ES2327329T3 - Nuevos compuestos de amida con efecto antagonista de mch y medicamentos que contienen a estos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos de amida con efecto antagonista de mch y medicamentos que contienen a estos compuestos. Download PDF

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Dirk Stenkamp
Stephan Georg Muller
Gerald Jurgen Roth
Philipp Lustenberger
Klaus Rudolf
Thorsten Lehmann-Lintz
Kirsten Arndt
Ralf R. H. Lotz
Martin Lenter
Heike-Andrea Wieland
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Compuestos de amida de fórmula general I ** ver fórmula** en la cual R 1 , R 2 , de manera independiente entre sí, significan H, un grupo alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con el radical R 11 , pudiendo un grupo -CH2- en la posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 eslabones, haber sido reemplazado por -O-, -S- ó N R 13 , o bien un radical fenilo o piridinilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R 12 y/o sustituido una vez con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R 1 , R 2 , tenga un significado distinto de H, o bien R 1 y R 2 forman un puente de alquileno C2-8, en el cual - uno o dos grupos -CH2-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -CH=N- ó -CH=CH- y/o - uno o dos grupos -CH2-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-O-R 18 , -CO-, -C(=CH2)- ó -NR 13 - de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí, pudiendo haber sido reemplazados, en el puente de alquileno antes definido, uno o varios átomos de H por R 14 , y pudiendo estar sustituido el puente de alquileno antes definido con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar - a través de un enlace sencillo o doble, - a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico, - a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien - a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado, R 3 significa H, alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-7 ó (cicloalquil C 3-7)-alquilo C 1-4, X significa un puente de alquileno C1-8 sin ramificar y en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH2-CH=CH-, -CH2- C-C-, alquilenoxi C 2-4 ó (alquileno C 2-4)-NR 4 -, pudiendo estar unido el puente X a R 1 , incluyendo el átomo de N unido a R 1 y a X, con formación de un grupo heterocíclico, puede estar unido además el puente X a R 2 , incluyendo el átomo de N unido a R 2 y X, con formación de un grupo heterocíclico, y pudiendo estar sustituido un átomo de C con R 10 y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-7, (cicloalquil C 3-7)-alquilo C 1-3, cicloalquenilo C 4-7 y (cicloalquenil C 4-7)-alquilo C 1-3, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilenoxi C2-4 no tenga ningún sustituyente hidroxi; y W significa -CR 6a R 6b -O-, -CR 7a =CR 7c -, -CR 6a R 6b -NR 8 -, -CR 7a R 7b -CR 7c R 7d - ó -NR 8 -CR 6a R 6b -, Z significa un enlace sencillo, alquileno C 1-4, en donde dos átomos de C contiguos pueden estar unidos entre sí con un puente alquileno C1-4 adicional, pudiendo un átomo de C del puente de alquileno estar sustituido con R 10 y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, estar sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6, iguales o diferentes, pudiendo estar unidos entre sí dos radicales alquilo, con formación de un anillo carbocíclico, e Y está seleccionado del grupo de los grupos cíclicos divalentes ** ver fórmulas** pudiendo estar sustituidos los grupos cíclicos antes mencionados una o varias veces en uno o varios átomos de C con R 20 , en el caso de un grupo fenilo además también una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH pueden estar sustituidos con R 21 , y A tiene uno de los significados indicados para Cy, B tiene uno de los significados indicados para Cy, b tiene el valor 0 ó 1, Cy significa un grupo carbo- o heterocíclico seleccionado de uno de los siguientes significados - un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 eslabones, - un grupo carbocíclico insaturado de 4 a 7 eslabones, - un grupo fenilo, - un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones o insaturado de 5 a 7 eslabones con un átomo de N, de O ó de S como heteroátomo, - un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones con dos o más átomos de N o con uno o dos átomos de N y un átomo de O o de S como heteroátomos, - un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones con uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de N, O y/o S, pudiendo los grupos de 4, 5, 6 ó 7 eslabones antes indicados estar unidos de manera condensada con un anillo de fenilo o con un anillo de piridina, a través de dos átomos de C comunes contiguos, y pudiendo en los grupos de 5, 6 ó 7 eslabones antes mencionados haber sido reemplazados uno o dos grupos -CH 2- no contiguos, de manera independiente entre sí, por un grupo -CO-, -C(=CH 2)-, -(SO)- ó -(SO 2), y pudiendo los grupos saturados de 6 ó 7 eslabones antes indicados presentarse también como sistemas anulares puenteados con un puente imino, N-(alquil C 1-4)-imino, metileno, (alquil C 1-4)-metileno ó di-(alquil C 1-4)metileno, y pudiendo estar los grupos cíclicos antes mencionados, sustituidos una o varias veces en uno o varios átomos de C con R 20 , en el caso de un grupo fenilo también adicionalmente una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R 21 , R 4 significa H, alquilo C1-6 ó alquenilo C2-6, R 6a , R 6b significan H, alquilo C1-4 ó CF3, R 7a , R 7b , R 7c , R 7d significan H, F, alquilo C1-4 ó CF3, ES 2 327 329 T3 R 8 significa H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 ó (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, R 10 significa hidroxi, --hidroxi-alquilo C 1-3, alcoxi C 1-4, omega-(alcoxi C 1-4)-alquilo C 1-3, carboxi, (alcoxi C 1-4)-carbonilo, amino, (alquil C 1-4)-amino, di-(alquil C 1-4)-amino, (cicloalquilen C 3-6)-imino, amino-alquilo C 1-3, (alquil C1-4)-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-3, (cicloalquilen C3-6)-imino-alquilo C1-3, aminoalcoxi C1-3, (alquil C1-4)-amino-alcoxi C1-3, di-(alquil C1-4)-amino-alcoxi C1-3 o bien (cicloalquilen C3-6)-imino-alcoxi C1-3, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-amino-carbonilo ó (cicloalquilen C 3-6)-imino-carbonilo, R 11 significa alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- ó Cy-, R 12 tiene uno de los significados indicados para R 20 , R 13 tiene uno de los significados indicados para R 17 , salvo carboxi, R 14 significa halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -O-alquilo C1-3, R 15 -O-CO-alquilo C1-3, R 15 -O-CO-NH-, R 15 -SO2-NH-, R 15 -CO-alquilo C 1-3, R 15 -CO-O-alquilo C 1-3, R 16 R 17 N-alquilo C 1-3, R 18 R 19 N-CO-alquilo C 1-3 ó Cy-alquilo C 1-3, R 15 significa H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3) fenilo, fenil-alquilo C1-3, piridinilo ó piridinil-alquilo C1-3, R 16 significa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, cicloalquenilo C4-7, (cicloalquenil C4-7)-alquilo C1-3, --hidroxi-alquilo C2-3, --(alcoxi C1-4)-alquilo C2-3, amino-alquilo C2-6, (alquil C1-4)-amino-alquilo C2-6, di-(alquil C1-4)-amino-alquilo C2-6 ó (cicloalquilen C3-6)-imino-alquilo C2-6, R 17 tiene uno de los significados indicados para R 16 o bien fenilo, fenil-alquilo C1-3, piridinilo, dioxolan-2-ilo, -CHO, (alquil C 1-4)-carbonilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo C 1-3, (alcoxi C 1-4)-carbonilo, (alcoxi C 1-4)carbonil-alquilo C 1-3, (alquil C 1-4)-carbonilamino-alquilo C 2-3, N-(alquil C 1-4-carbonil)-N-(alquil C 1-4)-amino- (alquilo C2-3), (alquil C1-4)-sulfonilo, (alquil C1-4)-sulfonilamino-alquilo C2-3 ó N-(alquil C1-4-sulfonil)-N- (alquil C1-4)-amino-alquilo C2-3, R 18 , R 19 , de manera independiente entre sí, significan H ó alquilo C 1-6, R 20 significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C 3-7)-alquilo C 1-3, hidroxi-alquilo C 1-3, R 22 -alquilo C 1-3 o bien uno de los significados indicados para R 22 , R 21 significa alquilo C1-4, omega-hidroxi-(alquilo C2-3), omega-(alcoxi C1-4)-alquilo C2-6, omega-(alquil C1-4)-amino-alquilo C2-6, omega-di-(alquil C1-4)-amino-alquilo C2-6, omega-(cicloalquilen C3-6)-imino-alquilo C2-6, fenil-alquilo C1-3, (alquil C 1-4)-carbonilo, (alcoxi C 1-4)-carbonilo ó (alquil C 1-4)-sulfonilo, R 22 significa fenil-alcoxi C1-3, OHC-, HO-N=HC-, (alcoxi C1-4)-N=HC-, alcoxi C1-4, (alquil C1-4)-tio, carboxi, (alquil C1-4)-carbonilo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)aminocarbonilo, (cicloalquil C 3-6)-amino-carbonilo, (cicloalquilen C 3-6)-imino-carbonilo, (cicloalquilen C 3-6)imino-(alquil C 2-4)-amino-carbonilo, fenil-aminocarbonilo, (alquil C 1-4)-sulfonilo, (alquil C 1-4)-sulfinilo, (alquil C1-4)-sulfonilamino, amino, (alquil C1-4)-amino, di-(alquil C1-4)-amino, (alquil C1-4)-carbonil-amino, (cicloalquilen C3-6)-imino, fenil-(alquil C1-3)-amino, o bien N-(alquil C1-4)-fenil-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, propionilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)-carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilamino, pudiendo, en los grupos y radicales antes mencionados, en especial en A, B, W, X, Y, Z, R 1 hasta R 4 , R 6a , R 6b , R 7a , R 7b ,R 7c , R 7d , R 8 , y R 10 hasta R 22 , estar sustituidos en cada caso uno o varios átomos de C, de manera adicional, una o varias veces con F y/o en cada caso estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, adicionalmente, y una sola vez, con Cl o Br y/o en cada caso uno o varios anillos de fenilo, de manera independiente entre sí, y adicionalmente, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de F, Cl, Br, I, alqui

Description

Nuevos compuestos de amida con efecto antagonista de MCH y medicamentos que contienen a estos compuestos.
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Son objeto de la presente invención nuevos compuestos de amida, sus sales fisiológicamente aceptables, y su empleo como antagonistas de MCH, así como su empleo para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se encuentren en otra relación causal con la MCH. Un objeto adicional de esta invención se refiere al empleo de un compuesto de acuerdo con la invención para influir en el comportamiento de alimentación y para reducir el peso corporal y/o para evitar el aumento del peso corporal de un mamífero. Son objeto de esta invención, además, composiciones y medicamentos que contienen en cada caso un compuesto de acuerdo con la invención, así como procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
Para todos los seres vivos, la ingestión de alimentos y su transformación dentro del cuerpo representa un papel existencial dentro de sus vidas. Por tanto, las anomalías en la ingestión y transformación de los alimentos conducen por regla general a trastornos e incluso a enfermedades. La alteración de los hábitos de vida y de alimentación humanos, en especial en los países industrializados, ha fomentado en las últimas décadas la obesidad. En las personas que la padecen, la obesidad conduce directamente a una limitación de la movilidad y a una disminución de la calidad de vida. Se añade a ello, como agravante, que la obesidad a menudo provoca otras enfermedades tales como, por ejemplo, diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial, arterioesclerosis y enfermedades cardíacas coronarias. Además, sólo el elevado peso corporal supone ya una carga incrementada sobre el aparato de sostén y locomotor, lo que puede conducir a dolencias y enfermedades crónicas tales como artritis y osteoartritis. Por tanto, la obesidad representa un problema sanitario cada vez más grave para la sociedad.
El término obesidad significa un exceso de tejido adiposo. En este contexto se considerará obesidad, en principio, cualquier grado incrementado de adiposidad que conduzca a un riesgo para la salud. Sin embargo, no es posible establecer con exactitud el límite entre individuos normales e individuos que padecen obesidad, sino que el riesgo para la salud que acompaña a la obesidad crece probablemente de manera continua a medida que aumenta la adiposidad. Para simplificar, y en lo que respecta a la presente invención, se considera que padecen obesidad, preferentemente, los individuos que presentan un índice de peso corporal (siglas inglesas BMI = body mass index, que se define como el peso corporal expresado en kilogramos, dividido por la talla (en metros) elevada al cuadrado) por encima del valor 25, en especial por encima de 30.
Aparte de la actividad corporal y los cambios en la alimentación, no existe actualmente ninguna posibilidad de tratamiento convincente para disminuir de manera eficaz el peso corporal. Sin embargo, y puesto que la obesidad constituye un alto factor de riesgo en la aparición de enfermedades graves e incluso mortales, es por ello más importante poner a disposición sustancias activas farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad. Una propuesta presentada recientemente es el empleo terapéutico de antagonistas de MCH (véanse, entre otros, los documentos WO 01/21577, WO 01/82925).
La hormona concentradora de melanina (siglas inglesas: melanin-concentrating hormone, MCH) es un neuropéptido cíclico compuesto por 19 aminoácidos. En los mamíferos es sintetizada principalmente en el hipotálamo, y desde allí alcanza otras regiones cerebrales a través de las proyecciones de neuronas hipotalámicas. En su actividad biológica intervienen como mediadores, en el ser humano, dos distintos receptores acoplados a proteína G (GPCRs) de la familia de los GPCRs relacionados con la rodopsina, los receptores 1 y 2 de MCH (MCH-1R, MCH-2R).
Las investigaciones de la función de la MCH en modelos animales proporcionan unos adecuados puntos de partida para determinar el papel del péptido en la regulación del balance de energía, es decir, en la alteración de la actividad metabólica y en la ingesta de alimentos [1,2]. Por ejemplo, tras la administración intraventricular de MCH en ratas, aumenta la ingesta de alimentos en comparación con animales testigo. Además, ratas transgénicas que producen más MCH que animales testigo, reaccionan tras la administración de una dieta rica en grasas con un acusado incremento de peso respecto a animales que no presentaban el mencionado nivel de MCH experimentalmente modificado. También se ha podido comprobar que existe una correlación positiva entre fases con apetencia hacia el alimento incrementada y la cantidad de mARN de MCH presente en el hipotálamo de ratas. No obstante, tienen una especial relevancia respecto a la función de la MCH los experimentos con ratones desprovistos de dicha MCH. La pérdida del neuropéptido conduce a animales más delgados, con masa adiposa disminuida, que ingieren claramente menos alimento que animales testigo.
En los efectos anorexígenos de la MCH en roedores interviene el MCH-1R acoplado a G_{\alpha s} [3-6]. Contrariamente a lo observado en primates, hurones y perros, en los roedores no se ha podido detectar hasta la fecha un segundo receptor. Tras perder el MCH-1R, los ratones desprovistos del mismo poseen, en comparación con animales testigo, menos masa adiposa, un gasto energético incrementado y no aumentan de peso con una dieta rica en grasa. Proporcionan una indicación adicional acerca de la importancia del sistema MCH-MCH-1R en la regulación del balance energético experimentos con un antagonista del receptor (SNAP-7941) [3]. En experimentos prolongados, los animales tratados con el antagonista perdieron peso de manera evidente.
Además de su efecto anorexígeno, con el antagonista de MCH-1R SNAP-7941 se consiguen otros efectos ansiolíticos y antidepresivos en experimentos de conducta en ratas [3]. Existen datos claros, por tanto, de que el sistema MCH-MCH-1R interviene no sólo en la regulación del balance energético, sino también en la afectividad.
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Bibliografía
1. Qu, D., y otros, A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): páginas 243-7.
2. Shimada, M., y otros, Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): páginas 670-4.
3. Borowsky, B., y otros, Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): páginas 825-30.
4. Chen, Y., y otros, Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results en hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): páginas 2469-77.
5. Marsh, D.J., y otros, Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): páginas 3240-5.
6. Takekawa, S., y otros, T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): páginas 129-35.
En la bibliografía de patentes se proponen como antagonistas de MCH determinados compuestos de amina. Así, en el documento WO 01/21577 (Takeda) se describen compuestos de fórmula
1
en la cual Ar^{1} significa un grupo cíclico, X significa un espaciador, Y significa un enlace o un espaciador, Ar significa un anillo aromático que puede estar condensado con un anillo no aromático, R^{1} y R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H o un grupo hidrocarbonado, en donde R^{1} y R^{2} pueden formar junto con el átomo de N contiguo un anillo heterocíclico que contiene N, y R^{2} puede formar también con Ar un anillo espirocíclico, R junto con el átomo de N contiguo e Y pueden formar un anillo heterocíclico que contiene N, como antagonistas de MCH para el tratamiento de, entre otras afecciones, la obesidad.
Además, en el documento WO 01/82925 (Takeda) se describen asimismo compuestos de fórmula
2
en la cual Ar^{1} significa un grupo cíclico, X e Y significan grupos espaciadores, Ar significa un anillo aromático policíclico condensado, eventualmente sustituido, R^{1} y R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H o un grupo hidrocarbonado, en donde R^{1} y R^{2} pueden formar junto con el átomo de N contiguo un anillo heterocíclico que contiene N, y R^{2} junto con el átomo de N contiguo e Y pueden formar un anillo heterocíclico que contiene N, como antagonistas de MCH para el tratamiento de, entre otras afecciones, la obesidad.
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En el documento EP 073 016 A1 (Boehringer Ingelheim) se proponen 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles de fórmula general
3
en donde R_{1} puede significar, entre otros radicales, ariloxialquileno, para ser empleados como agentes terapéuticos cardíacos o coronarios, o también para disminuir la tensión arterial. Sin embargo, no se describe ninguna actividad antagonista de MCH de estos compuestos.
\newpage
En el documento US 3,994,900 se citan, entre otros compuestos, N-(4-alcoxi-fenil)-3-fenil-acrilamidas, N-(4-alquiltio-fenil)-3-fenil-acrilamidas, N-(4-alquil-sulfinil-fenil)-3-fenil-acrilamidas y N-(4-alquilsulfonil-fenil)-3-fenil-acrilamidas como sustancias de partida para la síntesis de derivados de dihidroquinolinona.
En el documento DE 1088955 se exponen, entre otros, los compuestos N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-fenil-acrilamida y N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida.
En el documento WO 00/06153, que propone compuestos con actividad hacia receptor CCR5, se menciona, entre otros, el compuesto 3-(3,4-dicloro-fenil)-N-[3-(2-diisopropilamino-etoxi)-4-metoxi-fenil]-acrilamida.
En el documento FR 1176918 se mencionan los compuestos (N-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida) y N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida.
En el artículo de A. P. Tamiz y otros, en J. Med. Chem. 42(17), 1999, 3412-3420, se señala el compuesto (3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-etil}-acrilamida).
En el documento DE 3016827, que se refiere a compuestos con actividad sobre el sistema cardiovascular, se mencionan en la página 55, entre otros, los compuestos N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino]-etil}-isobutiramida, {2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino]-etil}-amida del ácido ciclopentanocarboxílico y 2-(4-cloro-fenoxi)-N-(2-{4-[2-hidroxi-3-(2-fenilacetilamino-etilamino)-propoxi]-fenil}-etil)-acetamida.
En el documento WO 02/06245 (Synaptic) se describen compuestos de las fórmulas generales
4
en donde A representa un grupo (hetero)arilo, como antagonistas de MCH.
Se describen derivados de N-(4-aminosulfonil)denil)-2-fenoxi-acetamida en un artículo (Synthesis and evaluation of the analgesic and antiinflammatory activities of O-substituted salicylamides) de Fahmy y otros, Archives of Pharmacol. Research (2001), 24(3), 171-179
Ariesan y otros mencionan amidas N-sustituidas del ácido fenoxiacético en farmacia (Bucarest, Rumanía) (1975), 23(3), 135-40.
Khlaponina describe la actividad hipoglicémica de 4-(beta-acilaminoetil)benceno-sulfonamidas en Khimikp-Farmatsevticheskii Zhurnal (1987), 21(8), 965-8.
En un artículo de Zhenh y otros en Zhongshan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (1989), 28(4), 124-7 sobre sustancias antitumorales se citan derivados de N-(4-aminosulfonil)fenil)-2-fenoxiacetamida.
Baker y otros describen N-(4-aminoetil)fenil-2-(3-clorofenoxi)-acetamida en Journal of Medicinal Chemistry (1968), 11(5), 1054-9.
En el documento US 4,948,812 se mencionan derivados de 1-fenoxi-3-amino-2-propanol en relación con el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
En el documento US 3,551,478 se describen fenoxi-acetamidas en relación con la regulación del metabolismo lipídico.
En el documento US 4,146,637 se citan benzamidas N-acilsustituidas como compuestos con actividad antiinflamatoria.
En el documento US 4,294,851 se describen derivados del ácido aminobenzoico como compuestos con actividad sobre el metabolismo lipídico.
Guidicelli y otros mencionan la N-4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-fenilpropanamida en Compt. Rend. (1955), 241, 529-30 en relación con un efecto anestésico local.
Misión de la invención
La presente invención tiene por misión ofrecer nuevos compuestos de amida, en especial aquellos que posean actividad como antagonistas de MCH.
Así mismo, es misión de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos de amida que permitan influir en el comportamiento de alimentación de mamíferos, y en especial conseguir en mamíferos una reducción del peso corporal y/o evitar el aumento del peso corporal.
Es misión de la presente invención, además, poner a disposición nuevos medicamentos que sean adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se encuentren en otra relación causal con la MCH. En especial, esta invención tiene por misión poner a disposición medicamentos para el tratamiento de trastornos metabólicos, tales como obesidad y/o diabetes, así como de enfermedades y/o trastornos que acompañan a la obesidad y la diabetes. Otros objetivos de la presente invención se refieren a la presentación de aplicaciones ventajosas de los compuestos de acuerdo con la invención. Es asimismo un objetivo de esta invención poner a disposición un procedimiento para preparar los compuestos de amida de acuerdo con la invención. Otros objetivos de la presente invención serán inmediatamente evidentes para el técnico a partir de las indicaciones precedentes y las que siguen.
Objeto de la invención
Son un primer objeto de la presente invención compuestos de amida de fórmula general I
5
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H, un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con el radical R^{11}, pudiendo un grupo -CH_{2}- en la posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 eslabones, haber sido reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo C_{1-4})- ó -N(CO-O-alquilo C_{1-4})-, o bien un radical fenilo o piridinilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R^{12} y/o con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2}, tenga un significado distinto de H, o bien
\quad
R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno C_{2-8}, en el cual
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -CH=N- ó -CH=CH- y/o
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -O-, -S-, -SO-, -(SO_{2})-, -C=N-O-R^{18}, -CO-, -C(=CH_{2})- ó -NR^{13}- de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí,
\quad
pudiendo haber sido reemplazados, en el puente de alquileno antes definido, uno o varios átomos de H por R^{14}, y
\quad
pudiendo estar sustituido el puente de alquileno antes definido con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar
-
a través de un enlace sencillo o doble,
-
a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico,
-
a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien
-
a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado,
R^{3}
significa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} ó (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-4},
X
significa un puente de alquileno C_{1-4} sin ramificar y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, alquilenoxi C_{2-4} ó (alquileno C_{2-4})-NR^{4}-,
\quad
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, puede estar unido además el puente X a R^{2}, incluyendo el átomo de N unido a R^{2} y X, con formación de un grupo heterocíclico, y
\quad
pueden estar unidos entre sí dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de N del puente de alquileno mediante un puente de alquileno C_{1-4} adicional, y
\quad
pudiendo estar sustituido un átomo de C con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilenoxi C_{2-4} no tenga ningún sustituyente hidroxi; y
W
está seleccionado del grupo compuesto por -CR^{6a}R^{6b}-O-, -CR^{7a}=CR^{7c}-, -CR^{6a}R^{6b}-NR^{8}-, -CR^{7a}R^{7b}-CR^{7c}R^{7d}- y -NR^{8}-CR^{6a}R^{6b}-,
Z
significa un enlace sencillo, alquileno C_{1-4}, en donde dos átomos de C contiguos pueden estar unidos entre sí con un puente alquileno C_{1-4} adicional,
\quad
pudiendo un átomo de C del puente de alquileno estar sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, pueden estar sustituidos con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes pudiendo estar unidos entre sí dos radicales alquilo, con formación de un anillo carbocíclico, e
Y
está seleccionado del grupo de los grupos cíclicos divalentes
6
\quad
pudiendo estar sustituidos los grupos cíclicos antes mencionados una o varias veces en uno o varios átomos de C con R^{20}, en el caso de un grupo fenilo además también una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH pueden estar sustituidos con R^{21}, y
A
tiene uno de los significados indicados para Cy,
B
tiene uno de los significados indicados para Cy,
b
tiene el valor 0 ó 1,
Cy
significa un grupo carbo- o heterocíclico seleccionado de uno de los siguientes significados
-
un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 eslabones,
-
un grupo carbocíclico insaturado de 4 a 7 eslabones,
-
un grupo fenilo,
-
un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones o insaturado de 5 a 7 eslabones con un átomo de N, de O ó de S como heteroátomo,
-
un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones con dos o más átomos de N o con uno o dos átomos de N y un átomo de O o de S como heteroátomos,
-
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones con uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de N, O y/o S,
\quad
pudiendo los grupos de 4, 5, 6 ó 7 eslabones antes indicados estar unidos de manera condensada con un anillo de fenilo o con un anillo de piridina, a través de dos átomos de C comunes contiguos, y
\quad
pudiendo en los grupos de 5, 6 ó 7 eslabones antes mencionados haber sido reemplazados uno o dos grupos -CH_{2}- no contiguos, de manera independiente entre sí, por un grupo -CO-, -C(=CH_{2})-, -(SO)- ó -(SO_{2}), y
\quad
pudiendo los grupos saturados de 6 ó 7 eslabones antes indicados presentarse también como sistemas anulares puenteados con un puente imino, N-(alquil C_{1-4})-imino, metileno, (alquil C_{1-4})-metileno ó di-(alquil C_{1-4})-metileno, y
\quad
pudiendo estar los grupos cíclicos antes mencionados, sustituidos una o varias veces en uno o varios átomos de C con R^{20}, en el caso de un grupo fenilo también adicionalmente una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R^{21},
R^{4}
significa H, alquilo C_{1-6} ó alquenilo C_{2-6},
R^{6a}, R^{6b} significan H, alquilo C_{1-4} ó CF_{3},
R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, R^{7d} significan H, F, alquilo C_{1-4} ó CF_{3},
R^{8}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} ó (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3},
R^{10}
significa hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, amino-(alquilo C_{1-3}), (alquil C_{1-4})-amino-(alquilo C_{1-3}), di-(alquil C_{1-4})-amino-(alquilo C_{1-3}), (cicloalquilen C_{3-6})-imino-(alquilo C_{1-3}), amino-(alcoxi C_{1-3}), (alquil C_{1-4})-amino-(alcoxi C_{1-3}), di-(alquil C_{1-4})-amino-(alcoxi C_{1-3}) o bien (cicloalquilen C_{3-6})-imino-(alcoxi C_{1-3}), aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo ó (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo,
R^{11}
significa alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO- ó Cy-,
R^{12}
tiene uno de los significados indicados para R^{20},
R^{13}
tiene uno de los significados indicados para R^{17}, salvo carboxi,
R^{14}
significa halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO-, R^{15}-O-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-NH-, R^{15}-SO_{2}-NH-, R^{15}-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-O-alquilo C_{1-3}, R^{16}R^{17}N-alquilo C_{1-3}, R^{18}R^{19}N-CO-alquilo C_{1-3} ó Cy-alquilo C_{1-3},
R^{15}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo ó piridinil-alquilo C_{1-3},
R^{16}
significa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7}, (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-3}, amino-alquilo C_{2-6}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6} ó (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6},
R^{17}
tiene uno de los significados indicados para R^{16} o bien fenilo, fenil-(alquilo C_{1-3}), piridinilo, dioxolan-2-ilo, -CHO, (alquil C_{1-4})-carbonilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilamino-alquilo C_{2-3}, N-(alquil C_{1-4}-carbonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3}, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino-alquilo C_{2-3} ó N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3},
R^{18}, R^{19}, de manera independiente entre sí, significan H ó alquilo C_{1-6},
\newpage
R^{20}
significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, R^{22}-alquilo C_{1-3} o bien uno de los significados indicados para R^{22},
R^{21}
significa alquilo C_{1-4}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-6}, \omega-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-(cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6}, fenil-(alquilo C_{1-3}), (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo ó (alquil C_{1-4})-sulfonilo,
R^{22}
significa fenil-(alcoxi C_{1-3}), OHC-, HO-N=HC-, (alcoxi C_{1-4})-N=HC-, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-tio, carboxi, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, (cicloalquil C_{3-6})-amino-carbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-(alquil C_{2-4})-amino-carbonilo, fenil-aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfinilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (alquil C_{1-4})-carbonil-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, fenil-(alquil C_{1-3})-amino, o bien N-(alquil C_{1-4})-fenil-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, propionilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)-carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilamino,
pudiendo, en los grupos y radicales antes mencionados, en especial en A, B, W, X, Y, Z, R^{1} hasta R^{4}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7a}, R^{7b},R^{7c}, R^{7d}, R^{8}, y R^{10} hasta R^{22}, estar sustituidos en cada caso uno o varios átomos de C, de manera adicional, una o varias veces con F y/o en cada caso estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, adicionalmente, y una sola vez, con Cl o Br y/o en cada caso uno o varios anillos de fenilo, de manera independiente entre sí, y adicionalmente, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-(alquilo C_{1-3}), (alquil C_{1-3})-amino-(alquilo C_{1-3}) y di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquilo C_{1-3}), y/o pudiendo estar sustituidos una vez con nitro, y
pudiendo estar reemplazado el átomo de H de un grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de N, en cada caso, por un radical eliminable in vivo,
sus tautómeros, sus diasterómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales,
con las siguientes salvedades (M2) y (M3)
(M2)
en caso de que W signifique -CH=CH- e Y signifique un grupo fenileno y Z sea un enlace sencillo, los puentes X y Z están en posición para uno con respecto a otro en el anillo de fenileno del grupo Y y al menos se cumple una de las siguientes condiciones:
(a)
el grupo Y con el significado de fenileno está sustituido al menos una vez,
(b)
b tiene el valor 0 y el radical A está sustituido al menos dos veces,
(c)
b tiene el valor 1;
(M3)
no están incluidos los siguientes compuestos individuales:
\quad
N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida,
\quad
N-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida,
\quad
3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-etil}-acrilamida,
\quad
N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino]-etil}-isobutiramida,
\quad
{2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino]-etil}-amida de ácido ciclopentanocarboxílico,
\quad
2-(4-cloro-fenoxi)-N-(2-{4-[2-hidroxi-3-(2-fenilacetilamino-etilamino)-propoxi]-fenil}-etil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son objeto de la invención, también, los compuestos respectivos en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de los tautómeros y en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos. Están asimismo comprendidos en el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, inclusive sus sales, en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Son asimismo, por añadidura, un objeto de esta invención las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de amida de acuerdo con la invención descritos en lo que antecede y en lo que sigue.
Son también un objeto de esta invención composiciones que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, junto a, eventualmente, una o varias sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
Son objeto de la presente invención, además, medicamentos que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, junto a, eventualmente, una o varias sustancias excipientes inertes y/o agentes diluyentes inertes.
Es asimismo un objeto de esta invención el empleo no terapéutico de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para influir en el comportamiento de alimentación de un mamífero a través de la disminución del hambre, contención del apetito, control del comportamiento de alimentación, y/o producción de una sensación de saciamiento.
Es un objeto de esta invención, además, el empleo no terapéutico de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para reducir el peso corporal y/o para evitar el aumento del peso corporal de un mamífero.
Es asimismo un objeto de la presente invención el empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para preparar un medicamento con actividad antagonista hacia receptor de MCH, en especial con actividad antagonista hacia receptor MCH-1.
Es además un objeto de esta invención el empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se hallan en otra relación causal con la MCH.
