metoxibencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]3,4-dimetoxibencenosulfonamida
2,3-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)1-metiletil]bencenosulfonamida
2-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
3-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]2-trifluorometoxibencenosulfonamida
3-Ciano-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
2-Ciano-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-metoxi5-metilbencenosulfonamida
2-Cloro-4-fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
5-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]2-metoxibencenosulfonamida
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido bifenil-4-sulfónico
2,6-Difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-metoxi3,5-dinitrobencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4metanosulfonilbencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2metanosulfonilbencenosulfonamida
4-Acetil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
3,5-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]bencenosulfonamida
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3,5-bistrifluorometilbencenosulfonamida
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-bencenosulfoniltiofeno-2sulfónico
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4tiosulfónico
o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
Compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen los siguientes:
5 [2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbencenosulfonamida;
10
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamida; 2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-6-metilbencenosulfonamida;
15 2,6-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
-27
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; N-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida ; N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; y 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida,
o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
Compuestos de fórmula (I) más preferidos incluyen: N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil] -2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; N-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(6-Fluoro-1H- indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; y 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
La invención también proporciona un método de preparar un compuesto de fórmula (I)
imagen1
en donde R1 es H y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se definen en la reivindicación 1, comprendiendo el método hacer reaccionar el heterociclo de aminoetilo de fórmula (II) con un haluro de sulfonilo de fórmula (III) en presencia de una base adecuada para formar el compuesto de fórmula (I)
imagen2
La invención proporciona además un método de preparar un compuesto de fórmula (I)
imagen1
15 en donde R1, R8 y R9 son cada uno H y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X e Y son como se definen en la reivindicación 1, comprendiendo el método:
(a) hacer reaccionar el aldehído de fórmula (V) con el compuesto nitrado de fór
mula (VI) en presencia de acetato de amonio y ácido acético para formar el ni20 troalqueno de fórmula (VII)
imagen1
(b)
reducir el nitroalqueno de fórmula (VII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto intermedio de fórmula (II)
(c)
hacer reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (II) con un haluro de sulfonilo de fórmula (III) en presencia de una base adecuada para formar el compuesto de fórmula (I)
imagen1
imagen3
En otro aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, preferiblemente una cantidad farmacéuticamente eficaz, de un compuesto de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales, y un ex
15 cipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención permite modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente, comprendiendo administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
20 La invención permite, además, tratar un estado o condición morboso mediado
por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
Además, la invención permite tratar un estado o condición morboso seleccionado de: diabetes de tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores suprarrenales y de la pituitaria, y glaucoma, en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos
o sales.
La invención permite tratar una enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos, o proliferativos, en un paciente que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales. Preferiblemente, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos, o proliferativos es: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades vasculares; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales; (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) enfermedades; de los ojos; (xi) enfermedades de la zona de los oídos, nariz, y garganta (abreviadamente enfermedades ENT por las iniciales en inglés de ear, nose y troath ); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre; (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades del sistema endocrino; (xvi) enfermedades relacionadas con transplantes de órganos y tejidos y injerto frente al hospedante; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de génesis inflamatoria. En particular, la enfermedad caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos puede ser: diabetes de tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis posterior a angioplastia coronaria percutánea transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico y agudo, aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de múltiples órganos secundaria a trauma, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante, y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoferesis, y transfusión de granulocitos.
La invención también proporciona un kit para la determinación de diagnóstico in vitro de la función del receptor de los glucocorticoides en una muestra, que comprende: (a) una cantidad eficaz para diagnóstico de un compuesto de acuerdo con la invención o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales; y (b) instrucciones para usar el kit de diagnóstico.
Definición de términos, expresiones y convenciones usadas
A los términos o expresiones no definidos específicamente en la presente memoria se les debe dar los significados que les daría un experto en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Tal como se usan en la memoria y en las reivindicaciones, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado y las siguientes convenciones asociadas a los mismos.
A. Nomenclatura química, términos, expresiones y convenciones
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a continuación del grupo, por ejemplo, alquilo C1-C10 significa un grupo o radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "inferior" aplicado a cualquier grupo que contenga carbono significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, como apropiado al grupo (es decir, un grupo cíclico debe tener al menos 3 átomos para constituir un anillo). En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo "alquilarlo” significa un radical monovalente de la fórmula Alk-Ar-, mientras que "arilalquilo” significa un radical monovalente de la fórmula Ar-Alk- (donde Alk es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo). Además, el uso de un término o expresión que designa un radical monovalente, cuando sea apropiado un radical divalente, se entenderá que designa el respectivo radical monovalente o divalente y viceversa. A menos que se especifique otra cosa, se suponen que en todas las fórmulas y grupos se cumplen las definiciones convencionales de control de términos y las valencias convencionales de átomos estables.
El término "alquilo” o la expresión "grupo alquilo" significan un radical hidrocarbonado alifático monovalente saturado de cadena lineal o ramificada. Este término o expresión se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, 1metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), y similares. Su abreviatura es "Alk".
El término "alquenilo” o la expresión "grupo alquenilo" significan un radical hidrocarbonado alifático monovalente saturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término o expresión se ejemplifica por grupos tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, y similares.
El término "alquinilo” o la expresión "grupo alquinilo" significan un radical hidrocarbonado alifático monovalente saturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término o expresión se ejemplifica por grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo, y similares.
El término "alquileno" o la expresión "grupo alquileno" significan un radical hidrocarbonado alifático divalente saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares, y alternativa y equivalentemente puede ser expresado en la presente memoria como -(alquil)-.
El término "alquenileno" o la expresión "grupo alquenileno" significan un radical hidrocarbonado alifático divalente saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno, propenileno, nbutenileno, y similares, y alternativa y equivalentemente puede ser expresado en la presente memoria como -(alquilenil)-.
El término "alquinileno" o la expresión "grupo alquinileno" significan un radical hidrocarbonado alifático divalente saturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etinileno, propinileno, n-butinileno, 2-butinileno, 3-metilbutinileno, npentinileno, heptinileno, octinileno, decinileno, y similares, y alternativa y equivalente-mente puede ser expresado en la presente memoria como -(alquinil)-.
El término "alcoxi" o la expresión "grupo alcoxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlkO-, donde Alk es un grupo alquilo. Este término se ejemplifica por grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, y similares.
El término "ariloxi" o la expresión "grupo ariloxi", significan un radical monovalente de la fórmula ArO-, donde Ar es arilo. Este término se ejemplifica por grupos tales como fenoxi, naftoxi, y similares.
El término "alquilcarbonilo”, la expresión " grupo alquilcarbonilo", el término "alcanoilo” o la expresión "grupo alcanoilo " significan un radical monovalente de la fórmula AlkC(O)-, donde Alk es alquilo o hidrógeno.
El término "arilcarbonilo”, la expresión "grupo arilcarbonilo", el término "aroilo” o la expresión "grupo aroilo" significan un radical monovalente de la fórmula ArC(O)-, donde Ar es arilo.
El término "acilo” o la expresión "grupo acilo" significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)-, donde R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente orgánico. Sustituyentes ejemplares incluyen alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y similares. Como tales, los términos comprenden grupos alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo.
El término "acilamino" o la expresión "grupo acilamino" significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)N(R)-, donde cada R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno o un grupo sustituyente.
El término "alcoxicarbonilo” o la expresión "grupo alcoxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula AlkO-C(O)-, donde Alk es alquilo. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, y similares.
El término "ariloxicarbonilo” o la expresión "grupo ariloxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula ArO-C(O)-, donde Ar es arilo.
El término "alquilcarboniloxi" o la expresión "grupo alquilcarboniloxi" o "alcanoiloxi" o "grupo alcanoiloxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlkC(O)O-, donde Alk es alquilo.
El término "arilcarboniloxi" o la expresión "grupo arilcarboniloxi" o el término "aroiloxi" o la expresión "grupo aroiloxi" significan un radical monovalente de la fórmula ArC(O)O-, donde Ar es arilo.
El término "alquilaminocarboniloxi" o la expresión "grupo alquilaminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula R2NC(O)O-, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o la expresión "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula ROC(O)NH-, donde R es alquilo inferior.
El término "alquilcarbonilamino" o la expresión "grupo alquilcarbonilamino" o el término "alcanoilamino" o la expresión "grupo alcanoilamino" significan un radical monovalente de la fórmula AIkC(O)NH-, donde Alk es alquilo. Grupos alquilcarbonilamino ejemplares incluyen acetamido (CH3C(O)NH-).
El término "alquilaminocarboniloxi" o la expresión "grupo alquilaminocarboniloxi" significan un radical monovalente de la fórmula AlkNHC(O)O-, donde Alk es alquilo.
El término "amino" o la expresión "grupo amino" significan un grupo -NH2.
El término "alquilamino" o " grupo alquilamino " significan un radical monovalente de la fórmula (Alk)NH-, donde Alk es alquilo. Grupos alquilamino ejemplares incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino, y similares.
El término "dialquilamino" o la expresión "grupo dialquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula (Alk)(Alk)N-, donde cada Alk es independientemente alquilo. Grupos dialquilamino ejemplares incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, y similares.
El término "amino sustituido" o la expresión "grupo amino sustituido" significan un radical monovalente de la fórmula -NR2, donde cada R es independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno o los sustituyentes especificados (pero donde ambos sustituyentes R no pueden se hidrógeno). Sustituyentes ejemplares incluyen alquilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y similares.
El término "alcoxicarbonilamino" o la expresión "grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la fórmula AIkOC(O)NH-, donde Alk es alquilo.
El término "ureido" o la expresión "grupo ureido" significan un radical monovalente de la fórmula R2NC(O)NH-, donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
El término "halógeno" o la expresión "grupo halógeno" significan un grupo flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "halo" significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo están reemplazados por grupos halógenos.
El término "haloalquilo” o la expresión "grupo haloalquilo" significan un radical hidrocarbonado monovalente alifático, saturado, de cadena lineal o ramificada, donde uno o más de sus átomos de hidrógeno están cada uno independientemente reemplazado con átomos de halógeno. Este término se ejemplifica por grupos tales como clorometilo, 1,2-dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropilo, 2-yodobutilo, 1-cloro-2-bromo-3fluoropentilo, y similares.
El término "sulfanilo”, o la expresión "grupo sulfanilo", el término "tioéter", o la expresión "grupo tioéter" significan un radical divalente de la fórmula -S-.
