RS20050330A - Nova amidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja - Google Patents

Nova amidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja

Info

Publication number
RS20050330A
RS20050330A YUP-2005/0330A YUP20050330A RS20050330A RS 20050330 A RS20050330 A RS 20050330A YU P20050330 A YUP20050330 A YU P20050330A RS 20050330 A RS20050330 A RS 20050330A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
chloro
phenyl
phenoxy
group
Prior art date
Application number
YUP-2005/0330A
Other languages
English (en)
Inventor
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Muller
Gerald Jurgen Roth
Philipp Lustenberger
Klaus Rudolf
Thorsten Lehmann-Lintz
Kirsten Arndt
Ralf Lotz
Martin Lenter
Heike Andrea Wieland
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Publication of RS20050330A publication Critical patent/RS20050330A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nova amidna jedinjenja koja imaju MCH-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja. Predmetni pronalazak se odnosi na amidna jedinjenja opšte formule I pri čemu grupe i radikali A, B, b, W, X, Y, Z, R2, R2 i R3 imaju značenja navedena u zahtevu 1. Osim toga, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan amid prema pronalasku. Zbog svoje antagonističke aktivnosti prema MCH-receptoru, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su podesne za lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a psoebno gojaznosti, bulimije, anoreksije, hiperfagije i dijabetesa.