Es otro objeto de esta invención el empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos y/o trastornos de la alimentación, en especial obesidad, bulimia, bulimia nerviosa, caquexia, anorexia, anorexia nerviosa e hiperfagia.
Es asimismo un objeto de esta invención el empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a la obesidad, en especial diabetes, especialmente diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, entre ellas retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, tolerancia patológica a la glucosa, insuficiencia cardíaca, afecciones cardiocirculatorias, en especial arterioesclerosis e hipertensión arterial, artritis y gonitis.
La presente invención tiene como objeto, además, el empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de hiperlipidemia, acumulación de grasa, trastornos emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones y estados de angustia.
Es otro objeto de esta invención un medicamento que contiene una primera sustancia activa que está seleccionada de los compuestos de amida de acuerdo con la invención y/o las sales correspondientes, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3), y una segunda sustancia activa que está seleccionada del grupo compuesto por sustancias activas para el tratamiento de diabetes, sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, sustancias activas para el tratamiento de obesidad, preferentemente distintas a antagonistas de MCH, sustancias activas para el tratamiento de hipertensión, sustancias activas para el tratamiento de hiperlipidemia, inclusive arterioesclerosis, sustancias activas para el tratamiento de artritis, sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia y sustancias activas para el tratamiento de depresiones, junto a, eventualmente, una o más sustancias excipientes inertes y/o agentes diluyentes inertes.
Descripción detallada de la invención
En tanto no se indique otra cosa, los grupos, radicales y sustituyentes, en especial A, B, W, X, Y, Z, R^{1} hasta R^{4}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7a}, R^{7b},R^{7c}, R^{7d}, R^{8}, R^{10} hasta R^{22}, y el índice b, tienen los significados antes indicados.
Según una forma de realización, los grupos R^{1}, R^{2}, X, Z, b, R^{10}, R^{14}, R^{15}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22} tienen los siguientes significados:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2} significan, de manera independiente entre sí H, un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con el radical R^{11}, o un radical fenilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R^{12} y/o sustituido una vez con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2} tiene un significado distinto de H, o bien
\quad
R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno C_{2-8}, en el cual
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -CH=N- ó -CH=CH- y/o
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -O-, -S-, -CO-, -C(=CH_{2})- ó -NR^{13}- de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí,
\quad
pudiendo haber sido reemplazados, en el puente de alquileno antes definido, uno o varios átomos de H por R^{14}, y
\quad
pudiendo estar sustituido el puente de alquileno antes definido con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar
-
a través de un enlace sencillo o doble,
-
a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico,
-
a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien
-
a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado,
X
significa un puente de alquileno C_{1-4}, sin ramificar y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, alquilenoxi C_{2-4} ó (alquileno C_{2-4})-NR^{4}-,
\quad
pudiendo estar el puente X unido a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, y
\quad
pudiendo estar dos átomos de C o un átomo de C y un átomo de N del puente de alquileno unidos entre sí mediante un puente de alquileno C_{1-4} adicional, y
\quad
pudiendo estar un átomo de C sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes, con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilen-oxi C_{2-4} no tenga ningún sustituyente hidroxi; y
Z
significa un enlace sencillo, alquileno C_{1-4}, en donde dos átomos de C contiguos pueden estar unidos entre sí con un puente alquileno C_{1-4} adicional,
\quad
pudiendo un átomo de C del puente de alquileno estar sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, estar sustituidos con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes, y
b
tiene el valor 0,
R^{10}
significa hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (ciclo-alquilen C_{3-6})-imino, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{1-3}, amino-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-(alcoxi C_{1-3}) o bien (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alcoxi C_{1-3},
R^{14}
significa halógeno, alquilo C_{1-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO-, R^{15}-O-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-O-alquilo C_{1-3}, R^{16}R^{17}N-alquilo C_{1-3}, R^{18}R^{19}N-CO-alquilo C_{1-3} ó Cy-alquilo C_{1-3},
R^{15}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R^{17}
tiene uno de los significados indicados para R^{16} o bien significa fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilamino-alquilo C_{2-3}, N-(alquil C_{1-4}-carbonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3}, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonil-amino-alquilo C_{2-3} ó N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3},
R^{20}
significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, R^{22}-alquilo C_{1-3} o bien uno de los significados indicados para R^{22},
R^{21}
significa alquilo C_{1-4}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-6}, \omega-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-(cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo ó (alquil C_{1-4})-sulfonilo,
R^{22}
significa fenilo, fenil-alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-tio, carboxi, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfinilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (ciclo-alquilen C_{3-6})-imino, fenil-(alquil C_{1-3})-amino, o bien N-(alquil C_{1-4})-fenil-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, propionilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)-carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilamino,
teniendo los grupos y radicales R^{3}, R^{4}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{16}, R^{18}, R^{19}, W, Y, A, Cy el significado antes indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el radical R^{3} tiene el significado de H o de alquilo C_{1-4}, de manera especialmente preferida H o metilo, en especial H.
Si R^{1} y R^{2} no están unidos entre sí a través de un puente de alquileno, R^{1} y R^{2} significan preferentemente, de manera independiente entre sí, un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7}, eventualmente sustituido con el radical R^{11}, pudiendo un grupo -CH_{2}- en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 eslabones, haber sido reemplazado por -O-, -S- ó -NH-, -N(alquilo C_{1-4})- ó -N(CO-O-alquilo C_{1-4})-, o bien un radical fenilo o piridinilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R^{12} y/o sustituido una vez con nitro, y pudiendo uno de los radicales R^{1} y R^{2} significar también H.
Preferentemente, los radicales R^{1}, R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-4}, carboxi-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{2-4}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-4}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-4}, pirrolidin-3-ilo, N-(alquil C_{1-4})-pirrolidinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-4})-pirrolidinil-alquilo C_{1-3}, piperidinilo, N-(alquil C_{1-4})-piperidinilo, piperidinil-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-4})-piperidinil-alquilo C_{1-3}, fenilo, fenil-(alquilo C_{1-3}), piridilo o piridil-(alquilo C_{1-3}), pudiendo, en los grupos y radicales antes mencionados, estar sustituidos uno o varios átomos de C una o varias veces con F y/o estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez con Cl o Br, y pudiendo el radical fenilo o piridilo estar sustituido una o varias veces con el radical R^{12} antes definido y/o una sola vez con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2} tiene un significado distinto de H. Los sustituyentes preferidos de los radicales fenilo o piridilo antes mencionados están seleccionados del grupo de F, Cl, Br, I, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, pudiendo un radical fenilo estar sustituido también, una sola vez, con nitro.
Los significados especialmente preferidos de los radicales R^{1} y/o R^{2} están seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-4}, carboxi-(alquilo C_{1-4}), pudiendo uno de los radicales R^{1} y R^{2} significar también H.
De manera especialmente preferida los dos radicales R^{1}, R^{2} tienen un significado distinto de H.
Si R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno, se trata preferentemente de un puente de alquileno C_{3-7}, en el cual
-
un grupo -CH_{2}- no contiguo al átomo de N del grupo R^{1}R^{2}N puede haber sido reemplazado por -CH=N- ó -CH=CH- y/o
-
un grupo -CH_{2}-, que preferentemente no es contiguo al átomo de N del grupo R^{1}R^{2}N, puede haber sido reemplazado por -O-, -S-, -C(=N-O-R^{18})-, -CO-, -C(=CH_{2})- ó -NR^{13}-, de modo especialmente preferido por -O-, -S- ó -NR^{13}-, de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí,
pudiendo haber sido reemplazados, en el puente de alquileno antes definido, uno o varios átomos de H por R^{14}, y
pudiendo el puente de alquileno antes definido estar sustituido con un grupo carbo- o heterocíclico Cy, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar
-
a través de un enlace sencillo o doble,
-
a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espiro-cíclico,
-
a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien
-
a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, R^{1} y R^{2} forman preferentemente un puente de alquileno de manera tal que R^{1}R^{2}N- significa un grupo seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, 2,5-dihidro-1H-pirrol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina, piperazina, en donde la función imina libre está sustituida con R^{13}, piperidin-4-ona, oxima de piperidin-4-ona, (alquil C_{1-4})-oxima de piperidin-4-ona, morfolina y tiomorfolina, pudiendo, de acuerdo con la definición general de R^{1} y R^{2}, haber sido reemplazados por R^{14} uno o varios átomos de H, y/o pudiendo los grupos antes mencionados, de una manera conforme a la definición general de R^{1} y R^{2}, estar sustituidos con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes. En este caso son grupos Cy especialmente preferidos cicloalquilo C_{3-7}, aza-cicloalquilo C_{4-7}, en especial (cicloalquilen C_{3-6})-imino, y 1-(alquil C_{1-4})-aza-cicloalquilo C_{4-7}.
El puente de alquileno C_{2-8} formado por R^{1} y R^{2}, en el cual pueden haber sido reemplazados grupos -CH_{2}- tal como se ha indicado, puede estar sustituido, tal como se ha descrito, con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes.
En caso de que el puente de alquileno esté unido a un grupo Cy a través de un enlace sencillo, Cy está seleccionado, preferentemente, del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, 1H-imidazol, tienilo y fenilo.
En caso de que el puente de alquileno esté unido a un grupo Cy a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico, Cy está seleccionado, preferentemente, del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, aza-(cicloalquilo C_{4-8}), oxa-(cicloalquilo C_{4-8}), y 2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona.
En caso de que el puente de alquileno esté unido a un grupo Cy a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, Cy está seleccionado, preferentemente, del grupo compuesto por cicloalquilo C_{4-7}, fenilo y tienilo.
En caso de que el puente de alquileno esté unido a un grupo Cy a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado, Cy significa preferentemente cicloalquilo C_{4-8} o aza-cicloalquilo C_{4-8}.
De manera especialmente preferida, el grupo 7 tiene un significado de acuerdo con una de las siguientes fórmulas parciales
8
800
9
10
en donde uno o varios átomos de H del heterociclo formado por el grupo R^{1}R^{2}N- pueden haber sido reemplazados por R^{14} y el anillo unido al heterociclo formado por el grupo R^{1}R^{2}N- puede estar sustituido una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un anillo de fenilo, puede estar sustituido adicionalmente también, una sola vez, con nitro, y
X', X'', de manera independiente entre sí, significan un enlace sencillo o bien alquileno C_{1-3}, y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X' o con X'' a través de un átomo de C, también -(alquilen C_{1-3})-O-, -(alquilen C_{1-3})-NH- ó -(alquilen C_{1-3})-N(alquilo C_{1-3})-, y
\quad
pudiendo en los significados antes mencionados para X', X'', en cada caso, estar sustituido un átomo de C con R^{10}, preferentemente con un radical hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3} y/o alcoxi C_{1-4}, y/o uno o dos átomos de C, en cada caso con uno o dos iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo unidos entre sí, con formación de un sistema anular carbocíclico, y
\quad
pudiendo, en X', X'', estar sustituidos en cada caso uno o varios átomos de C, de manera independiente entre sí, una o varias veces con F y/o en cada caso uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez, con Cl ó Br, y
en donde R^{2}, R^{10}, R^{13}, R^{14}, R^{18}, R^{20}, R^{21} y X tienen los significados que se han indicado antes y los que se indicarán en lo que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
En los significados preferidos y especialmente preferidos para R^{1}R^{2}N, antes indicados, se prefieren las siguientes definiciones del sustituyente R^{14}: alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, amino, (alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquil C_{3-7})-amino, N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquil C_{3-7})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{1-3}, amino-carbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, (cicloalquil C_{3-7})-amino-carbonilo, N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, piridinil-oxi, piridinil-amino, piridinil-(alquil C_{1-3})-amino.
\newpage
Son significados muy especialmente preferidos para el sustituyente R^{14} los de alquilo C_{1-4}, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquil C_{3-7})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(cicloalquil C_{3-7})-N-(alquilo C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3} y (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{1-3}.
X significa preferentemente un puente de alquileno C_{2-8}, en el cual
- un grupo -CH_{2}- no contiguo al átomo de N del grupo R^{1}R^{2}N puede haber sido reemplazado por -CH=CH- ó -C\equivC-, y/o
- un grupo -CH_{2}- no contiguo al átomo de N del grupo R^{1}R^{2}N, puede haber sido reemplazado por -O-, -S-, -CO- ó -NR^{4}-, de modo especialmente preferido por -O-, -S- ó -NR^{4}-, de manera tal que en cada caso no estén unidos directamente entre sí dos átomos de O, de S o de N, o un átomo de O con un átomo de S,
pudiendo estar unidos entre sí R^{4} e Y, con formación de un sistema anular heterocíclico,
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, pudiendo estar unido el puente X adicionalmente a R^{2}, incluyendo el átomo de N unido a R^{2} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, y
pudiendo estar unidos entre sí dos átomos de C o bien un átomo de C y un átomo de N del puente de alquileno a través de un puente de alquileno C_{1-4} adicional, y
pudiendo estar sustituido un átomo de C con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, en especial un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Si en el grupo X un grupo -CH_{2}- del puente de alquileno ha sido reemplazado de acuerdo con la invención, preferentemente ese grupo -CH_{2}- no estaba unido directamente con un heteroátomo, con un enlace doble o con un enlace triple.
Preferentemente, el puente de alquileno X, X' ó X'' no presenta ningún grupo imino, o presenta como máximo uno. La posición del grupo imino dentro del puente de alquileno X, X' ó X'' está seleccionada preferentemente de manera tal que junto con el grupo amino NR^{1}R^{2} u otro grupo amino contiguo no forme ninguna función amínica, o bien no sean contiguos entre sí dos átomos de N.
Preferentemente, X significa un puente de alquileno C_{1-4} no ramificado, y
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, significa también -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, (alquilen C_{2-4})-oxi ó (alquilen C_{2-4})-NR^{4}-,
pudiendo estar unidos entre sí R^{4} e Y, con formación de un sistema anular heterocíclico,
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, y
pudiendo en X estar sustituido un átomo de C con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, y
pudiendo en los grupos y radicales antes indicados estar sustituidos uno o varios átomos de C, una o varias veces con F, y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez con Cl ó Br, y
en donde R^{1}, R^{4} y R^{10} están definidos tal como se ha indicado antes y se indicará en lo que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida X significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también
-CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O- ó -CH_{2}-CH_{2}-NR^{4}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{4}-,
pudiendo estar unidos entre sí R^{4} e Y, con formación de un sistema anular heterocíclico,
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, y
pudiendo en X estar sustituido un átomo de C con R^{10}, preferentemente un radical hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3} y/o alcoxi C_{1-4}, y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, estar sustituidos en cada caso con uno o dos radicales alquilo C_{1-4} iguales o diferentes, pudiendo estar unidos entre sí dos radicales alquilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, y
pudiendo en cada caso estar sustituidos uno o varios átomos de C, una o varias veces con F y/o en cada caso uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez con Cl ó Br.
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De manera muy especialmente preferida, en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, X significa -CH_{2}-CH_{2}-O-, que puede estar sustituido tal como se ha indicado.
En caso de que R^{4} e Y estén unidos entre sí con formación de un sistema anular heterocíclico, Y tiene preferentemente el significado de fenilo y R^{4} tiene preferentemente el significado de alquilo C_{2-6} ó alquenilo C_{2-6}. En este caso son sistemas anulares heterocíclicos preferidos el indol, dihidroindol, dihidroquinoleína y tetrahidroquinoleína.
Preferentemente, el radical R^{4} tiene el significado de vinilo sólo si R^{4} está unido a Y con formación de un sistema anular heterocíclico.
El grupo X con el significado de alquilen C_{2-4}-oxi, en especial -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, no presenta sustituyentes hidroxi.
Si en X, X' ó X'' está sustituido un átomo de C, son sustituyentes preferidos los seleccionados del grupo de los radicales alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-(alquilo C_{1-3}), y alcoxi C_{1-4}. Además, en X, X' ó X'' puede estar sustituido un átomo de C dos veces y/o uno o dos átomos de C una o dos veces, siendo sustituyentes preferidos los seleccionados del grupo de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, y pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo C_{1-4} y/o alquenilo C_{2-4}, con formación de un sistema anular carbocíclico saturado o insaturado con una sola insaturación.
Los sustituyentes muy especialmente preferidos de uno o dos átomos de C en X, X' ó X'' están seleccionados de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, pudiendo también estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo de un átomo de C, con formación de un anillo carbocíclico.
Si Y significa un sistema anular bicíclico condensado, un significado preferido para el grupo X es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, en especial -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-, que pueden estar sustituidos tal como se ha indicado.
Si en el grupo X, X' ó X'' uno o varios átomos de C están sustituidos con un radical hidroxi y/o alcoxi C_{1-4}, preferentemente el átomo de C sustituido no es inmediatamente contiguo a otro heteroátomo.
Z es, preferentemente, un enlace sencillo, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-, pudiendo estar sustituidos de manera independiente entre sí uno o dos átomos de C, una o dos veces, con F, CH_{3} ó CF_{3}, y/o una sola vez con Cl.
Son significados especialmente preferidos para el grupo Z un enlace sencillo, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-, en especial un enlace sencillo.
Según una primera forma de realización, los compuestos de acuerdo con la invención presentan un puente W que está seleccionado de los grupos -CR^{6a}R^{6b}-O-, -CR^{6a}R^{6b}-NR^{8}-, -CR^{7a}R^{7b}-CR^{7c}R^{7d}- y -NR^{8}-CR^{6a}R^{6b}-.
Según una segunda forma de realización, los compuestos de acuerdo con la invención presentan un puente W que significa -CR^{7a}=CR^{7c}-.
W significa, preferentemente, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NR^{8}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH=CH-, pudiendo, en los dos significados mencionados en último lugar, estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, en cada caso con F, Cl, CH_{3} ó CF_{3}. En los significados -CH_{2}-O- y -CH_{2}-NR^{8}- antes mencionados, el grupo A está unido ventajosamente con el puente W a través de un átomo de C.
H y metilo son significados preferidos del sustituyente R^{8}.
Son significados especialmente preferidos del grupo W: -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-NCH_{3}- y -CH_{2}-CH_{2}-, en especial -CH_{2}-O-.
Si el grupo W tiene el significado de un puente -CH=CH- que se ha indicado antes, el grupo Z es, preferentemente, un enlace sencillo.
Por tanto, las formas de realización preferidas de esta invención comprenden compuestos que pueden ser descritos en cada caso por las siguientes fórmulas Ia, Ib, Ic y Id:
11
en donde R^{1}, R^{2}, X, Y, Z, R^{3}, R^{8}, A, B y b tienen los significados indicados en lo que antecede y en lo que sigue, en especial los significados indicados como preferidos, significando R^{8}, preferentemente, H ó metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferido un significado para el grupo Y seleccionado del grupo de los grupos cíclicos bivalentes
12
pudiendo los grupos cíclicos antes indicados estar sustituidos una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y una sola vez, con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R^{21}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el grupo Y no está sustituido, o bien está sustituido una o dos veces.
Los sustituyentes R^{20} para el grupo Y especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo C_{2-4}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, -CH=N-OH y -CH=N-O-(alquilo C_{1-4}).
Los sustituyentes R^{20} para el grupo Y muy especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y en el caso de un anillo de fenilo, también nitro.
Si Y es un grupo fenilo o piridinilo, y especialmente en caso de que el grupo W signifique -CH=CH- ó -CH_{2}-CH_{2}- eventualmente sustituidos, el grupo fenilo o piridinilo está sustituido al menos una vez.
De manera muy especialmente preferida, el grupo Y significa fenileno sustituido, de fórmula parcial
13, en donde L^{1} tiene uno de los significados antes indicados para R^{20}, preferentemente F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, CN ó NO_{2}, o bien significa H.
El grupo Y tiene preferentemente el significado de fenileno monosustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, si el puente W tiene el significado de -CH=CH-.
Un significado preferido para el grupo A es arilo o heteroarilo.
Preferentemente, el grupo A está seleccionado del grupo de los grupos cíclicos fenilo, piridinilo o naftilo, que pueden estar sustituidos una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y una sola vez, con nitro.
Preferentemente, si b tiene el valor 0, el grupo A está sustituido una, dos o tres veces.
Preferentemente, si b tiene el valor 1, el grupo A no está sustituido o bien está sustituido una o dos veces.
De manera muy especialmente preferida, A es uno de los grupos que se indican a continuación
14
pudiendo estar sustituidos los grupos señalados, de la manera que antes se ha indicado, una o varias veces con R^{20}. Los significados indicados para el grupo A, fenilo y piridilo son preferidos en el caso de que b tenga el valor 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{20} para el grupo A especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, -CHO, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo C_{2-4}, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, -CH=N-OH y -CH=N-O-alquilo C_{1-4}.
Los sustituyentes R^{20} para el grupo A muy especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino.
En caso de que b tenga el valor 0, un significado especialmente preferido para el grupo A es fenilo sustituido, de fórmula parcial
15
en donde
L^{2}
tiene uno de los significados indicados para R^{20} o bien significa H, preferentemente F, Cl, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, CN ó NO_{2},
L^{3}
tiene uno de los significados indicados para R^{20} o bien significa H, preferentemente F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2}, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-7})-O-, (cicloalquil C_{3-7})-alcoxi C_{1-3}, -COO-alquilo C_{1-4} ó -COOH,
q
tiene el valor de 0, 1 ó 2.
con la salvedad de que el grupo fenilo y el grupo naftilo pueden estar sustituidos con nitro sólo una vez, como máximo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, A es fenilo sustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, en la cual q vale 1 ó 2 y/o al menos un sustituyente L^{2} se encuentra en posición meta con respecto al sustituyente L^{3}.
El grupo A tiene preferentemente el significado de fenilo sustituido de acuerdo con la fórmula parcial anterior, teniendo q el valor de 1 ó 2, si el puente W tiene el significado de -CH=CH-, el grupo Y significa fenilo, y b tiene el valor 0.
Además, una fórmula parcial especialmente preferida para A es 16, en especial en caso de que b tenga el valor 0, efectuándose la unión al grupo W a través del átomo de C con el número de posición 2 ó 3.
En caso de que b tenga el valor de 1, un significado preferido para el grupo B es arilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos como se ha indicado.
Los significados preferidos para el grupo B están seleccionados del grupo compuesto por fenilo, piridilo, tienilo y furanilo. De manera especialmente preferida, el grupo B significa fenilo. En los significados indicados, el grupo B puede estar sustituido una o varias veces con R^{20}, y un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y una sola vez, con nitro. Preferentemente, el grupo B está sustituido una, dos o tres veces, en especial una o dos veces. En caso de una única sustitución, el sustituyente se encuentra preferentemente en posición para con respecto al grupo A.
Los sustituyentes R^{20} para el grupo B especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo C_{2-4}, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo y di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo.
Los sustituyentes R^{20} para el grupo B muy especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y trifluorometoxi.
El grupo B tiene preferentemente el significado de un anillo de fenilo sustituido al menos una vez, si el puente W tiene el significado de -CH=CH-, el grupo Y significa fenilo, y b tiene el valor 1.
R^{4} tiene uno de los significados indicados para R^{17}, preferentemente uno de los indicados para R^{16}.
H, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6} son significados especialmente preferidos del sustituyente R^{4}. Si R^{4} está unido a Y con formación de un sistema anular heterocíclico, alquilo C_{2-6} y alquenilo C_{2-6} son significados especialmente preferidos para R^{4}.
Los radicales R^{6a}, R^{6b} significan H, alquilo C_{1-4} ó CF_{3}, preferentemente H o metilo, en especial H.
Los radicales R^{7a}, R^{7b},R^{7c}, R^{7d} significan H, F, alquilo C_{1-4} ó CF_{3}, preferentemente H ó metilo, en especial H.
El radical R^{8} significa preferentemente H o metilo.
Si R^{11} es un grupo alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, se prefieren los significados -CH=CH_{2}, -CH=CH(CH_{3}), -CH=C(CH_{3})_{2} y -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}.
\newpage
Preferentemente, el sustituyente R^{20} no tiene ninguno de los siguientes elementos estructurales:
a)
-CO-arilo ó -CO-heteroarilo, en especial -CO-fenilo, pudiendo heteroarilo, arilo y fenilo estar sustituidos,
b)
-C(=NH)-NH-, pudiendo estar sustituidos los átomos de H, y/o
c)
-NH-CO-NH-, pudiendo estar sustituidos los átomos de H.
\vskip1.000000\baselineskip
Halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} y alcoxi C_{1-4} son significados preferidos para el grupo R^{20}. De manera especialmente preferida, R^{20} significa F, Cl, Br, I, OH, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propoxi ó isopropoxi.
Alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-(alquilo C_{1-3}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1-3})_{2} y (cicloalquilen C_{3-6})-imino-sulfonilo son significados preferidos para el grupo R^{21}.
Cy significa preferentemente un grupo cicloalquilo C_{3-7}, en especial un grupo cicloalquilo C_{5-7}, un grupo cicloalquenilo C_{5-7}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo o heteroarilo, representando arilo o heteroarilo, preferentemente, un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, y pudiendo estar sustituidos los grupos cíclicos antes mencionados una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y sólo una vez, con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R^{21}.
Se prefieren aquellos compuestos de acuerdo con la invención en los cuales uno o varios de los grupos, radicales, sustituyentes y/o índices tienen uno de los significados que han sido indicados antes como preferidos.
En especial, se prefieren aquellos compuestos de acuerdo con la invención en los cuales
Y
significa fenilo, 1H-indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo ó 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo de acuerdo con el significado antes descrito como preferido, en especial fenilo sustituido con L^{1} de acuerdo con la fórmula parcial antes indicada, y/o
A
significa fenilo sustituido con L^{2} y L^{3} de acuerdo con la fórmula parcial antes indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de acuerdo con la invención en los cuales A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y W, de manera independiente entre sí, tienen uno o varios de los significados preferidos antes mencionados.
Mediante las fórmulas siguientes se pueden describir grupos preferidos de compuestos de acuerdo con esta invención
\vskip1.000000\baselineskip
17
1700
18
1800
19
en las cuales R^{1}, R^{2}, Z, R^{3}, R^{4}, R^{8}, R^{20}, B y b tienen los significados antes indicados, y
Z
significa preferentemente un enlace sencillo ó -CH_{2}-CH_{2}-,
R^{3}
significa preferentemente H ó metilo,
R^{4}
significa preferentemente H, alquilo C_{1-6} ó alquenilo C_{2-6}, pudiendo estar unido R^{4} a Y con formación de un sistema anular heterocíclico, de manera especialmente preferente con formación de un grupo indol, dihidroindol, dihidroquinoleína o tetrahidroquinoleína,
Q
significa CH ó N, pudiendo CH estar sustituido con R^{20},
B
significa preferentemente arilo o heteroarilo, de manera especialmente preferida fenilo, piridilo, furanilo o tienilo, pudiendo estar B sustituido una o varias veces con R^{20},
L^{1}
significa preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro,
p
tiene el valor de 0 ó 1,
R^{20}
significa preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, -CHO, hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluoro- metoxi, alquinilo C_{2-4}, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, -CH=N-OH y -CH=N-O-alquilo C_{1-4},
r
vale 1, 2 ó 3 y en el caso de que b valga 1, también 0, y
no estando comprendidos los compuestos según las salvedades (M1), (M2) y (M3).
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Se prefieren especialmente los siguientes compuestos particulares:
20
N-[3-Cloro-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
21
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-ciano-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
22
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
23
N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-prop-1-inil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
24
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-il]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
25
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-5-il]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
26
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
27
2-(3-Cloro-bifenil-4-iloxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
28
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\newpage
29
2-(4-t-Butil-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
30
Ester metílico de ácido 3-cloro-4-{[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilcarbamoíl]-metoxi}-benzoico
31
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dibromo-fenoxi)-acetamida
32
2-(4-Bromo-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
33
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(4-yodo-2-metil-fenoxi)-acetamida
34
Ester metílico de ácido (2-{2-cloro-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etilamino)-acético
35
N-[3-Cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
36
N-{3-Cloro-4-[2-(etil-propil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
37
N-{3-Cloro-4-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
38
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-dimetilamino-fenoxi)-acetamida
39
(E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
40
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
41
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acetamida
42
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acetamida
43
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acetamida
44
2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
45
N-{3-Cloro-4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
46
Ester etílico de ácido 1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico
47
N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-propoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
48
N-{4-[2-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-cloro-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
49
N-{3-Cloro-4-[2-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
50
N-[3-Bromo-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
51
N-{3-Cloro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
52
N-{3-Cloro-4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
53
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
54
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometoxi-fenilamino)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
55
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
56
2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
\newpage
57
(E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
58
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
59
N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
60
(E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acrilamida
61
(E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
62
(E)-N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
63
(E)-N-[3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
\vskip1.000000\baselineskip
64
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
65
(E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-acrilamida
\vskip1.000000\baselineskip
66
(E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acrilamida
\vskip1.000000\baselineskip
67
(E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
68
N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
69
N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
incluyendo sus sales.
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A continuación se definen con más detalle términos utilizados antes y en lo que sigue para describir los compuestos de acuerdo con la invención.
La denominación halógeno se refiere a un átomo seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br e I, en especial F, Cl y Br.
La denominación alquilo C_{1-n}, donde n tiene un valor de 3 a 8, significa un grupo hidrocarbonado saturado, ramificado o sin ramificar, con 1 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos comprenden metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec.-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc.-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.
La denominación alquileno C_{1-n}, donde n puede tener un valor de 1 a 8, significa un puente hidrocarbonado saturado, ramificado o sin ramificar, con 1 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos comprenden metileno
(-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metil-etileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-), 1,1-dimetil-etileno (-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-), n-prop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metilprop-1,3-ileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-), 2-metilprop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-), etc., así como las formas de imagen especular correspondientes.
El término alquenilo C_{2-n}, donde n tiene un valor de 3 a 6, designa un grupo hidrocarbonado, ramificado o sin ramificar, con 2 a n átomos de C y un enlace doble C=C. Los ejemplos de tales grupos comprenden vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc.
El término alquinilo C_{2-n}, donde n tiene un valor de 3 a 6, designa un grupo hidrocarbonado, ramificado o sin ramificar, con 2 a n átomos de C y un enlace triple C\equivC. Los ejemplos de tales grupos comprenden etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, iso-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-1-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.
El término alcoxi C_{1-n} designa un grupo (alquil C_{1-n})-O-, donde alquilo C_{1-n} está definido como antes. Los ejemplos de tales grupos comprenden metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, terc.-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.
El término (alquil C_{1-n})-tio designa un grupo (alquil C_{1-n})-S-, donde alquilo C_{1-n} está definido como antes. Los ejemplos de tales grupos comprenden metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec.-butiltio, tec.-butiltio, n-pentiltio, iso-pentiltio, neo-pentiltio, terc.-pentiltio, n-hexiltio, iso-hexiltio, etc.
El término (alquil C_{1-n})-carbonilo designa un grupo (alquil C_{1-n})-C(=O)-, donde alquilo C_{1-n} está definido como antes. Los ejemplos de tales grupos comprenden metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, iso-butilcarbonilo, sec.-butilcarbonilo, terc.-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, iso-pentil-carbonilo, neo-pentilcarbonilo, terc.-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, iso-hexilcarbonilo, etc.
El término cicloalquilo C_{3-n} designa un grupo monocarbocíclico, bicarbocíclico, tricarbocíclico o espirocarbocíclico, saturado y con 3 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3,2,1.]octilo, espiro[4,5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El término cicloalquenilo C_{5-n} designa un grupo monocarbocíclico, bicarbocíclico, tricarbocíclico o espirocarbocíclico con una insaturación y con 5 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos comprenden ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, etc.
El término (cicloalquil C_{3-n})-carbonilo designa un grupo (cicloalquil C_{3-n})-C(=O)-, en donde cicloalquilo C_{3-n} está definido como antes.
El término arilo designa un sistema anular carbocíclico aromático, tal como por ejemplo fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, bifenilenilo, etc. Un significado especialmente preferido de "arilo" es fenilo.