El término "alquiltio" o la expresión "grupo alquiltio" significan un radical monovalente de la fórmula AlkS-, donde Alk es alquilo. Grupos ejemplares incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, y similares.
El término "ariltio" o la expresión "grupo ariltio" significan un radical monovalente de la fórmula ArS-, donde Ar es arilo.
El término "sulfinilo”, la expresión "grupo sulfinilo", el término "tionilo”, o la expresión "grupo tionilo" significan un radical divalente de la fórmula -SO-.
El término "sulfonilo” o la expresión "grupo sulfonilo" significan un divalente radical de la fórmula -SO2-.
El término "sulfonilamino" o " grupo sulfonilamino" significan un radical divalente de la fórmula -SO2NR-, donde R es un hidrógeno o un grupo sustituyente.
El término "aminosulfonilo” o la expresión "grupo aminosulfonilo" significan un radical monovalente de la fórmula NR2SO2-, donde R es cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo sustituyente.
El término "carbociclo" o la expresión "grupo carbocíclico" significan un radical monovalente o divalente alifático estable de 3 a 15 miembros monocíclico o policíclico que consiste solamente en átomos carbono y de hidrógeno que pueden comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el carbociclo puede estar unido a cualquier átomo que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable. El término comprende cicloalquilo (incluyendo espiro-cicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo, y cicloalquinileno, y similares.
El término "cicloalquilo” o la expresión "grupo cicloalquilo" significan un radical monovalente monocíclico o policíclico alifático saturado estable de 3 a 15 miembros que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo, tetrahidronaphtilo (tetralina), 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares.
El término "cicloalquenilo” o la expresión "grupo cicloalquenilo" significan un radical alifático monovalente estable monocíclico o policíclico de 5 a 15 miembros que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s), preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de cicloalquenilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono adecuado que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, norbornenilo, 2metilciclopentenilo, 2-metilciclooctenilo, y similares.
El término "cicloalquinilo” o la expresión "grupo cicloalquinilo" significan un radical monovalente estable alifático monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo cicloalquinilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquinilo ejemplares incluyen, ciclooctinilo, ciclononinilo, ciclodecinilo, 2-metilciclooctinilo, y similares.
El término "cicloalquileno" o la expresión "grupo cicloalquileno" significan un radical alifático divalente saturado estable monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquileno ejemplares incluyen ciclopentileno, y similares.
El término "cicloalquenileno" o la expresión "grupo cicloalquenileno" significan un radical alifático divalente monocíclico o policíclico estable de 5 a 15 miembros que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de cicloalquenileno puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquenileno ejemplares incluyen ciclopentenileno, ciclohexenileno, cicloheptenileno, ciclooctenileno, cicloponenileno, ciclodecenileno, norbornenileno, 2-metilciclopentenileno, 2-metilciclooctenileno, y similares.
El término "cicloalquinileno" o la expresión "grupo cicloalquinileno" significan un radical alifático divalente estable monocíclico o policíclico de 8 a 15 miembros que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que consiste solamente en átomos de carbono y hidrógeno que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 12 a 15 miembros. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de cicloalquinileno puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos cicloalquinileno ejemplares incluyen ciclooctinileno, ciclononinileno, ciclodecinileno, 2-metilciclooctinileno, y similares.
El término "arilo” o la expresión "arilo grupo" significan un radical carbocíclico aromático monovalente o divalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo o fenileno) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo). A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de arilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo, y similares. Su abreviatura es "Ar".
El término "heteroarilo” o la expresión "grupo heteroarilo" significan un radical aromático monovalente o divalente estable monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros, que puede comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un radical monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a cuatro heteroátomos en el(los) anillos(s) independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno, y azufre, donde cualesquiera heteroátomos de azufre puede opcionalmente estar oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar oxidado o cuaternizado. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono adecuado que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable.
Grupos heteroarilos ejemplares y preferidos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, azaindolilo, dihidroindolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y similares.
El término "heterociclo", la expresión "grupo heterociclo", el término "heterociclilo”, o la expresión "grupo heterociclilo " significan un anillo no aromático monocíclico o policíclico monovalente o divalente estable de 5 a 14 miembros, pudiendo dicho anillo comprender uno o más anillo(s) fusionados o puenteados, preferiblemente un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que tiene de uno a tres heteroátomos en el(los) anillos independientemente seleccionado(s) de nitrógeno, oxigeno, y azufre, donde cualesquiera heteroátomos de azufre puede opcionalmente estar oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar oxidado
o cuaternizado. A no ser que se especifique otra cosa, el anillo de heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo que de cómo resultado una estructura estable. Grupos heterociclos ejemplares y preferidos incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, y similares.
La expresión "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes se pretende que abarquen compuestos de fórmula (I) como se describen en la presente memoria, incluyendo los tautómeros, los ésteres, las amidas, las sales, particularmente sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptable, donde el contexto así lo permita. En general y preferiblemente, los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención han de entenderse que sólo incluyen sus compuestos estables y excluyen los compuestos inestables, incluso si un compuesto inestable pudiera ser considerado estar literalmente abarcado por la fórmula del compuesto. Similarmente, la referencia a compuestos intermedios, tanto si son reivindicados como si no lo son, se pretende que signifique sus sales y solvatos, donde el contexto así lo permita. Por motivos de claridad, los casos particulares donde el contexto así lo permita son indicados algunas veces en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no ha de entenderse que excluyan otros casos cuando lo permita el contexto.
El término "opcional" o la expresión "opcionalmente" significan que el evento o circunstancias subsiguientemente descritos pueden ocurrir o no pueden ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido” significa que el radical arilo puede estar sustituido o no estarlo y que la descripción incluye ambos radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tiene sustitución.
Las expresiones "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es suficientemente robusto para resistir sin descomponerse al aislamiento hasta in grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia oscilante" o fuera un carbanión no es un compuesto contemplado por la invención.
El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más hidrógenos sobre un átomo de un grupo o resto, tanto si se designa específicamente como si no, está reemplazado con una selección del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que no se exceda la valencia normal de los átomos y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Si un enlace a un sustituyente se muestra cruzando el enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente está enumerado sin indicar el átomo a través del cual está unido al resto del compuesto, entonces dicho sustituyente puede estar unido por cualquier átomo en dicho sustituyente. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo, a menos que se especifique otra cosa, tal grupo piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto de la invención mediante cualquier átomo de dicho grupo piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo. Generalmente, cuando cualquier sustituyente o grupo está presente más de una vez en cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada ocasión es independiente de su definición en cada otra ocasión. Así, por ejemplo, si a grupo se muestra sustituido con 0 a 2 R5, entonces dicho grupo está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos R5 y R5 en cada ocasión se selecciona independientemente de la lista definida de posibles R5. Dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables, sin embargo, son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En una realización específica, el término "aproximadamente" o la expresión "alrededor de" significa dentro de 20%, preferiblemente dentro de 10%, y más preferiblemente dentro de 5% de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente memoria se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
B. Sal, derivado, y solvato. Términos y convenciones
El término "sal" significa una forma iónica del compuesto precursor o el producto de la reacción entre el compuesto precursor con un ácido o base adecuados para preparar la sal del ácido o la sal de la base del compuesto precursor. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse a partir de los compuestos precursores que contienen un resto ácido o básico por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto precursor ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base inorgánica u orgánica formador de sal en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención que está, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, adecuada para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, compatible con una razonable relación beneficio/riesgo, generalmente soluble o dispersable en agua o en aceite, y eficaz para su uso destinado. La expresión incluye sales de adición ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en su forma de base libre como de sal, en la práctica, el uso de la forma sal equivale al uso de la forma base. Listas de sales adecuadas se encuentran en por ejemplo, S.M. Birge et al.,
J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, que se incorpora como referencia en la presente memoria en su totalidad.
La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido alcanfórico ácido alcanosulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfonico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, y similares
La expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas que retienen la eficacia y propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con bases inorgánicas, tales como amoniaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, compuestos de amonio cuaternario, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenotilamina, 1efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con uno o más moléculas de disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol, o ácido acético. Esta asociación física puede implicar diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlaces por puentes de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en el retículo cristalino del sólido cristalino. En general, los disolventes seleccionados no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y similares.
El término "hidrato" significa un solvato en donde la(s) molécula(s) de disolvente es/son H2O.
Los compuestos de la presente invención como se especifica más adelante incluyen sus bases o ácidos libres, sus sales, solvatos y estrés y amidas y pueden incluir átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura, aunque no se establezca o muestre explícitamente, particularmente sus formas farmacéuticamente aceptables. Dichas formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, se pretende que estén abarcadas por las reivindicaciones anexas.
C. Isómeros. Términos y convenciones
El término "isómeros" significa compuestos que tiene el mismo número y clase de átomos, y por tanto el mismo peso molecular, pero difieren con respecto a la disposición o configuración de sus átomos en el espacio. El término incluye los estereoisómeros y los isómeros geométricos.
El término "estereoisómero" o la expresión "isómero óptico" significan un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o rotación restringida que da lugar a planos disimétricos perpendiculares planes (por ejemplo, ciertos bifenilos, alenos, y compuestos espiros) y pueden rotal el plano de la luz polarizada. Debido a que los centros asimétricos y otra estructura química existen en los compuestos de la invención que pueden dar lugar a estereoisomería, la invención considera los estereoisómeros y sus mezclas. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos asimétricos de carbono y por tanto pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Típicamente, dichos compuestos se preparan como una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Como se analiza con más detalle más adelante, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o por preparación de mezclas de productos enantiómeros seguido por separación o resolución, tales como conversión a una mezcla de diasterómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quirales, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular son comercialmente asequibles o se preparan por los métodos descritos más adelante y se desdoblan (resuelven) por métodos bien conocidos en la técnica.
El término "enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles uno del otro.
El término "diastereoisómeros" o "diastereómeros" significa estereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro.
La expresión "mezcla racémica" o el término "racemato" significan una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
La expresión "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales.
La expresión "isómero geométrico" significa un isómero estable que resulta de la libertad restringida de rotación alrededor de enlaces dobles (por ejemplo, cis-2buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1,3diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que los enlaces dobles carbono-carbono (olefínicos), los enlaces dobles C=N, las estructuras cíclicas, y similares pueden estar presentes en los compuestos de la invención, dicha invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y sus mezclas que resultan de la transposición de sustituyentes alrededor de estos enlaces dobles y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan empleando el convenio cis/trans o usando el sistema E o Z, donde el término "E" significa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del enlace doble, y el termino "Z" significa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble. Un estudio a fondo de la isomería E y Z se encuentra en J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. Algunos de los ejemplos siguientes representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales, y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z puede hacerse por métodos analíticos, tales como cristalografía de rayos X, 1H NMR y 13C NMR.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautómera como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención incluyen la totalidad de dichos tautómeros.