El término (cicloalquilen C_{3-7})-imino designa un anillo de 4 a 7 eslabones que tiene 3 a 7 unidades de metileno y un grupo imino, efectuándose la unión al resto de la molécula a través del grupo imino.
El término (cicloalquilen C_{3-7})-imino-carbonilo designa un anillo de (cicloalquilen C_{3-7})-imino antes definido, que está unido a través del grupo imino con un grupo carbonilo.
El término heteroarilo utilizado en esta solicitud designa un sistema anular heterocíclico aromático, que además de al menos un átomo de C comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. Son ejemplos de tales grupos furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo), indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, etc. El término heteroarilo comprende también los representantes parcialmente hidrogenados de sistemas anulares heterocíclicos aromáticos, en especial los sistemas anulares antes enumerados. Son ejemplos de estos sistemas anulares parcialmente hidrogenados 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo, etc. De manera especialmente preferida, heteroarilo significa un sistema anular heteroaromático mono- o bicíclico.
Los términos tales como aril-alquilo C_{1-n}, heteroaril-alquilo C_{1-n}, etc. designan alquilo C_{1-n}, tal como ha sido definido antes, que está sustituido con un grupo arilo o heteroarilo.
Muchos de los términos antes indicados pueden ser utilizados varias veces en la definición de una fórmula o grupo, y poseen en cada caso, de manera independiente entre sí, uno de los significados indicados.
El término "insaturado", por ejemplo en "grupo carbocíclico insaturado" o en "grupo heterocíclico insaturado", tal como se utiliza, en particular, en la definición del grupo Cy, comprende además de los grupos con una o con varias insaturaciones, también los grupos completamente insaturados corrrespondientes, pero en especial grupos con una o con dos insaturaciones.
La expresión "eventualmente sustituido" utilizada en esta solicitud significa que el grupo así caracterizado, o bien no está sustituido, o bien está sustituido una o varias veces con los sustituyentes que se indican. En caso de que el grupo en cuestión esté sustituido varias veces, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El átomo de H de un grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de N (grupo imino o amino) puede haber sido reemplazado en cada caso por un radical eliminable en vivo. Se entiende por radical eliminable en vivo, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o el grupo piridinoílo, o un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo (alcoxi C_{1-16})-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexa-deciloxicarbonilo, un grupo fenil-(alcoxi C_{1-6})-carbonilo tal como el grupo benciloxi-carbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo (alquil C_{1-3})-sulfonil-(alcoxi C_{2-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-3})-(alcoxi C_{2-4})-(alcoxi C_{2-4})-carbonilo ó R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O-CO, en el cual
\quad
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} ó fenilo, y
\quad
R_{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} ó R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O, en el cual R_{e} hasta R_{g} están definidos tal como se ha mencionado antes,
entrando en consideración para un grupo amino, de manera adicional, el grupo ftalimido, y pudiendo ser empleados así mismo los grupos éster antes mencionados como grupo transformable in vivo a un grupo carboxi.
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Los radicales y sustituyentes antes descritos pueden estar sustituidos con flúor una o varias veces, de la manera que se ha descrito. Son radicales alquilo fluorados preferidos fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. Son radicales alcoxi fluorados preferidos fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. Son grupos alquilsulfinilo y alquilsulfonilo fluorados preferidos trifluorometilsulfinilo y trifluorometilsulfonilo.
Los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Los compuestos de fórmula general I pueden presentarse, por tanto, como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente utilizables tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, hidróxidos de zinc o de amonio, o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, y otras.
Se pueden obtener los compuestos de acuerdo con la invención utilizando procedimientos de síntesis en principio conocidos. Preferentemente, se obtienen los compuestos de manera análoga a los procedimientos de preparación que se explican a continuación con más detalle, y que constituyen asimismo un objeto de esta invención. Las abreviaturas empleadas en lo que sigue están definidas en la introducción a la parte experimental, o bien son en sí habituales para un técnico. El término alquilo empleado en los esquemas de reacción A, B y C significa alquilo C_{1-4}, en tanto no se indique otra cosa.
Si las sustancias de partida o productos intermedios que se indican a continuación contienen radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, A ó B con funciones amina, éstas se emplean preferentemente en forma protegida, por ejemplo con un grupo protector Boc, Fmoc ó Cbz, y son liberadas al final de las reacciones por métodos habituales.
De acuerdo con el esquema general de reacciones A se hace reaccionar un éster alquílico de ácido halogenoacético (A-1), preferentemente éster etílico de ácido bromoacético eventualmente sustituido, con un compuesto de hidroxi (A-2), por ejemplo un fenol, en una proporción molar de 1:1 hasta 2:1, en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas, en especial, aminas terciarias tales como trietilamina o base de Hünig, así como carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado, empleándose preferentemente DMF. La reacción tiene lugar en un plazo de tiempo de 4 a 24 horas, en un intervalo de temperaturas desde la ambiente hasta 120ºC, preferentemente a 60ºC hasta 100ºC.
Tras ser purificados, los ésteres alquílicos de ácido ariloxi-acético (A-3) así obtenidos son hidrolizados para proporcionar los correspondientes ácidos ariloxi-acéticos (A-4). La reacción se lleva a cabo preferentemente en mezclas etanol-agua, en presencia de un exceso de hidróxido alcalino, por ejemplo 2-5 equivalentes de hidróxido sódico. La reacción tiene lugar en un plazo de tiempo de 1 a 4 horas, en un intervalo de temperaturas desde la ambiente hasta 80ºC.
Tras su purificación, se hacen copular los ácidos ariloxi-acéticos (A-4) con una anilina (A-5) para proporcionar la amida (A-6). La activación del ácido acético necesaria para ello se efectúa preferentemente a través de un anhídrido mixto o bien con ayuda de reactivos copulantes. El anhídrido mixto del ácido ariloxi-acético (A-4) respectivo es preparado preferentemente mediante reacción del ácido acético con un exceso de cloroformiato de alquilo, preferentemente cloroformiato de isopropilo, en una proporción molar de 1:1 hasta 1:1.2. Se emplean preferentemente como bases aminas terciarias, por ejemplo N-metilmorfolina, que son utilizadas en proporción equimolar al cloroformiato de alquilo respectivo. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como THF, a temperaturas entre -10ºC y -5ºC, y tiene lugar en un plazo de tiempo de 10 a 30 minutos.
El anhídrido mixto así obtenido es hecho reaccionar, preferentemente sin purificación adicional, con un compuesto de amina (A-5), por ejemplo una anilina. Se emplea la anilina en exceso con respecto al ácido acético (A-4) respectivo, preferentemente 5-10% en moles. La reacción tiene lugar, por ejemplo, a temperatura ambiente y en un plazo de tiempo de 1 a 4 horas. Otra reacción preferida proporciona la amida (A-6) mediante copulación de la anilina (A-5) con el ácido ariloxi-acético (A-4) correspondiente, con ayuda de reactivos copulantes peptídicos, en un disolvente adecuado y empleando una base adecuada. Preferentemente se emplean el ácido ariloxi-acético (A-4) y una anilina (A-5) en una proporción molar de 1,5:1 hasta 1:1,5. Por ejemplo, se emplea como reactivo copulante peptídico TBTU, siendo utilizado éste en proporción equimolar o bien en exceso, preferentemente en una proporción desde la equimolar hasta un exceso del 50% en moles. De manera alternativa, también se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una cantidad de HOBt equimolar a la de TBTU. Son disolventes preferidos THF y DMF, en un intervalo de temperaturas desde la ambiente hasta 80ºC, preferentemente desde la ambiente hasta 40ºC. Se emplean como bases, preferentemente, aminas terciarias tales como trietilamina o base de Hünig.
Esquema de reacción A
(W con el significado de -CH_{2}-O-)
70
De acuerdo con el esquema general de reacción B se hace reaccionar un éster alquílico de ácido halogenoacético (B-1), preferentemente bromoacetato de etilo, con un compuesto de amina (B-2), por ejemplo una anilina, en exceso, preferentemente en una proporción molar de 1:1 hasta 1,2:1, en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas, en especial, aminas terciarias tales como la base de Hünig. Se prefieren como disolventes la base de Hünig, DMF o mezclas de las mismas. La reacción tiene lugar en un plazo de tiempo de 4 a 48 horas, en un intervalo de temperatura de 90ºC a 130ºC. La reacción ulterior del éster etílico de ácido arilaminoacético (B-3) se efectúa de manera análoga al esquema general de reacción A, mediante hidrólisis para proporcionar el ácido arilamino-acético (B-4). La amida (B-6) se prepara preferentemente a partir del ácido acético (B-4) y la anilina (B-5), utilizando TBTU y una base adecuada, en un disolvente apropiado. Se emplean preferentemente el ácido ariloxi-acético (B-4) y la anilina (B-5) en una proporción molar de 1,5:1 hasta 1:1,5. Como reactivo copulante peptídico se emplea, por ejemplo, TBTU, siendo utilizado éste en proporción equimolar o en exceso, preferentemente en proporción desde equimolar hasta en un exceso de 50% en moles. Un disolvente preferido es DMF, en un intervalo de temperatura desde la ambiente hasta 80ºC, preferentemente desde la ambiente hasta 40ºC. Se emplean preferentemente como bases aminas terciarias tales como la base de Hünig.
\newpage
Esquema de reacción B
(W con el significado de -CH_{2}-NR^{8}- , en el Ejemplo R^{8} = H)
71
De acuerdo con el esquema de reacciones C se prepara un éster de ácido acrílico (C-3), por ejemplo un éster etílico de ácido fenilacrílico eventualmente sustituido, mediante reacción, catalizada por paladio, de un éster de ácido acrílico (C-1) y un (hetero)halogenuro de arilo (C-2). Se emplean preferentemente en la reacción (hetero)bromuros de arilo y (hetero)yoduros de arilo (C-2) en exceso con respecto al ácido acrílico, preferentemente en una proporción molar de 1:1 hasta 1:1,5. Se puede emplear como disolvente, por ejemplo, acetonitrilo a 80ºC. Como catalizador de paladio se emplea preferentemente acetato de paladio(II) (1% en moles) en combinación con tri-o-tolilfosfina (de 3 a 4% en moles). Son bases adecuadas aminas terciarias tales como trietilamina.
Tras la purificación, se hidroliza el éster de ácido acrílico (C-3) para proporcionar el ácido acrílico correspondiente (C-4). La reacción es llevada a cabo preferentemente en mezclas etanol-agua, en presencia de hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio (200-300% en moles). La reacción tiene lugar en un plazo de tiempo de 1 a 4 horas a temperatura ambiente.
Tras la purificación, el compuesto de ácido acrílico (C-4) es copulado con un compuesto de amina (C-5), por ejemplo una anilina, para proporcionar la acrilamida (C-6). La activación del ácido acrílico (C-4) necesaria ara ello se realiza de manera análoga al Esquema general de reacción A, preferentemente a través de un anhídrido mixto o con ayuda de reactivos copulantes tales como TBTU ó TBTU en combinación con HOBt.
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Esquema de reacción C
(W con el significado de -CH=CH-)
72
Ventajosamente, también se puede llegar a los compuestos de acuerdo con la invención según los procedimientos descritos en los Ejemplos que siguen, pudiéndose combinar para ello éstos con los procedimientos conocidos para el técnico, por ejemplo a partir de la bibliografía.
Los compuestos estereoisómeros de fórmula (I) se pueden separar en principio por métodos usuales. Se consigue la separación de los diastereómeros respectivos en virtud de sus propiedades fisicoquímicas diferentes, por ejemplo mediante cristalización fraccionada en el seno de disolventes adecuados, mediante cromatografía de alta presión o cromatografía en columna empleando fases estacionarias quirales o, preferentemente, aquirales.
La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general (I) se consigue, por ejemplo, mediante HPLC sobre fases estacionarias quirales adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD). Los racematos que contienen una función básica o ácida pueden ser separados también por medio de las sales diastereómeras, ópticamente activas que se originan por reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-)-tartárico, ácido (+)- o (-)-diacetiltartárico, (+)- o (-)-tratrato de monometilo o ácido (+)-canfosulfónico, o bien con una base ópticamente activa, por ejemplo con (R)-(+)-1-feniletilamina, (S)-(-)-1-feniletilamina o (S)-brucina.
Según un procedimiento usual para la separación de isómeros se hace reaccionar el racemato de un compuesto de fórmula general (I) con uno de los ácidos o bases ópticamente activos antes indicados, en cantidad equimolar, y en un disolvente, y se separan las sales ópticamente activas, diasterómeras, cristalinas, obtenidas, aprovechando su diferente solubilidad. Esta reacción se puede llevar a cabo en cualquier tipo de disolvente que presente una diferencia suficiente de solubilidad de las sales. Se emplean preferentemente metanol, etanol o mezclas de los mismos, por ejemplo en una relación en volumen 50:50. Después se disuelve en agua cada una de las sales ópticamente activas, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o con ácido metanosulfónico acuoso, y así se obtiene el correspondiente compuesto libre en forma (+)- o en forma (-).
En cada caso se obtiene también sólo el enantiómero (R) o el enantiómero (S), o bien una mezcla de dos compuestos diastereómeros ópticamente activos que caen dentro de la fórmula (I), llevando a cabo las síntesis antes descritas con, en cada caso, un componente de reacción adecuado, con la configuración (R) o con la configuración (S).
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula (I) pueden ser transformados en sus sales, y en especial para el uso farmacéutico, en sus sales fisiológica y farmacológicamente aceptables. Estas sales se pueden presentar, por un lado, como sales por adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otro lado, en el caso de hidrógeno unido de manera ácida, el compuesto de fórmula (I) puede ser transformado también en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables, por reacción con bases inorgánicas, con cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos como contraión. Para obtener las sales por adición de ácidos entran en consideración, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Se pueden emplear, además, mezclas de los ácidos antes mencionados. Para preparar las sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo del compuesto de fórmula (I) con hidrógeno unido de manera ácida entran en consideración, preferentemente, los hidróxidos e hidruros alcalinos y alcalinotérreos, siendo preferidos los hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos, en especial de sodio y de potasio, y siendo especialmente preferidos el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, inclusive sus sales fisiológicamente aceptables, producen un efecto como antagonistas del receptor de MCH, en especial del receptor MCH-1, y manifiestan buena afinidad en estudios de fijación a receptor de MCH. En la siguiente parte experimental se describen los sistemas farmacológicos de ensayo acerca de propiedades antagonistas de MCH.
Como antagonistas del receptor de MCH, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados ventajosamente como sustancias activas farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se encuentren en otra relación causal con la MCH. En general, los compuestos de acuerdo con la invención presentan escasa toxicidad, buena aptitud para ser absorbidos por vía oral y transitividad intracerebral, en especial facilidad de acceso al cerebro.
Por tanto, los antagonistas de MCH que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención son adecuados, en especial en mamíferos tales como, por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, liebres, perros, gatos, ovejas, caballos, cerdos, vacas, monos, y en el ser humano, para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se hallan en otra relación causal con la MCH.
Las enfermedades causadas por la MCH o que se hallan en otra relación causal con la MCH son en especial trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, obesidad, y trastornos de la alimentación tales como, por ejemplo, bulimia, inclusive la bulimia nerviosa. La indicación de obesidad comprende sobre todo la obesidad exógena, la obesidad hiperinsulinaria, la obesidad hiperplásmica, la adiposidad hiperfisial, la obesidad hipoplásmica, la obesidad hipotiroidea, la obesidad hipotalámica, la obesidad sintomática, la obesidad infantil, la obesidad del tronco, la obesidad alimentaria, la obesidad hipogonádica, y la obesidad central. Se nombrarán también en este ámbito de indicación la caquexia, anorexia e hiperfagia.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados, en especial, para disminuir el hambre, moderar el apetito, controlar el comportamiento de alimentación y/o producir una sensación de saciedad.
Pueden ser apropiados, además de para las enfermedades causadas por la MCH o que se hallan en otra relación causal con la MCH, también para la hiperlipidemia, acumulación de grasa, trastornos emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones, y estados de angustia.
Los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados como sustancias activas para la profilaxis y/o el tratamiento de otras enfermedades y/o trastornos, en especial los asociados a la obesidad, tales como por ejemplo diabetes, diabetes mellitus, en especial diabetes tipo II, hiperglicemia, en especial hiperglicemia crónica, complicaciones diabéticas, inclusive retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, etc., resistencia a la insulina, tolerancia patológica a la glucosa, insuficiencia cardíaca, afecciones cardiocirculatorias, en especial arterioesclerosis e hipertensión arterial, artritis y gonitis.
Los antagonistas de MCH y las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser empleados ventajosamente en combinación con una terapia alimentaria tal como, por ejemplo, una terapia alimentaria para la diabetes, y el ejercicio.
La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de la administración intravenosa o subcutánea, a 0,001 hasta 30 mg por kg de peso corporal, preferentemente 0,01 a 5 mg por kg de peso corporal, y en el caso de la administración por vía oral, nasal o por inhalación, a 0,01 hasta 50 mg por kg de peso corporal, preferentemente 0,1 a 30 mg por kg de peso corporal, en cada caso de 1 a 3 veces al día.
Para ello se pueden incorporar los compuestos de fórmula general I preparados de acuerdo con la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, tales como las que se describen con detalle más adelante, y junto con uno o varias sustancias excipientes y/o agentes diluyentes inertes usuales, por ejemplo almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas tales como grasa sólida, o mezclas apropiadas de los mismos, en preparaciones galénicas usuales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, obleas, polvos, granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para inhalación, pomadas y supositorios.
Además de medicamentos, la invención comprende también composiciones que contienen al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención junto a una o más sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. Estas composiciones pueden ser también, por ejemplo, alimentos, que pueden ser sólidos o líquidos, en los cuales se haya incorporado el compuesto de acuerdo con la invención.
Para las combinaciones antes mencionadas entran en consideración como otras sustancias activas, en especial, aquellas que, por ejemplo, refuerzan la eficacia terapéutica, en relación con una de las indicaciones mencionadas, de un antagonista de MCH de acuerdo con la invención y/o permiten disminuir la dosificación de un antagonista de MCH de acuerdo con la invención. Preferentemente son una o varias sustancias activas seleccionadas del grupo compuesto por:
-
sustancias activas para el tratamiento de la diabetes,
-
sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas,
-
sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, preferentemente distintas de antagonistas de MCH,
-
sustancias activas para el tratamiento de la hipertensión arterial,
-
sustancias activas para el tratamiento de la hiperlipidemia, incluyendo arterioesclerosis,
-
sustancias activas para el tratamiento de la artritis,
-
sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia,
-
sustancias activas para el tratamiento de depresiones.
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A continuación se ilustrarán con más detalle las clases de sustancias activas antes mencionadas, por medio de ejemplos.
Son ejemplos de sustancias activas para el tratamiento de la diabetes los sensibilizadores hacia la insulina, aceleradores de la secreción de insulina, biguanidas, insulinas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, agonistas de adreno-receptor \beta3.
Los sensibilizadores hacia la insulina comprenden pioglitazona y sus sales (preferentemente el hidrocloruro), troglitazona, rosiglitazona y sus sales (preferentemente el maleato), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Los aceleradores de la secreción de insulina comprenden sulfonilureas, tales como por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolzamida, acetohexamida, glicopiramida y sus sales amónicas, glibencamida, gliclazida, glimepirida. Otros ejemplos de aceleradores de la secreción de insulina son repaglinida, nateglinida, mitiglinida (KAD-1229), JTT-608.
Las biguanidas comprenden metformina, buformina, fenformina.
Las insulinas comprenden insulinas obtenidas de animales, en especial ganado vacuno o cerdos, insulinas humanas semisintéticas, que pueden ser sintetizadas enzimáticamente a partir de insulina obtenida de animales, insulina humana que se obtiene mediante tecnología genética, por ejemplo a partir de Escherichi coli o de levaduras. Se entiende además como insulina la insulina-zinc (que contiene de 0,45 a 0,9 por ciento de zinc) y protamina-insulina-zinc que se puede obtener a partir de cloruro de zinc, sulfato de protamina e insulina. Se puede obtener insulina, además, a partir de fragmentos de insulina o derivados (por ejemplo INS-1, etc.).
\newpage
La insulina puede comprender también distintos tipos, por ejemplo en lo que se refiere al tiempo de aparición y la duración del efecto ("tipo de acción ultra-inmediata", "tipo de acción inmediata ", "tipo de dos fases", "tipo intermedio", "tipo de acción prolongada", etc.), que pueden ser elegidos dependiendo del estado patológico de los pacientes.
Los inhibidores de \alpha-glucosidasa comprenden acarbosa, voglibosa, miglitol, emiglitato.
Los agonistas de adreno-receptor \beta3 comprenden AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Otras sustancias activas para el tratamiento de la diabetes, aparte de las antes mencionadas, comprenden ergoset, pramlintida, leptina, BAY-27-9955 e inhibidores de glicógeno-fosforilasa, inhibidores de sorbitol-dehidrogenasa, inhibidores de proteína-tirosina-fosfatasa 1B, inhibidores de dipeptidil-proteasa, glipizida, gliburida.
Las sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas comprenden, por ejemplo, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de la glicación, inhibidores de proteína-cinasa C.
Son inhibidores de aldosa-reductasa, por ejemplo, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Un ejemplo de inhibidor de la glicación es la pimagedina.
Son ejemplos de inhibidores de proteína-cinasa C, por ejemplo, NGF, LY-333531.
Otras sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, aparte de las antes mencionadas, comprenden alprostadilo, hidrocloruro de tiaprida, cilostazol, hidrocloruro de mexiletina, eicosapentato de etilo, memantina, pimagedlina (ALT-711).
Las sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, preferentemente distintas de antagonistas de MCH, comprenden inhibidores de lipasas y agentes anorexígenos.
Un ejemplo preferido de inhibidor de lipasa es el orlistat.
Son ejemplos de agentes anorexígenos preferidos fentermina, mazindol, dexfenfluramina, fluoxetina, sibutramina, baiamina, (S)-sibutramina, SR-141716, NGD-95-1.
Otras sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, aparte de las antes mencionadas, comprenden lipstatina.
Además, para los fines de esta solicitud se cuentan en el grupo de sustancias activas de las sustancias activas anti-obesidad también los agentes anorexígenos, entre los que hay que resaltar los agonistas \beta_{3}, sustancias tiromiméticas y antagonistas de NPY. El amplio número de sustancias que entran en consideración aquí como sustancias activas antiobesidad/anorexígenas preferidas queda evidenciado a modo de ejemplo por la siguiente lista adicional: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistocinina-A (designada en lo sucesivo CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoaminas (tal como, por ejemplo, sibutramina), una sustancia activa simpatomimética, una sustancia activa serotoninérgica (tal como, por ejemplo, dexfenfluramina o fenfluramina), un antagonista de dopamina (tal como, por ejemplo, bromocriptina), un agonista o mimético de receptor de hormona estimulante de los melanocitos, un análogo de hormona estimulante de los melanocitos, un antagonista de receptor de cannabinoides, un antagonista de MCH, la proteína OB (denominada en lo que sigue leptina), un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor o reductor de lipasa gastrointestinal (tal como, por ejemplo, orlistat). Otros anorexígenos comprenden agonistas de bombesina, dehidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas de receptor de glucocorticoides, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína de fijación de urocortina, agonistas de receptor 1 de péptidos similares a glucagón, tales como por ejemplo exendina, y factores neurotróficos ciliares, tales como por ejemplo axocina.
Las sustancias activas para el tratamiento de la hipertensión arterial comprenden inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas del calcio, inductores de la apertura del canal del calcio, antagonistas de angiotensina II.
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina comprenden captopril, enalapril, alacepril, delapril (hidrocloruro), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipino (hidrocloruro).
Son ejemplos de antagonistas del calcio nifedipino, amlodipino, efonidipino, nicardipino.
Los inductores de la apertura del canal del calcio comprenden leucromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Los antagonistas de angiotensina II comprenden telmisartan, losartan, candesartan cilexetilo, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
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Las sustancias activas para el tratamiento de la hiperlipidemia, incluyendo la arterioesclerosis, comprenden inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y compuestos de fibrato.
Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa comprenden pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, lipantil, cerivastatina, itavastatina, ZD-4522 y sus sales.
Los compuestos de fibrato comprenden bezafibrato, clinofibrato, clofibrato, simfibrato.
Las sustancias activas para el tratamiento de la artritis comprenden ibuprofeno.
Las sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia comprenden clordiazepóxido, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Las sustancias activas para el tratamiento de depresiones incluyen fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, paroxetina, sertralina.
La dosis de estas sustancias asciende en este caso, convenientemente, desde 1/5 de la dosificación más baja recomendada usualmente hasta 1/1 de la dosificación normalmente recomendada.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere también al empleo de al menos un compuesto de amida de acuerdo con la invención y/o una sal de acuerdo con la invención, para influir en el comportamiento de alimentación de un mamífero. Este uso se basa, en especial, en que los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser adecuados para disminuir el hambre, moderar el apetito, controlar el comportamiento de alimentación y/o producir una sensación de saciedad. Ventajosamente, se influye en el comportamiento de alimentación haciendo que la ingesta de alimentos disminuya. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención encuentran aplicación, ventajosamente, para reducir el peso corporal. Otro empleo de acuerdo con la invención consiste en evitar el aumento del peso corporal, por ejemplo en personas que han adoptado previamente medidas para reducir el peso, y después están interesadas en conservar el peso corporal reducido. De acuerdo con esta forma de realización, se trata preferentemente de un uso no terapéutico. Este uso no terapéutico puede ser una aplicación cosmética, por ejemplo para modificar la apariencia externa, o bien una aplicación para mejorar el estado general. Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención son utilizados de forma no terapéutica en mamíferos, en especial seres humanos, que no presentan trastornos diagnosticados del comportamiento de alimentación, no presentan obesidad, bulimia, diabetes diagnosticadas y/o trastornos de la micción, en especial incontinencia urinaria, diagnosticados. Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados en el uso no terapéutico para personas cuyo índice de peso corporal (siglas inglesas BMI = body mass index), que se define como el peso corporal expresado en kilogramos, dividido por la talla (en metros) elevada al cuadrado, se sitúa por debajo del valor de 30, en especial por debajo de 25.
Los siguientes ejemplos deben ilustrar con más detalle la invención:
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Notas preliminares
Por regla general se indican para los compuestos preparados los espectros IR, 1H-NMR y/o de masas. Cuando no se indique otra cosa, los valores de R_{f} han sido determinados empleando placas preparadas de gel de sílice 60 F254 para cromatografía en capa fina (E. Merck, Darmstadt, artículo número 1.05714), sin saturación de la cámara. Los valores de R_{f} señalados con la denominación "alox" han sido determinados empleando placas preparadas de óxido de aluminio 60 F254 para cromatografía en capa fina (E. Merck, Darmstadt, artículo número 1,05713), sin saturación de la cámara. Las proporciones que se indican en los eluyentes se refieren a unidades de volumen de los disolventes respectivos. En el caso del NH_{3} las unidades en volumen se refieren a una solución concentrada de NH_{3} en agua. Para las purificaciones cromatográficas se utilizó gel de sílice de la firma Millipore (MATREX^{TM}, 35-70 micrómetros). Para las purificaciones cromatográficas se utilizó óxido de aluminio (E. Merck, Darmstadt, óxido de aluminio 90 estandarizado, 63-200 micrómetros, artículo número 1.01097.9050). Los datos de HPLC que se indican han sido determinados con los parámetros que se indican a continuación:
Columnas analíticas: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de columna: 30ºC; caudal: 0,8 ml/minuto; volumen de inyección: 5 \mul; detección a 254 nm (métodos A y B).
Symmetry 300 (Waters), 3,5 \mum; 4,6 x 75 mm; temperatura de columna: 30ºC; caudal: 0,8 ml/minuto; volumen de inyección: 5 \mul; detección a 254 nm (método C).
Método A:
agua : acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0,01 hasta 1:9:0,01 en el transcurso de 9 minutos
Método B:
agua : acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0,01 hasta 1:9:0,01 en el transcurso de 4 minutos, después 6 minutos a 1:9:0,01
Método C:
agua : acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0,01 hasta 1:9:0,01 en el transcurso de 4 minutos, después 6 minutos a 1:9:0,01
Columna preparativa: columna Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3,5 \mum; 30 x 100 mm; temperatura de columna: temperatura ambiente; caudal: 30 ml/minuto; detección a 254 nm.
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En el caso de purificaciones mediante HPLC preparativa se utilizan por regla general los mismos gradientes que se emplean en la adquisición de los datos de HPLC analítica. La colecta de los productos se realiza de manera regulada por la masa, se reúnen las fracciones que contienen producto, y se liofilizan.
En caso de que falten datos detallados de configuración, queda abierto el que se trate de enantiómeros puros o que se haya producido racemización parcial o incluso completa.
En lo que antecede y en lo que sigue se emplean las siguientes abreviaturas:
abs.
absolutizado
base de Hünig
N-etildiisopropilamina
Boc
t-butoxicarbonilo
conc.
concentrado
Cbz
benciloxicarbonilo
CDl
N,N'-carbonildiimidazol
CDT
N,N'-carbonildi(1,2,4-triazol)
DMF
N,N-dimetilformamida
Eter
dietilléter
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
Fmoc
9-fluorenilmetoxicarbonilo
HCl
ácido clorhídrico
HOAc
ácido acético
HOBt
1-hidroxibenzotriazol-hidrato
KOH
hidróxido potásico
MeOH
metanol
MTBE
metil-terc.-butiléter
NaCl
cloruro sódico
NaOH
hidróxido sódico
org.
orgánico/a
Ph
fenilo
sat.
saturado
semiconc.
semiconcentrado
TBTU
tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
t.amb.
temperatura ambiente
TEBAC
cloruro de trietilbencilamonio
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
\rightarrow*
designa el punto de unión de un radical
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Síntesis de productos intermedios
Producto intermedio 1
73
Z1a) Hidrobromuro de [2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dietil-amina
A una solución de 50,00 g (0,288 mol) de 2-cloro-4-nitro-fenol y 60,23 g (0,350 mol) de (2-cloro-etil)-dietil-amina en 700 ml de DMF se añadieron 40,00 g (1,00 mol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 16 horas a 80ºC. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadió agua al residuo, y se extrajo exhaustivamente la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron con agua los extractos orgánicos reunidos, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío. El producto bruto fue recristalizado en EtOAc, y se concentraron en vacío las aguas madres. La purificación del residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH
10:0 \rightarrow 9:1) proporcionó el producto deseado.
Rendimiento: 29,00 g (37% del teórico)
C_{12}H_{17}ClN_{2}O_{3} (M = 272,734)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 273/275
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 273/275 (Cl)
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Z1b) 3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina
A una suspensión de 20,00 g (358 mmol) de hierro en polvo y 20 g (73,33 mmol) de [2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dietil-amina en 200 ml de EtOH se añadió gota a gota una solución de 100 ml de HCl acuoso concentrado, en 100 ml de EtOH, manteniendo la temperatura por debajo 20ºC mediante enfriamiento con hielo. Se agitó durante 30 minutos la mezcla de reacción, se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío. El producto fue conservado bajo atmósfera de nitrógeno.
Rendimiento: 17,40 g (98% del teórico)
C_{12}H_{19}ClN_{2}O (M = 242,751)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 243/245
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 243/245 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Z1c) Hidrobromuro de 2-bromo-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
A una disolución de 5,00 g (21,00 mmol) de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina en 100 ml de diclorometano se añadió gota a gota, a 0ºC, una solución de 1,86 ml (21,00 mmol) de bromuro de bromoacetilo en 10 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 minutos. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con diclorometano y con MTBE, y se secó en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 8,20 g (89% del teórico)
C_{14}H_{21}BrClN_{2}O_{2} * Br (M = 444,597)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 363/365/367
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 363/365/367 (BrCl)
HPLC-MS: 4,25 minutos (Stable Bond C18; 3,5 \mum; agua : acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0,01 \rightarrow 1:9:0,01 en el transcurso de 9 minutos)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 2
74
Z2a) Ester etílico de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético
A una disolución de 20,00 g (0,102 mol) de 2-cloro-4-trifluorometil-fenol y 11,36 ml (0,102 mol) de bromoacetato de bencilo en 300 ml de DMF se añadieron 28,19 g (0,204 mol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 7 horas a 60ºC y durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadió EtOAc al residuo. Se lavó con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío.
Rendimiento: 23,79 g (83% del teórico)
C_{11}H_{10}ClF_{3}O_{3} (M = 282,649)
Pico molecular calculado (M+Na)^{+}: 305/307
Hallado: pico molecular (M+Na)^{+}: 305/307 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 4:1)
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Z2b) Ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético
A una disolución de 23,97 g (0,084 mol) de éster etílico de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético en 200 ml EtOH se añadieron 84 ml de NaOH acuoso 2 M, y se calentó la mezcla a reflujo durante una hora. Se eliminó EtOH mediante evaporación en vacío, se diluyó con agua de hielo el residuo, y se acidificó con HCl acuoso 2 M. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó en vacío a 70ºC.
Rendimiento: 12,33 g (58% del teórico)
C_{9}H_{6}ClF_{3}O_{3} (M = 254,595)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 253/255
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 253/255 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,04 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 3
75
Z3a) 2-Cloro-1-(2,2-dietoxi-etoxi)-4-nitro-benceno
A una suspensión de 22,80 g (0,165 mol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF se añadieron 26,56 g (0,150 mol) de 2-cloro-4-nitrofenol y 24,25 ml (0,150 mol) de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano, y se calentó la mezcla durante 24 horas a 140ºC. Se diluyó con 1 litro de agua la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con MTBE. Se lavaron con agua los extractos orgánicos reunidos, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 32,10 g (74% del teórico)
C_{12}H_{16}ClNO_{5} (M = 289,718)
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, diclorometano/ciclohexano/EtOAc 1:4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z3b) 3-Cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenilamina
A una suspensión de 1,50 g de Pd/C (al 10%) en 500 ml de EtOAc se añadieron 30 g (0,104 mol) de 2-cloro-1-(2,2-dietoxi-etoxi)-4-nitro-benceno, y se hidrogenó la mezcla durante 2 horas a 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 27,00 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{18}ClNO_{3} (M = 259,735)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 260/262
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 260/262 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
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Z3c) N-[3-Cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 6,365 g (0,025 mol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Producto intermedio 2b) en 100 ml de THF absoluto se añadieron 4,495 g (0,028 mol) de CDI, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 50ºC. Se añadieron 6,494 g (0,025 mol) de 3-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenilamina, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo, y se agitó durante una hora. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó a 50ºC.
Rendimiento: 11,40 g (92% del teórico)
C_{21}H_{22}Cl_{2}F_{3}NO_{5} (M = 496,314)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 494/496/498
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 494/496/498 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,73 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:2)
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Z3d) N-[3-Cloro-4-(2-oxo-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 11,40 g (0,023 mol) de N-[3-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida en 130 ml de cloroformo se añadieron, a 0ºC, 40 ml de agua y 130 ml de TFA, y se agitó la mezcla durante 3,5 horas a 0ºC y durante 48 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con diclorometano. Se lavaron con agua los extractos orgánicos reunidos, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 8,40 g (86% del teórico)
C_{17}H_{12}Cl_{2}F_{3}NO_{4} (M = 422,191)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 421/423/425
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 421/423/425 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,14 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:2)
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Producto intermedio 4
76
Z4a) N-[3-Cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 0,50 g (2,16 mmol) de 3-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z3b) y 0,74 ml (4,32 mmol) de etil-diisopropilamina en 10 ml de diclorometano se añadió gota a gota, a 0ºC, una disolución de 0,57 g (2,38 mmol) de cloruro de (2,4-dicloro-fenoxi)-acetilo en 4 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla durante 1 hora a 0ºC. Se añadió MeOH, y se separó por filtración el producto precipitado. Se lavó con MeOH el producto, y se secó en vacío.
Rendimiento: 0,74 g (79% del teórico)
C_{18}H_{18}Cl_{3}NO_{5} (M = 434,70)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 432/434/436
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 432/434/436 (Cl_{3})
HPLC-MS: 5,00 minutos (Devosil RPAqueous; 30-100% agua/acetonitrilo 70:30 \rightarrow 0:100 en 5 minutos)
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Z4b) N-[3-Cloro-4-(2-oxo-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 50 mg (0,011 mmol) de N-[3-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetamida en 2 ml de diclorometano se añadieron, a 0ºC, 2 ml de TFA y 0,15 ml de agua, y se agitó la mezcla durante 3,5 horas. Se añadieron 200 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con diclorometano. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:1).
Rendimiento: 40 mg (89% del teórico)
C_{16}H_{12}Cl_{3}NO_{4} (M = 388,63)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 386/388/390
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 386/388/390 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice, hexano/EtOAc 3:2)
HPLC-MS: 4,56 minutos (Devosil RPAqueous; 5-100% agua/acetonitrilo 70:30 \rightarrow 0:100 en 5 minutos)
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Producto intermedio 5
77
Z5a) Dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
A una disolución de 1,04 g (7,5 mmol) de 4-nitrofenol en 20 ml de DMF se añadieron, bajo atmósfera de argón, 2,07 g (15,0 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 20 minutos a 80ºC. Se añadieron 1,72 g (10,0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-etil)-dietil-amina, y se agitó la mezcla durante 8 horas a 90ºC. Se añadieron 100 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,59 g (89% del teórico)
C_{12}H_{18}N_{2}O_{3} (M = 238,28)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 239
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 239
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, EtOAc)
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Z5b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamina
A una suspensión de 130 mg de Pd/C (al 10%) en 20 ml MeOH se añadieron 2,6 g (10,9 mmol) de dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina, y se hidrogenó la mezcla durante 4 horas. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 2,19 g (96% del teórico)
C_{12}H_{20}N_{2}O (M = 208,30)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 209
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 209
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
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Producto intermedio 6
78
Z6a) Dietil-[2-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z5a, partiendo de 1,27 g (7,5 mmol) de 2-metoxi-4-nitro-fenol y 1,72 g (10,0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-etil)-dietil-amina.
Rendimiento: 1,01 g (50% del teórico)
C_{13}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 268,31)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 269
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 269
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, EtOAc)
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Z6b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenilamina
A una suspensión de 1,00 g (17,9 mmol) de hierro en polvo en 7 ml de EtOH se añadieron 0,77 g (2,87 mmol) de dietil-[2-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina, y se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 6,6 ml de HCl acuoso concentrado, en el transcurso de 15 minutos, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadieron 100 ml de solución 2 M de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 0,62 g (92% del teórico)
C_{13}H_{22}N_{2}O_{2} (M = 238,33)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 269
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 269
Valor de R_{f}: 0,05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 7
79
Z7a) Ester metílico de ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-nitro-benzoico
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z5a partiendo de 1,48 g (7,5 mmol) de éster metílico de ácido 2-hidroxi-5-nitro-benzoico y 1,72 g (10,0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-etil)-dietil-amina.
Rendimiento: 0,81 g (40% del teórico)
C_{14}H_{20}N_{2}O_{5} (M = 296,32)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 297
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 297
Valor de R_{f}: 0,1 (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z7b) Ester etílico de ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z5b partiendo de 400 mg (1,35 mmol) de éster metílico de ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-nitro-benzoico.
Rendimiento: 0,35 g (97% del teórico)
C_{14}H_{22}N_{2}O_{3} (M = 266,34)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 267
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 267
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 8
80
Z8a) Dietil-[2-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z5a partiendo de 1,18 g (7,5 mmol) de 2-fluoro-4-nitro-fenol y 1,72 g (10,0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-etil)-dietil-amina.
Rendimiento: 1,65 g (86% del teórico)
C_{12}H_{17}FN_{2}O_{3} (M = 256,27)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 257
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 257
Valor de R_{f}: 0,1 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Z8b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-fluoro-fenilamina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z6b partiendo de 0,68 g (2,65 mmol) de dietil-[2-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina.
Rendimiento: 0,60 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{19}FN_{2}O (M = 226,29)
Pico molecular calculado (M+H)^{-}: 227
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 227
Valor de R_{f}: 0,1 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 9
81
Z9a) Ester terc.-butílico de ácido (3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil)-carbámico
A una disolución de 1,00 g (3,74 mmol) de 4-amino-2-dietilaminometil-fenol y 0,52 ml (3,74 mmol) de trietilamina en 20 ml de THF absoluto se añadió, a 80ºC, una disolución de 0,90 g (4,11 mmol) de anhídrido de Boc en 20 ml de THF, y se calentó a reflujo la mezcla durante 24 horas. Se añadieron 100 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc).
Rendimiento: 1,03 g (94% del teórico)
C_{16}H_{26}N_{2}O_{3} (M = 294,39)
Pico molecular calculado (M+H)^{-}: 295
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 295
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Z9b) Ester terc.-butílico de ácido [4-(2-dietilamino-etoxi)-3-dietilaminometil-fenil]-carbámico
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio Z5a partiendo de 2,21 g (7,5 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil)-carbámico y 1,72 g (10,0 mmol) de hidrocloruro de (2-cloro-etil)-dietil-amina.
Rendimiento: 0,88 g (30% del teórico)
C_{22}H_{39}N_{3}O_{3} (M = 393,56)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 394
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 394
Valor de R_{f}: 0,05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z9c) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-dietilaminometil-fenilamina
A una disolución de 0,18 g (0,457 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [4-(2-dietilamino-etoxi)-3-dietilaminometil-fenil]-carbámico en 5 ml de cloroformo se añadieron 5 ml de TFA, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 0,13 g (97% del teórico)
C_{17}H_{31}N_{3}O (M = 293,45)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 294
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 294
Valor de R_{f}: 0,05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 10
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Z10) 4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina
A una disolución de 4,0 g (27,86 mmol) de 4-amino-2-clorofenol y 5,1 g (27,86 mmol) de 1-(2-cloro-etil)-piperidina en 50 ml de acetonitrilo se añadieron 15,4 g (111,00 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación en vacío, se añadió agua al residuo, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se lavaron con agua los extractos orgánicos reunidos, se secaron sobre sulfato magnésico, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
Rendimiento: 77 mg (61% del teórico)
C_{13}H_{19}ClN_{2}O (M = 254,762)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 255/257
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 255/257 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 11
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Z11a) 2-Hidroxi-5-nitro-benzonitrilo
A una disolución de 50 g (0,416 mol) de 2-hidroxi-benzonitrilo en 150 ml de ácido acético concentrado se añadió gota a gota, a 45-50ºC, una solución de 36,0 ml de ácido nítrico acuoso al 65% en 50 ml de ácido acético concentrado, y se agitó la mezcla durante 1 hora a 50ºC. Se enfrió hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción, se diluyó con 400 ml de agua, y se separó por filtración el precipitado formado (mezcla de producto sustituido en orto y sustituido en para). Se diluyeron con 1 litro de agua de hielo las aguas madres, y se separó por filtración el precipitado formado (producto). Se disolvió en diclorometano/MeOH la mezcla de productos, y se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 10:0 \rightarrow 4:1).
Rendimiento: 25,22 g (37% del teórico)
C_{7}H_{4}N_{2}O_{3} (M = 164,122)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 163
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 163
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z11b) 5-Amino-2-hidroxi-benzonitrilo
A una suspensión de 0,45 g de Pd/C (al 10%) en 45 ml de EtOAc se añadieron 4,50 g (27,00 mmol) de 2-hidroxi-5-nitro-benzonitrilo, y se hidrogenó la mezcla durante 1,5 horas bajo una atmósfera de H_{2} a 3 bares. Se separó por filtración el catalizador, y se secó en vacío el residuo.
Rendimiento: 3,40 g (94% del teórico)
C_{7}H_{6}N_{2}O (M = 134,139)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 133
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 133
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z11c) 5-Amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzonitrilo
A una disolución de 2,683 g (0,020 mol) de 5-amino-2-hidroxi-benzonitrilo y 3,786 g (0,022 mol) de hidrocloruro de N,N-dietilamino-etilo en 100 ml de acetonitrilo absoluto se añadieron 11,06 g (0,080 mol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por evaporación en vacío, y se añadió agua al residuo. Se extrajo exhaustivamente la fase acuosa con EtOAc, se lavaron con agua los extractos orgánicos reunidos, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
Rendimiento: 0,80 g (17% del teórico)
C_{13}H_{19}N_{3}O (M = 233,316)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 234
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 234
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 12
84
Z12a) Dietil-[2-(5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-amina
A una disolución de 0,477 g (2,905 mmol) de 5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol y 0,500 g (2,905 mmol) de hidrocloruro de cloruro de N,N-dietilamino-etilo en 5 ml de DMF se añadieron 1,00 g (7,262 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 16 horas a 90ºC. Se diluyó con agua la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc).
Rendimiento: 0,14 g (18% del teórico)
C_{14}H_{21}N_{3}O_{2} (M = 263,342)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 264
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 264
Valor de R_{f}: 0,26 (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z12b) 1-(2-Dietilamino-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamina
A una suspensión de 50 mg de Ni-Raney en 5 ml de MeOH se añadieron 140 mg (0,532 mmol) de dietil-[2-(5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etil]-amina, y se hidrogenó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró en vacío el filtrado. El producto bruto fue hecho reaccionar inmediatamente sin purificación adicional (véase el Ejemplo 12).
Rendimiento: 80 mg (64% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 13
85
Z13a) [3-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-dietil-amina
Bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron, a 25,00 g (0,106 mol) de 4-bromo-3-cloro-nitrobenceno, 43,7 ml (0,315 mol) de trietilamina, 10,40 g (0,009 mol) de tetraquis[trifenilfosfina]-paladio(II) y 1,71 g (0,009 mol) de yoduro de cobre(I) en 250 ml de acetonitrilo, 12,5 ml (0,090 mol) de 3-N,N-dietilamino-propino, y se calentó la mezcla durante 18 horas a reflujo. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadió EtOAc, y se lavó con agua la fase orgánica. Se concentró en vacío la fase orgánica, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 10:0 \rightarrow 4:1) seguida de otra cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano).
Rendimiento: 15,0 g (62% del teórico)
C_{13}H_{15}ClN_{2}O_{2} (M = 266,730)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 267/269
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 267/269 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Z13b) 3-Cloro-4-(3-dietilamino-prop-1-inil)-fenilamina
A una suspensión de 4,189 g (75,00 mmol) de hierro en polvo y 2,00 g (7,50 mmol) de [3-(2-cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-dietil-amina en 20 ml de EtOH se añadió, con agitación enérgica, una solución de 15 ml de HCl acuoso concentrado en 15 ml de EtOH, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se neutralizó la mezcla de reacción con 200 ml de solución acuosa al 10% de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 \rightarrow 5:95).
Rendimiento: 0,45 g (25% del teórico)
C_{13}H_{17}ClN_{2} (M = 236,747)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 237/239
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 237/239 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 14
86
Z14a) [2-(2,3-Dimetil-5-nitro-indol-1-il)-etil]-dietil-amina
A una disolución de 0,553 g (2,905 mmol) de 2,3-dimetil-5-nitro-1H-indol y 0,500 g (2,905 mmol) de hidrocloruro de cloruro de N,N-dietilamino-etilo en 5 ml de DMF se añadieron 1,00 g (7,262 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 16 horas a 90ºC. Se diluyó con agua la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1).
Rendimiento: 0,15 g (18% del teórico)
C_{16}H_{23}N_{3}O_{2} (M = 289,3812)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 290
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 290
Valor de R_{f}: 0,54 (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z14b) 1-(2-Dietilamino-etil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-ilamina
A una suspensión de 100 mg de Ni-Raney en 5 ml de MeOH se añadieron 150 mg (0,518 mmol) de [2-(2,3-dimetil-5-nitro-indol-1-il)-etil]-dietil-amina, y se hidrogenó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado. El producto bruto fue hecho reaccionar inmediatamente sin purificación adicional (véase el Ejemplo 5).
Rendimiento: 100 mg (74% del teórico)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 15
87
Z15) 3-Cloro-4-(3-dietilamino-propil)-fenilamina
A una suspensión de 0,50 g de Ni-Raney en 50 ml de MeOH absoluto se añadieron 2,00 g (7,498 mmol) de 3-cloro-4-(3-dietilamino-prop-1-inil)-fenilamina (Producto intermedio Z13b), y se hidrogenó la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 3,4 bares. Se separó por filtración el catalizador, se concentró en vacío el filtrado, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 \rightarrow 5:95).
Rendimiento: 0,90 g (50% del teórico)
C_{13}H_{21}ClN (M = 240,779)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 241/243
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 241/243 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 16
88
Z16a) Dietil-[2-(4-nitro-2-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amina
A una disolución de 4,10 g (20,00 mmol) de 4-nitro-2-trifluorometil-fenol (J. Org. Chem. 1962, 27, 4660-4662) en 40 ml de DMF se añadieron 5,60 g (40,00 mmol) de carbonato potásico, y se calentó la mezcla a 80ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 3,5 g (20,00 mmol) de hidrocloruro de cloruro de N,N-dietilamino-etilo en 10 ml de DMF, y se agitó la mezcla 3 horas más a 80ºC. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de solución acuosa saturada de NaCl, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa al 10% de carbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 7,5 g (80% del teórico)
C_{13}H_{17}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 306,287)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 307
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 307
\vskip1.000000\baselineskip
Z16b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-trifluorometil-fenilamina
A una suspensión de 0,50 g de Pd/c (al 10%) en EtOAc se añadieron 7,0 g (22,854 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-trifluorometil-fenilamina, y se hidrogenó la mezcla durante 6 horas a 50ºC y una atmósfera de H_{2} a 3,5 bar. Se separó por filtración el catalizador, y se concentró en vacío el filtrado. Se añadió MTBE, y se lavó la fase orgánica varias veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró a través de carbón activo, y se concentró en vacío.
Rendimiento: 4,40 g (70% del teórico)
C_{13}H_{19}F_{3}N_{2}O (M = 276,304)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 277
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 277
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 17
89
Z17) 3-Cloro-4-((Z)-1-cloro-3-dietilamino-propenil)-fenilamina
A una suspensión de 2,20 g (75,00 mmol) de hierro en polvo y 2,20 g (8,25 mmol) de [3-(2-cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-dietil-amina (Producto intermedio Z13a) en 20 ml EtOH se añadió, con agitación enérgica, una solución de 15 ml de HCl acuoso concentrado en 15 ml de EtOH, y se agitó la mezcla durante 2 horas a 80ºC. Se neutralizó la mezcla de reacción con 200 ml de solución acuosa al 10% de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 1,70 g (75% del teórico)
C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2} (M = 273,208)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 273/275/277
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 273/275/277 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,71 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
\newpage
Producto intermedio 18
90
Z18a) Dietil-[2-(5-nitro-indol-1-il)-etil]-amina
A una disolución de 0,47 g (2,905 mmol) de 5-nitro-1H-indol y 0,50 g (2,905 mmol) de hidrocloruro de cloruro de N,N-dietilamino-etilo en 5 ml de DMF se añadieron 1,00 g (7,262 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 3 horas a 80ºC. Se diluyó con agua la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 0,65 g (86% del teórico)
C_{14}H_{19}N_{3}O_{2} (M = 261,326)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 262
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 264
\vskip1.000000\baselineskip
Z18b) 1-(2-Dietilamino-etil)-1H-indol-5-ilamina
A una suspensión de 200 mg de Ni-Raney en 10 ml de MeOH se añadieron 650 mg (2,487 mmol) de dietil-[2-(5-nitro-indol-1-il)-etil]-amina, y se hidrogenó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} de 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 520 mg (90% del teórico)
C_{14}H_{21}N_{3} (M = 231,344)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 232
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 232
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 19
91
Z19a) N'-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina
A una disolución de 1,00 g (5,795 mmol) de 2-cloro-4-nitro-fenilamina, 2,995 g (17,384 mmol) de (2-cloro-etil)-dietil-amina y 0,66 g (2,898 mmol) de TEBAC en 50 ml de tolueno se añadieron 25 ml de disolución acuosa al 50% de KOH, y se calentó la mezcla durante 5 días a reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1).
Rendimiento: 1,2 g (76% del teórico)
C_{12}H_{18}ClN_{3}O_{2} (M = 271,749)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 272/274
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 272/274 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Z19b) N-(2-Dietilamino-etil)-benceno-1,4-diamina
A una suspensión de 200 mg de Ni-Raney en 20 ml de MeOH se añadieron 1,20 mg (4,416 mmol) de N'-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina, y se hidrogenó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 800 mg (87% del teórico)
C_{12}H_{21}N_{3} (M = 207,321)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 207
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 207
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 20
92
Z20a) N-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-N',N'-dietil-N-metil-etano-1,2-diamina
A una disolución de 1,085 g (6,181 mmol) de 2-cloro-1-fluoro-4-nitro-benceno y 1,03 ml (7,417 mmol) de trietilamina en 20 ml de THF se añadieron 1,00 ml (6,181 mmol) de N,N-dietil-N'-metil-etano-1,2-diamina, y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 1,60 mg (91% del teórico)
C_{13}H_{20}ClN_{3}O_{2} (M = 285,776)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 286/288
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 286/288 (Cl)
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Z20b) 2-Cloro-N^{1}-(2-dietilamino-etil)-N^{1}-metil-benceno-1,4-diamina
A una suspensión de 200 mg de Ni-Raney en 20 ml de MeOH se añadieron 1,60 mg (5,599 mmol) de N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N',N'-dietil-N-metil-etano-1,2-diamina, y se hidrogenó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 1,4 bares. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 1,30 mg (91% del teórico)
C_{13}H_{22}ClN_{3} (M = 255,793)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 256/258
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 256/258
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Producto intermedio 21
93
Z21a) N-[1-(2-Dietilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida
A una disolución de 3,00 g (12,284 mmol) de 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinoleína, 6,342 g (36,852 mmol) de (2-cloro-etil)-dietil-amina y 1,68 g (7,370 mmol) de TEBAC en 100 ml de tolueno se añadieron 50 ml de solución acuosa al 50% de KOH, y se agitó la mezcla durante 1 hora a 80ºC. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1).
Rendimiento: 0,75 g (18% del teórico)
C_{17}H_{24}F_{3}N_{3}O (M = 343,396)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 344
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 344
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Z21b) 1-(2-Dietilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilamina
A una disolución de 0,75 g (2,184 mmol) N-[1-(2-dietilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida en 5 ml MeOH se añadieron, a 0ºC, 1,1 ml de solución acuosa 6 M de NaOH, y se agitó la mezcla durante 15 minutos a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
Rendimiento: 220 mg (41% del teórico)
C_{15}H_{25}N_{3} (M = 247,387)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 248
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 248
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Producto intermedio 22
\vskip1.000000\baselineskip
94
Z22a) Amida de ácido N-(4-nitro-fenil)-metansulfónico
Se disolvieron 27,60 g (0,20 mol) de 4-nitroanilina en 100 ml de piridina. A 0ºC se añadieron gota a gota 16,3 ml (0,21 mol) de cloruro de ácido metansulfónico de manera tal que la temperatura de reacción no sobrepasó 20-25ºC. A continuación se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción, con agitación, sobre 800 ml de agua de hielo, y se agitó durante 30 minutos. Se separó por filtración el sólido precipitado, se lavó con 500 ml de agua y con 100 ml de EtOH, y se secó.
Rendimiento: 41,00 g (95% del teórico)
Punto de fusión: 183-184ºC
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/EtOAc = 90:10)
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Z22b) Amida de ácido N-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-nitro-fenil)-metansulfónico
Se disolvieron 36,00 g (0,166 mol) de amida de ácido N-(4-nitro-fenil)-metansulfónico en 2000 ml de acetona. Se añadieron a la solución 47,8 g (0,332 mol) de 1-cloro-2-dimetilaminoetano\cdotHCl, 68,8 g (0,498 mol) de carbonato potásico, 5,0 g (0,033 mol) de yoduro sódico y 50 ml de agua. Se hizo refluir durante 16 horas, con agitación. Tras añadir 23,9 g (0,166 mol) adicionales de 1-cloro-2-dimetilaminoetano\cdotHCl, 45,9 g (0,332 mol) de carbonato potásico y 5,0 g (0,033 mol) de yoduro sódico, se hizo refluir durante 5 horas, con agitación. A temperatura ambiente se separaron por filtración las sales inorgánicas. Se concentró en vacío el filtrado, y se disolvió en EtOAc el residuo. Se lavó la fase orgánica dos veces con solución acuosa semisaturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró en vacío.
Rendimiento: 30,57 g (64% del teórico)
C_{11}H_{17}N_{3}O_{4}S (M = 287,340)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 288
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 288
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
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Z22c) Amida de ácido N-(4-amino-fenil)-N-(2-dimetilamino-etil)-metansulfónico
Se disolvieron 9,00 g (31,3 mmol) de amida de ácido N-(2-dimetilamino-etil)-N-(4-nitro-fenil)-metansulfónico en 120 ml de MeOH. Tras añadir 1,0 g de paladio al 10% sobre carbón se hidrogenó a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 3,4 bares durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró en vacío el filtrado. Se trituró el residuo con éter/éter de petróleo = 1:1. Se separó por filtración el sólido, se lavó con éter/éter de petróleo = 1:1, y se secó.
Rendimiento: 7,65 g (95% del teórico)
Punto de fusión: 151-152ºC
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)
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Producto intermedio 23
95
Z23a) Ester etílico de ácido 4-cianometil-benzoico
A una disolución de 147,5 g (2,263 mol) de cianuro potásico en 250 ml de agua caliente se añadió gota a gota una solución de 500 g (2,057 mol) de éster etílico de ácido 4-bromometil-benzoico en 1000 ml de etanol. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante una hora, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron otros 73,7 g (0,5 mol) de cianuro potásico, y se calentó a reflujo durante dos horas. Se separó por filtración el sólido presente en la mezcla de reacción, y se hizo pasar el filtrado sobre una mezcla de gel de sílice y carbón activo. Se concentró el filtrado obtenido, y se vertió el residuo sobre 1000 ml de agua. Se extrajo con MTBE la solución acuosa, y se extrajo tres veces con agua la fase orgánica. A continuación se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, y se eliminó el disolvente por destilación en un evaporador rotatorio. La purificación se efectuó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 8:2).
Rendimiento: 164,46 g (42,2% del teórico)
C_{11}H_{11}NO_{2} (M = 189,216)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 190
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 190
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 8:2)
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Z23b) Ácido 4-cianometil-benzoico
Se calentó a reflujo durante una hora una disolución de 10 g (53 mol) de éster etílico de ácido 4-cianometil-benzoico y 2,02 ml de una disolución 1 M de hidróxido sódico en 100 ml de etanol. A continuación se concentró la disolución de reacción, y se añadió agua de hielo al residuo. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la disolución hasta que ya no se produjo más precipitado. Se separó por filtración el precipitado, se lavó dos veces con agua, y se secó.
Rendimiento: 4,7 g (55% del teórico)
C_{9}H_{7}NO_{2} (M = 161,162)
Calculado: pico molecular (M-H)-: 160
Hallado: pico molecular (M-H)-: 160
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Z23c) (4-Hidroximetil-fenil)-acetonitrilo
A una disolución de 4,7 g (29 mol) de ácido 4-cianometil-benzoico en 250 ml de tetrahidrofurano se añadieron 5,17 g (32 mol) de CDI, y se agitó hasta que terminó el desprendimiento de gas. Se añadió gota a gota esta mezcla de reacción sobre una disolución de 3,29 g (87 mol) de borohidruro sódico en 200 ml de agua de manera tal que la temperatura no sobrepasó 30ºC. Se continuó agitando durante dos horas, y se ajustó a pH 3-4 la mezcla de reacción con solución de hidrogenosulfato potásico. A continuación se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio.
Rendimiento: 2,6 g (60,9% del teórico)
C_{9}H_{9}NO (M = 147,178)
Calculado: pico molecular (M-H)-: 146
Hallado: pico molecular (M-H)-: 146
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Z23d) (4-Bromometil-fenil)-acetonitrilo
A una disolución de 2,6 g (17,66 mmol) de (4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo en 25 ml de MTBE se añadieron gota a gota, a 0ºC, 0,86 ml (9 mmol) de tribromuro de fósforo. Una vez finalizada la reacción se añadió agua, a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción, se separó la fase orgánica, y se extrajo ésta sucesivamente con disolución de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se eliminó el disolvente por destilación en un evaporador rotatorio.
Rendimiento: 2,9 g (78,1% del teórico)
C_{9}H_{8}BrN (M = 210,075)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 209/211
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 209/211
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Z23e) (4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrilo
Se dispusieron 0,446 ml (5,44 mmol) de pirrolidina y 1,366 g (9,882 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de dimetilformamida. Se añadieron, con agitación, 1,038 g (4,941 mmol) de (4-bromometil-fenil)-acetonitrilo, y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio, y se extrajo el residuo con acetato de etilo y con agua. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio.
Rendimiento: 0,732 g (74% del teórico)
C_{13}H_{16}N_{2} (M = 200,286)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 201
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 201
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Z23f) 2-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina
Se hidrogenó durante 9 horas, a 50ºC y 3 bares de hidrógeno, una mezcla de reacción de 0,73 g (3,66 mmol) de (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrilo y 0,1 g de Ni-Raney en 25 ml de solución metanólica de amoníaco.
Rendimiento: 0,72 g (96,4% del teórico)
C_{13}H_{20}N_{2} (M = 204,31)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 205
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 205
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Producto intermedio 24
96
Z24a) (4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrilo
Preparado de manera análoga al Ejemplo Z23e a partir de piperidina y (4-bromometil-fenil)-acetonitrilo.
Rendimiento: 1,6 g (39% del teórico)
C_{14}H_{18}N_{2} (M = 214,31)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 215
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 215
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 1:1)
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Z24b) 2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina
Preparada de manera análoga al Ejemplo Z23f a partir de (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrilo.
Rendimiento: 1,4 g (85,9% del teórico)
C_{14}H_{22}N_{2} (M = 218,34)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 219
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 219
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/etanol/amoníaco 20:1:0,1)
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Producto intermedio 25
97
Z25a) Ester etílico de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico
Se calentó a reflujo durante 5 horas una disolución de 5,00 g (27,304 mmol) de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico en 200 ml de HCl etanólico, y a continuación se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 5,00 g (87% del teórico)
C_{9}H_{9}NO_{5} (M= 211,176)
Calculado: pico molecular (M-H)-: 210
Hallado: pico molecular (M-H)-: 210
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Z25b) Ester etílico de ácido 2-nitro-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z5a a partir de éster etílico de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico e hidrocloruro de (2-cloroetil)-dietil-amina.
Rendimiento: 6,30 g (85% del teórico)
C_{15}H_{22}N_{2}O_{5} (M= 310,353)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 311
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 311
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Z25c) Ester etílico de ácido 2-amino-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z5b a partir de éster etílico de ácido 2-nitro-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico. La cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco 90:10:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 4,00 g (71% del teórico)
C_{15}H_{24}N_{2}O_{3} (M= 280,370)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 281
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 281
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Producto intermedio 26
Ester etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético 
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98 
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Z26) A una disolución de 7,800 g (37,222 mmol) de 4-bromo-2-clorofenol y 4,70 ml (41,537 mmol) de éster etílico de ácido bromoacético en 100 ml de DMF se añadieron 14,5 ml (83,242 mmol) de base de Hünig, y se agitó la mezcla durante 4 horas a 100ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con bicarbonato sódico acuoso saturado, con agua y con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 11,36 g (rendimiento cuantitativo)
C_{10}H_{10}BrClO_{3} (M= 293,546)
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, diclorometano)
\newpage
Producto intermedio 27
99
Z27a) [2-(3-Cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dietil-amina
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z5a partiendo de 3-cloro-4-nitro-fenol y (2-cloro-etil)-dietil-amina.