Es bien conocido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Así, por ejemplo, los enantiómeros frecuentemente presentan una actividad biológica significativamente diferente que incluyen diferencias en propiedades farmacocinéticas, incluyendo metabolismo, unión a proteínas, y similares, y propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo de actividad exhibida, el grado de actividad, toxicidad, y similares. Así, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro enantiómero o cuando está separado del otro enantiómero. Adicionalmente, un experto en la técnica sabría como separar, enriquecer, o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención a partir de su descripción y el conocimiento de la técnica anterior.
Así, aunque puede usarse la forma racémica del fármaco, frecuentemente es menos eficaz que administrar una cantidad igual del fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicalmente inactivo y servir únicamente como simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno ha sido administrado previamente en forma de racemato, se ha demostrado que sólo el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente anti-inflamatorio (sin embargo, en el caso del ibuprofeno, aunque el isómero R es inactivo, se convierte in vivo en el isómero S, de modo que, la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro). Además, las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener distinta actividad biológica. Por ejemplo, la S-penicinilamina es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la R-penicilinlamina es tóxica. De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, puesto que se ha descrito que los isómeros individuales purificados tienen velocidades de penetración transdérmica más rápidas comparadas con las de la mezcla racémica. Véanse las patentes de EE.UU. Nos 5.114.946 y 4.818.541.
Por tanto, si un enantiómero, es farmacológicalmente más activo y menos tóxico, o tiene una disposición preferida en el cuerpo sobre la del otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar dicho enantiómero preferentemente. De este modo el paciente, que recibe el tratamiento estaría expuesto a una dosis total inferior del fármaco y a una dosis menor del enantiómero que posiblemente es menos tóxica o un inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas de exceso enantiomérico (ee) deseado o la pureza enantiómerica se consiguen por uno o más de los muchos métodos de: (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la técnica, o una de sus combinaciones. Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía que emplea fases estacionarias quirales, complejación hospedante-huésped enantioselectiva, resolución o síntesis que emplean productos auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática,
o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se describen generalmente en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2ª Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Además, existen métodos igualmente bien conocidos para cuantificación de exceso o pureza enantioméricos, por ejemplo, GC, HPLC, CE, o NMR, y atribución de configuración y conformación absolutas, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos X, o NMR.
En general, se consideran todas las formas tautómeras y las formas isómeras y mezclas, sean isómeros geométricos individuales o estereoisómeros o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura o compuesto químico, a menos que la estereoquímica o la forma isómera específica esté específicamente indicada en el nombre
o estructura del compuesto.
D.
Términos y convenciones de administración farmacéutica, diagnóstico y tratamiento
El término "paciente" incluye tanto seres humanos como mamíferos no humanos.
La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, en el contexto de lo que se administra o usa, es suficiente para el efecto o resultado deseado. Dependiendo del contexto, la expresión cantidad eficaz puede incluir, o ser sinónima con, cantidad farmacéuticamente eficaz o una cantidad diagnósticamente eficaz.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéutica-mente eficaz" significan una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados, condiciones o trastornos morbosos, para los cuales tienen utilidad los compuestos. Dicha cantidad sería suficiente para desencadenar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, o paciente que es buscada por un investigador o médico clínico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores, tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de estado o trastorno morboso que se trata y su gravedad, fármacos usados en combinación con o coincidentemente con los compuestos de la invención, y edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada usualmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, teniendo en cuenta su propio conocimiento, la técnica anterior y esta descripción.
La expresión "cantidad diagnósticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, cuando se usa en un método, aparato, o ensayo de diagnóstico, es suficiente para conseguir el efecto de diagnóstico deseado
o la actividad biológica necesaria para el método, aparato, o ensayo diagnóstico. Dicha cantidad podría ser suficiente para desencadenar una respuesta biológica o médica en un método, aparato, o ensayo de diagnóstico, que puede incluir una respuesta médica
o biológica en un paciente en un tejido o sistema in vitro o in vivo que es buscada por un investigador o médico clínico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad eficaz para diagnóstico variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, el método, aparato, o ensayo de diagnóstico usado, la composición usada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración de la administración, los fármacos y otros compuestos usados en combinación con o en coincidencia con los compuestos de la invención, y, si un paciente es el sujeto del diagnóstico, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada usualmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, teniendo en cuenta su propio conocimiento, la técnica anterior y esta descripción.
El término "modular" significa la capacidad de un compuesto de alterar la función del receptor de glucocorticoides, por ejemplo, por unión al receptor de glucocorticoides y estimulación o inhibición de las respuestas funcionales del receptor de glucocorticoides.
El término "modulador" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que modula la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, los moduladores incluyen, pero sin limitación, agonistas, agonistas parciales, antagonistas, y antagonistas parciales.
El término "agonista" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que, cuando está unido al receptor de glucocorticoides receptor, potencia o aumenta la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, los agonistas incluyen agonistas parciales y agonistas completos.
El término "agonista completo" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que provoca la máxima respuesta estimuladora del receptor de glucocorticoides, incluso cuando están disponibles (no ocupados) los receptores de glucocorticoides presentes.
El término "agonista parcial" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que no puede provocar la máxima respuesta estimuladora del receptor de glucocorticoides, incluso a concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoides presentes.
El término "antagonista" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que directa o indirectamente inhibe o suprime la función del receptor de glucocorticoides. Como tales, los antagonistas incluyen antagonistas parciales y antagonistas completos.
El término "antagonista completo" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que provoca la máxima respuesta inhibidora del receptor de glucocorticoides, incluso cuando están disponibles (no ocupados) los receptores de glucocorticoides presentes.
El término "antagonista parcial" en el contexto de describir compuestos de acuerdo con la invención significa un compuesto que no puede provocar la máxima respuesta inhibidora desde el receptor de glucocorticoides, incluso a concentraciones suficientes para saturar los receptores de glucocorticoides presentes.
Los términos "tratar" o "tratamiento" significan el tratamiento de un estado morboso en un paciente, e incluyen:
(i)
prevenir que se produzca en un paciente un estado morboso, en particular, cuando dicho paciente está predispuesto genéticamente o está predispuesto de otro modo al estado morboso, pero no se le ha diagnosticado que lo tiene;
(ii)
inhibir o mejorar el estado morboso de un paciente, es decir, detener o ralentizar su desarrollo; o
(iii) aliviar el estado morboso en un paciente, es decir, provocar la regresión o curado del estado morboso.
Descripción detallada de la invención
Métodos generales de síntesis para preparar los compuestos de fórmula (I).
La invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula (I). En todos los esquemas, a no ser que se especifique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y en la fórmulas que se muestran más adelante deberán tener los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y en la fórmula
5 (I) de la invención descrita en lo que antecede. Los compuestos intermedios usados en la preparación de los compuestos de la invención están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reaccionantes particulares usados. A no ser que se especifique 10 otra cosa, los disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por una persona con capacidad ordinaria en la técnica. Los métodos específicos se proporcionan en el apartado Ejemplos de síntesis. Típicamente, el progreso de la reacción puede monitorizarse por cromatografía de capa delgada (TLC), si se desea y los compuestos intermedios y los productos pueden
15 purificarse por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por el método indicado en el Esquema I.
imagen1
Como se ilustra en el esquema I, el heterociclo de aminoetilo opcionalmente
20 sustituido (II) se hace reaccionar con un haluro de sulfonilo, preferiblemente un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, para producir el compuesto deseado de fórmula (I) donde R1 es H. Si se desea un grupo alquilo en R1, se protegería cualquier hidrógeno activo que esté presente (si X o Y es NH). Un ejemplo de grupo protector adecuado es el grupo terc-butoxicarbonilo (t-Boc) que puede estar unido por reacción de un compuesto de fórmula (I) donde R1 es H con di-tercbutildicarbonato en presencia de una base, tal como 4-dimetilaminopiridina. Luego se hace reaccionar el compuesto intermedio protegido (IV) con un haluro de alquilo R1X, donde X es un halógeno, preferiblemente I ó Br, en presencia de una base, tales como
5 carbonato de potasio. La desprotección, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético, o con calor, para un grupo protector t-Boc, proporciona el compuesto deseado de fórmula (I) donde R1 es alquilo o alquilo sustituido.
Los cloruros de sulfonilo R2SO2CI (III) están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
10 Los compuestos intermedios (II) también pueden estar comercialmente disponibles o prepararse por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema II, los compuestos intermedios de fórmula (II) pueden prepararse a partir del aldehído (V).
imagen1
15 Como se ilustra en el Esquema II, el aldehído (II) se hace reaccionar con el compuesto nitrado (VI) en presencia de acetato de amonio y ácido acético para proporcionar el nitroalqueno (VII). La reducción del alqueno y el grupo nitro, por ejemplo, con borano/THF y cloruro de trimetilsililo proporciona el producto intermedio (II) donde R8, R9 , y R10 son cada uno H.
20 En el Esquema III se ilustra un método por el cual pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) donde R9 y/o R10 son grupos alquilo.
imagen4
Esquema III
Como se ilustra en el Esquema III un heterociclo de cianometilo (VIII) opcio
5 nalmente sustituido se trata con una base, tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como DMSO o THF. Si X ó Y es NH, se protegería con un grupo protector P adecuado como se muestra en VIII. Un ejemplo de un grupo protector adecuado es el grupo terc-butoxicarbonilo (t-Boc). El tratamiento con una base va seguido por la adición de R9X, donde X es un halógeno. Si se desea un compuesto en donde R10
10 también sea un grupo alquilo, se repetiría el proceso con una base y R10X. Si se desea que R9 y R10 sean el mismo grupo alquilo, se pueden añadir ambos grupos alquilo al mismo tiempo tratando el heterociclo de cianometilo (VIII) con al menos dos equivalentes de base y haluro de alquilo. La eliminación del grupo protector, por ejemplo, por tratamiento del compuesto de fórmula (IX) con ácido si P es un grupo t-Boc, proporcio
15 na luego el compuesto de fórmula (X). La reducción del grupo ciano en el compuesto de fórmula (X), tratando el compuesto de fórmula (X) con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el compuesto de fórmula (XI). La reacción del compuesto de fórmula (XI) con un haluro de sulfonilo en presencia de una base, como se ha descrito para el producto intermedio II en el Esquema I, proporciona el compues
20 to deseado de fórmula (I). Con el fin de que la presente invención sea comprendida más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen como finalidad ilustrar realizaciones de esta invención y de ningún modo han de entenderse como limitativos del alcance de dicha invención, puesto que como será reconocido por un experto en
25 la técnica, los reactivos o las condiciones particulares particular pueden ser modificadas según sea necesario para obtener compuestos individuales. Los materiales de partida usados son comercialmente asequibles o se preparan fácilmente por los expertos en la técnica a partir de materiales comercialmente asequibles.