Rendimiento: 1,25 g (79% del teórico)
C_{12}H_{17}ClN_{2}O_{3} (M= 272,734)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 273/275
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 273/275 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Z27b) 2-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina
Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 1,24 g (4,547 mmol) de [2-(3-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]dietil-amina (Z27a) y 300 mg de níquel-Raney en EtOAc. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 1,10 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{19}ClN_{2}O (M= 242,751)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 243/245
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 243/245 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,41 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Producto intermedio 28
100
Z28a) N-(3-Cloro-4-hidroxi-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 7,600 g (29,850 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b), 4,370 g (29,850 mmol) de 4-amino-2-cloro-fenol y 10,56 g (32,840 mmol) de TBTU en 550 ml de THF absoluto se añadieron, a temperatura ambiente, 17,31 ml (98,510 mmol) de base de Hünig, y se agitó la mezcla durante 48 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, con bicarbonato sódico acuoso saturado y con NaCl acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 99:1 \rightarrow 19:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 4,200 g (37% del teórico)
C_{15}H_{10}Cl_{2}F_{3}NO_{3} (M= 380,153)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 380/382/384
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 380/382/384 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1).
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Z28b) N-[4-(2-Bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una suspensión de 1,580 g (4,156 mmol) de N-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida y 2,880 g (8,310 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de DMF se añadió lentamente, a temperatura ambiente, una disolución de 3,66 ml (41,56 mmol) de 1,2-dibromo-etano en 5 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 2,5 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y con NaCl acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo \rightarrow diclorometano) proporcionó el producto.
Rendimiento: 1,120 g (55% del teórico)
C_{17}H_{13}BrCl_{2}F_{3}NO_{3} (M= 487,103)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 486/488/490/492
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 486/488/490/492 (BrCl_{2})
Valor de R_{f}: 0,72 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 49:1).
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Producto intermedio 29
\vskip1.000000\baselineskip
101 
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Z29a) [2-(2-Cloro-4-nitro-fenoxi)-propil]-dietil-amina
A una disolución de 5,30 g (30,000 mmol) de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno y 4,30 g (33,000 mmol) de 3-dietilamino-propanol en 50 ml de DMF absoluta se añadieron, a 0ºC, 1,60 g (33,000 mmol) de NaH (al 50% en aceite), y se agitó la mezcla durante 2 horas a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 8,00 g (93% del teórico)
C_{13}H_{19}ClN_{2}O_{3} (M= 286,761)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Z29b) 3-Cloro-4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamina
Se hidrogenó durante 8 horas, a temperatura ambiente y 3,4 bares, una suspensión de 8,00 g (27,900 mmol) de [2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-propil]-dietil-amina (Z29a) y 0,80 g de níquel-Raney en 170 ml de MeOH. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 6,70 g (93% del teórico)
C_{13}H_{21}ClN_{2}O (M= 256,778)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 257/259
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 257/259 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0,1).
\newpage
Producto intermedio 30
102
Z30a) [2-(2-Bromo-4-nitro-fenoxi)-etil]-dietil-amina
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z29a partiendo de 2-bromo-1-fluoro-4-nitro-benceno y 2-dietilamino-etanol.
Rendimiento: 0,790 g (83% del teórico)
C_{12}H_{17}BrN_{2}O_{3} (M= 317,185)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 317/319
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 317/319 (Br)
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Z30b) 3-Bromo-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z29b partiendo de [2-(2-bromo-4-nitro-fenoxi)-etil]-dietil-amina (Z30a).
Rendimiento: 0,670 g (96% del teórico)
C_{12}H_{19}BrN_{2}O (M= 287,202)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 287/289
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 287/289 (Br)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 31
103
Z31a) N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida
A una disolución de 1,520 g (6,072 mmol) de N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado se añadieron en porciones, a -10ºC, 0,737 g (7,286 mmol) de nitrato potásico, y se agitó la mezcla durante 1 hora a -10ºC. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y amoníaco acuoso concentrado, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 1,8 g (rendimiento cuantitativo)
C_{14}H_{21}N_{3}O_{4} (M= 295,341)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 296
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 296
Valor de R_{f}: 0,51 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Z31b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenilamina
Se agitó a 100ºC durante 2 horas una disolución de 1,85 g (6,264 mmol) de N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida (Z31a) en HCl acuoso semiconcentrado, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se alcalinizó con hielo y amoníaco acuoso concentrado, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se lavaron con agua las fases orgánicas reunidas, y se secaron sobre sulfato sódico.
Rendimiento: 1,38 g (87% del teórico)
C_{12}H_{19}N_{3}O_{3} (M= 253,304)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 254
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 254
Valor de R_{f}: 0,68 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 32
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Z32a) N-(3-Cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 1,018 g (4,000 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 0,46 ml (4,200 mmol) de N-metilmorfolina en 5 ml de DMF absoluta se añadieron lentamente, gota a gota y a -5ºC, 0,55 ml (4,200 mmol) de cloroformiato de isopropilo, y se continuó agitando la mezcla durante 5 minutos más. Se añadieron, a -5ºC, 0,662 g (4,200 mmol) de (4-amino-2-cloro-fenil)-metanol, se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 1,360 g (83% del teórico)
C_{16}H_{12}Cl_{2}F_{3}NO_{3} (M= 394,180)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Z32b) N-(3-Cloro-4-clorometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 1,620 g (4,110 mmol) de N-(3-cloro-4-hidroximetil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z32a) en 30 ml de tolueno se añadieron 1,12 ml (16,440 mmol) de cloruro de tionilo, y se agitó la mezcla durante 2 horas a 80ºC. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se recristalizó el residuo en éter/éter de petróleo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter de petróleo, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 1,100 g (65% del teórico)
C_{16}H_{11}Cl_{3}F_{3}NO_{2} (M= 412,626)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 412/414/416/418
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 412/414/416/418 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,69 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\newpage
Producto intermedio 33
105
Z33a) Ester terc.-butílico de ácido metil-(4-nitro-bencil)-carbámico
A una disolución de 13,40 g (81,00 mmol) de metil-(4-nitro-bencil)-amina en 25 ml de EtOAc se añadieron lentamente, a 0ºC, 17,68 g (81,00 mmol) de anhídrido de Boc, y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío.
Rendimiento: 21,36 g (99% del teórico)
C_{13}H_{18}N_{2}O_{4} (M= 266,299)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:7).
\vskip1.000000\baselineskip
Z33b) Ester terc.-butílico de ácido (4-amino-bencil)-metil-carbámico
Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 23,00 g (86,00 mmol) de éster terc.-butílico de ácido metil-(4-nitro-bencil)-carbámico (Producto intermedio Z33a) y 2,30 g de níquel-Raney en 460 ml de EtOH/
EtOAc (1:1). Se separó por filtración el catalizador, se concentró en vacío el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1).
Rendimiento: 9,23 g (45% del teórico)
C_{13}H_{20}N_{2}O_{2} (M= 236,317)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 237
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 237
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 34
106
Z34a) Ester etílico de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico
A una disolución de 1,100 g (5,050 mmol) de 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-carbaldehído en 50 ml de THF absoluto se añadieron, a temperatura ambiente, 2,000 g (5,560 mmol) de (etoxicarbonilmetilen)-trifenilfosforano, y se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 5:1). La recristalización en éter de petróleo proporcionó el producto.
Rendimiento: 1,200 g (83% del teórico)
C_{16}H_{14}ClNO_{2} (M= 287,748)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 288/290
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 288/290 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Z34b) Ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico
A una suspensión de 1,200 g (4,200 mmol) de éster etílico de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34a) en 50 ml de EtOH se añadieron, a temperatura ambiente, 12,6 ml de NaOH acuoso (1 M), y se agitó la mezcla durante 1 hora. A 0ºC se añadieron 12,6 ml de HCl acuoso (1 M). Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 1,000 g (92% del teórico)
C_{14}H_{10}ClNO_{2} (M= 259,694)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 260/262
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 260/262 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 35
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Z35a) (2-Cloro-4-nitro-bencil)-dietil-amina
A una disolución de 2,60 ml (25,000 mmol) de dietilamina en 50 ml de THF se añadieron 0,80 g (3,883 mmol) de 2-cloro-1-clorometil-4-nitro-benceno, y se calentó a reflujo la mezcla durante 8 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se tomó en EtOAc el residuo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío.
Rendimiento: 0,750 g (80% del teórico)
C_{11}H_{15}ClN_{2}O_{2} (M= 242,707)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 243/245
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 243/245 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,50 (Alox, éter de petróleo).
\vskip1.000000\baselineskip
Z35b) 3-Cloro-4-dietilaminometil-fenilamina
Se hidrogenó durante 7,5 horas, a temperatura ambiente y 1,7 bares, una suspensión de 0,700 g (2,884 mmol) de (2-cloro-4-nitro-bencil)-dietil-amina (Z35a) y 0,400 g de níquel-Raney en 20 ml de THF. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 4:1).
Rendimiento: 0,510 g (83% del teórico)
C_{11}H_{17}ClN_{2} (M= 212,725)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 213/215
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 213/215 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,58 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\newpage
Producto intermedio 36
\vskip1.000000\baselineskip
108
Z36a) 1-(2-Cloro-4-nitro-bencil)-4-metil-piperidina
A 2,00 ml (16,223 mmol) de 4-metilpiperidina se añadieron lentamente, a temperatura ambiente, 1,00 g (4,854 mmol) de 2-cloro-1-clorometil-4-nitro-benceno, y se agitó la mezcla durante 15 minutos más. Se añadió EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua, se secó se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío.
C_{13}H_{17}ClN_{2}O_{2} (M= 268,746)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 269/271
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 269/271 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (Alox, éter de petróleo).
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Z36b) 3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenilamina
Preparada de manera análoga al Producto intermedio Z35b partiendo de 1-(2-cloro-4-nitro-bencil)-4-metil-piperidina (Z36a). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 6:1 \rightarrow 3:1).
Rendimiento: 0,930 g (80% del teórico)
C_{13}H_{19}ClN_{2} (M= 238,763)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 239/241
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 239/241 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,58 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 37
109
Z37a) Ester etílico de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico
A 21,48 g (68,69 mmol) de 2-cloro-1-yodo-4-trifluorometil-benceno y 10,45 ml (96,17 mmol) de acrilato de etilo en 100 ml de acetonitrilo se añadieron 0,157 g (0,686 mmol) de acetato de paladio(II), 0,800 g (2,550 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 23,94 ml (171,73 mmol) de trietilamina, y se calentó a reflujo la mezcla durante 6 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se trituró con EtOAc el residuo. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 19,1 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{10}ClF_{3}O_{2} (M= 278,661)
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 6:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Z37b) Ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico
A una disolución de 19,1 g (68,61 mmol) de éster etílico de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37a) en 100 ml de EtOH se añadió lentamente una disolución de 5,80 g (145,00 mmol) de NaOH en 30 ml de agua, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó en vacío EtOH, se lavó con EtOAc la fase acuosa, y se acidificó con HCl acuoso semiconcentrado hasta pH 1. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 15,80 g (92% del teórico)
C_{10}H_{6}ClF_{3}O_{2} (M= 250,606)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 249/250
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 249/250 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 38
110
Z38a) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-hidroximetil-fenil)-acrilamida
A una disolución de 0,180 g (0,690 mmol) de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34b) y 80 \mul (0,720 mmol) de N-metilmorfolina en 5 ml de DMF absoluta se añadieron gota a gota, a -6ºC, 90 \mul (0,720 mmol) de cloroformiato de isobutilo, y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron 90 mg (0,720 mmol) de alcohol 4-amino-bencílico, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se vertió sobre agua la mezcla de reacción, y se separó por filtración el precipitado. Se suspendió en tolueno el precipitado, se concentró en vacío, y a continuación se trituró con éter y se secó en vacío a 80ºC.
Rendimiento: 0,210 g (83% del teórico)
C_{21}H_{17}ClN_{2}O_{2} (M= 364,835)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 365/367
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 365/367 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/HOAC 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Z38b) (E)-N-(4-Clorometil-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrilamida
A una suspensión de 0,190 g (0,520 mmol) de (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-hidroximetil-fenil)-acrilamida (Z38a) en 20 ml de diclorometano se añadieron 50 \mul (0,680 mmol) de cloruro de tionilo, y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 50 \mul más de cloruro de tionilo, y nuevamente se agitó durante 3 horas. Se evaporó en vacío el disolvente, se tomó por dos veces el residuo en tolueno, y se concentró en vacío. Se obtuvo el producto bruto como sal de HCl, y se empleó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 0,132 g (60% del teórico)
C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{2}O * HCl (M= 419,741)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 383/385/387
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 383/385/387 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,90 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 39
111
Z39a) Dietil-[2-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
A una solución de 2,70 g (17,4 mmol) de 2-fluoro-5-nitro-tolueno y 2,54 ml (19,2 mmol) de 2-dietilaminoetanol en 50 ml de DMF se añadieron, bajo atmósfera de argón y a 0ºC, 0,92 g (19,2 mmol) de hidruro de sodio (al 50 por ciento en aceite), y se agitó la mezcla durante 2 horas a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, se tomó el residuo en acetato de etilo, y se extrajo con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío. Después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1 como eluyente.
Rendimiento: 3,1 g (71% del teórico)
C_{13}H_{20}N_{2}O_{3} (M= 252,31)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 253
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 253
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
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Z39b) 4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-metil-fenilamina
Se disolvieron 3,10 g (12,3 mmol) de dietil-[2-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina en 250 ml de acetato de etilo, se añadieron 0,55 g de níquel-Raney, y se hidrogenó la mezcla durante 36 horas a 3,4 bares y temperatura ambiente. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 2,70 g (99% del teórico)
C_{13}H_{22}N_{2}O (M= 222,33)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 223
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 223
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1)
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Producto intermedio 40
112
Z40a) N-terc.-Butoxicarbonil-N-metil-[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio 29a partiendo de 2,00 g (11,4 mmol) de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno, 2,10 g (12,0 mmol) de N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-aminoetanol y 820 mg (17,1 mmol) de hidruro de sodio (al 50 por ciento en aceite).
Rendimiento: 3,77 g (100% del teórico)
C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{5} (M= 330,77)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 4:1)
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Z40b) 4-(N-terc.-Butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi)-3-cloro-fenilamina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio 29b partiendo de 4,19 g (12,7 mmol) de N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina mediante hidrogenación con 500 mg de níquel-Raney a 3 bares.
Rendimiento: 3,68 g (94% del teórico)
C_{14}H_{21}ClN_{2}O_{3} (M= 300,78)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 301/303
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 301/303
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1)
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Producto intermedio 41
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Z41a) N-terc.-Butoxicarbonil-[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio 29a partiendo de 2,00 g (11,4 mmol) de 3-cloro-4-fluor-nitrobenceno, 1,85 ml (12,0 mmol) de N-terc.-butoxicarbonil-aminoetanol y 820 mg (17,1 mmol) de hidruro de sodio (al 50 por ciento en aceite).
Rendimiento: 2,25 g (62% del teórico)
C_{13}H_{17}ClN_{2}O_{5} (M= 316,74)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 315/317
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 315/317
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 4:1)
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Z41b) 4-(N-terc.-Butoxicarbonil-2-amino-etoxi)-3-cloro-fenilamina
Se obtuvo el producto de manera análoga al Producto intermedio 29b partiendo de 2,25 g (7,10 mmol) de N-terc.-butoxicarbonil-[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-amina mediante hidrogenación con 500 mg de níquel-Raney a 3 bares.
Rendimiento: 1,95 g (81% del teórico)
C_{13}H_{19}ClN_{2}O_{3} (M= 286,76)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 287/289
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 287/289
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1)
\newpage
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Producto intermedio 42
114
Z42a)N'-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina
A una solución de 4,96 ml (34,160 mmol) de N^{1},N^{1}-dietil-etano-1,2-diamina en 64 ml de DMF se añadieron 9,440 g (34,120 mmol) de carbonato potásico y se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 6,120 g (68,240 mmol) de 2-cloro-1-fluoro-4-nitro-benceno, y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre sobre agua de hielo, se separó por filtración el precipitado, y se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 49:1).
Rendimiento: 9,20 g (99% del teórico)
C_{12}H_{18}ClN_{3}O_{2} (M= 271,749)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 272/274
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 272/274
Valor de R_{f}: 0,72 (Alox, diclorometano/metanol 49:1)
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Z42b) 2-Cloro-N'-(2-dietilamino-etil)-benceno-1,4-diamina
Se hidrogenó durante 7 horas, a 1,4 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 8,850 g (32,570 mmol) de N'-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina y 4,00 g de níquel-Raney en 200 ml de THF. Se separó por filtración el catalizador, se concentró en vacío el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 24:1).
Rendimiento: 6,150 g (78% del teórico)
C_{12}H_{20}ClN_{3} (M= 241,766)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 242/244
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 242/244
Valor de R_{f}: 0,62 (Alox, diclorometano/metanol 49:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 43
115
Z43a) Ester terc.-butílico de ácido [2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-carbámico
Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente una disolución de 10,00 g (43,280 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (2-bromo-etil)-carbámico y 11,60 ml (96,000 mmol) de 4-metil-piperidina en 100 ml de diclorometano. Se filtró el producto bruto sobre óxido de aluminio (neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 49:1), y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 6,150 g (78% del teórico)
C_{13}H_{26}N_{2}O_{2} (M= 242,364)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 243
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 243
Valor de R_{f}: 0,65 (Alox, diclorometano/metanol 19:1)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Z43b) Bis-trifluoroacetato de 2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamina
A una disolución de 8,500 g (35,070 mmol) de éster terc.-butílico de ácido [2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-carbámico en 100 ml de diclorometano se añadieron a temperatura ambiente 11,56 ml (150 mmol) de TFA, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se agitó el residuo con éter. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío. Se obtuvo el producto como sal de bis-trifluoroacetato.
Rendimiento: 12,10 g (93% del teórico)
C_{8}H_{18}N_{2} * 2 C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 370,295)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 143
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 143
\vskip1.000000\baselineskip
Z43c) (2-Cloro-4-nitro-fenil)-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-amina
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z42a partiendo de 12,02 g (32,450 mmol) de bis-trifluoroacetato de 2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamina, 5,810 g (32,450 mmol) de 2-cloro-1-fluoro-4-nitro-benceno y 17,94 g (129,64 mmol) de carbonato potásico.
Rendimiento: 8,85 g (92% del teórico)
C_{14}H_{20}ClN_{3}O_{2} (M= 297,787)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 298/300
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 298/300
\vskip1.000000\baselineskip
Z43d) 2-Cloro-N'-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-benceno-1,4-diamina
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z42b partiendo de 8,715 g (29,270 mmol) de (2-cloro-4-nitro-fenil)-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-amina.
Rendimiento: 7,00 g (89% del teórico)
C_{14}H_{22}ClN_{3} (M= 267,805)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 268/280
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 268/280 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (Alox, diclorometano/metanol 49:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 44
116
Z44a) Cloruro de (2-cloro-4-nitro-fenil)-acetilo
Se calentó a reflujo durante 2 horas una suspensión de 8,100 g (37,571 mmol) de ácido (2-cloro-4-nitro-fenil)-acético en 40 ml de cloruro de tionilo, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró en vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 8,80 g (rendimiento cuantitativo)
C_{8}H_{5}Cl_{2}NO_{3} (M= 234,040)
\vskip1.000000\baselineskip
Z44b) 2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-acetamida
A una disolución de 5,67 ml (54,000 mmol) de dietilamina en 50 ml de EtOAc se añadió lentamente, gota a gota y a 0ºC, una solución de 3,20 g (13,673 mmol) de cloruro de (2-cloro-4-nitro-fenil)-acetilo en 50 ml de EtOAc, después se retiró el baño refrigerante, y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua y con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío.
Rendimiento: 3,70 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{15}ClN_{2}O_{3} (M= 270,718)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 271/273
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 271/273 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z44c) [2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-etil]-dietil-amina
A una solución de 3,702 g (13,673 mmol) de 2-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N-dietil-acetamida en 130 ml de THF se añadieron, a temperatura ambiente, 65 ml (65,000 mmol) de borano (1 M en THF), y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadieron al residuo 15 ml de MeOH y 15 ml de HCl acuoso semiconcentrado, y se calentó durante 15 minutos a 100ºC. Se añadió agua, se alcalinizó con solución acuosa de carbonato sódico, y se extrajo con AcOEt la fase acuosa. Se lavaron las fases orgánicas con agua y con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc
8:1 \rightarrow 4:1).
Rendimiento: 2,10 g (60% del teórico)
C_{12}H_{17}ClN_{2}O_{2} (M= 256,734)
Valor de R_{f}: 0,63 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z44d) 3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenilamina
Se hidrogenó durante 2,5 horas, a temperatura ambiente y 1,7 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 2,00 g (7,790 mmol) de [2-(2-cloro-4-nitro-fenil)-etil]-dietil-amina y 0,80 g de níquel-Raney en THF. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 3,70 g (rendimiento cuantitativo)
C_{12}H_{19}ClN_{2} (M= 226,752)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 227/229
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 227/229 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 45
117
Z45a) 3-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-in-1-ol
A 5,013 g (21,200 mmol) de 4-bromo-3-cloronitrobenceno, 8,72 ml (63,000 mmol) de trietilamina, 1,265 g (1,800 mmol) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) y 0,343 g (1,800 mmol) de yoduro de cobre(I) en 50 ml de acetonitrilo se añadieron, bajo argón, 1,059 ml (18,000 mmol) de alcohol propargílico, y se agitó la mezcla durante 4 horas a reflujo. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y se concentró en vacío el filtrado. Se disolvió en EtOAc el residuo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) y trituración con éter de petróleo.
Rendimiento: 2,550 g (67% del teórico)
C_{9}H_{6}ClNO_{3} (M= 211,606)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 211/213
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 211/213 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z45b) 3-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-propan-1-ol
Se hidrogenó durante 12 horas, a temperatura ambiente y 1,7 bares de presión de hidrógeno, una suspensión de 1,25 g (6,808 mmol) de 3-(2-cloro-4-nitro-fenil)-prop-2-in-1-ol y 1,00 g de níquel-Raney en 50 ml de THF. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 1,26 g (rendimiento cuantitativo)
C_{9}H_{12}ClNO (M= 185,655)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 186/188
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 186/188 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,33 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z45c) (E)-N-[3-Cloro-4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Producto intermedio Z32a partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 3-(2-cloro-4-nitro-fenil)-propan-1-ol. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1).
Rendimiento: 1,800 g (63% del teórico)
C_{19}H_{16}Cl_{2}F_{3}NO_{2} (M= 418,246)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 418/420/422
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 418/420/422 (Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Z45d) (E)-N-[4-(3-Bromo-propil)-3-cloro-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
A una suspensión de 0,836 g (2,000 mmol) de (E)-N-[3-cloro-4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida y 0,730 g (2,200 mmol) de tetrabromometano en 10 ml de diclorometano se añadieron en porciones 0,577 g (2,200 mmol) de trifenilfosfina, y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano), y se trituró el residuo con éter de petróleo.
Rendimiento: 0,620 g (64% del teórico)
C_{19}H_{15}BrCl_{2}F_{3}NO (M= 481,143)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 480/482/484/486
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 480/482/484/486 (BrCl_{2})
Valor de R_{f}: 0,81 (gel de sílice, diclorometano)
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio 46
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Z46a) 2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanona
Preparada de manera análoga al Producto intermedio Z44b partiendo de cloruro de (2-cloro-4-nitro-fenil)-acetilo (Z44a) y 4-metilpiperidina.
Rendimiento: 1,050 g (77% del teórico)
C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{3} (M= 296,756)
Valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z46b) 1-[2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-etil]-4-metil-piperidina
Preparada de manera análoga al Producto intermedio Z44c partiendo de (2-cloro-4-nitro-fenil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanona. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 8:1\rightarrow 6:1).
Rendimiento: 0,820 g (57% del teórico)
C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{2} (M= 282,773)
Valor de R_{f}: 0,73 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Z46c) 3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenilamina
Preparada de manera análoga al Producto intermedio Z44d partiendo de 1-[2-(2-cloro-4-nitro-fenil)-etil]-4-metil-piperidina.
Rendimiento: 0,820 g (57% del teórico)
C_{14}H_{21}ClN_{2} (M= 252,790)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 253/255
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 253/255 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Metódica general I (copulación con TBTU)
A una solución del ácido carboxílico (1,0 eq.) en THF ó en DMF se añaden sucesivamente trietilamina (1,5 eq.) o base de Hünig (1,5 eq.) y TBTU (1,0-1,5 eq.). Dependiendo del ácido carboxílico se agita la mezcla durante 10 minutos - 12 horas a una temperatura entre la ambiente y 40ºC, antes de añadir la amina (1,0 eq.). Se agita la reacción durante un tiempo de 30 minutos - 24 horas entre la temperatura ambiente y 40ºC, antes de añadir solución semisaturada de NaHCO_{3}. Tras extraer la fase acuosa con EtOAc se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o cristalización. La reacción se puede llevar a cabo también en un aparato automático de síntesis Chemspeed.
\newpage
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general I:
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio de la fórmula parcial R^{1}-NH-, y los respectivos eductos de ácido carboxílico por medio de la referencia al correspondiente número de ejemplo del producto intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
120
121
Bibl.:
conocido en la bibliografía
Eluyentes:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
\quad
B) EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Metódica general II
A una disolución de 1,0 eq. de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina y 4,5-6,0 eq. de trietilamina en THF se añade lentamente, gota a gota y a 5ºC, una disolución de 1,0 eq. de cloruro de ácido en THF. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 25-30ºC, se filtra, y se lava con THF. Se concentra el filtrado en vacío y se purifica el residuo por medio de cromatografía en columna. Se disuelve el producto intermedio en acetonitrilo, se acidifica con HCl etéreo, y se precipita con éter. La purificación ulterior se efectúa mediante recristalización.
\newpage
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general II:
122
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R^{1}. Los eductos de amina respectivos están disponibles comercialmente y/o son conocidos en la bibliografía.
123
Ejemplo 19
124
19) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acetamida
A una disolución de 185 mg (0,73 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (véase el Producto intermedio Z2b) en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 171 mg (0,82 mmol) de CDI y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 50ºC. Después se añadieron 0,1 ml (0,73 mmol) de trietilamina y 200 mg (0,73 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenilamina (véase el Producto intermedio Z6b) y se agitó la solución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se vertió la solución de reacción sobre agua, y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Tras filtrar se secó el residuo en una estufa de secado por aire circulante.
Rendimiento: 170 mg (49% del teórico)
C_{22}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{4} (M = 474,912)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 475/477
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
125
20) 2-(2,4-Dicloro-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acetamida
A una disolución de 66 mg (0,278 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenilamina (Producto intermedio Z6b) y 96 \mul (0,56 mmol) de etil-diisopropilamina en 1,5 ml de diclorometano absoluto se añadió una disolución de 70 mg (0,290 mmol) de cloruro de (2,4-dicloro-fenoxi)-acetilo en 0,5 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
Rendimiento: 77 mg (61% del teórico)
C_{21}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M = 441,358)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 441/443/445
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 441/443/445
Valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 20 se prepararon los siguientes compuestos:
126
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R y los eductos respectivos por medio de la referencia al correspondiente número de Ejemplo del Producto intermedio. o bien se indica que son conocidos a partir de la bibliografía (Bibl.).
127
128
Valor de R_{f}:
A= (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\quad
B= (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
32) 2-(3-Cloro-bifenil-4-iloxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
A una disolución de 70 mg (0,159 mmol) de hidrobromuro de 2-bromo-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida (Producto intermedio Z1c) y 64 mg (0,314 mmol) de 3-cloro-bifenil-4-ol en 1 ml de DMF absoluta se añadieron 65 mg (0,47 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 1 hora a 40ºC y durante 15 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano la mezcla de reacción, se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con agua, y se secó sobre sulfato magnésico. La cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 51 mg (67% del teórico)
C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M = 487,431)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 487/489/491
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 487/489/491 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,43 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 32 se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R, y pudiéndose conseguir en el comercio los eductos respectivos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
131
132
Valor de R_{f}:
A= (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Metódica general III (alquilación de fenoles I)
A una disolución del bromuro de alquilo (véase el Producto intermedio Z1c) (1,0 eq.) en DMF se añaden sucesivamente fenol (2,0 eq.) y carbonato potásico (3,0-5,0 eq.). Se agita la mezcla durante 48-72 horas a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno, antes de verterla sobre agua. Tras extraer con EtOAc la fase acuosa, se seca sobre sulfato magnésico la fase orgánica. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o recristalización.
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con esta metódica general III:
134
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R1, y pudiéndose conseguir en el comercio los eductos respectivos.
135
Eluyente:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco = 90:10:1
\vskip1.000000\baselineskip
Metódica general IV (alquilación de fenoles II)
A una disolución de la anilina (véase el Producto intermedio Z1b) (1,0 eq.) en DMF se añade gota a gota, a -10ºC, bromuro de bromoacetilo (1,0 eq.) en dioxano. A continuación se calienta hasta la temperatura ambiente, y se añaden sucesivamente fenol (1,0 eq.) en DMF y terc.-butóxido potásico (2,0 eq.) en terc.-butanol. Se calienta la mezcla durante 4 horas a 80ºC. Se elimina DMF en vacío, y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la solución en acetato, una vez con solución de K_{2}CO_{3} al 10%, y después dos veces con agua. Se elimina el EtOAc en vacío. La purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general IV:
137
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R1, y pudiéndose conseguir en el comercio los eductos respectivos.
138
139
Eluyente:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco = 90:10:1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
140
75) Ester metílico de ácido (2-{2-cloro-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etilamino)-acético
A una suspensión de 45 mg (0,36 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido amino-acético en 2 ml de diclorometano/THF (1:1) se añadieron 75 \mul (0,54 mmol) de trietilamina y 70 mg (0,18 mmol) de N-[3-cloro-4-(2-oxo-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetamida. Se añadieron 114 mg (0,54 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de solución acuosa 2 N de carbonato sódico, y se extrajo exhaustivamente con cloroformo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, se concentraron en vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH 9:1).
Rendimiento: 71 mg (78% del teórico)
C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{2}O_{5} (M = 461,733)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 461/463/465/467
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 461/463/465/467 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice, EtOAc)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos fueron preparados de manera análoga al Ejemplo 75:
141
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R, y pudiéndose conseguir en el comercio los eductos respectivos.
142
Valor de R_{f}:
A= (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\quad
B= (gel de sílice, EtOAc)
\quad
C= (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Metódica general V (aminación reductora)
A una disolución del aldehído (véase el Producto intermedio Z3d) (1,0 eq.) y amina (2,0 eq.) en THF se añade ácido clorhídrico concentrado (2,0 eq.) o bien se ajusta con ácido acético glacial un valor de pH entre 4 y 6. Se agita la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se añade cianoborohidruro de sodio (2,0 eq.) en THF o bien triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 eq.). Dependiendo de la amina, se agita la mezcla de reacción a una temperatura desde la ambiente hasta 60ºC durante un tiempo desde 30 minutos hasta 24 horas, antes de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Tras extraer con éter la fase acuosa, se seca con sobre sulfato magnésico la fase orgánica. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio; la purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna o cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general V:
144
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R^{1}R^{2}N-, y pudiéndose conseguir en el comercio, o siendo conocidos en la bibliografía, los eductos respectivos.
145
146
Eluyentes:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0,5
\quad
B) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
\quad
C) diclorometano/MeOH = 9:1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
147
106) Ácido 3-cloro-4-{[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilcarbamoíl]-metoxi}-benzoico
Se hizo refluir durante 1 hora una disolución de 1,8 g (3,835 mmol) de éster metílico de ácido 3-cloro-4-{[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilcarbamoil]-metoxi}-benzoico (del Ejemplo 35) y 2 ml de disolución acuosa 2 M de NaOH en 20 ml de MeOH. Se concentró en vacío la disolución de reacción, se diluyó con agua, y se acidificó ligeramente con HCl. Después de 3 días a temperatura ambiente se concentró en vacío la solución. Se trituró el residuo con EtOH frío, y se separó por filtración el precipitado.
Rendimiento: 230 mg (13% del teórico)
C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{5} (M = 455,342)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 454/456/458
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 454/456/458 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,05 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Metódica general VI
Se prepara una disolución de 1,0 eq. de ácido 3-cloro-4-{[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilcarbamoil]-metoxi}-benzoico (del Ejemplo 106) y 1,07 eq. de TBTU en DMF, a temperatura ambiente. Tras añadir 1,07 eq. de trietilamina se agita durante 10 minutos. A continuación se añaden 7,0 eq. de amina, y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade a la mezcla de reacción agua o solución de carbonato sódico al 5%. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava con agua, y se seca en vacío.
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Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general VI:
148
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R^{1}R^{2}N-, y pudiéndose conseguir en el comercio, o siendo conocidos en la bibliografía, los eductos respectivos.
149
Eluyente:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
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Metódica general VII (copulación de Suzuki)
A una solución del yoduro (1,0 eq.; véase el Ejemplo 56) en tolueno y solución 2 M de carbonato sódico (4,0 eq.) se añaden sucesivamente el ácido borónico (2,0 eq.) y tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0,1 eq.), y se agita a 80ºC durante una noche. Se añade solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} a la disolución de reacción, y se extrae con EtOAc la fase acuosa. Se reúnen las fases orgánicas, y se elimina en vacío el disolvente. La purificación adicional se efectúa mediante cromatografía en columna.
Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con la metódica general VII:
150
estando definidos los productos, en la tabla siguiente, por medio del radical R1, y pudiéndose conseguir en el comercio, o siendo conocidos en la bibliografía, los eductos respectivos.
151
Eluyente:
A) diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
\quad
B) EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1
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Ejemplo 115
152
115) N-[3-Cloro-4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se disolvieron 0,200 g (0,338 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 4-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperazin-1-carboxílico (del Ejemplo 103) en 5,0 ml de diclorometano. Tras añadir 0,5 ml (6,760 mmol) de ácido trifluoroacético se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la solución de reacción, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, se filtró, y se concentró en vacío. La purificación adicional se efectuó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 0,032 g (16% del teórico)
C_{21}H_{22}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} * 2 CH_{2}O_{2} (M = 584,381)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 492/494/496 (Cl_{2})
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 492/494/496 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,22 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Ejemplo 116
153
116) N-{3-Cloro-4-[2-(etil-piperidin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se disolvieron 0,180 g (0,284 mmol) de éster terc--butílico de ácido 4-[(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-etil-amino]-piperidin-1-carboxílico (del Ejemplo 97) en 5,0 ml de diclorometano. Tras añadir 0,44 ml (5,680 mmol) de ácido trifluoroacético se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la solución de reacción, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, se filtró, y se concentró en vacío. La purificación adicional se efectuó mediante cromatografía en columna.
Rendimiento: 0,011 g (6% del teórico)
C_{24}H_{28}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} * 2 CH_{2}O_{2} (M = 626,462)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 534/536/538 (Cl_{2})
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 534/536/538 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Ejemplo 117
154
117) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-dimetilamino-fenoxi)-acetamida
Se dispusieron 94,7 mg (0,200 mmol) de 2-(4-amino-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida (del Ejemplo 118), 0,149 ml de disolución de formaldehído (al 37%, 2,000 mmol), y 62,8 mg (1,000 mmol) de cianoborohidruro de sodio, a temperatura ambiente, en 5,0 ml de acetonitrilo. Con agitación, se ajustó un pH 4-5 empleando ácido acético glacial. Al cabo de 1 hora se acidificó la mezcla de reacción con HCl al 12%, y se agitó durante 10 minutos. A continuación se ajustó un pH débilmente alcalino con solución de carbonato potásico al 20%. Se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, se filtró, y se concentró en vacío. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 \rightarrow 5:95). Se añadió HCl etéreo al residuo oleoso, se concentró en vacío y se disolvió en 10 ml de isopropanol. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío.
Rendimiento: 0,035 g (36% del teórico)
C_{22}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{3} * HCl (M = 490,862)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 454/456/458 (Cl_{2})
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 454/456/458 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Ejemplo 118
155
118) 2-(4-Amino-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se disolvieron 0,310 g (0,679 mmol) de N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-acetamida (del Ejemplo 66) en 10,0 ml de EtOAc. Tras añadir 0,030 g de Pt/C (al 5%) se hidrogenó a temperatura ambiente y una atmósfera de H_{2} a 1,1 bares durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró en vacío el filtrado. Se disolvió el residuo con una pequeña cantidad de EtOH. Se separó por filtración el precipitado, y se secó en
vacío.
Rendimiento: 0,050 g (17% del teórico)
C_{20}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{3} (M = 426,347)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 426/428/430 (Cl_{2})
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 426/428/430 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Ejemplo 119
156
119) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
A una disolución de 0,28 g (1,00 mmol) de hidrocloruro de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z1b), 0,25 g (1,00 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico y 0,34 g (1,05 mmol) de TBTU en 10 ml de THF absoluto se añadieron 0,29 ml (2,10 mmol) de trietilamina, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadieron al residuo agua y diclorometano. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con agua, y se concentró en vacío. El residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/10% amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 \rightarrow 5:95).
Rendimiento: 150 mg (32% del teórico)
C_{22}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M = 475,342)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 475/477/479
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477/479 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 95:5:1)
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Ejemplo 120
157
120) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
Se agitó una disolución de 0,228 g (0,511 mmol) de hidrobromuro de 2-bromo-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida (Producto intermedio Z1c) y 0,200 g (1,023 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometil-fenilamina en 5 ml de DMF durante 16 horas a 90ºC y a continuación 24 horas a 120ºC. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío. Se disolvió en DMF el residuo, y se purificó mediante HPLC-MS (Stable Bond C18; 3,5 \mum; agua : acetonitrilo : ácido fórmico 9:1:0,01 \rightarrow 1:9:0,01 en el transcurso de 9 minutos).
Rendimiento: 11 mg (5% del teórico)
C_{21}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2} (M = 478,346)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 478/480/482
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480/482 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,24 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
158
121a) Ácido 3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico
A una suspensión de 0,500 g de níquel Raney en MeOH absoluto se añadieron, a temperatura ambiente, 2,00 g (7,981 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico, y se hidrogenó la mezcla durante 4 horas bajo una atmósfera de H_{2} a 3,5 bares. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 1,90 g (94% del teórico)
C_{10}H_{8}ClF_{3}O_{2} (M = 252,622)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 251/253
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 251/253 (Cl)
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121b) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-propionamida
Se obtuvo el producto de manera análoga al Ejemplo 119 partiendo de 0,400 g (1,433 mmol) de hidrocloruro de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z1b) y 0,362 g (1,433 mmol) de ácido 3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico.
Rendimiento: 340 mg (50% del teórico)
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M = 477,358)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 477/479/481
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 477/479/481 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Ejemplo 122
159
122a) Ester etilico de ácido 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
Se agitaron durante 16 horas, a 50ºC, 10,00 g (50,87 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometil-fenol, 7,11 ml (55,00 mmol) de éster etílico de ácido 2-bromopropiónico y 7,60 g (55 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de DMF, y a continuación se filtró. Se concentró en vacío el filtrado, se añadió agua, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con solución acuosa al 10% de carbonato sódico y con agua, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 14,10 g (93% del teórico)
C_{12}H_{12}ClF_{3}O_{3} (M = 296,676)
Pico molecular calculado (M+Na)^{+}: 319/321
Hallado: pico molecular (M+Na)^{+}: 319/321 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 4:1)
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122b) Ácido 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico
A una disolución de 14,00 g (0,047 mol) de éster etílico de ácido 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico en 100 ml de EtOH se añadieron 50 ml (0,100 mol) de solución acuosa 2 M de NaOH, y se calentó a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se eliminó en vacío EtOH, se diluyó el residuo con agua de hielo, y se acidificó con HCl acuoso 2 M. Se separó por filtración el precipitado formado, se lavó con agua, y se secó en vacío a 70ºC.
Rendimiento: 12,10 g (96% del teórico)
C_{10}H_{8}ClF_{3}O_{3} (M = 268,622)
Pico molecular calculado (M-H)^{-}: 267/269
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 267/269 (Cl)
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122c) Hidrocloruro de N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluoro- metil-fenoxi)-propionamida
A una disolución de 0,364 g (1,500 mmol) de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z1b), 0,403 g (1,500 mmol) de ácido 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-propiónico y 0,562 g (1,750 mmol) de TBTU en 10 ml de THF absoluto se añadieron 0,342 ml (2,000 mmol) de etil-diisopropilamina, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se añadieron al residuo diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con agua, y se concentró en vacío. El residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/10% de amoníaco acuoso concentrado en MeOH 100:0 \rightarrow 5:95).
Rendimiento: 450 mg (57% del teórico)
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} * HCl (M = 529,818)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 493/495/497
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 493/495/497 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 95:5:0,5).
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Ejemplo 123
160
123) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-propionamida
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una disolución de 0,271 g (1,236 mmol) de ácido (3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico en 3,00 ml de cloruro de tionilo, se concentró en vacío, y se disolvió en 10 ml de diclorometano. Gota a gota se añadió lentamente esta solución del cloruro de ácido, enfriando con hielo, a una solución de 0,300 g (1,236 mmol) de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z1b) y 0,32 ml (1,854 mmol) de etil-diisopropilamina en 10 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío. Se disolvió en EtOAc el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
Rendimiento: 60 mg (11% del teórico)
C_{21}H_{25}Cl_{3}N_{2}O_{2} (M = 443.)
Pico molecular calculado (M-Na)^{-}: 441/443/445
Hallado: pico molecular (M-Na)^{-}: 441/443/445 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,27 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
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Ejemplo 124
161
124) 1-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea
A una disolución de 345 mg (1,236 mmol) de hidrocloruro de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Producto intermedio Z1b) y 0,56 ml (4,000 mmol) de trietilamina en 40 ml de THF se añadieron 203 mg (1,236 mmol) de CDT en 4 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 176 mg (1,236 mmol) de 2,4-dicloro-bencilamina, se calentó a reflujo durante 4 horas la mezcla de reacción, y a continuación se concentró en vacío. Se purificó el producto por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 80:20:1), y se trituró con diisopropiléter el residuo.
\newpage
Rendimiento: 300 mg (55% del teórico)
C_{20}H_{24}Cl_{3}N_{3}O_{2} (M = 444,792)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 444/446/448
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 444/446/448 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,73 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 80:20:1)
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Ejemplo 125
162
125a) Ester t-butílico de ácido [3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-carbámico
A una disolución de 0,500 g (2,06 mmol) de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina y 0,495 g (2,266 mmol) de anhídrido de Boc en 10 ml de diclorometano se añadieron, a temperatura ambiente, 0,31 ml (2,266 mmol) de trietilamina, y se agitó la mezcla durante 48 horas. Se diluyó con diclorometano la mezcla de reacción, y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico la fase orgánica. Se secaron sobre sulfato magnésico los extractos orgánicos reunidos, y se concentraron en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 500 mg (71% del teórico)
C_{17}H_{27}ClN_{2}O_{3} (M = 342,869)
Pico molecular calculado (M+H^{+}: 343/345
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 343/345 (Cl)
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125b) [3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-metil-amina
A una suspensión de 165 mg (4,374 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de THF absoluto se añadió gota a gota, lentamente y bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 500 mg (1,458 mmol) de éster t-butílico de ácido [3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-carbámico en 10 ml de THF, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 165 \mul de agua, 165 \mul de solución acuosa de NaOH al 15%, y otros 495 \mul de agua, y se separó por filtración el precipitado formado. Se secó sobre sulfato magnésico el filtrado, se concentró en vacío, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
Rendimiento: 180 mg (48% del teórico)
C_{13}H_{21}ClN_{2}O (M = 256,778)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 257/259
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 257/259 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,61 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
125c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-metil-acetamida
A una suspensión de 231 mg (0,911 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Producto intermedio Z2b) en 5 ml de THF absoluto se añadieron 293 mg (0,911 mmol) de TBTU y 123 mg (0,911 mmol) de HOBT en 5 ml, y se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 180 mg (0,701 mmol) de [3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-metil-amina y 0,18 ml (1,051 mmol) de etil-diisopropilamina, se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente, y se concentró en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 85:15:1).
Rendimiento: 150 mg (43% del teórico)
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 493,357)
Pico molecular calculado (M+H)^{+}: 493/495/497
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 493/495/497 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,416 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Ejemplo 126
163
126) N-{3-Cloro-4-[2-(etil-fenil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se obtuvo el producto de acuerdo con la metódica general V partiendo de 0,422 g (0,616 mmol) de N-[3-cloro-4-(2-oxo-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z3d) y 0,094 ml (0,739 mmol) de N-etilanilina.
Rendimiento: 20 mg (6,2% del teórico)
C_{25}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M= 527,375)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 525/527/529
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 525/527/529 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,94 (gel de sílice, EtOAc)
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Ejemplo 127
164
Ester etílico de ácido 2-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
Se obtuvo el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de 1,00 g (3,567 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 0,908 g (3,567 mmol) de éster etílico de ácido 2-amino-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico (Z25c).
Rendimiento: 1,700 g (92% del teórico)
C_{24}H_{28}ClF_{3}N_{2}O_{5} (M= 516,949)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 515/517
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 515/517 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
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Ejemplo 128 
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165
128) Ácido 2-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
A una disolución de 0,900 g (1,741 mmol) de éster etílico de ácido 2-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-5-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico (Ejemplo 127) en 30 ml de EtOH se añadieron 10 ml de NaOH acuoso (1N), y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con 10 ml de HCl acuoso (1M), y se trató durante 30 minutos con ultrasonido. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó a 50ºC en vacío.
Rendimiento: 0,640 g (75% del teórico)
C_{22}H_{24}ClF_{3}N_{2}O_{5} (M= 488,895)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 487/489
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 487/489 (Cl)
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Ejemplo 129 
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166
129) 2-(Bifenil-4-iloxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (bifenil-4-iloxi)-acético y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina.
Rendimiento: 0,560 g (58% del teórico)
C_{26}H_{29}ClN_{2}O_{3} (M= 452,986)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 453/455
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 453/455 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,76 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado 75:15:15:1).
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Ejemplo 130 
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167
130a) Ester etílico de ácido (2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acético
A una disolución de 1,00 g (3,407 mmol) de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26), 0,784 g (6,800 mmol) de ácido 2-furanborónico y 0,196 g (0,170 mmol) de tetraquis-trifenilfosfina-paladio en 65 ml de dioxano se añadieron 3,5 ml de solución acuosa de carbonato sódico (1 M), y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró en vacío, se diluyó con agua, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con bicarbonato sódico acuoso saturado, con agua y con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 0,800 g (84% del teórico)
C_{14}H_{13}ClO_{4} (M= 280,710)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 281/283
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 281/283 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,56 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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130b) Ácido (2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acético
A una solución de 0,280 g (2,672 mmol) de éster etílico de ácido (2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acético (130a) en 20 ml de EtOH absoluto se añadieron 0,40 g (10,00 mmol) de NaOH en 5 ml de agua, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se acidificó a pH 1 con HCl acuoso semiconcentrado. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,630 g (93% del teórico)
C_{12}H_{9}ClO_{4} (M= 252,656)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 251/253
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 251/253 (Cl)
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130c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido 2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acético (130b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,380 g (79% del teórico)
C_{24}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M= 477,392)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 477/479/481
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 477/479/481 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,70 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
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Ejemplo 131 
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168
131a) Ester etílico de ácido (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26) y ácido tiofen-2-borónico.
Rendimiento: 0,730 g (72% del teórico)
C_{14}H_{13}ClO_{3}S (M= 296,775)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 297/299
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 297/299 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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131b) Ácido (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acético (131a).
Rendimiento: 0,600 g (95% del teórico)
C_{12}H_{9}ClO_{3}S (M= 268,721)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 267/269
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 267/269 (Cl)
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131c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido 2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acético (131b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,410 g (83% del teórico)
C_{24}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M= 493,456)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 491/493/495
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 491/493/495 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,64 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
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Ejemplo 132
169
132a) Ester etílico de ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z2a a partir de bromoacetato de etilo y 2-metoxi-4-bromofenol.
Rendimiento: 3,600 g (83% del teórico)
C_{11}H_{13}BrO_{4} (M= 289,128)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 289/291
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 289/291 (Br).
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132b) Ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-acético (132a).
Rendimiento: 3,250 g (rendimiento cuantitativo)
C_{9}H_{9}BrO_{4} (M= 289,128)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 261/263
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 261/263 (Br).
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132c) 2-(4-Bromo-2-metoxi-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-acético (132b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,050 g (20% del teórico)
C_{21}H_{26}BrClN_{2}O_{4} (M= 485,809)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 485/487/489
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 485/487/489 (BrCl)
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Ejemplo 133
170
133) 2-(2-Amino-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se hidrogenó durante 5 horas a 3,4 bares, una suspensión de 0,280 g (0,570 mmol) de 2-(2-amino-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida (Ejemplo 65) y 50 mg de níquel-Raney en 10 ml de MeOH. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado. La cromatografía en columna (óxido de aluminio, N, actividad II-III, gradiente diclorometano/MeOH 49:1 \rightarrow 19:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 0,180 g (69% del teórico)
C_{21}H_{25}ClF_{3}N_{3}O_{3} (M = 459,900)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 460/462
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 460/462 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,42 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
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Ejemplo 134
171
134a) Ester etílico de ácido (3,2'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26) y ácido 2-clorofenilborónico.
Rendimiento: 1,070 g (97% del teórico)
C_{16}H_{14}Cl_{2}O_{3} (M= 325,194)
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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134b) Ácido (3,2'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (3,2'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético (134a).
Rendimiento: 0,900 g (92% del teórico)
C_{14}H_{10}Cl_{2}O_{3} (M= 297,140)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 295/297/299
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 295/297/299 (Cl_{2})
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134c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(3,2'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (3,2'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético (134b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,250 g (48% del teórico)
C_{26}H_{27}Cl_{3}N_{2}O_{3} (M= 521,876)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525/527
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525/527 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,65 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
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Ejemplo 135
172
135a) Ester etílico de ácido (3,4'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26) y ácido 4-clorofenilborónico.
Rendimiento: 0,430 g (68% del teórico)
C_{16}H_{14}Cl_{2}O_{3} (M= 325,194)
Valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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135b) Ácido (3,4'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (3,4'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético (135a).
Rendimiento: 0,299 g (76% del teórico)
C_{14}H_{10}Cl_{2}O_{3} (M= 297,140)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 295/297/299
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 295/297/299 (Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
135c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(3,4'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (3,4'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-acético (135b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,280 g (60% del teórico)
C_{26}H_{27}Cl_{3}N_{2}O_{3} (M= 521,876)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525/527
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525/527 (Cl_{3})
Valor de R_{f}: 0,48 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1).
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Ejemplo 136
173
136a) Ester etílico de ácido (2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26) y ácido piridin-3-borónico.
Rendimiento: 0,420 g (58% del teórico)
C_{16}H_{14}ClNO_{3} (M= 291,737)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 1:3).
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136b) Ácido (2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acético
A una solución de 0,400 g (1,371 mmol) de éster etílico de ácido (2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acético en 40 ml de EtOH absoluto se añadieron 250 mg (6,250 mmol) de NaOH en 10 ml de agua, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso (1 M) hasta pH 7,5, se separó por filtración el precipitado, y se lavó con agua.
Rendimiento: 0,269 g (74% del teórico)
C_{13}H_{10}ClNO_{3} (M= 263,683)
Calculado: pico molecular (M+Na)^{+}: 264/266
Hallado: pico molecular (M+Na)^{+}: 264/266 (Cl_{3})
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136c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acético (136b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,328 g (75% del teórico)
C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{3} (M= 488,418)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 488/490/492
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 488/490/492 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,47 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
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Ejemplo 137
174
137a) Ácido (4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-acético
A una solución de 0,750 g (2,000 mmol) de éster t-butílico de ácido (4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-acético en 20 ml de diclorometano se añadieron 1,5 ml de TFA, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se diluyó con NaOH acuoso 1 M y con EtOAc. Se separó por filtración el precipitado y se secó a 80ºC en vacío.
Rendimiento: 0,522 g (rendimiento cuantitativo)
C_{14}H_{11}ClO_{3} (M= 262,695)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 261/263
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 261/263 (Cl)
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137b) 2-(4'-Cloro-bifenil-4-iloxi)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-acético (137a) y 4-piperidin-ilmetil-fenilamina.
Rendimiento: 0,140 g (40% del teórico)
C_{26}H_{27}ClN_{2}O_{2} (M= 434,970)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 435/437
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 435/437 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Ejemplo 138
175
138a) Ester etílico de ácido (3-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130a a partir de éster etílico de ácido (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-acético (Z26) y ácido 4-fluoro-fenilborónico.
Rendimiento: 0,850 g (81% del teórico)
C_{16}H_{14}ClFO_{3} (M= 308,740)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 309/311
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 309/311 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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138b) Ácido (3-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (3-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acético (138a).
Rendimiento: 0,520 g (67% del teórico)
C_{14}H_{10}ClFO_{3} (M= 280,685)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 279/281
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 279/281 (Cl)
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138c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(3-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (3-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acético (138b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina (Z1b).
Rendimiento: 0,440 g (87% del teórico)
C_{26}H_{27}Cl_{2}FN_{2}O_{3} (M= 505,421)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 505/507/509
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 505/507/509 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,46 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1).
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Ejemplo 139
176
139a) Ester etílico de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-acético
Se agitó durante 5 horas a 120ºC una solución de 2,650 g (11,000 mmol) de 2-bromo-4-trifluorometil-fenol y 1,47 ml (13,20 mmol) de bromoacetato de etilo en 20 ml de base de Hünig. Se diluyó con EtOAc la mezcla de reacción, y se lavó la fase orgánica con agua, con bicarbonato sódico acuoso saturado y con NaCl acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 19:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 2,80 g (78% del teórico)
C_{11}H_{10}BrF_{3}O_{3} (M= 327,100)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 327/329
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 327/329 (Br)
Valor de R_{f}: 0,85 (gel de sílice, diclorometano).
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139b) Ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 130b a partir de éster etílico de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (139a).
Rendimiento: 2,150 g (84% del teórico)
C_{9}H_{6}BrF_{3}O_{3} (M= 299,046)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 297/299
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 297/299 (Br)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 49:1).
\vskip1.000000\baselineskip
139c) 2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (139b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina (Z1b).
Rendimiento: 0,450 g (86% del teórico)
C_{21}H_{23}BrClF_{3}N_{2}O_{3} (M= 523,781)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 523/525/527
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 523/525/527 (BrCl)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140
177
140a) 1-(2-Cloro-4-nitro-bencil)-pirrolidina
A una solución de 7,400 g (29,543 mmol) de 1-bromometil-2-cloro-4-nitro-benceno y 5,00 ml (59,300 mmol) de pirrolidina en 150 ml de acetonitrilo se añadieron 10,50 g (74,452 mmol) de carbonato potásico, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de diclorometano, se filtró, y se concentró en vacío el filtrado. Se tomó en EtOAc el residuo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró en vacío. El producto bruto fue utilizado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 6,100 g (86% del teórico)
C_{11}H_{13}ClN_{2}O_{2} (M= 240,691)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 241/243
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 241/243 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2:1).
\vskip1.000000\baselineskip
140b) 3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamina
Se hidrogenó a temperatura ambiente y 0,7 bares una suspensión de 1,00 g (4,155 mmol) de 1-(2-cloro-4-nitro-bencil)-pirrolidina (140a) y 100 mg de níquel-Raney en 30 ml de MeOH. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 0,840 g (96% del teórico)
C_{11}H_{15}ClN_{2} (M= 210,709)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 211/213
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 211/213 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,78 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado 75:15:15:1).
\vskip1.000000\baselineskip
140c) N-(3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamina (140b).
Rendimiento: 0,360 g (51% del teórico)
C_{20}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 447,288)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 447/449/451
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 447/449/451 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,58 (gel de sílice, diclorometano/EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 350:75:75:10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
178
141a) N,N,N'-Trimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
Se agitaron durante 1 hora, a 100ºC, 3,600 g (25,514 mmol) de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 8,00 ml (62,948 mmol) de N,N,N'-trimetil-etilen-1,2-diamina, y a continuación se enfriaron hasta la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se extrajo exhaustivamente con éter. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío.
\newpage
Rendimiento: 5,771 g (rendimiento cuantitativo)
C_{11}H_{17}N_{3}O_{2} (M= 223,277)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 224
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 224
Valor de R_{f}: 0,32 (gel de sílice, EtOAc/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
141b) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metilbenceno-1,4-diamina
Se hidrogenó durante 4,5 horas, a 3,4 bares, una suspensión de 5,770 g (25,842 mmol) de N,N'-trimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (141a) y 0,60 g de Pd/C (al 10%) en EtOH. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado. El producto bruto fue utilizado inmediatamente a continuación.
Rendimiento: 3,162 g (63% del teórico)
C_{11}H_{19}N_{3} (M= 1943,294)
\vskip1.000000\baselineskip
141c) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilbenceno-1,4-diamina (141b).
Rendimiento: 0,110 g (37% del teórico)
C_{20}H_{23}ClF_{3}N_{3}O_{2} (M= 429,873)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 430/432
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 430/432 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,37 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
179
142a) N-(2-Dimetilamino-etil)-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
Se agitó a 130ºC durante 3,5 horas una solución de 50 g (0,239 mol) de N,N-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina en 500 ml de anhídrido de ácido acético, a continuación se concentró en vacío, y se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se extrajo exhaustivamente con EtOAc el residuo, se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 58,36 g (97% del teórico)
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3} (M= 251,288)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 252
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 252
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
142b) N-(4-Amino-fenil)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 141b partiendo de (2-dimetilamino-etil)-N-(4-nitro-fenil)-acetamida) (142a).
Rendimiento: 50,66 g (99% del teórico)
C_{12}H_{19}N_{3}O (M= 221,305)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 222
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 222
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
142c) N-{4-[Acetil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y N-(4-amino-fenil)-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida (142b).
Rendimiento: 0,200 g (64% del teórico)
C_{21}H_{23}ClF_{3}N_{3}O_{3} (M= 457,884)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 458/460
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 458/460 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,64 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
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Ejemplo 143
180
143) N-[2-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 0,254 g (0,982 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 0,119 ml (1,080 mmol) de N-metilmorfolina en 20 ml de THF absoluto se añadieron gota a gota, a -10ºC, 0,141 ml (1,080 mmol) de cloroformiato de isopropilo, y se agitó la mezcla otros 10 minutos. Se añadieron 0,250 g (1,031 mmol) de 2-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z27b), se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, y a continuación se concentró en vacío. Se añadió agua, y se extrajo exhaustivamente con diclorometano la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,210 g (45% del teórico)
C_{21}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M= 479,330)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 479/481/483
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 479/481/483 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,67 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
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Ejemplo 144
181
144) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y N-(4-amino-fenil)-2-dimetilamino-acetamida.
Rendimiento: 0,270 g (64% del teórico)
C_{19}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{3} (M= 429,830)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 430/432
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 430/432 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,82 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
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Ejemplo 145
182
145) N-{3-Cloro-4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se agitó durante 3 horas a 80ºC una disolución de 0,145 g (0,300 mmol) de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y 30,6 \mul (0,400 mmol) de 2,5-dihidro-1H-pirrol en 2 ml de base de Hünig, y a continuación se concentró en vacío. La cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente diclorometano/MeOH 20:0 \rightarrow 19:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 85 mg (60% del teórico)
C_{21}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M= 475,298)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477/479
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477/479 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,35 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
183
146) Ester etílico de ácido 1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico.
Rendimiento: 190 mg (82% del teórico)
C_{25}H_{27}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{5} (M= 563,406)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 563/565/567
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 563/565/567 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,52 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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Ejemplo 147 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
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147) Ester t-butílico de ácido [1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y éster t-butílico de ácido pirrolidin-3-il-carbámico.
Rendimiento: 230 mg (95% del teórico)
C_{26}H_{30}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{5} (M= 592,447)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 592/594/596
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 592/594/596 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
148) N-{4-[2-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-cloro-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una disolución de 0,230 g (0,340 mmol) de éster t-butílico de ácido [1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (Ejemplo 147) en 2 ml de diclorometano se añadieron, a temperatura ambiente, 0,80 ml (10,380 mmol) de TFA, y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío. Se obtuvo el producto como sal de bis-trifluoracetato.
Rendimiento: 230 mg (94% del teórico)
C_{21}H_{22}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} * 2 C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 720,378)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 492/494/496
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 492/494/496 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,45 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 149
186
149) Ácido 1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico
A una disolución de 150 mg (0,270 mmol) de éster etílico de ácido 1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 146) en 4 ml de EtOH se añadieron, a temperatura ambiente, 2 ml de NaOH acuoso (1 M), y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción con 2 ml de HCl acuoso (1 M), se concentró en vacío, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1).
Rendimiento: 100 mg (69% del teórico)
C_{23}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{5} (M= 535,351)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 535/537/539
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 535/537/539 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 4:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
187
150) Ester etílico de ácido (S)-1-(2-{2-Cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-carboxílico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y éster etílico de ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico.
Rendimiento: 200 mg (89% del teórico)
C_{24}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{5} (M= 549,378)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 549/551/553
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 549/551/553 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,53 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
188
151) Ácido (S)-1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-carboxílico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 149 partiendo de éster etílico de ácido (S)-1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 150).
Rendimiento: 114 mg (30% del teórico)
C_{22}H_{21}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{5} (M= 521,324)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525 (Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
189
152) N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-propoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y 3-cloro-4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamina (Z29b).
Rendimiento: 330 mg (68% del teórico)
C_{22}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M= 493,357)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 493/495/497
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 493/495/497 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
190
153) Ester t-butílico de ácido [1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-ilmetil]-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y éster t-butílico de ácido pirrolidin-2-ilmetil-carbámico.
Rendimiento: 280 mg (rendimiento cuantitativo)
C_{27}H_{32}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{5} (M= 606,474)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 604/606/608
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 604/606/608 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,85 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
191
154) N-{4-[2-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-cloro-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparado de manera análoga al Ejemplo 148 partiendo de ácido [1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-pirrolidin-2-ilmetil]-carbámico (Ejemplo 153).
Rendimiento: 280 mg (rendimiento cuantitativo)
C_{22}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} * C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 734,405)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 504/506/508
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 504/506/508 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,14 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
192
155) N-{3-Cloro-4-[2-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una solución de 250 mg (0,340 mmol) de N-{4-[2-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-cloro-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Ejemplo 154) en 7 ml de MeOH se añadieron 0,46 ml (6,080 mmol) de formaldehído (al 37% en agua), y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron en porciones 103 mg (2,720 mmol) de borohidruro sódico, y se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se tomó en diclorometano el residuo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 49:1) proporcionó el producto.
Rendimiento: 170 mg (94% del teórico)
C_{24}H_{28}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} (M= 534,410)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 534/536/538
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 534/536/538 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,58 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
193
156) N-[3-Bromo-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 3-bromo-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z30b).
Rendimiento: 0,310 g (60% del teórico)
C_{21}H_{23}BrClF_{3}N_{2}O_{3} (M= 523,781)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 523/525/527
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 523/525/527 (BrCl).
Valor de R_{f}: 0,64 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
194
157) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y 4-metoxi-piperidina.