Ejemplos experimentales
Ejemplo 1: Síntesis de N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
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10 En un vial de centelleo de 20 mL se colocaron α-metil-triptamina (34,9 mg, 0,2 mmol) y se añadieron 4 mL de CH2Cl2. A esto se añadió cloruro de mesitilenosulfonilo (43,7 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (0,042 mL, 0,3 mmol). La mezcla homogénea se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se colocó directamente sobre un cartu
15 cho de extracción en fase sólida estratificado con NH2/CBA (1 g de cada sorbente, Varian Bond-elut) y prelavado con CH2Cl2 y se sometió a filtración a vacío. El cartucho se lavó con 2 porciones de 3 mL de CH2Cl2. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa en placa (gel de sílice, placa de 1,0 mm, EtOAc al 50% /hexano), proporcionando 29,2 mg del compuesto del epígrafe (rendi
20 miento 39%) en forma de un sólido blanco. La resolución del racemato anterior en los enantiómeros se consiguió como sigue: El racemato (19,0 mg, 0,05 mmol) se disolvió en 8 mL de una solución de isopropanol al 10% /hexano. 2,0 mL de esta solución se inyectaron en un cromatógrafo de HPLC (columna: Chiracel OD 1,0 mm, caudal: 5 mL/min). El primer enantiómero que
25 se eluía se recogió a 30,8 minutos y el segundo a 35,2 minutos. Este ciclo se repitió tres veces más para dar 5,0 mg del primer enantiómero que se eluía (rendimiento 53%) y 5,5 mg del segundo (rendimiento 58%).
Ejemplo 2: Síntesis de N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6,N-tetrametilbenceno30 sulfonamida
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En 15 mL de acetonitrilo se disolvieron N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6trimetilbencenosulfonamida (400 mg, 1.12 mmol) (Ejemplo 1). A esto se añadieron 45 dimetilaminopiridina (14,0 mg, 0,12 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo (244 mg, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con dos porciones de 20 mL de solución de cloruro de amonio saturado (NH4CI) y 20 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentró
10 a vacío para dar 416 mg de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,4,6trimetilbencenosulfonilamino)propil]indol-1-carboxílico en forma de un sólido blancuzco (rendimiento 81%). Los análisis por 1H NMR y LC-MS indicaron que el producto era de suficiente pureza para llevar a cabo la etapa siguiente. En un matraz de fondo redondo de 5 mL se colocó éster terc-butílico del ácido
15 3-[2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propil]indol-1-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) y se disolvió en 2 mL de DMF. A esto se añadió K2CO3 (338 mg, 2,20 mmol) y yoduro de metilo (0,035 mL, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 15 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con cuatro porciones de 10 mL de H2O y una porción de 10 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 201 mg de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propil]indol-1-carboxílico en forma de un aceite viscoso (rendimiento
5 97%).
En un tubo de microondas se colocó éster terc-butílico del ácido 3-{2-[metil(2,4,6-trimetilbencenosulfonil)amino]propilo}indol-1-carboxílico (100 mg, 0,21 mmol) y se disolvió en dicloroetano. La solución se calentó a 180ºC durante 20 minutos en tres tandas subsiguientes. El análisis por TLC indicó la formación de una mancha más polar.
10 La solución se aplicó directamente a una placa de cromatografía preparativa (placa 1,0 mm, EtOAc 50%/hexano) para dar 29,8 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (rendimiento 38%).
Ejemplo 3: N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbenceno15 sulfonamida
imagen1
En un vial de centelleo se colocaron 6-fluoroindol-3-carboxaldehído (206,8 mg,
20 1,27 mmol), acetato de amonio (245,0 mg, 3,18 mmol), y nitroetano (0,271 mL, 5,08 mmol). Se añadió ácido acético (0,21 mL) y el vial se calentó con una pistola térmica hasta que se desarrolló una solución homogénea. El recipiente de reacción se colocó en un baño de ultrasonidos ajustado al máximo valor. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se hizo heterogénea. El vial se calentó como se ha descrito previamen
25 te. Este ciclo se repitió hasta que persistió la homogeneidad. El recipiente de reacción se trató con ultrasonidos durante 14 horas. El contenido de la mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de CH2Cl2 y se lavó con 20 mL de H2O. La fase orgánica se hizo pasar a través de un lecho de sílice y se concentró para dar 243 mg de 6-fluoro-3-((E)-2nitropropenil)-1H-indol en forma de un polvo rojo brillante (rendimiento 88%).
En un matraz de fondo redondo de 10 mL se colocó bajo nitrógeno gaseoso 6fluoro-3-((E)-2-nitropropenil)-1H-indol (101 mg, 0,46 mmol) y se añadieron 3 mL de THF seco. A esto se añadió cloruro de trimetilsililo (0,350 mL, 2,76 mmol) y solución 1M de BH3/THF (2,76 mL, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El análisis por TLC indicó el consumo completo del material de partida. Se añadió MeOH gota a gota para sofocar el BH3 residual. Cuando cesó el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta obtener un residuo oleoso. Se añadieron 5 mL de MeOH y la mezcla se concentró de nuevo a vacío. Este ciclo se completó 4 veces para proporcionar 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletilamina. La 1H NMR y la LC-MS indicaron un producto amínico de suficiente pureza para realizar la siguiente etapa.
Se suspendió 2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletilamina (77,8 mg, 0,46 mmol) en 5 mL de CH2Cl2. Se añadió trietilamina (0,145 mL, 1,04 mmol) y la amina se disolvió completamente. A esto se añadió cloruro de mesitilenosulfonilo (135 mg, 0,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se colocó directamente sobre un cartucho de extracción en fase sólida cargado con NH2/CBA y prelavado con CH2Cl2 (1 g de cada sorbente, Varian Bondelut) y se sometió a filtración a vacío. El cartucho se lavó con dos porciones de 3 mL de CH2Cl2. el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa en placa (gel de sílice, placa de 1,0 mm, EtOAc 50%/hexano). La purificación proporcionó 37,9 mg del compuesto del epígrafe (rendimiento 22%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 4: Síntesis de 4-terc-butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropil]bencenosulfonamida
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En un matraz seco bajo nitrógeno se colocó una dispersión de NaH al 60% (600 mg, 15 mmol). El sólido gris lavó con tres porciones de 20 mL de hexanos. A esto 5 se añadieron 20 mL de DMSO seco y 20 mL de THF. El matraz se enfrió luego en un baño de hielo. A esta mezcla se añadió éster terc-butílico del ácido 3-cianometilindol1-carboxílico (2,56 g, 10,0 mL) en 5 mL de THF. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El matraz se volvió a enfriar y se añadió gota a gota yoduro de metilo (Mel) (0,934 mL, 15,0 mmol). La mezcla de reac10 ción se agitó durante 1 hora. El análisis por TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se sofocó con agua, se diluyó con 50 mL de éter, y se lavó con 50 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La cromatografía (éter 0-10%/hexanos) proporcionó 0,883 g de éster terc-butílico del ácido 3-(cianodimetilmetil)indol-1-carboxílico (rendimiento
15 31%) y 0,341 g de éster terc-butílico del ácido 3-(cianometilmetil)indol-1-carboxílico (13%).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-(cianodimetilmetil)indol-1-carboxílico (0,883 g, 3,12 mmol) en 5 mL de EtOAc. A esto se añadieron 5 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y luego el disol
20 vente se eliminó a vacío para dar 0,517 g de 2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionitrilo (75% rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Se disolvió 2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropionitrilo (0,375 g, 2,03 mmol) en 10 mL de éter seco y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. A esto se añadió hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) (0,310 g, 8,14 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se agi-tó durante 1 hora. El análisis por TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se sofocó con 20 mL de solución de cloruro amónico saturado y la mezcla se diluyó con 30 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 20 mL de salmuera. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 0,173 g de 2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropilamina (rendimiento 46%).
A 2 mL de CH2Cl2 se añadieron 2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropilamina (50 mg, 0,27 mmol), trietilamina (0,096 mL, 0,78 mmol), y cloruro 4-terc-butilfenilsulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se colocó directamente sobre un cartucho de extracción en fase sólida estratificado con NH2/CBA y prelavado con CH2Cl2 (1 g de cada sorbente, Varian Bondelut) y se sometió a filtración a vacío. El cartucho se lavó con dos porciones de 3 mL de CH2Cl2. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa en placa (EtOAc al 50%/hexano). La purificación proporcionó 12,2 mg del compuesto del epígrafe (rendimiento 12%).
Determinación de las propiedades biológicas
Los compuestos de la invención se evaluaron en lo que respecta a los receptores de esteroides por un ensayo de unión competitivo con polarización por fluorescencia. Descripciones detalladas para la preparación de complejo de los receptores de glucocorticoides (GR) usados en dicho ensayo se encuentran en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Nº US 2003/0017503, presentada el 20 de mayo de 2002, y la correspondiente solicitud provisional Nº 60/291.877, presentada el 18 de mayo de 2001, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. La preparación de la sonda de dexametasona marcada con tetrametilrodamina (TAMRA) se consiguió empleando un método estándar de la bibliografía (M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273).
A. Ensayo de unión competitiva a los receptores de glucocorticoides
Etapa 1. Caracterización de la sonda fluorescente
Primeramente deben medirse las longitudes de onda para la excitación y emisión máximas de la sonda fluorescente. Un ejemplo de dicha sonda es dexametasona marcada con tetrametil-rodamina (TAMRA).
En un experimento de titulación se determinó luego la afinidad de la sonda para los receptores de esteroides. El valor de la polarización por fluorescencia de la sonda en el tampón de ensayo se midió en un fluorómetro SLM-8100 empleando los valores máximos de excitación y emisión descritos anteriormente. Se añadieron partes alícuotas del lisado del vector de expresión y se midió la polarización por fluorescencia después de cada adición hasta que no se observaron más cambios en el valor de la polarización. Se empleó análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal para calcular la constante de disociación de la sonda a partir de los valores de polarización obtenidos para el lisado que se une a la sonda.