Rendimiento: 0,200 g (94% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M= 521,368)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 521/523/525 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,75 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
195
158) N-{3-Cloro-4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 145 partiendo de N-[4-(2-bromo-etoxi)-3-cloro-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z28b) y 4-hidroxi-piperidina.
Rendimiento: 0,190 g (91% del teórico)
C_{22}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M= 507,341)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 507/509/511
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 507/509/511 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,55 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
196
159) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenilamina (Z31a).
Rendimiento: 0,410 g (45% del teórico)
C_{21}H_{23}ClF_{3}N_{3}O_{5} (M= 489,883)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 490/492
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 490/492 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,46 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160
197
160) N-[3-Amino-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 330 mg (0,674 mmol) de 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida (Ejemplo 160) y 200 mg de níquel-Raney. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 0,310 g (rendimiento cuantitativo)
C_{21}H_{25}ClF_{3}N_{3}O_{3} (M= 459,900)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 460/462
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 460/462 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
198
161) N-[3-Acetilamino-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se agitó durante 3 horas a 100ºC una solución de 100 mg (0,217 mmol) de N-[3-amino-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Ejemplo 160) en 10 ml de anhídrido de ácido acético, y a continuación se concentró en vacío. Se añadió al residuo bicarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,108 g (rendimiento cuantitativo)
C_{23}H_{27}ClF_{3}N_{3}O_{4} (M= 501,938)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 502/504
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 502/504 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
199
162) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metansulfonil-amino-fenil]-acetamida
A una solución de 100 mg (0,217 mmol) de N-[3-amino-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Ejemplo 160) en 5 ml de piridina se añadieron, a 0ºC, 18 \mul (0,239 mmol) de cloruro de metansulfonilo, se calentó la mezcla lentamente hasta llegar a la temperatura ambiente, y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, y se concentraron en vacío. Se liofilizó el residuo.
Rendimiento: 0,080 g (87% del teórico)
C_{22}H_{27}ClF_{3}N_{3}O_{5}S (M= 537,990)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 538/540
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 538/540 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
200
163a) 2-(4-Bromo-fenilamino)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (4-bromo-fenilamino)-acético y 4-dimetilaminometil-fenilamina.
Rendimiento: 1,340 g (28% del teórico)
C_{17}H_{20}BrN_{3}O (M= 362,272)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 362/364
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 362/364 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,68 (Alox, diclorometano/MeOH 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
163b) 2-(4'-Cloro-bifenil-4-ilamino)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 130a partiendo de 2-(4-bromo-fenilamino)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acetamida (Ejemplo 163a) y ácido 4-cloro-fenil-borónico.
Rendimiento: 0,160 g (41% del teórico)
C_{23}H_{24}ClN_{3}O (M= 393,920)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 394/396
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 394/396 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
201
164a) (2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-metil-amina
A una solución de 2,100 g (10,738 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometoxi-fenilamina en 10 ml de DMF se añadieron, bajo atmósfera de nitrógeno, 7,04 ml (59,059 mmol) de N,N-dimetil-formamida-dimetilacetal, y se agitó la mezcla durante 5 horas a 60ºC y durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 1,421 g (37,583 mmol) de borohidruro sódico, y se agitó la mezcla otras 3 horas a 60ºC. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc la mezcla. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío a 30ºC. La cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo) proporcionó el producto.
Rendimiento: 1,100 g (49% del teórico)
C_{8}H_{7}ClF_{3}N (M= 209,600)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
164b) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-[(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-metil-amino]-acetamida
Se calentó durante 2 horas a 100ºC, en un horno de microondas, una solución de 0,200 g (0,450 mmol) de hidrobromuro de 2-bromo-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida y 0,141 g (0,675 mmol) de (2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-metil-amina (Ejemplo 164a) en 2 ml de DMF. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se diluyó con 3 ml de DMF, y se purificó mediante HPLC-MS (Stable Bond C18; 3,5 \mum; agua:acetonitrilo:ácido fórmico 9:1:0,01 \rightarrow 1:9:0,01 en el transcurso de 9 minutos). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 36 mg (15% del teórico)
C_{22}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2} * CH_{2}O_{2} (M= 538,399)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 492/494/496
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 492/494/496 (Cl_{2}).
Valor de R_{f}: 0,69 (gel de sílice, EtOAc/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
202
165a) Ester etílico de ácido (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenil-amino)-acético
A una solución de 0,95 g (4,266 mmol) de (2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-metil-amina en 10 ml de base de Hünig se añadieron, a temperatura ambiente, 0,566 ml (5,000 mmol) de bromoacetato de etilo, y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con agua, con bicarbonato sódico acuoso saturado, y con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío. El producto bruto fue empleado en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,200 g (57% del teórico)
C_{11}H_{11}ClF_{3}NO_{3} (M= 297,663)
Valor de R_{f}: 0,68 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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165b) Ácido (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenil-amino)-acético
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z2b partiendo de éster etílico de ácido [(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-metil-amino]-acético (Ejemplo 165a).
Rendimiento: 0,630 g (97% del teórico)
C_{9}H_{7}ClF_{3}NO_{3} (M= 209,600)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
165c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometoxi-fenilamino)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de ácido (2-cloro-4-trifluorometoxi-fenil-amino)-acético (Ejemplo 165b) y 3-cloro-4-(2-dietil-amino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,220 g (44% del teórico)
C_{21}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{3} (M= 494,345)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 492/494/496
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 492/494/496 (Cl).
Valor de R_{f}: 0,48 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
203
166a) Ester etílico de ácido (2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 165a partiendo de 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamina y bromoacetato de bencilo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 20:0 \rightarrow 19:1).
Rendimiento: 0,980 g (82% del teórico)
C_{11}H_{11}F_{4}NO_{2} (M= 265,209)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 266
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 266
Valor de R_{f}: 0,72 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
166b) Ácido (2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acético
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z2b partiendo de éster etílico de ácido (2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acético (Ejemplo 166a). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente diclorometano/MeOH 20:0 \rightarrow 19:1).
Rendimiento: 0,670 g (79% del teórico)
C_{9}H_{7}F_{4}NO_{2} (M= 237,155)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 236
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 236.
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166c) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de ácido (2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acético (Ejemplo 166b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
Rendimiento: 0,150 g (32% del teórico)
C_{21}H_{24}ClF_{4}N_{3}O_{2} (M= 461,891)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 462/464
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 462/464 (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
204
167a) Ester etílico de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-acético
Preparado de manera análoga al Ejemplo 166a partiendo de 2-bromo-4-trifluorometil-fenilamina y bromoacetato de etilo.
Rendimiento: 1,200 g (36% del teórico)
C_{11}H_{11}BrF_{3}NO_{2} (M= 326,115)
Valor de R_{f}: 0,72 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
167b) Ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-acético
Preparado de manera análoga al Producto intermedio Z2b partiendo de éster etílico de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-acético (Ejemplo 167a).
Rendimiento: 0,438 g (rendimiento cuantitativo)
C_{9}H_{7}BrF_{3}NO_{2} (M= 298,061)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 296/298
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 296/298.
\vskip1.000000\baselineskip
167c) 2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de ácido (2-bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-acético (Ejemplo 167b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b).
\newpage
Rendimiento: 0,300 g (84% del teórico)
C_{21}H_{24}BrClF_{3}N_{3}O_{2} (M= 522,797)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 522/524/526
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 522/524/526 (BrCl)
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
205
168a) 2-Cloro-4-trifluorometil-bencilamina
Se hidrogenó durante 20 horas a temperatura ambiente y 3 bares una suspensión de 1,000 g (4,865 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometil-benzonitrilo y 100 mg de níquel-Raney en amoníaco metanólico concentrado. Se separó por filtración el catalizador y se concentró en vacío el filtrado.
Rendimiento: 0,870 g (85% del teórico)
C_{8}H_{7}ClF_{3}N (M= 209,600)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 210/212 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2:1).
\vskip1.000000\baselineskip
168b) 1-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-bencil)-urea
A una solución de 0,870 g (4,151 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometil-bencilamina (Ejemplo 168a) en 50 ml de THF absoluto se añadieron, a 0ºC, 0,770 g (4,457 mmol) de CDT, y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 1,080 g (4,449 mmol) de 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z1b), y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se tomó en diclorometano el residuo. Se lavó la fase orgánica con carbonato potásico acuoso al 15%, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío. Se trituró con diisopropiléter el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, se lavó con diisopropiléter, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,570 g (29% del teórico)
C_{21}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2} (M= 478,346)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480/482
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480/482 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/ciclohexano/amoníaco acuoso concentrado 70:15:15:2).
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Ejemplo 169
206
169) 1-(4'-Cloro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-urea
Preparada de manera análoga al Ejemplo 168b partiendo de C-(4'-cloro-bifenil-4-il)-metilamina y 4-piperidin-1-ilmetil-fenilamina. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 98:2).
Rendimiento: 0,390 g (90% del teórico)
C_{26}H_{28}ClN_{3}O (M= 433,986)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 434/436
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 434/436 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,42 (Alox, diclorometano/MeOH 39:1).
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Ejemplo 170 
\vskip1.000000\baselineskip
207
170) N-[3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
A una solución de 0,206 g (0,500 mmol) de N-(3-cloro-4-clorometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z32b) en 5 ml de THF absoluto se añadieron 0,24 ml (2,000 mmol) de 4-metilpiperidina, y se calentó a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,214 g (90% del teórico)
C_{22}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 475,342)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477/479
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 475/477/479 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,66 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
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Ejemplo 171 
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208
171) N-(3-Cloro-4-dietilaminometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 170 partiendo de N-(3-cloro-4-clorometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida (Z32b) y dietilamina. El producto bruto fue recristalizado en éter de petróleo.
Rendimiento: 0,154 g (69% del teórico)
C_{20}H_{21}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 449,304)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 449/451/453
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 449/451/453 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,53 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
209
172) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente una solución de 0,544 g (2,103 mmol) de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico, 0,440 g (2,313 mmol) de 4-piperidin-1-ilmetil-fenilamina, 0,736 g (2,313 mmol) de TBTU, 0,313 g (2,313 mmol) de HOBt y 1,025 ml (7,361 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF, y después se vertió sobre agua de hielo y una pequeña cantidad de EtOAc. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en vacío a 80ºC.
Rendimiento: 0,154 g (69% del teórico)
C_{27}H_{27}ClN_{2}O (M= 430,982)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 431/433
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 431/433 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173
210
173) 3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-propionamida
Se hidrogenó a temperatura ambiente y 3,4 bares una suspensión de 0,200 g (0,464 mmol) de (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida (Ejemplo 172) y 100 mg de níquel-Raney en 50 ml de EtOAc. Se separó por filtración el catalizador, se concentró en vacío el filtrado, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó a 50ºC en vacío.
\newpage
Rendimiento: 55 mg (27% del teórico)
C_{27}H_{29}ClN_{2}O (M= 432,998)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 433/435
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 433/435 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174
211
174) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico y 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
Rendimiento: 0,410 g (61% del teórico)
C_{27}H_{28}ClN_{3}O (M= 445,997)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 446/448
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 446/448 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
212
175) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico y 4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamina.
Rendimiento: 0,350 g (58% del teórico)
C_{25}H_{25}ClN_{2}O (M= 404,944)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 405/407
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 405/407 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
213
176) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-metil-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico y metil-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina.
Rendimiento: 0,200 g (45% del teórico)
C_{28}H_{29}ClN_{2}O (M= 445,009)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 445/447
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 445/447 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 177
214
177) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de 0,270 g (1,060 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 0,260 g (1,080 mmol) de 2-cloro-N^{1}-(2-dietilamino-etil)-benceno-1,4-diamina (Z42b).
Rendimiento: 0,340 g (67% del teórico)
C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{3}O_{2} (M= 478,346)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480/482
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480/482 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,45 (Alox, diclorometano/MeOH 45:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
215
178a) Ester t-butílico de ácido {4-[(E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acriloilamino]-bencil}-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de éster t-butílico de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico y (4-amino-bencil)-carbámico. El producto bruto se trituró con MeOH, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 1,000 g (72% del teórico)
C_{27}H_{27}ClN_{2}O_{3} (M= 462,981)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 463/465
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 463/465 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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178b) (E)-N-(4-Aminometil-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrilamida
A una suspensión de 0,950 g (2,050 mmol) de éster t-butílico de ácido {4-[(E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acriloilamino]-bencil}-carbámico en 50 ml de diclorometano absoluto se añadieron, a temperatura ambiente, 5 ml de TFA, y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadió tolueno, y se concentró nuevamente en vacío. Se trituró con éter el residuo, se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío a 80ºC. Se obtuvo el producto como la sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 0,930 g (95% del teórico)
C_{22}H_{19}ClN_{2}O * C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 476,887)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 363/365
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 363/365 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
216
179) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de 0,270 g (1,060 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 0,290 g (1,080 mmol) de 2-cloro-N^{1}-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-benceno-1,4-diamina (Z43d).
Rendimiento: 0,360 g (67% del teórico)
C_{23}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2} (M= 503,384)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 504/506/508
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 504/506/508 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,44 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180
217
180a) Ester t-butílico de ácido {4-[(E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acriloilamino]-bencil}-metil-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de éster t-butílico de ácido (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acrílico y éster t-butílico de ácido (4-amino-bencil)-metil-carbámico (Z33b). Se trituró con MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,620 g (43% del teórico)
C_{28}H_{29}ClN_{2}O_{3} (M= 477,008)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 477/479
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 477/479 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,80 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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180b) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-metilaminometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 178 partiendo de éster t-butílico de ácido {4-[(E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-acriloilamino]-bencil}-metil-carbámico (Ejemplo 179). Se obtuvo el producto como sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 0,540 g (87% del teórico)
C_{23}H_{21}ClN_{2}O * C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 490,914)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 377/379
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 377/379 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 181
218
181) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acrilamida
A una solución de 0,100 g (0,280 mmol) de (E)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-N-(4-metilaminometil-fenil)-acrilamida (Ejemplo 180) en 1 ml de ácido fórmico se añadieron, a 0ºC, 1,00 ml de formaldehído (al 37% en agua), y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 2 horas a 90ºC. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, y se extrajo exhaustivamente con EtOAc la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se concentraron en vacío, y se trituró con éter el residuo. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en vacío a 100ºC.
\newpage
Rendimiento: 81 mg (74% del teórico)
C_{24}H_{23}ClN_{2}O (M= 390,917)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 391/393
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 391/393 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 182
219
182) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-piridin-2-il-acrilamida
Preparado de manera análoga al Ejemplo 172 partiendo de ácido (E)-3-piridin-2-il-acrílico y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z2b) a temperatura ambiente (72 horas). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1) y recristalización en éter de petróleo.
Rendimiento: 0,930 g (50% del teórico)
C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{2} (M= 373,886)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 374/376
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 374/376 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 183
220
183) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrilíco (Z34b) y 4-piperidin-1-ilmetil-fenilamina. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0,1).
Rendimiento: 0,450 g (52% del teórico)
C_{26}H_{26}ClN_{3}O (M= 431,970)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 432/434
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 432/434 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 184 
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221
184) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34b) y 4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamina. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0,1).
Rendimiento: 0,140 g (45% del teórico)
C_{24}H_{24}ClN_{3}O (M= 405,931)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 406/408
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 406/408 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 185 
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222
185) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-metil-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34b) y metil-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoníaco acuoso concentrado 50:10:0,1).
Rendimiento: 0,300 g (67% del teórico)
C_{27}H_{28}ClN_{3}O (M= 445,997)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 446/448
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 446/448 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,70 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 186 
\vskip1.000000\baselineskip
223
186) (E)-N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de 0,250 g (1,000 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 0,270 g (1,000 mmol) de 2-cloro-N^{1}-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-benceno-1,4-diamina (Z43d), y se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III gradiente diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 49:1).
Rendimiento: 0,220 g (44% del teórico)
C_{24}H_{26}Cl_{2}F_{3}N_{3}O (M= 500,396)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 500/502/504
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 500/502/504 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,70 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
224
187a) Ester t-butílico de ácido (4-{(E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acriloilamino}-bencil)-metil-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 182 partiendo de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34b) y éster t-butílico de ácido (4-amino-bencil)-carbámico. Se trituró con MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,620 g (86% del teórico)
C_{27}H_{28}ClN_{3}O_{3} (M= 477,996)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 478/480 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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187b) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-metilaminometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 178b partiendo de éster t-butílico de ácido (4-{(E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acriloilamino}-bencil)-metil-carbámico. Se obtuvo el producto como sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 0,500 g (81% del teórico)
C_{22}H_{20}ClN_{3}O * C_{2}HF_{3}O_{2} (M= 491,901)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 378/380
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 278/380 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 
\vskip1.000000\baselineskip
225
188) (E)-N-(3-Cloro-4-dietilaminometil-fenil)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 3-cloro-4-dietilaminometil-fenilamina (Z35b). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
Rendimiento: 0,192 g (43% del teórico)
C_{21}H_{21}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 445,316)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 445/447/449
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 445/447/449 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,53 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 
\vskip1.000000\baselineskip
226
189) (E)-N-[3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 3-cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenilamina (Z36b). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, éter de petróleo/EtOAc 3:1).
Rendimiento: 0,176 g (37% del teórico)
C_{23}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 471,354)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 471/473/475
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 471/473/475 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,47 (Alox, diclorometano/MeOH 50:1).
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Ejemplo 190 
\vskip1.000000\baselineskip
227
190a) Ester terc.-butílico de ácido (4-{(E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acriloilamino}-bencil)-carbámico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 182 partiendo de ácido (E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrílico (Z34b) y éster terc.-butílico de ácido (4-amino-bencil)-metil-carbámico (Z33b). Se trituró con MeOH el producto bruto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,610 g (88% del teórico)
C_{26}H_{26}ClN_{3}O_{3} (M= 463,968)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 464/466
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 464/466 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
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190b) (E)-N-(4-Aminometil-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 178 partiendo de éster terc.-butílico de ácido (4-{(E)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acriloilamino}-bencil)-carbámico (Ejemplo 186). Se obtuvo el producto como la sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 0,600 g (99% del teórico)
C_{21}H_{18}ClN_{3}O * C_{2}HF_{3}O_{3} (M= 477,874)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 362/364
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 362/364 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
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Ejemplo 191
228
191) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acrilamida
A una disolución de 0,130 g (0,310 mmol) de (E)-N-(4-clorometil-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrilamida (Z38b) en 20 ml de THF se añadieron 80 \mul (0,930 mmol) de morfolina, y se agitó la mezcla durante 5 horas a 50ºC y durante 5 horas a 75ºC. Se añadieron otros 200 \mul de morfolina, y se agitó la mezcla durante 5 horas a 70ºC. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1). Se trituró con éter el producto, se separó por filtración el precipitado, y se secó en vacío a 70ºC.
Rendimiento: 80 mg (60% del teórico)
C_{251}H_{24}ClN_{3}O_{2} (M= 433,942)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 434/436
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}^{-}: 434/436 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
229
192) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acrilamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 181 partiendo de (E)-N-(4-aminometil-fenil)-3-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-acrilamida (Ejemplo 190).
Rendimiento: 0,120 g (56% del teórico)
C_{23}H_{22}ClN_{3}O (M= 391,904)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 392/394
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 392/394 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco acuoso concentrado 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
230
193) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada en DMF de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 2-cloro-N'-(2-dietilamino-etil)-benceno-1,4-diamina (Z42b). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, diclorometano/MeOH 49:1) y mediante trituración en éter/éter de petróleo.
Rendimiento: 0,215 g (45% del teórico)
C_{22}H_{24}Cl_{2}F_{3}N_{3}O (M= 474,357)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 474/476/478
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 474/476/478 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,58 (Alox, diclorometano/MeOH 49:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
231
194) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada en DMF de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenilamina (Z44d). Se vertió en agua de hielo la mezcla de reacción, se separó mediante filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío. Se trituró con éter el residuo, se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter, y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,278 g (60% del teórico)
C_{22}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 459,343)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 459/461/463
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 459/461/463 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,32 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195
232
195) (E)-N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-propil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Dentro de un horno de microondas, y en un recipiente de reacción cerrado, se calentó a 100ºC durante 5 minutos una disolución de 0,290 g (0,603 mmol) de (E)-N-[4-(3-bromo-propil)-3-cloro-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida (Z45d) en 2 ml de dietilamina. Se diluyó con EtOAc la mezcla de reacción, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se trituró con éter el residuo, se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter y se secó en alto vacío.
Rendimiento: 0,180 g (63% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 473,370)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 473/475/477
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 473/475/477 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,33 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
233
196a) N-[4-(N-terc.-Butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi)-3-cloro-fenilamin]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 143 a partir de 260 mg (1,00 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b), 0,120 ml (1,10 mmol) de N-metilmorfolina, 0,140 ml (1,10 mmol) de cloroformiato de isobutilo, y 330 mg (1,10 mmol) de 4-(N-terc.-butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi)-3-cloro-fenilamina (Z40b).
Rendimiento: 0,54 g (100% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{5} (M= 537,36)
Calculado: pico molecular (M-H)^{-}: 535/537/539
Hallado: pico molecular (M-H)^{-}: 535/537/539 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
196b) N-[4-(2-Metilamino-etoxi)-3-cloro-fenilamin]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 115, a partir de 560 mg (1,04 mmol) de N-[4-(N-terc.-butoxicarbonil-2-metilamino-etoxi)-3-cloro-fenilamin]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida.
Rendimiento: 0,43 g (94% del teórico)
C_{18}H_{17}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{3} (M= 437,24)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 437/439/441
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 437/439/441
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197
234
197) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-acetamida
Dentro de un horno de microondas, y en un recipiente de reacción cerrado, se calentó a 100ºC durante 5 minutos una solución de 0,290 g (0,603 mmol) de (E)-N-[4-(3-bromo-propil)-3-cloro-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida (Z45d) y 0,270 g (2,614 mmol) de 4-metilpiperidina. Se diluyó con EtOAc la mezcla de reacción, se separó el precipitado formado, se separó por filtración el precipitado formado, se agitó con solución 1N de NaOH, se lavó con agua, y se secó en alto vacío.
\newpage
Rendimiento: 0,280 g (93% del teórico)
C_{25}H_{27}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 499,408)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 499/501/503
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 499/501/503 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,33 (Alox, diclorometano/MeOH 30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198
235
198) N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I, a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 100 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenilamina (Z39b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 51 mg (25% del teórico)
C_{22}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{3} (M= 458,91)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 459/461
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 459/461
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199
236
199) (E)-N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119, a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 100 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenilamina (Z39b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 44 mg (22% del teórico)
C_{23}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{2} (M= 454,92)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 454/456
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 455/456
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 
\vskip1.000000\baselineskip
237
200) (E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 110 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenilamina (Z31a). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 27 mg (13% del teórico)
C_{22}H_{23}ClF_{3}N_{3}O_{4} (M= 485,89)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 485/487
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 486/488
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 
\vskip1.000000\baselineskip
238
201) N-(4-Dietilaminometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 80 mg (0,44 mmol) de 4-dietilaminometil-fenilamina (véase su preparación en el documento WO 01/27081). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 92 mg (50% del teórico)
C_{20}H_{22}ClF_{3}N_{2}O_{2} (M= 414,85)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 414/416
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 415/417
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 
\vskip1.000000\baselineskip
239
202) (E)-N-(4-Dietilaminometil-fenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 80 mg (0,44 mmol) de 4-dietilaminometil-fenilamina (véase su preparación en el documento WO 01/27081). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 27 mg (15% del teórico)
C_{21}H_{22}ClF_{3}N_{2}O (M= 410,87)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 410/412
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 411/413
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
240
203) N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 90 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z5b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 45 mg (23% del teórico)
C_{21}H_{24}ClF_{3}N_{2}O_{3} (M= 444,88)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 444/446
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 445/447
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
241
204) (E)-N-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 90 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (Z5b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 35 mg (18% del teórico)
C_{22}H_{24}ClF_{3}N_{2}O_{2} (M= 440,89)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 440/442
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 441/443
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 
\vskip1.000000\baselineskip
242
205) N-[4-(3-Dietilamino-propiloxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 100 mg (0,44 mmol) de 4-(3-dietilamino-propiloxi)-fenilamina (véase su preparación en el documento WO 99/52869). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 48 mg (23,8% del teórico)
C_{22}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{3} (M= 458,91)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 458/460
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 459/61
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 
\vskip1.000000\baselineskip
243
206) (E)-N-[4-(3-Dietilamino-propiloxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 100 mg (0,44 mmol) de 4-(3-dietilamino-propiloxi)-fenilamina (véase su preparación en el documento WO 99/52869). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 33 mg (16% del teórico)
C_{23}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{2} (M= 454,92)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 454/456
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 455/7
Valor de R_{f}: 0,39 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 
\vskip1.000000\baselineskip
244
207) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-N-metil-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 110 mg (0,44 mmol) de N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-metilamina (Z125b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 38 mg (18% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 489,36)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 487/489/491
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 489/91/93
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208
245
208) (E)-N-{4-[N-(2-Dimetilamino-etil)-N-metil-amino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 90 mg (0,44 mmol) de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benceno-1,4-diamina (Z141b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 34 mg (18% del teórico)
C_{21}H_{23}ClF_{3}N_{3}O (M= 425,88)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 425/427
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 426/8
Valor de R_{f}: 0,29 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209
246
209) (E)-N-[4-(2-Dietilamino-etil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 90 mg (0,44 mmol) de 4-(2-dietilamino-etil)-fenilamina (véase su preparación en el documento WO 01/27081). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
\newpage
Rendimiento: 27 mg (14% del teórico)
C_{22}H_{24}ClF_{3}N_{2}O (M= 424,89)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 424/426
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 425/27
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 210
247
210) (E)-N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-propiloxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acrilamida
Se preparó el producto de manera análoga al Ejemplo 119 a partir de 100 mg (0,40 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 110 mg (0,44 mmol) de 3-cloro-4-(3-dietilamino-propiloxi)-fenilamina (Z29b). Se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 38 mg (18% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 489,36)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 489/491
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 489/91/93
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
248
211) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 3-cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenilamina (Z44d). Se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, y se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y se concentró en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc
5:2 \rightarrow 1:1).
Rendimiento: 0,258 g (65% del teórico)
C_{21}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 463,331)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 463/465/467
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 463/465/467 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,46 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1)
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
249
212) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
Preparada de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y 3-cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenilamina (Z46c). Se vertió la mezcla de reacción sobre agua de hielo, y se extrajo con EtOAc la fase acuosa. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y se concentró en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 3:1 \rightarrow 1:1).
Rendimiento: 0,218 g (52% del teórico)
C_{23}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{2} (M= 489,369)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 489/491/493
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 489/491/493 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,46 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
250
213) (E)-N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
Preparada en DMF de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 3-cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenilamina (Z46c). El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 3:1 \rightarrow 2:1), y a continuación fue triturado con éter de petróleo.
Rendimiento: 0,240 g (51% del teórico)
C_{24}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M= 485,381)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 485/487/489
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 485/487/489 (Cl_{2})
Valor de R_{f}: 0,38 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
251
214) Ester etílico de ácido 5-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 143 partiendo de ácido (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (Z2b) y éster etílico de ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se disolvió en diclorometano el residuo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio, neutro, actividad II-III, gradiente éter de petróleo/EtOAc 70:30 \rightarrow 50:50) proporcionó el producto.
Rendimiento: 1,220 g (59% del teórico)
C_{24}H_{28}ClF_{3}N_{2}O_{5} (M= 516,949)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 517/519
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 517/519 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,62 (Alox, éter de petróleo/EtOAc 2:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
252
215) Ácido 5-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
A una solución de 1,00 g (1,934 mmol) de éster etílico de ácido 5-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico en 30 ml EtOH se añadieron 4,00 ml de solución acuosa 1 M de NaOH, y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 4,00 ml de HCl acuoso 1 M, y nuevamente se agitó durante 1 hora. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se añadió agua, y se separó por filtración el precipitado.
Rendimiento: 0,220 g (23% del teórico)
C_{22}H_{24}ClF_{3}N_{2}O_{5} (M= 488,895)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 487/489
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 487/489 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
216) (E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acrilamida
Se preparó el producto de acuerdo con la metódica general I partiendo de 0,100 g (0,400 mmol) de ácido (E)-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrílico (Z37b) y 0,121 g (0,440 mmol) de 4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenilamina. El producto bruto fue purificado mediante HPLC (Stable Bond C18; 3,5 \mum; agua/acetonitrilo/ácido fórmico
9:1:0,01 \rightarrow 1:9:0,01 en el transcurso de 9 minutos), y se obtuvo el producto como la sal de formiato.
Rendimiento: 41 mg (20% del teórico)
C_{23}H_{26}ClF_{3}N_{2}O_{3} * CH_{2}O_{2} (M= 516,949)
Calculado: pico molecular (M+H)^{+}: 471/473
Hallado: pico molecular (M+H)^{+}: 471/473 (Cl)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera análoga a los Ejemplos antes indicados:
\vskip1.000000\baselineskip
254
255
256
257
258
259
Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera análoga a los Ejemplos antes indicados:
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260
261
262
263
264
265
266
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269
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271
272
A continuación se describen procedimientos de ensayo para determinar la actividad antagonista hacia un receptor de MCH. Además de éstos se pueden emplear también otros procedimientos de ensayo conocidos para el técnico, por ejemplo por medio de la inhibición de la represión de la producción de cAMP, en donde interviene como mediador el receptor de MCH, tal como ha sido descrito por M. Hoogduijn y otros en "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2002) 698-701, así como por medio de la medición con biosensores de la fijación de MCH al receptor de MCH en presencia de sustancias antagonistas mediante resonancia plasmónica, tal como ha sido descrito por O.P. Karlsson y S. Lofas en "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. En las fuentes bibliográficas y documentos de patente mencionados al principio se encuentran otros métodos de ensayo para el estudio de la actividad antagonista hacia receptor de MCH, cuya descripción de dichos métodos de ensayo es adoptada junto con la presente en esta solicitud.
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Ensayo de fijación a receptor MCH-1
Método:
fijación de MCH a células transfectadas con hMCH-1R
Especie:
humana
Células de ensayo:
hMCH-1R transfectado de manera estable en células CHO/G_{alfa}16
Resultados:
valores de CI_{50}
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Con ayuda de una jeringa (aguja 0,6 x 25 mm) se resuspenden membranas procedentes de células CHO/G_{alfa}16 transfectadas de manera estable con hMCH-1R humano, y se diluyen hasta una concentración de 5 hasta 15 \mug/ml en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, MgCl_{2}10 mM, EGTA 2 mM, pH 7,00; seroalbúmina de bovino (exenta de proteasa) al 0,1%, bacitracina al 0,021%, aprotinina 1 \mug/ml, leupeptina 1 \mug/ml y fosforamidón 1 \muM).
200 microlitros de esta fracción de membranas (que contienen de 1 a 3 \mug de proteína) se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente con ^{125}I-tirosil-hormona concentradora de melanina (^{125}I-MCH, comercialmente disponible de NEN) 100 pM, y concentraciones crecientes del compuesto de prueba, en un volumen final de 250 microlitros. Tras la incubación se filtra la reacción, utilizando un colector de células, a través de un filtro de fibra de vidrio tratado con PEI al 0,5% (GF/B, Unifilter Packard). A continuación se determina la radiactividad fijada a membrana, retenida en el filtro, tras añadir sustancia de centelleo (Packard Microscint 20) en un aparato de medida (TopCount de Packard).
Se define la fijación no específica como la radiactividad fijada en presencia de MCH 1 micromolar durante el período de incubación.
El análisis de la curva de concentración-fijación se efectuó suponiendo un lugar de fijación de receptor.
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Patrón
La MCH no marcada compite con ^{125}I-MCH marcada respecto a la fijación a receptor, con un valor de CI50 entre 0,06 y 0,15 nM.
El valor de KD del radioligando asciende a 0,156 nM.
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Ensayo de movilización de Ca^{2+} acoplado a receptor MCH-1
Método:
ensayo de movilización de calcio con MCH humana (FLIPR^{384})
Especie:
humana
Células de ensayo:
células CHO/G_{alfa}16 transfectadas de manera estable con hMCH-1R
Resultados:
1ª medida:% de estimulación del testigo (MCH 10^{-6}M)
\quad
2ª medida: valor de pKB
Reactivos:
HBSS (10x) {}\hskip5.4cm (GIBCO)
Tampón HEPES (1M)
(GIBCO)
Pluronic F-127
(Molecular Probes)
Fluo-4
(Molecular Probes)
Probenecida
(Sigma)
MCH
(Bachem)
Seroalbúmina de bovino (exenta de proteasa)
(Serva)
DMSO
(Serva)
F12 de Ham
(BioWhittaker)
FCS
(BioWhittaker)
L-Glutamina
(GIBCO)
Higromicina B
(GIBCO)
PENStrep
(BioWhittaker)
Zeocina
Invitrogen)
\newpage
Se cultivan células CHO/G_{alpha}16 hMCH-R1 clonales en medio de cultivo celular F12 de Ham (con L-glutamina; BioWhittaker; nº de catálogo: BE12-615F). Dicho medio contiene, por cada 500 ml, 10% de FCS, 1% de PENStrep, 5 ml de L-glutamina (solución madre 200 mM), 3 ml de higromicina B (50 mg/ml en PBS) y 1,25 ml de zeocina (solución madre 100 \mug/ml). Un día antes del experimento se extienden en placas las células sobre placas de microvaloración de 384 pocillos (de paredes negras, con fondo transparente, fabricante: Costar) a una densidad de 2.500 células por cavidad, y se cultivan en el medio antes descrito durante una noche a 37ºC, 5% de CO_{2} y humedad relativa de 95%. El día del experimento se incuban las células a 37ºC durante 45 minutos con medio de cultivo al cual se han añadido Fluo-4 2 mM y probenecida 4,6 mM. Una vez cargadas con el colorante fluorescente se lavan las células cuatro veces con solución tampón de Hanks (1 x HBSS, HEPES 20 mM), a la cual se ha añadido probenecida al 0,07%. Se diluyen las sustancias de prueba en solución tampón de Hanks a la cual se ha añadido 2,5% de DMSO. La fluorescencia de fondo de células no estimuladas se determina en presencia de sustancia en la placa de microvaloración de 384 pocillos cinco minutos después del último paso de lavado, en un aparato FLIPR^{384} (Molecular Devices; longitud de onda de excitación: 488 nm; longitud de onda de emisión: paso de banda 510 hasta 570 nm). Para la estimulación de las células se diluye MCH en tampón de Hanks con 0,1% de seroalbúmina de bovino, se trasvasan con pipeta 35 minutos después del último paso de lavado, a la placa de cultivo de células de 384 pocillos, y se mide a continuación en el aparato FLIPR^{384} la fluorescencia estimulada por MCH.
Análisis de los datos
1ª medida: se mide la movilización celular de Ca^{2+} como el pico de la fluorescencia relativa, descontando el fondo, y se expresa como fracción porcentual de la señal máxima de la referencia (MCH 10^{-6}M). Esta medida sirve para identificar un posible efecto agonista de una sustancia de prueba.
2ª medida: se mide la movilización celular de Ca^{2+} como el pico de la fluorescencia relativa, descontando el fondo, y se expresa como fracción porcentual de la señal máxima de la referencia (MCH 10^{-6}M, señal normalizada a 100%). Los valores de CE50 de la curva dosis-acción, con y sin sustancia de prueba (concentración definida) son determinados gráficamente mediante el programa de curvas GraphPad Prism 2.01. Los antagonistas de MCH provocan en la gráfica construida un desplazamiento de la curva de estimulación por MCH hacia la derecha.
La inhibición se expresa por medio del valor de pKB:
pKB = log(EC_{50(sustancia \ de \ prueba \ +MCH)}/EC_{50(MCH)} -1) -log c_{(sustancia \ de \ prueba)}
Los compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo sus sales, muestran en los ensayos mencionados un efecto antagonista de receptor MCH. Empleando el ensayo de fijación a receptor MCH-1 antes descrito se obtiene una actividad antagónica que se sitúa en el intervalo de dosis de aproximadamente 10^{-10} hasta 10^{-5} M, en especial de 10^{-9} a 10^{-6} M.
Los siguientes valores de IC50 se han determinado con ayuda del ensayo de fijación de receptor MCH-1 antes descrito:
273
A continuación se describen ejemplos de formas de presentación, en donde el dato de "sustancia activa" significa uno o más compuestos de acuerdo con la invención, inclusive sus sales. En el caso de las combinaciones con una o varias otras sustancias activas, que han sido descritas antes, el término "sustancia activa" comprende también a las otras sustancias activas.
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Ejemplo A Cápsulas para inhalación de polvos con 1 mg de sustancia activa
274
Procedimiento de preparación
Se muele la sustancia activa hasta el tamaño de partícula requerido para sustancias inhaladas. Se mezcla homogéneamente la sustancia activa molida con la lactosa. Se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
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Ejemplo B Solución para inhalación, para Respimat®, con 1 mg de sustancia activa
275
Procedimiento de preparación
Se disuelven en agua la sustancia activa y el cloruro de benzalconio, y se envasa en cartuchos Respimat®.
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Ejemplo C Solución para inhalación, para nebulizador, con 1 mg de sustancia activa
276
Procedimiento de preparación
Se disuelven en agua la sustancia activa, el cloruro sódico y el cloruro de benzalconio.
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Ejemplo D Aerosol dosificador con gas propulsor, con 1 mg de sustancia activa
277 
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Procedimiento de preparación
Se suspende de manera homogénea la sustancia activa micronizada en la mezcla de lecitina y gas propulsor. Se envasa la suspensión en un recipiente a presión con válvula dosificadora.
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Ejemplo E Nebulizador nasal con 1 mg de sustancia activa
278 
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Procedimiento de preparación
Se disuelven la sustancia activa y las sustancias auxiliares en agua, y se envasan en un recipiente correspondiente.
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Ejemplo F Solución para inyección con 5 mg de sustancia activa por 5 ml
279
Preparación
Se disuelven el glicofurol y la glucosa en agua para inyección (WfI); se añade la seroalbúmina humana; se disuelve la sustancia activa, calentando; se completa con WfI hasta el volumen de preparación; se envasa en ampollas bajo corriente de nitrógeno.
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Ejemplo G Solución para inyección con 100 mg de sustancia activa por 20 ml
280
Preparación
Se disuelven el polisorbato 80, el cloruro sódico, el dihidrogenofosfato monopotásico y el hidrogenofosfato disódico en agua para inyección (WfI); se añade la seroalbúmina humana; se disuelve la sustancia activa, calentando; se completa con WfI hasta el volumen de preparación; se envasa en ampollas.
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Ejemplo H Liofilizado con 10 mg de sustancia activa
281
Preparación
Se disuelve la manita en agua para inyección (WfI); se añade la seroalbúmina humana; se disuelve la sustancia activa, calentando; se completa con WfI hasta el volumen de preparación; se envasa en viales; se liofiliza.
282 
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Preparación
Se disuelven el polisorbato 80 y la manita en agua para inyección (WfI); se envasa en ampollas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I Comprimidos con 20 mg de sustancia activa
283 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz; se granulan con una solución acuosa de povidona; se mezcla con estearato magnésico; se comprime en una prensa de comprimir; peso del comprimido 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo J Cápsulas con 20 mg de sustancia activa
284 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se mezclan homogéneamente la sustancia activa, el almidón de maíz y el ácido silícico; se mezclan con esterato magnésico; se envasa la mezcla, mediante una máquina llenadora de cápsulas, en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3.
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Ejemplo K Supositorios con 50 mg de sustancia activa
285 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se funde la grasa sólida a unos 38ºC; se dispersa de manera homogénea la sustancia activa molida en la grasa sólida fundida; tras enfriar hasta aproximadamente 35ºC se vierte en moldes pre-enfriados.
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Ejemplo L Solución para inyección con 10 mg de sustancia activa por 1 ml
286 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se disuelve el manitol en agua para inyección (WfI); se añade la seroalbúmina humana; se disuelve la sustancia activa, calentando; se completa con WfI hasta el volumen de preparación; se envasa en ampollas bajo corriente de nitrógeno.

Claims (26)

1. Compuestos de amida de fórmula general I
287
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H, un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con el radical R^{11}, pudiendo un grupo -CH_{2}- en la posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 eslabones, haber sido reemplazado por -O-, -S- ó N R^{13}, o bien un radical fenilo o piridinilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R^{12} y/o sustituido una vez con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2}, tenga un significado distinto de H, o bien
\quad
R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno C_{2-8}, en el cual
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -CH=N- ó -CH=CH- y/o
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -O-, -S-, -SO-, -(SO_{2})-, -C=N-O-R^{18}, -CO-, -C(=CH_{2})- ó -NR^{13}- de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí,
\quad
pudiendo haber sido reemplazados, en el puente de alquileno antes definido, uno o varios átomos de H por R^{14}, y
\quad
pudiendo estar sustituido el puente de alquileno antes definido con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar
-
a través de un enlace sencillo o doble,
-
a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico,
-
a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien
-
a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado,
R^{3}
significa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} ó (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-4},
X
significa un puente de alquileno C_{1-8} sin ramificar y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, alquilenoxi C_{2-4} ó (alquileno C_{2-4})-NR^{4}-,
\quad
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, puede estar unido además el puente X a R^{2}, incluyendo el átomo de N unido a R^{2} y X, con formación de un grupo heterocíclico, y
\quad
pudiendo estar sustituido un átomo de C con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilenoxi C_{2-4} no tenga ningún sustituyente hidroxi; y
W
significa -CR^{6a}R^{6b}-O-, -CR^{7a}=CR^{7c}-, -CR^{6a}R^{6b}-NR^{8}-, -CR^{7a}R^{7b}-CR^{7c}R^{7d}- ó -NR^{8}-CR^{6a}R^{6b}-,
Z
significa un enlace sencillo, alquileno C_{1-4}, en donde dos átomos de C contiguos pueden estar unidos entre sí con un puente alquileno C_{1-4} adicional,
\quad
pudiendo un átomo de C del puente de alquileno estar sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, estar sustituidos con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes, pudiendo estar unidos entre sí dos radicales alquilo, con formación de un anillo carbocíclico, e
Y
está seleccionado del grupo de los grupos cíclicos divalentes
288
\quad
pudiendo estar sustituidos los grupos cíclicos antes mencionados una o varias veces en uno o varios átomos de C con R^{20}, en el caso de un grupo fenilo además también una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH pueden estar sustituidos con R^{21}, y
A
tiene uno de los significados indicados para Cy,
B
tiene uno de los significados indicados para Cy,
b
tiene el valor 0 ó 1,
Cy
significa un grupo carbo- o heterocíclico seleccionado de uno de los siguientes significados
-
un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 eslabones,
-
un grupo carbocíclico insaturado de 4 a 7 eslabones,
-
un grupo fenilo,
-
un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones o insaturado de 5 a 7 eslabones con un átomo de N, de O ó de S como heteroátomo,
-
un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones con dos o más átomos de N o con uno o dos átomos de N y un átomo de O o de S como heteroátomos,
-
un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones con uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de N, O y/o S,
\quad
pudiendo los grupos de 4, 5, 6 ó 7 eslabones antes indicados estar unidos de manera condensada con un anillo de fenilo o con un anillo de piridina, a través de dos átomos de C comunes contiguos, y
\quad
pudiendo en los grupos de 5, 6 ó 7 eslabones antes mencionados haber sido reemplazados uno o dos grupos -CH_{2}- no contiguos, de manera independiente entre sí, por un grupo -CO-, -C(=CH_{2})-, -(SO)- ó -(SO_{2}), y
\quad
pudiendo los grupos saturados de 6 ó 7 eslabones antes indicados presentarse también como sistemas anulares puenteados con un puente imino, N-(alquil C_{1-4})-imino, metileno, (alquil C_{1-4})-metileno ó di-(alquil C_{1-4})-metileno, y
\quad
pudiendo estar los grupos cíclicos antes mencionados, sustituidos una o varias veces en uno o varios átomos de C con R^{20}, en el caso de un grupo fenilo también adicionalmente una vez con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R^{21},
R^{4}
significa H, alquilo C_{1-6} ó alquenilo C_{2-6},
R^{6a}, R^{6b} significan H, alquilo C_{1-4} ó CF_{3},
R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, R^{7d} significan H, F, alquilo C_{1-4} ó CF_{3},
R^{8}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} ó (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3},
R^{10}
significa hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{1-3}, amino-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alcoxi C_{1-3} o bien (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alcoxi C_{1-3}, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo ó (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo,
R^{11}
significa alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO- ó Cy-,
R^{12}
tiene uno de los significados indicados para R^{20},
R^{13}
tiene uno de los significados indicados para R^{17}, salvo carboxi,
R^{14}
significa halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO-, R^{15}-O-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-NH-, R^{15}-SO_{2}-NH-, R^{15}-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-O-alquilo C_{1-3}, R^{16}R^{17}N-alquilo C_{1-3}, R^{18}R^{19}N-CO-alquilo C_{1-3} ó Cy-alquilo C_{1-3},
R^{15}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}) fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo ó piridinil-alquilo C_{1-3},
R^{16}
significa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7}, (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-3}, amino-alquilo C_{2-6}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6} ó (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6},
R^{17}
tiene uno de los significados indicados para R^{16} o bien fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridinilo, dioxolan-2-ilo, -CHO, (alquil C_{1-4})-carbonilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilamino-alquilo C_{2-3}, N-(alquil C_{1-4}-carbonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-(alquilo C_{2-3}), (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino-alquilo C_{2-3} ó N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3},
R^{18}, R^{19}, de manera independiente entre sí, significan H ó alquilo C_{1-6},
R^{20}
significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, R^{22}-alquilo C_{1-3} o bien uno de los significados indicados para R^{22},
R^{21}
significa alquilo C_{1-4}, \omega-hidroxi-(alquilo C_{2-3}), \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-6}, \omega-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-(cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6}, fenil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo ó (alquil C_{1-4})-sulfonilo,
R^{22}
significa fenil-alcoxi C_{1-3}, OHC-, HO-N=HC-, (alcoxi C_{1-4})-N=HC-, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-tio, carboxi, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, (cicloalquil C_{3-6})-amino-carbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-(alquil C_{2-4})-amino-carbonilo, fenil-aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfinilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (alquil C_{1-4})-carbonil-amino, (cicloalquilen C_{3-6})-imino, fenil-(alquil C_{1-3})-amino, o bien N-(alquil C_{1-4})-fenil-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, propionilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)-carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilamino,
pudiendo, en los grupos y radicales antes mencionados, en especial en A, B, W, X, Y, Z, R^{1} hasta R^{4}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7a}, R^{7b},R^{7c}, R^{7d}, R^{8}, y R^{10} hasta R^{22}, estar sustituidos en cada caso uno o varios átomos de C, de manera adicional, una o varias veces con F y/o en cada caso estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, adicionalmente, y una sola vez, con Cl o Br y/o en cada caso uno o varios anillos de fenilo, de manera independiente entre sí, y adicionalmente, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo de F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, aminocarbonilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3} y di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, y/o pudiendo estar sustituidos una vez con nitro, y
pudiendo estar reemplazado el átomo de H de un grupo carboxi presente o un átomo de H unido a un átomo de N, en cada caso, por un radical eliminable in vivo,
sus tautómeros, sus diasterómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales,
con las siguientes salvedades (M2) y (M3)
(M2)
en caso de que W signifique -CH=CH- e Y signifique un grupo fenileno y Z sea un enlace sencillo, los puentes X y Z están en posición para uno con respecto a a otro en el anillo de fenileno del grupo Y y al menos se cumple una de las siguientes condiciones:
(a)
el grupo Y con el significado de fenileno está sustituido al menos una vez,
(b)
b tiene el valor 0 y el radical A está sustituido al menos dos veces,
(c)
b tiene el valor 1;
(M3)
no están incluidos los siguientes compuestos individuales:
\quad
N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida,
\quad
N-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3-fenil-propionamida,
\quad
3-(4-cloro-fenil)-N-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-etil}-acrilamida,
\quad
N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino]-etil}-isobutiramida,
\quad
{2-[3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-etil}-fenoxi)-2-hidroxi-propilamino]-etil}-amida de ácido ciclopentanocarboxílico,
\quad
2-(4-cloro-fenoxi)-N-(2-{4-[2-hidroxi-3-(2-fenilacetilamino-etilamino)-propoxi]-fenil}-etil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de amida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1}, R^{2} significan, de manera independiente entre sí, H, un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con el radical R^{11}, o bien un radical fenilo eventualmente sustituido una o varias veces con el radical R^{12} y/o sustituido una vez con nitro, con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2} tiene un significado distinto de H, o bien
R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno C_{2-8}, en el cual
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -CH=N- ó -CH=CH- y/o
-
uno o dos grupos -CH_{2}-, de manera independiente entre sí, pueden haber sido reemplazados por -O-, -S-, -CO-, -C(=CH_{2})- ó -NR^{13}- de manera tal que los heteroátomos no estén unidos directamente entre sí,
\quad
pudiendo haber sido reemplazados, en los puentes de alquileno antes definidos, uno o varios átomos de H por R^{14}, y
\quad
pudiendo estar sustituidos los puentes de alquileno antes definidos con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, de manera tal que la unión entre el puente de alquileno y el grupo Cy tiene lugar
-
a través de un enlace sencillo o doble,
-
a través de un átomo de C común, con formación de un sistema anular espirocíclico,
-
a través de dos átomos de C y/o de N comunes, contiguos, con formación de un sistema anular bicíclico condensado, o bien
-
a través de tres o más átomos de C y/o de N, con formación de un sistema anular puenteado,
X
significa un puente de alquileno C_{1-4}, sin ramificar y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, también significa -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, alquilenoxi C_{2-4} ó (alquileno C_{2-4})-NR^{4}-,
\quad
pudiendo estar un átomo de C sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, en cada caso, con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes, con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilen-oxi C_{2-4} no tenga ningún sustituyente hidroxi; y
Z
significa un enlace sencillo, alquileno C_{1-4}, en donde dos átomos de C contiguos pueden estar unidos entre sí con un puente alquileno C_{1-4} adicional,
\quad
pudiendo un átomo de C del puente de alquileno estar sustituido con R^{10} y/o uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, estar sustituidos con uno o dos radicales alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes, y
b
tiene el valor 0,
R^{10}
significa hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3}, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (ciclo-alquilen C_{3-6})-imino, amino-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-3}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{1-3}, amino-alcoxi C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-amino-alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-4})-amino-(alcoxi C_{1-3}) o bien (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alcoxi C_{1-3},
R^{14}
significa halógeno, alquilo C_{1-6}, R^{15}-O-, R^{15}-O-CO-, R^{15}-CO-, R^{15}-CO-O-, R^{16}R^{17}N-, R^{18}R^{19}N-CO-, R^{15}-O-alquilo C_{1-3}, R^{15}-O-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-alquilo C_{1-3}, R^{15}-CO-O-alquilo C_{1-3}, R^{16}R^{17}N-alquilo C_{1-3}, R^{18}R^{19}N-CO-alquilo C_{1-3} ó Cy-alquilo C_{1-3},
R^{15}
significa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R^{17}
tiene uno de los significados indicados para R^{16} o bien significa fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilamino-alquilo C_{2-3}, N-((alquil C_{1-4})-carbonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-(alquilo C_{2-3}), (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonil-amino-alquilo C_{2-3} ó N-(alquil C_{1-4}-sulfonil)-N-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-3},
R^{20}
significa halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, R^{22}-alquilo C_{1-3} o bien tiene uno de los significados indicados para R^{22},
R^{21}
significa alquilo C_{1-4}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-6}, \omega-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-6}, \omega-(cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-6}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, (alquil C_{1-4})-carbonilo, carboxi, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo ó (alquil C_{1-4})-sulfonilo,
R^{22}
significa fenilo, fenil-(alcoxi C_{1-3}), alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-tio, carboxi, (alquil C_{1-4})-carbonilo, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-carbonilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilo, (alquil C_{1-4})-sulfinilo, (alquil C_{1-4})-sulfonilamino, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, (ciclo-alquilen C_{3-6})-imino, fenil-(alquil C_{1-3})-amino, o bien N-(alquil C_{1-4})-fenil-(alquil C_{1-3})-amino, acetilamino, propionilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilmetilamino, hidroxialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)-carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)-carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino o alquilaminocarbonilamino,
teniendo los grupos y radicales R^{3}, R^{4}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7a}, R^{7b},R^{7c}, R^{7d}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{16}, R^{18}, R^{19}, W, Y, A, Cy el significado indicado en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de amida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque
R^{1}, R^{2}, de manera independiente entre sí, significan H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, \omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{2-3}, (alcoxi C_{1-4})-carbonil-alquilo C_{1-4}, carboxi-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{2-4}, (alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{2-4}, (cicloalquilen C_{3-6})-imino-alquilo C_{2-4}, pirrolidinilo, N-(alquilo C_{1-4})-pirrolidinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-4})-pirrolidinil-alquilo C_{1-3}, piperidinilo, N-(alquil C_{1-4})-piperidinilo, piperidinil-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-4})-piperidinil-alquilo C_{1-3}, fenilo, fenil-alquilo C_{1-3}, piridilo o piridil-alquilo C_{1-3},
pudiendo, en los grupos y radicales antes mencionados, estar sustituidos uno o varios átomos de C una o varias veces con F y/o estar sustituidos uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez con Cl o Br, y
pudiendo el radical fenilo o piridilo estar sustituido una o varias veces con el radical R^{12} definido en la reivindicación 1, y/o una sola vez con nitro,
con la salvedad de que al menos uno de los radicales R^{1}, R^{2} tiene un significado distinto de H.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de amida de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman un puente de alquileno de manera tal que R^{1}R^{2}N- significa un grupo seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, 2,5-dihidro-1H-pirrol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina, piperazina, en donde la función imina libre está sustituida con R^{13}, oxima de piperidin-4-ona, (alquil C_{1-4})-oxima de piperidin-4-ona, morfolina y tiomorfolina,
pudiendo, de acuerdo con la reivindicación 1, haber sido reemplazados por R^{14} uno o varios átomos de H, y/o pudiendo los grupos antes mencionados, de la manera indicada en la reivindicación 1, estar sustituidos con uno o dos grupos carbo- o heterocíclicos Cy, iguales o diferentes, y/o
poseyendo R^{13}, R^{14} y Cy el significado indicado en la reivindicación 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de amida de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el grupo 289 tiene un significado de acuerdo con una de las siguientes fórmulas parciales
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
291
2910
292
2920 
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en donde uno o varios átomos de H del heterociclo formado por el grupo R^{1}R^{2}N- pueden haber sido reemplazados por R^{14} y el anillo unido al heterociclo formado por el grupo R^{1}R^{2}N- puede estar sustituido una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un anillo de fenilo, puede estar sustituido adicionalmente también, una sola vez, con nitro, y
X', X'', de manera independiente entre sí, significan un enlace sencillo o bien alquileno C_{1-3}, y
\quad
en caso de que el grupo Y esté unido con X' o con X'' a través de un átomo de C, también -(alquilen C_{1-3})-O-, -(alquilen C_{1-3})-NH- ó -(alquilen C_{1-3})-N(alquilo C_{1-3})-, y
\quad
pudiendo en los significados antes mencionados para X', X'', en cada caso, estar sustituido un átomo de C con R^{10}, y/o uno o dos átomos de C, en cada caso con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{4-7} y (cicloalquenil C_{4-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar dos sustituyentes alquilo y/o alquenilo unidos entre sí, con formación de un sistema anular carbocíclico, y
\quad
pudiendo, en X', X'', estar sustituidos en cada caso uno o varios átomos de C, de manera independiente entre sí, una o varias veces con F y/o en cada caso uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez, con Cl ó Br, y
\quad
en donde R^{2}, R^{10}, R^{13}, R^{14}, R^{18}, R^{20}, R^{21} y X tienen los significados que se han indicado en la reivindicación 1 ó 2.
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6. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque X significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y
en caso de que el grupo Y esté unido con X a través de un átomo de C, significa también -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-C\equivC-, -CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-NR^{4}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NR^{4}-,
pudiendo estar unido el puente X a R^{1}, incluyendo el átomo de N unido a R^{1} y a X, con formación de un grupo heterocíclico, y
pudiendo en X estar sustituido un átomo de C con un radical hidroxi, \omega-hidroxi-alquilo C_{1-3}, \omega-(alcoxi C_{1-4})-alquilo C_{1-3} y/o alcoxi C_{1-4}, y/o uno o dos átomos de C, en cada caso con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3}, pudiendo estar unidos entre sí dos sustituyentes alquilo, con formación de un sistema anular carbocíclico, y
pudiendo en cada caso estar sustituidos uno o varios átomos de C, una o varias veces con F y/o en cada caso uno o dos átomos de C, de manera independiente entre sí, una sola vez con Cl ó Br, y
con la salvedad de que el grupo X con el significado de alquilen C_{2-4}-oxi no presenta sustituyentes hidroxi.
en donde R^{1}, R^{4} y R^{10} tienen uno de los significados indicados en la reivindicación 1 ó 2.
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7. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Z es un enlace sencillo, -CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-, pudiendo estar sustituidos de manera independiente entre sí uno o dos átomos de C, una o dos veces, con F, CH_{3} ó CF_{3}, y/o una sola vez con Cl.
8. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque W significa -CH_{2}-O-, -CH_{2}-NR^{8}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH=CH-,
en donde en cada caso uno o dos átomos de C pueden estar sustituidos, de manera independiente entre sí, con F, CH_{3} ó CF_{3},
en donde R^{8} tiene uno de los significados indicados en la reivindicación 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el grupo A significa fenilo, piridilo o naftilo,
pudiendo los grupos cíclicos antes mencionados estar sustituidos una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y una sola vez, con nitro, y/o uno o varios grupos NH con R^{21}, y
R^{20} y R^{21} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque b tiene el valor 0.
11. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque b tiene el valor 1 y B tiene un significado seleccionado del grupo compuesto por fenilo, furanilo, tienilo y piridilo,
pudiendo los grupos cíclicos antes mencionados estar sustituidos una o varias veces, en uno o varios átomos de C, con R^{20}, y en el caso de un grupo fenilo puede estar sustituido también, de manera adicional y una sola vez, con nitro, y
R^{20} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 ó 2.
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12. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque
A
tiene un significado de acuerdo con la reivindicación 9,
B
tiene un significado de acuerdo con la reivindicación 11, y
b
tiene el valor 0 ó 1.
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13. Compuestos de amida según la reivindicación 12, caracterizados porque
R^{1}, R^{2} están definidos como en la reivindicación 3 ó 4,
X
está definido como en la reivindicación 6,
W
está definido como en la reivindicación 8, y
Z
está definido como en la reivindicación 7.
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14. Compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque
R^{20}
significa F, Cl, Br, I, OH, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, difluorometilo, trifluoro-metilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, carboxi o (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, pudiendo tener sustituyentes R^{20} que estén presentes varias veces, significados iguales o diferentes, y en el caso de un anillo de fenilo, éste puede estar sustituido adicionalmente también, una sola vez, con nitro.
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15. Compuestos de amida según la reivindicación 1, seleccionados del grupo de fórmulas
(1) N-[3-Cloro-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(2) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-ciano-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(3) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-acetamida
(4) N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-prop-1-inil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(5) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-il]-acetamida
(6) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-5-il]-acetamida
(7) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acetamida
(8) 2-(3-Cloro-bifenil-4-iloxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(9) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(10) 2-(4-terc.-Butil-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(11) Ester metílico de ácido 3-cloro-4-{[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilcarbamoíl]-metoxi}-benzoico
(12) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2,4-dibromo-fenoxi)-acetamida
(13) 2-(4-Bromo-2-cloro-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(14) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(4-yodo-2-metil-fenoxi)-acetamida
(15) Ester metílico de ácido (2-{2-cloro-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etilamino)-acético
(16) N-[3-Cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(17) N-{3-Cloro-4-[2-(etil-propil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(18) N-{3-Cloro-4-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(19) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-dimetilamino-fenoxi)-acetamida
(20) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
(21) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
(22) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-furan-2-il-fenoxi)-acetamida
(23) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-tiofen-2-il-fenoxi)-acetamida
(24) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-piridin-3-il-fenoxi)-acetamida
(25) 2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(26) N-{3-Cloro-4-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(27) Ester etílico de ácido 1-(2-{2-cloro-4-[2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico
(28) N-[3-Cloro-4-(3-dietilamino-propoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(29) N-{4-[2-(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-3-cloro-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(30) N-{3-Cloro-4-[2-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(31) N-[3-Bromo-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(32) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(33) N-{3-Cloro-4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(34) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-nitro-fenil]-acetamida
(35) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometoxi-fenilamino)-acetamida
(36) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-acetamida
(37) 2-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acetamida
(38) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
(39) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(40) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(41) (E)-3-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-N-(4-dimetilaminometil-fenil)-acrilamida
(42) (E)-3-[5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il]-N-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acrilamida
(43) (E)-N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etilamino]-fenil}-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
(44) (E)-N-[3-Cloro-4-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
(45) 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-acetamida
(46) (E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metil-fenil]-acrilamida
(47) (E)-3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-acrilamida
(48) (E)-N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acrilamida
(49) N-[3-Cloro-4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
(50) N-{3-Cloro-4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-acetamida
incluyendo sus sales.
16. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Composición que contiene al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, junto a, eventualmente, una o varias sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
18. Medicamento que contiene al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, eventualmente junto con una o varias sustancias excipientes inertes y/o agentes diluyentes inertes.
19. Empleo no terapéutico de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para influir en el comportamiento de alimentación de un mamífero a través de la disminución del hambre, contención del apetito, control del comportamiento de alimentación, y/o producción de una sensación de saciamiento.
20. Empleo no terapéutico de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para reducir el peso corporal y/o para evitar el aumento del peso corporal de un mamífero.
21. Empleo de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento con actividad antagonista hacia receptor de MCH.
22. Empleo de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas y/o enfermedades causados por la MCH o que se hallan en otra relación causal con la MCH.
23. Empleo de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos y/o trastornos de la alimentación, en especial obesidad, bulimia, bulimia nerviosa, caquexia, anorexia, anorexia nerviosa e hiperfagia.
24. Empleo de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados a la obesidad, en especial diabetes, especialmente diabetes tipo II, complicaciones diabéticas, entre ellas retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, tolerancia patológica a la glucosa, insuficiencia cardíaca, afecciones cardiocirculatorias, en especial arterioesclerosis e hipertensión arterial, artritis y gonitis.
25. Empleo de al menos un compuesto de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de hiperlipidemia, acumulación de grasa, trastornos emocionales, trastornos de la afectividad, depresiones y estados de angustia.
26. Medicamentos que contienen
una primera sustancia activa que está seleccionada de los compuestos de amida según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 y/o una sal de acuerdo con la reivindicación 16, inclusive los compuestos excluidos por las salvedades (M2) y (M3) de acuerdo con la reivindicación 1, y
una segunda sustancia activa que está seleccionada del grupo compuesto por sustancias activas para el tratamiento de diabetes, sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabéticas, sustancias activas para el tratamiento de obesidad, preferentemente distintas a antagonistas de MCH, sustancias activas para el tratamiento de hipertensión, sustancias activas para el tratamiento de hiperlipidemia, inclusive arterioesclerosis, sustancias activas para el tratamiento de artritis, sustancias activas para el tratamiento de estados de angustia y sustancias activas para el tratamiento de depresiones,
junto a, eventualmente, una o más sustancias excipientes inertes y/o agentes diluyentes inertes.
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