Etapa 2. Escrutinio para los inhibidores de unión a la sonda
Este ensayo usa polarización por fluorescencia (abreviadamente FP por sus iniciales en inglés fluorescence polarization) para cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo en competir con la dexametasona marcada con tetrametil-rodamina (TAMRA) para unirse al complejo de los receptores de glucocorticoides (GR) preparado a partir de un sistema de expresión de insectos. El tampón de ensayo fue: TES 10 mM, KCl 50 mM, Na2MoO4.2H2O 20 mM, EDTA 1,5 mM, CHAPS al 0,04% p/v, glicerol al 10% v/v, ditiotreitol 1 mM, pH 7,4. Los compuestos de ensayo se disolvieron hasta 1 mM en DMSO puro y luego se diluyeron más hasta 10 veces la concentración de ensayo en el tampón de ensayo suplementado con DMSO al 10% v/v. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie hasta 10 veces las concentraciones de ensayo en tampón de en sayo que contenía DMSO al 10% en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las mezclas de reacción de unión se prepararon en placas de microtitulación negras Dynex de 96 pocillos por adición secuencial a cada pocillo de los siguientes componentes de ensayo: 15 µL de solución del compuesto de ensayo diluida 10 veces, 85 µL de lisado de baculovirus que contenía GR diluido 1:170 en tampón de ensayo, y 50 µL de dexametasona marcada con tetrametil-rodamina (TAMRA) 15 nM. Los testigos positivos eran mezclas de reacción que no contenía compuesto de ensayo; los testigos negativos (blancos) eran mezclas de reacción que contenían dexametasona 0,7 µM a 2 µM. Las mezclas de reacción de unión se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se leyó la polarización por fluorescencia en el Analizador LJL ajustado a una excitación de 550 nm y una emisión de 580 nm, con el espejo dicroico de Rodamina 561 instalado. Los valores de la CI50 se determinaron por ajuste iterativo no lineal de la curva de los datos de la señal FP para una ecuación logística de 4 parámetros.
Se encontró que los compuestos que se unían a los receptores de glucocorticoides pueden evaluarse en cuanto a la unión al receptor de progesterona (PR), el receptor de estrógenos (ER), y los receptores de mineralocorticoides (MR) con el fin de evaluar la selectividad de los compuestos para los GR. Los protocolos para PR y MR son idénticos para el método de GR anterior, con las siguientes excepciones: el lisado de células de insectos para PR se diluye1:7,1 y el lisado para se diluyó MR
1:9.4. La sonda PR es mifepristona marcada con TAMRA, usada a una concentración final de 5 nM en el ensayo, y los testigos negativos (blancos) eran mezclas de reacción que contenían mifepristona en una concentración de 0,7 µM a 2 µM.
El protocolo para ER es similar a los protocolos anteriores, pero usa la sonda marcada con fluoresceína para el receptor del kit PanVera. Los componentes de ensayo se preparan en los mismos volúmenes que antes, para producir concentraciones de ensayo finales para los ER de 15 nM y para la sonda ES2 de 1 nM. Además, se modifica el orden de adición de los componentes en los ensayos anteriores: la sonda se añade a la primera placa, seguido por el receptor y el compuesto de ensayo. Las placas se leen en el Analizador LJL ajustado a una excitación de 485 nm y una emisión de 530 nm, con el espejo dicroico de Fluoresceína 505 instalado.
Los compuestos para los que se encontró que se unen a los receptores de glucocorticoides pueden evaluarse en cuanto a disociación de transactivación y transrepresión por los ensayos citados en “Fundamento de la invención” (C.M. Bamberger y
H.M.
Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (supl. 3) 6-9) o por los ensayos descritos más adelante.
B.
Ensayos en células para los receptores de glucocorticoides
1. Inducción de aromatasa en fibroblastos (Ensayo en células para transactivación)
La dexametasona, que es un ligando sintético para los receptores de glucocorticoides (GR), induce la expresión de aromatasa en células fibroblásticas de prepucio humano. La actividad de aromatasa se mide por la conversión de testosterona, en estradiol en medios de cultivo. Los compuestos que exhiben unión a los GR se evalúan en cuanto a su capacidad de inducir actividad de aromatasa en fibroblastos de prepucio humano.
Las células fibroblásticas de prepucio humano (ATCC Nº de catálogo CRL2429, denominación CCD112SK) se cultivan en placas de 96 pocillos a 50.000 células por pocillo 5 días antes de su uso, en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS al 10% filtrado sobre carbono (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710-064). El día del experimento, el medio de los pocillos se reemplaza con medio de nueva aportación. Las células se tratan con los compuestos de ensayo a concentraciones finales de 10-5 M a 10-8 M, y testosterona a una concentración final de 300 ng/mL. Cada pocillo tiene un volumen total de 100 µL. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos testigos incluyen: (a) pocillos que sólo reciben testosterona, y (b) pocillos que reciben testosterona más 2 µM de dexametasona para proporcionar la máxima inducción de aromatasa. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas), y se recogen los líquidos sobrenadantes al final de la incubación. El estradiol del líquido sobrenadante se mide usando kits para el ensayo ELISA del estradiol (fabricados por ALPCO, adquirido a American Laboratory Products Nº de catálogo 020-DR-2693) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La cantidad de estradiol es inversamente proporcional a las señales del ensayo ELISA en cada pocillo. La magnitud de la inducción de aromatasa por los compuestos de ensayo se expresa como porcentaje respecto a dexametasona. Los valores de la CE50 de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
2. Inhibición de la producción de IL-6 en fibroblastos (Ensayo celular para transrepresión)
Las células fibroblásticas de prepucio humano producen IL-6 en respuesta a la estimulación por la citoquina IL-1 pro-inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria, tal como se mide por la producción de IL-6, puede inhibirse eficazmente por dexametasona, un ligando sintético para los receptores de los glucocorticoides (GR). Los compuestos que exhiben unión a los GR se evalúan en cuanto a su capacidad para inhibir la producción de IL-6 en fibroblastos de prepucio humano.
Las células fibroblásticas de prepucio humano (ATCC Cat. No. CRL-2429) se cultivan en placas de 96 pocillos a 5.000 células por pocillo el día antes del uso, en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 12440-053) suplementado con FBS al 10% filtrado sobre carbono (Clonetech Nº de catálogo SH30068) y gentamicina (GibcoBRL Life Technologies Nº de catálogo 15710064). Al día siguiente, el medio del pocillo se reemplaza con medio de nueva aportación. Las células se tratan con IL-1 (IL-1 α recombinante humana, R&D Systems Nº de catálogo 200-LA) hasta una concentración final de 1 ng/mL, y con los compuestos de ensayo hasta concentraciones finales de 10.5 M a 10.8 M, en un volumen total de 200 µL por pocillo. Las muestras se preparan por duplicado. Los pocillos testigos de fondo no reciben compuestos de ensayo ni IL-1. Los pocillos testigos positivos reciben solamente IL-1 y representan la cantidad máxima (o 100%) de la producción de IL-6. Las placas se incuban a 37ºC durante la noche (15 a 18 horas), y los líquidos sobrenadantes se recogen al final de la incubación. Los niveles de IL-6 en los líquidos sobrenadantes se determinan por los kits ELISA para IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH, Viena, Austria, Nº de catálogo BMS213TEN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La magnitud de la inhibición de IL-6 por los compuestos de ensayo se expresa en porcentaje respecto a los controles positivos. Los valores de la CI50 de los compuestos de ensayo se obtienen por ajuste no lineal de la curva.
La evaluación de la actividad agonista o antagonista de los compuestos que se unen a los receptores de glucocorticoides puede determinarse por cualquiera de los ensayos.
3. Modulación de la inducción de tirosina-aminotransferasa (TAT) en células de hepatoma de rata
Ensayo de los compuestos en cuanto a actividad agonista o antagonista en la inducción de tirosina-aminotransferasa (TAT) en células de hematoma de rata.
Se incubaron células H4-II-E-C3 durante la noche en placas de 96 pocillos
(20.000 células/100 µL/pocillo) en medio MEM que contenía FBS al 10% inactivado por calor y 1% de aminoácidos no esenciales. Al día siguiente las células se estimularon con las concentraciones indicadas de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final de DMSO 0,2%) durante 18 horas. Las células testigos se trataron con DMSO al 0,2%. Después de 18 horas, las células se lisaron en un tampón que contenía Triton X-100 al 0,1% y se midió la actividad TAT en un ensayo fotométrico que emplea como sustratos tirosina y alfa-cetoglutarato..
Para medir la actividad antagonista, las células de hepatoma fueron preestimuladas por adición de dexametasona (intervalos de concentración 3 x 10-9 M a 3 x 10-8 M) poco antes de que el compuesto de ensayo se aplicará a las células. Como testigo se usó mifepristona que es una antagonista de GR/PR esteroideo no selectivo.
4. Modulación de la inducción por MMTV-Luc en células HeLa Ensayo de los compuestos en cuanto actividad agonista o antagonista en la estimulación del promotor del virus de tumor mamario de ratón (abreviadamente MMTV por las iniciales de la expresión inglesa mouse mammary tumor virus) en células HeLa.
Las células HeLa se co-transfectaron establemente con un fragmento que contenía el plásmido pHHLuc del MMTV-LTR (-200 a +100 con respecto al sitio de comienzo de la trascripción) clonado delante del gen de la luciferasa (Norden, 1988) y el plásmido pcDNA3.1 (Invitrogen) que expresa constitutivamente la resistencia para el antibiótico selectivo GENETICINA®. Se seleccionaron los clones con la mejor inducción del promotor de MMTV y se usaron para posteriores experimentos.
Las células se cultivaron durante una noche en medio DMEM sin rojo fenol, suplementado con CCS al 3% (suero bovino tratado con carbón) y luego se transfirieron a placas de 96 pocillos (15.000 células/100 µL/pocillo).Al día siguiente, se estimuló la activación del promotor de MMTV por adición del compuesto de ensayo o dexametasona disuelta en DMSO (concentración final 0,2%). Las células testigos se trataron sólo con DMSO. Después de 18 horas, las células se lisaron con el reactivo de lisis de células (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y se midió el brillo luminiscente usando un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se pre-estimuló el promotor MMTV añadiendo dexametasona (3 x 10-9 M a 3 x 10-8 M) poco antes de que se aplicara el compuesto de ensayo a las células. Como testigo se usó mifepristona que es un antagonista de GR/PR esteroideo no selectivo.
5. Modulación de la producción de IL-8 en células U937
Ensayo de los compuestos en cuanto a actividad agonista o antagonista en inhibición mediada por GR de la secreción de IL-8 inducida por LPS en células U-937.
Las células U-937 se incubaron durante 2 a 4 días en medio RPMI1640 que contenía CCS al 10% (suero bovino tratado con carbón). Las células se transfirieron a una placa de 96 pocillos (40.000 células/100 µL/pocillo) y se estimularon con 1 µg/mL de LPS (disuelto en PBS) en presencia o ausencia de dexametasona o compuesto de ensayo (disuelto en DMSO, concentración final 0,2%). Las células testigos se trataron con DMSO al 0,2%. Después de 18 horas, se midió por ELISA la concentración de IL8 en el líquido sobrenadante de las células, empleando el kit "OptEIA human IL-8 set" (Farmingen, Nº de catálogo 2654KI).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió la secreción de IL-8 inducida por LPS añadiendo dexametasona (3 x 10-9 M a 3 x 10-8 M) poco antes de que se aplicara a las células el compuesto de ensayo. Como testigo se usó mifepristona que es un
6. Modulación de la expresión de ICAM-Luc en células HeLa
Ensayo de los compuestos en cuanto a actividad agonista o antagonista en la inhibición de la activación inducida por TNF-alfa del promotor ICAM en células HeLa.
Las células HeLa se co-transfectaron establemente con un plásmido que contenía un fragmento de 1,3 kb del promotor ICAM humano (-1353 a -9 con respecto al sitio del comienzo de la transcripción, Ledebur y Parks, 1995), se clonaron delante del gen de la luciferasa y el plásmido pcDNA3,1 (Invitrogen) que expresa constitutivamente la resistencia para el antibiótico GENETICIN®. Se seleccionaron los clones con la mejor inducción del promotor ICAM y se usaron para posteriores experimentos. Las células se transfirieron a una placa de 96 pocillos (15.000 células/100 µL/pocillo) en medio DMEM suplementado con CCS al 3%. Al día siguiente de la activación se indujo el promotor CAM por adición de 10 ng/mL de TNF-alfa recombinante (R&D System, Nº de catálogo 210-TA). Simultáneamente las células se trataron con el compuesto de ensayo o dexametasona (disuelto en DMSO, concentración final 0,2%). Las células testigos se trataron sólo con DMSO. Después de 18 horas, las células se lisaron con el reactivo de lisis de células (Promega, Nº de catálogo E1531), se añadió reactivo de ensayo de luciferasa (Promega, Nº de catálogo E1501) y se midió el brillo luminiscente usando un luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir la actividad antagonista, se inhibió la activación inducida por el TNF-alfa del promotor ICAM añadiendo dexametasona (3 x 10-9 M a 3 x 10-8 M) poco antes de que se aplicará a las células el compuesto de ensayo. Como testigo se usó mifepristona que es un antagonista de GR/PR esteroideo no selectivo.
En general, el intervalo de potencia preferido en los ensayos anteriores está entre 0,1 nM y 10 µM, el intervalo de potencia más preferido es 0,1 nM a 1 µM, y el intervalo de potencia que es el más preferido es 0,1 nM a 100 nM.
Se han ensayado los compuestos representativos de la invención y han mostrado actividad como moduladores de los receptores de la función de glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores. Por ejemplo, los siguientes compuestos de la invención han demostrado una potente actividad (100 nM o menos) en el ensayo de unión a los GR:
N-[2-(1 H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; [2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico; 2,4,6-Tricloro-N-[ 1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; N-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida ; y N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida.
Además, se ha ensayado el siguiente compuesto de la invención y ha mostrado actividad como agonista de la función de los receptores de glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores: N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida.
Además, se han ensayado los siguientes compuestos de la invención y han
mostrado actividad como antagonistas de los receptores de la función de los receptores de glucocorticoides en uno o más de los ensayos anteriores: 2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-6-metilbencenosulfonamida; 2,6-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida ; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; y
La invención también proporciona métodos de modular los receptores de la función de los glucocorticoides en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la invención. Si la finalidad de modular la función de los receptores de glucocorticoides en un paciente es tratar un estado o condición morboso, la administración preferiblemente comprende una cantidad terapéuticamente farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención. Si la finalidad de modular la función de los receptores de glucocorticoides en un paciente es para un diagnóstico u otro fin (por ejemplo, determinar la adecuabilidad del paciente para la terapia o la sensibilidad a diversas dosis sub-terapéuticas de los compuestos de acuerdo con la invención), la administración preferiblemente comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, que es, la cantidad necesaria para obtener el efecto o grado de modulación deseados.
Métodos de uso terapéutico
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles en modular los receptores de la función de los glucocorticoides. Al actuar así, estos compuestos tienen uso terapéutico en tratar estados y condiciones morbosos y estados mediados por la función de los receptores de glucocorticoides o que se podrían beneficiar de la modulación de la función de los receptores de glucocorticoides.
Como los compuestos de la invención modulan la función de los receptores de glucocorticoides, tienen muy útil actividad anti-inflamatoria y antialérgica, inmunosupresora, y anti-proliferante y pueden usarse como fármacos en pacientes, particularmente en la forma de composiciones farmacéuticas como se expone más adelante, para el tratamiento de estados y condiciones morbosos.
Los compuestos agonistas de acuerdo con la invención pueden usarse en pacientes como fármacos para el tratamiento de estados o indicaciones morbosos que van acompañados por procesos inflamatorios, alérgicos, y/o proliferantes:
(i)
Enfermedades del pulmón: enfermedades del pulmón crónica y obstructiva de cualquier génesis, particularmente asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviadamente COPD por sus iniciales en inglés chronic obstructive pulmonary disease); síndrome de malestar respiratorio de adultos (abreviadamente ARDS por sus iniciales en inglés adult respiratory distress syn
drome); bronquioectasis; bronquitis de diversa génesis; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, particularmente la alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, particularmente edema tóxico de pulmón; todas la formas de enfermedades pulmonares intersticiales de cualquier génesis, por ejemplo, pneumonitis por radiación; y sarcoidosis y granulomatosis, particularmente la enfermedad de Boeck;
(ii)
Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, y polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades reumáticas de tejidos blandos; enfermedades inflamatorias de tejidos blandos de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis); artritis traumática; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad de Still, y síndrome de Felty;
(iii) Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema angioneurótico, fiebre del heno, mordeduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico (anafilaxis), urticaria, edema angioneurótico, y dermatitis de contacto;
(iv)
Enfermedades de vasculitis: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, arteritis temporalis, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes, y eritema nudoso;
(v)
Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, particularmente en niños; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas desencadenadas por diversos agentes nocivos, por ejemplo, rayos, productos químicos, quemaduras, etc.; dermatosis vesicular; enfermedades del complejo liquenoide; prurito (por ejemplo, de génesis alérgica); dermatitis seborreica; rosácea; pénfigo vulgaris; eritema multiforme exudativo; balanitis; vulvitis; pérdida de cabello, tal como ocurre en la alopecia areata; y linfoma de células cutáneas T;
(xv)
Enfermedades endocrinas: oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; Morbus Basedow; tiroiditis granulomatosa; bocio linfomatoso; y enfermedad de Grave;
(vi)
Enfermedades renales: síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis;
(vii)
Enfermedades hepáticas: desintegración celular hepática aguda; hepatitis aguda de varias génesis, por ejemplo, viral, toxica, inducida por fármacos; y hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente;
(viii)
Enfermedades gastrointestinales: enfermedades inflamatorias intestinales, por ejemplo, enteritis regional (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis péptica (reflujoesofagitis); y gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo, psicosis no tropical;
(ix)
Enfermedades proctológicas: eczema anal; fisuras; hemorroides; y proctitis idiopática;
(x)
Enfermedades de los ojos: queratitis alérgica, uveitis, o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; coroiditis; y oftalmia simpatética;
(xi)
Enfermedades de la zona de oído, nariz y garganta (abreviadamente ENT, por sus iniciales en inglés ear, nose y throat): rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo, la causada por eczema por contacto, infección, etc.; y otitis media;
(xii)
Enfermedades neurológicas: edema cerebral, particularmente edemas cerebrales relacionados con tumores; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; lesión aguda de la espina dorsal, ictus; y diversas formas de enfermedades de aparición repentina, por ejemplo, espasmos nodulares;
(xiii)
Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida; y trombocitopenia idiopática;
(xiv)
Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatosis; linfosarcoma; metástasis extensivas, particularmente en carcinoma mamario, bronquial, y prostático;
(xvi) Trasplantes de tejidos y órganos y enfermedades del hospedador frente al huésped;
(xvii) Estados graves de choque, por ejemplo, choque séptico, choque anafiláctico, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (abreviadamente SIRS, por sus iniciales en inglés systemic inflammatory response syndrorme);
(xviii) Terapia de sustitución en: insuficiencia suprarrenal congénita primaria, por ejemplo, síndrome adrenogenital; insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, post-infección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia suprarrenal congénita secundaria, por ejemplo, hipopituitarismo congénito; y insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, post-infección, tumores, metástasis, etc.;
(xix) Dolor de génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago; y
(xx) Otros diversos estados o condiciones morbosos que incluyen diabetes de tipo I (diabetes dependiente de insulina), osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis subsiguiente a angioplastia coronaria transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, ateroesclerosis, lesión por re-perfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión de múltiples órganos secundario a trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoferesis, y transfusión de granulocitos.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento de otros estados o condiciones morbosos no mencionados anteriormente que han sido tratados, se tratan , o serán tratados con glucocorticoides sintéticos (véase, por ejemplo, H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Larapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, y Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su integridad). La mayoría o la totalidad de las indicaciones (i) a (xx) mencionadas anteriormente se describen en detalle en H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Larapierichtlinien. Además, los compuestos de la invención también pueden usarse en tratar trastornos distintos de los enumerados anteriormente o los mencionados o comentados en la presente memoria, incluyendo los que se citan en el apartado “Fundamento de la invención”.
Los compuestos antagonistas de acuerdo con la invención, tanto los antagonistas completos como los antagonistas parciales, pueden emplearse en pacientes como fármacos para el tratamiento de los siguientes estados o indicaciones morbosos, sin limitación: diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina); obesidad; enfermedades cardiovasculares; hipertensión; arteriosclerosis; enfermedades neurológicas, tal como psicosis y depresión; tumores de las cápsulas suprarrenales y de la pituitaria; glaucoma; y síndrome de Cushing basado en un tumor que segrega ACTH similar a adenoma de pituitaria. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar la obesidad y todos los estados e indicaciones morbosos relacionadazos con un metabolismo desrregulado de los ácidos grasos, tal como hipertensión, ateroesclerosis, y otras enfermedades cardiovasculares. Empleando los compuestos de la invención que son antagonistas de GR, debe ser posible antagonizar tanto el metabolismo de los carbohidratos como el metabolismo de los ácidos grasos. Por tanto, los compuestos antagonistas de la invención son útiles en tratar todos los estados y condiciones morbosos que implican un aumento del metabolismo de carbohidratos, proteínas, y lípidos e incluirían estados y condiciones morbosos que conducen a un catabolismo similar a la debilidad muscular (como un Ejemplo de metabolismo de proteínas).
Métodos de uso en diagnóstico
Los compuestos de la invención también pueden usarse en aplicaciones de diagnóstico y para fines comerciales y de otro tipo como patrones en ensayos de unión competitivos. En tales usos, los compuestos de la invención pueden usarse en la forma de los compuestos tal cual o pueden estar modificados por unión de un marcador radioisótopo, luminiscente, fluorescente o similares para obtener una sonda radioisotópica, luminiscente o fluorescente, como sería conocido por los expertos en la técnica y como se explica en Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugly (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W. T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: Administración general y composiciones farmacéuticas
Cuando se usan como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse usando métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden administrarse solos o en combinación con adjuvantes que aumentan la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan un aumento de la disolución o dispersión, aumentan la actividad inhibidora, proporcionan terapia auxiliar, y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse por si mismo o con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, pero pueden administrarse en cantidades inferiores para diagnóstico u otros fines.
En particular, los compuestos de la invención son útiles en combinación con glucocorticoides o corticosteroides. Como se indicó anteriormente, la terapia estándar para una variedad de trastornos inmunológicos e inflamatorios incluye la administración de corticosteroides, que tiene la capacidad de suprimir las respuestas inmunológicas e inflamatorias (A. P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J. D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R. P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29). Aunque terapéutica-mente beneficiosos, sin embargo, el uso de corticosteroides está asociado con cierto número de efectos secundarios, que varían desde moderados a posiblemente amenazantes para la vida, especialmente con uso de prolongado esteroides y/o a alta dosis. Por consiguiente, los métodos y composiciones que faciliten el uso de una dosis eficaz inferior de corticosteroides (denominado “efecto limitador de esteroides") serían altamente deseables para evitar los efectos secundarios no deseados. Los compuestos de la invención proporcionan dicho efecto limitador de esteroides consiguiendo el efecto terapéutico deseado al mismo tiempo que permiten el uso de dosis inferiores y administración menos frecuente de glucocorticoides o corticosteroides.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse empleando cualquiera de los modos aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, bucal (por ejemplo, sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal, o rectal, en la forma de sólido, semi-sólido, polvo liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina duras y blandas elásticas, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo, y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos, o sus combinaciones. Dichos excipientes, portadores o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de preparación de composiciones farmacéuticas para diversos modos o administración son bien conocidos por los expertos en la técnica.
El estado de la técnica se pone de manifiesto, por ejemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea y Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad para mejor describir el estado de la técnica.
Como esperaría un experto en la técnica, las formas de los compuestos de la invención utilizadas en una formulación farmacéutica particular se seleccionarán (por ejemplo, las sales) que posean características físicas adecuadas (por ejemplo, solubilidad en agua) que se requiere para que la formulación sea eficaz.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen pastillas para chupar que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, usualmente sacarosa, y goma acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque también puede efectuarse la administración por medio de inyección subcutánea, intramuscular, o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas inyectables se basan comúnmente en solución salina estéril inyectable, solución salina tamponada con fosfato, suspensiones oleaginosas, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica y generalmente se hacen estériles e isotónicos con la sangre. Las formulaciones farmacéuticas inyectables pueden por lo tanto ser proporcionadas como solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, que incluye 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, aceites fijos, tal como monoglicéridos y diglicéridos sintéticos, ácidos grasos tal como ácido oleico, y similares. Tales formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o ajuste adecuados y agentes de puesta en suspensión. Las composiciones inyectables contendrán generalmente de 0,1 a 5% p/p de un compuesto de la invención.
Formas de dosificación sólidas para administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. Para dicha administración oral, se forma un a composición farmacéuticamente aceptable que contiene un(unos) compuesto(s) de la invención mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tal como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo, y similares. Dichas formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir muchas formulaciones, que son muy conocidas en la técnica, para proporcionar administración prolongada o sostenida del fármaco al tracto gastrointestinal por cierto número de mecanismos, que incluyen, pero sin limitación, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio del pH del intestino delgado, erosión lenta del comprimido o cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento mucosal del tracto intestinal, o liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación.
Formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires, que contienen opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes adicionales tal como agentes humectantes, emulsionantes, de puesta en suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Formas de dosificación tópica de los compuestos incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, productos para inhalación, pomadas para los ojos, gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. La aplicación tópica puede ser una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas usuales. Además, los compuestos preferidos `para la presente invención se pueden administrar en una forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados. Las formulaciones también pueden contener vehículos compatibles convencionales, tal como bases para crema o pomada bases y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación, más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales adaptados para permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico continuo, la administración de la dosis será, naturalmente, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en adhesivo, o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente alrededor de 3% a 15%.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en la forma de una pulverización de aerosol desde un dispositivo pulverizador con bomba que no requiere gas propulsor o desde un envase presurizado o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En cualquier caso, puede determinarse la unidad de dosificación de la pulverización de aerosol proporcionado una válvula que suministre una cantidad dosificada de modo que se use el inhalador de dosis precisa resultante (abreviadamente MDI por sus iniciales en inglés metered dose inhaler) para administrar los compuestos de la invención de un modo reproducible y controlado. Dichos dispositivos inhaladores, nebulizadores, o atomizadores son conocidos en la técnica, por ejemplo, por la publicación de patente internacional PCT Nº WO 97/12687 (particularmente su Figura 6, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®); las solicitudes de patente WO 94/07607; WO 97/12683; y WO 97/20590, a las cuales se hace referencia en la presente memoria y cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
La administración rectal puede efectuarse utilizando supositorios de dosificación unitaria en los cuales el compuesto se mezcla con sólidos solubles en agua de bajo punto de fusión o sólidos insolubles tal como grasas, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, o similares. El compuesto activo es usualmente el componente minoritario, frecuentemente desde aproximadamente 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el componente base.
En la totalidad de las composiciones farmacéuticas anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un vehículo o excipiente aceptable. Los vehículos o excipientes usados, naturalmente, deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no deben ser perjudiciales para el paciente. El vehículo o excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto de la invención en forma de composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Dichos vehículos o excipientes incluyen cargas o diluyentes inertes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, retardantes de solución, aceleradores de resorción, agentes de absorción, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o β-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tal como goma acacia, tragacanto
o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Lubricantes incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de so-dio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Disgregantes incluyen almidón, me-til-celulosa, agar-agar, bentonita, goma xantán, y similares.
Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención; preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de de peso corporal por día; y más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis sería de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 1050 mg por día de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 700 mg por día, y más preferiblemente de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 105 mg por día. Puede requerirse cierto grado de optimización rutinaria de la dosis para determinar el nivel y modo de dosificación óptimos.
Vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables abarcan todos los aditivos anteriores y similares.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
A.
COMPRIMIDOS
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Principio activo
100
Lactosa
140
Almidón de maíz
240
Polivinilpirrolidona
15
Estearato de magnesio
5
TOTAL
500
10 Se mezclan la sustancia activa finamente molida, la lactosa, y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, luego se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan. La mezcla se com
15 prime para producir comprimidos de tamaño y forma adecuados.
B.
COMPRIMIDOS
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Principio activo
80
Lactosa
55
Almidón de maíz
190
Polivinilpirrolidona
15
Estearato de magnesio
2
Celulosa microcristalina
35
Carboximetil-almidón de sodio
23
TOTAL
400
Se mezclan la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se trata con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. Se añaden y se mezclan el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio y la mezcla se comprime para producir comprimidos de tamaño y forma adecuados.
C. COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Componente
Cantidad por comprimido (mg)
Principio activo
5
Lactosa
30
Almidón de maíz
41,5
Polivinilpirrolidona
3
Estearato de magnesio
0,5
TOTAL
90
Se mezclan a fondo y se humedecen con agua la sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa, y la polivinilpirrolidona. La masa húmeda se presiona a través de 10 un tamiz de 1 mm de tamaño de malla, se seca a aproximadamente 45ºC y los gránulos se hacen pasar luego a través del mismo tamiz. Después de que se ha mezclado en lo anterior el estearato de magnesio, se comprimen núcleos de comprimidos convexos con a diámetro de 6 mm en una máquina de fabricación de comprimidos. Los núcleos de comprimidos así producidos se revisten de una manera conocida con un revesti15 miento que consiste esencialmente en talco y azúcar. Los comprimidos revestidos ter
minados se pulen con cera.
D. CÁPS
ULAS
Componente
Cantidad por cápsula (mg)
Principio activo
50
Almidón de maíz
268,5
Estearato de magnesio
1,5
TOTAL
320
La sustancia activa y el almidón de maíz se humedecen y se mezclan con agua. 20 La masa húmeda se tamiza y se seca. Los gránulos secos se tamizan y mezclan con estearato de magnesio. La mezcla terminada se rellena en cápsulas de gelatina dura
E. SOLUCIÓN PARA AMPOLLAS
Componente
Cantidad por ampolla
Principio activo
50 mg
Cloruro de sodio
50 mg
Agua para preparaciones inyectables
5 ml
La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 y se añade cloruro de sodio para obtener una solución isotónica. La solución obtenida se filtra exenta de pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg, y 50 mg de sustancia activa.
F. SUPOSITORIOS
Componente
Cantidad por supositorio (mg)
Principio activo
50
Grasa sólida
1650
TOTAL
1700
La grasa dura se funde. A 40ºC, se dispersa homogéneamente en ella la sus
tancia activa. La mezcla se enfría a 38ºC y se vierte en moldes de supositorios ligera
mente enfriados.
G. AEROSOL CON DOSIFICADOR
Componente
Cantidad
Principio activo
0,005
Trioleato de sorbitano
0,1
Monofluorotriclorometano y difluorodiclorometano (2:3)
hasta 100
La suspensión se transfiere a un recipiente de aerosol convencional provisto de una válvula dosificadora. Preferiblemente se suministran 50 µL de suspensión por cada pulverización. La sustancia activa, si se desea, puede dosificarse en dosis superiores (por ejemplo, 0,02% en peso).
H. POLVO PARA INHALACIÓN
Componente
Cantidad
Principio activo
1,0 mg
Lactosa monohidrato
hasta 25 mg
I. POLVO PARA INHALACIÓN
Componente
Cantidad
Principio activo
2,0 mg
Lactosa monohidrato
hasta 25 mg
J. POLVO PARA INHALACIÓN
Componente
Cantidad
Principio activo
1,0 mg
Lactosa monohidrato
hasta 5 mg
K. POLVO PARA INHALACIÓN
Componente
Cantidad
Principio activo
2,0 mg
Lactosa monohidrato
hasta 5 mg
En los Ejemplos H, I, J y K, el polvo para inhalación se produce del modo usual mezclando los ingredientes individuales.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en donde:
    R1
    es hidrógeno;
    R2
    es un grupo arilo, sustituido con uno a cinco grupos sustituyentes, con la condición de que el grupo –SO2-R2 no sea un grupo p-toluenosulfonilo,
    10 en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilamino C1-C5 -carbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5-
    15 aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquil C1-C5-sulfonilamino, alquil C1-C5aminosulfonilo, dialquil C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con al
    20 quilo C1-C5 o arilo; o ureido, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona; en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de
    25 alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono-
    o di-sustituido con alquilo C1-C5, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, alquenilo
    C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi 30 C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5-aminocarbonilo, dialquil C1-C5aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil C1-C5aminocarboniloxi, alcanoil C1-C5-amino, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquil C1C5-sulfonilamino, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5 , en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
    en donde R3, R4, R5 y R6 están cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo;
    R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil C1-C5 -aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5 -aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfoniloamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
    R9 y R10 son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquil C1-C5aminocarbonilo, dialquil C1-C5-aminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil C1-C5aminocarboniloxi, dialquil C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoilamino C1-C5, alcoxi C1-C5-carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C5, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente sustituido con alquilo C1-C5; o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
    en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
    en donde al menos uno de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido; X es un grupo NH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente ningún enlace opcional a X; e
    Y es un grupo CH2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes o es un grupo CH opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente si no está presente ningún enlace opcional a Y, en donde cada grupo sustituyente de X y Y es independientemente alquilo C1C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo,
    en donde cada línea de trazo discontinuo representa un enlace opcional, con la condi
    ción de que cero o uno de los enlaces opcionales esté presente en el compuesto de
    fórmula (I),
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  2. 2.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un grupo arilo sustrituido.
  3. 3.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es un grupo NH e Y es un grupo CH, o uno de sus tautómeros, és
    teres, amidas, solvatos o sales.
  4. 4.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: R2 es un grupo fenilo o naftilo, cada uno sustituido con uno a cinco grupos susti
    tuyentes, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, fenilo, naftilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2C5, ariloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5 o arilo, o alquiltio C1-C5;
    en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcional e independientemente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C5,
    R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxi C1-C5-carbonilo, alcanoiloxi C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido
    o sulfona; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcio
    nalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, arilo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
    en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino, o trifluorometilo,
    R9 y R10 son cada uno hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcionalmente sustituido
    con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C2-C8, arilo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, o alquiltio C1-C5, en donde el
    átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona, en donde cada grupo sustituyente de R9 y R10 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  5. 5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde:
    R2 es un grupo fenilo sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1C5 o halógeno,
    R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcio
    nalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1C5,
    en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3; y
    R9 y R10 son cada uno hidrógeno,
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  6. 6.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde al menos uno de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  7. 7.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde al menos dos de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  8. 8.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde al menos tres de R7, R8, R9 o R10 es alquilo C1-C5, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  9. 9.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de metoxi, cloro, bromo o dimetilamino, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  10. 10.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    R2 es un grupo fenilo sustituido con tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R2 es independientemente alquilo C1C5 o halógeno, en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C5;
    R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cada uno opcio
    nalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 es independientemente alquilo C1C5,
    en donde cada grupo sustituyente de R7 y R8 está opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C3; y
    R9 y R10 son cada uno hidrógeno,
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  11. 11.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde cada grupo sustituyente de R2 está opcional e independientemente sustituido con tres grupos sustituyentes seleccionados de metilo, metoxi, cloro, bromo o dimetilamino, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  12. 12.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R2 es un grupo fenilo o naftilo,
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  13. 13.
    El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X e Y están no sustituidos, o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado de : 4-terc-Butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
    2,5-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; Éster metílico del ácido (R)-2-(4-terc-butilbencenosulfonilamino)-3-(1H-indol-3il)propiónico;
    4-terc-Butil-N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[1-metil-2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; 5-Fluoro-N-[2-(1H-indol- 3-il)-1-metiletil]-2-metoxibencenosulfonamida; [2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico; 2,4,5-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamida; 3,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-(1,1-Dimetilpropil)-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-isopropilbencenosulfonamida; 2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-6-metilbencenosulfonamida; 3-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2-metilbencenosulfonamida; 2,6-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3 -il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 5-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2-metilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-Butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; 2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,3,5,6-tetrametilbencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N- [2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[1-metil-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[1-metil-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; 4-terc-Butil-N-[2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-2-metilpropil]bencenosulfonamida;
    2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; Éster metílico del ácido (S)-3-(1H-indol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propiónico;
    Éster metílico del ácido (R)-3-(1H-Indol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)propiónico; N-[ 1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-yodobencenosulfonamida; N- [2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4-dinitrobencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-nitrobencenosulfonamida; 3,5-Dicloro-2-hidroxi-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3-nitrobencenosulfonamida; 4-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[2-(1H-indo l-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
    4-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-3-nitrobencensulfonamida N- {4-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletilsulfamoi]fenil}acetamida N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-nitrobencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-metoxibencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3-metilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-nitro-4-trifluorometilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; 2,3,4-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,5-dimetoxibencenosulfonamida; 3,4-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 3-Cloro-4-fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-Etil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-propilbencenosulfonamida; 4-Bromo-2,5-difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2-Fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoxibencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiIbencenosulfonamida; 2,4-Difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 4-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,5-dimetilbencenosulfonamida; 2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-metil-5-nitrobencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida; 3-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 5-bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2-metoxibencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida; 2,3-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2-Bromo-N- [2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 3-Bromo-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-trifluorometoxibencenosulfonamida; 3-Ciano-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 2-Ciano-N-[2-(1H-indol-3 -il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-metoxi-5-metilbencenosulfonamida; 2-Cloro-4-fluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 5-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2-metoxibencenosulfonamida; [2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida de ácido bifenil-4-sulfónico; 2,6-Difluoro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
    N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2-metanesulfonilbencenosulfonamida; 4-Acetil-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; 3,5-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; y N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-3,5-bis-trifluorometilbencenosulfonamida;
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: [2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]amida del ácido 5-dimetilaminonaftalen-1-sulfónico; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamida; 2-Cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]-6-metilbencenosulfonamida; 2,6-Dicloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida;
    2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida;
    4-terc-Butil-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida;
    N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida; y 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida,
    o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: N-[2-(1H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]bencenosulfonamida; N-[2-(1 H-Indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida; 2,4,6-Tricloro-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)propil]bencenosulfonamida; N-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; N-[1-(1H-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida;
    N-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida; y 2,4,6-Trimetil-N-[1-metil-2-(6-metil-1H-indol-3-il)etil]bencenosulfonamida,
    o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales, para la preparación de una composición farmacéutica para modular la función del receptor de glucocorticoides en un paciente.
  19. 19.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado o condición morboso mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente.
  20. 20.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado o condición morboso seleccionado de: diabetes de tipo II, obesidad, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades neurológicas, tumores suprarrenales y de la pituitaria, y glaucoma, en un paciente.
    21 Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, o uno de sus tautómeros, esterés, amidas, solvatos o sales, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad, caracterizada por procesos inflamatorios, alérgicos o proliferativos, en un paciente.
  21. 22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad se selecciona de: (i) enfermedades del pulmón; (ii) enfermedades reumáticas /enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones; (iii) enfermedades alérgicas; (iv) enfermedades vasculares; (v) enfermedades dermatológicas; (vi) enfermedades renales;
    (vii) enfermedades hepáticas; (viii) enfermedades gastrointestinales; (ix) enfermedades proctológicas; (x) efermedades de los ojos; (xi) enfermedades de la zona de los oídos, nariz y boca (ENT); (xii) enfermedades neurológicas; (xiii) enfermedades de la sangre;
    (xiv) enfermedades tumorales; (xv) enfermedades endocrinas; (xvi) enfermedades de trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto frente al huésped; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de sustitución; y (xix) dolor de génesis inflamatoria.
    5 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad se selecciona de: diabetes de tipo I, osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis subsiguiente a angioplastia coronaria percutánea transluminal, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión por reperfusión, enfermedades de resorción ósea, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión
    10 múltiple de órganos secundaria a trauma, meningitis aguda purulenta, enterocolitis necrotizante, y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoferesis, y transfusión de granulocitos.
  22. 24. Uso de (a) un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 o uno
    15 de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales; y (b) un glucocorticoide para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado o condición morboso mediado por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente.
  23. 25. Un kit para la determinación de diagnóstico in vitro del receptor de glucocorticoi20 des en una muestra, que comprende:
    (a)
    una cantidad diagnósticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o uno de sus tautómeros, ésteres, amidas, solvatos o sales; y
    (b)
    instrucciones para el uso del kit de diagnóstico.
    25 26 . Un método de preparar un compuesto de fórmula (I)
    imagen2
    en donde R1 es H y R2, R3 R4, RS R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se han definido en 30 la reivindicación 1, comprendiendo el método hacer reaccionar el heterociclo de ami
    imagen2
  24. 27. A método de preparar un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en donde R1, R8 y R9 son cada uno H y R2, R3, R4, RS, R6, R7, R10, X e Y son cada uno como se han definido en la reivindicación 1, comprendiendo el método:
    (a) hacer reaccionar el aldehído de fórmula (V) con el compuesto nitrado de fórmula (VI) en presencia de acetato de amonio y ácido acético para formar el nitroalqueno de fórmula (VII)
    imagen2
    15 (b) reducir el nitroalqueno de fórmula (VII) con un agente reductor adecuado para formar el compuesto intermedio de fórmula (II)
    ; y
    imagen3
    (c) hacer reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (II) con un haluro de sulfonilo de fórmula (III) en presencia de una base adecuada para formar el compuesto de fórmula (I)
    imagen2
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