Description

Nova amidna jedinjenja koja imaju MCH - antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja
Predmetni pronalazak se odnosi na nova amidna jedinjenja, te na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihovu primenu kao MCH antagonista i njihovu primenu za pripremanje farmaceutskog preparata koji je podesan za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za dejstvo na ponašanje pri ishrani i za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara. On se dalje odnosi na kompozicije i medikamente koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, kao i na postupke za njihovo pripremanje.
Stanje tehnike
Uzimanje hrane i njena konverzija u telu je esencijalni deo života svih živih bića. Zbog toga u opštem slučaju prekomerno uzimanje i konverzija hrane dovode do problema, a takođe i do bolesti. Promene u načinu života ljudi, kao i njihove ishrane, a posebno u industrijalizovanim zemljama podstakle su pojavu gojaznosti u prethodnim dekadama. Kod obolelih ljudi gojaznost direktno dovodi do ograničene pokretljivosti i pogoršanja kvaliteta života. Gojaznost zajedno sa još nekim dodatnim faktorom često dovodi do pojave drugih bolesti kao što su, na primer, dijabetes, dislipidemija, povišeni krvni pritisak, arterioskleroza i koronarne srčane bolesti. Pored toga, velika telesna težina sama po sebi dovodi do povećanog naprezanja potpornog i lokomotornog sistema, što može dovesti do hroničnog bola i bolesti kao što su artritis ili osteoartritis. Stoga gojaznost predstavlja ozbiljan zdravstveni problem za društvo.
Izraz gojaznost označava višak adipoznog tkiva. U vezi sa tim, gojaznost se u osnovi ogleda u povećanom nivou masti koji dovodi do opasnosti po zdravlje. Skorašnjim analizama nije bilo moguće precizno odrediti razliku između normalnih pojedinaca i onih koji pate od gojaznosti, ali se pretpostavlja da opasnost po zdravlje koja prati gojazost kontinualno raste sa povećanjem nivoa masti. Iz razloga jednostavnosti kod predmetnog pronalaska se prevashodno smatra da pojedinci sa Indeksom telesne mase (engl. Bodv Mass Index, skr. BMI) koji je definisan kao telesna težina merena u kilogramima podeljena sa visinom (u metrima) na kvadrat, većim od 25, a posebno većim od 30 pate od gojaznosti.
Osim fizičke aktivnosti i promena u ishrani, trenutno ne postoje zadovoljavajuće opcije za lečenje u cilju efikasnog smanjenja telesne težine. Međutim, pošto je gojaznost glavni faktor rizika za razvoj ozbiljnih bolesti, koje čak mogu predstavljati i opasnost po život, postaje sve važnije da se dođe do farmaceutskih aktivnih supstanci za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti. Jedan od nedavno predloženih pristupa ovom problemu je terapeutska primena MCH antagonista (upor. između ostalog WO 01/21577, WO 01/82925).
Hormon koji koncentriše melanin (engl. melanin - concentrating hormone, skr. MCH) je ciklični neuropeptid koji se sastoji od 19 amino kiselina. On se prvenstveno sintetiše u hipotalamusu sisara i odatle putuje do drugih delova mozga putem aksona neurona hipotalamusa. Kod ljudi se njegova biološka aktivnost prenosi preko dva različita receptora kuplovana sa glikoproteinima (GPCR) iz familije GPCR- ova srodnih rodopsinu, naime MCH receptora 1 i 2 (MCH - 1R, MCH - 2R).
Ispitivanja funkcije MCH na životinjskim modelima pokazala su dobre indikacije u vezi uloge ovog peptida u regulisanju energetskog balansa, ti. promeni metaboličke aktivnosti i unošenja hrane [1,2]. Na primer, posle intraventrikulatnog davanja MCH pacovima, unošenje hrane je bilo smanjeno u poređenju sa kontrolnim životinjama. Osim toga, transgenski pacovi koji su proizvodili više MCH nego kontrolne životinje, kada su bili na dijeti sa unošenjem velike količine masti, reagovali su tako da su dobijali znatno veću težinu od životinja kojima nije bio eksperimentalno izmenjen nivo MCH. Takođe je utvrđeno postojanje pozitivne korelacije između faza povećane želje za hranom i količine MCH iRNK u hipotalamusu pacova. Međutim, eksperimenti sa miševima kod kojih je blokiran MCH su posebno važni za dokazivanje funkcije MCH. Nedostatak ovog neuropeptida rezultirao je mršavim životinjama sa smanjenom količinom masti koje su uzimale znatno manje hrane od kontrolnih životinja.
Anorektični efekti MCH se kod glodara prenose posredstvom MCH - 1R [3 - 6] kuplovanog sa Gvs. Za razliku od primata, albino tvorova i pasa, kod glodara do sada nije otkriven nijedan drugi receptor. Posle gubitka MCH - 1R, takvi miševi su imali manju masu masti, povećanu konverziju energije i kada su bili na dijeti sa puno masnoća nisu toliko dobijali na težini u poređenju sa kontrolnim životinjama. Druge indikacije važnosti MCH - MCH - 1R sistema u regulaciji energetskog balansa rezultovale su iz eksperimenata sa antagonistom receptora (SNAP - 7941)
[3]. Tokom dugotrajnih eksperimenata životinje tretirane antagonistom su gubile značajan deo svoje težine.
Osim svog anorektičnog efekta MCH - 1R antagonist SNAP - 7941 takođe ima dodatne anksiolitičke i antidepresivne efekte u eksperimentima ponašanja kod pacova [3]. Stoga postoje jasne indikacije daje MCH - MCH - 1R sistem uključen ne samo u regulaciju energetskog balansa, već takođe i u afektivost.
Literatura:
1. Qu, D., et al.,A role for melanin - concentraitng hormone in centralregulation offeeding behaviour.Nature, 1996. 380(6571): p. 243 - 7. 2. Shimada, M., et al.,Mice lacking melanin - concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature, 1998.396(6712): p. 670 - 4. 3. Borowsky, B., et al.,Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin - concentrating hormone - 1 receptor antagonist.Nat Med, 2002. 8(8): p. 825 - 30. 4. Chen, Y., et al.,Targeted disruption ofthe melanin - concentraitng hormone receptor- 1 results in hyperphagia and resistance to diet- induced obesity.Endocrinologv, 2002. 143(7): p. 2469-77. 5. Marsh, D J., et al.,Melanin - concentrating hormone 1 receptor- đeScientmice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism.Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al.,T- 226296: A novel, orally active and selective melanin - concentrating hormone receptor antagonistEur J. Pharmacol, 2002.438(3): p. 129 - 35. U patentnoj literaturi su predlagana izvesna amino jedinjenja kao MCH antagonisti. Tako su u WO 01/21577 (Takeda) opisana jedinjenja formule
u kojoj Ar<1>označava cikličnu grupu, X označava razdvojnu (odstojnu) grupu, odn. spejser, Y označava vezu ili razdvojnu grupu, Ar označava aromatični prsten koji može biti kondenzovan sa nearomatičnim prstenom, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H ili ugljovodoničnu grupu, dok R<1>i R<2>zajedno sa susednim N atomom mogu obrazovati hetero prsten koji sadrži N i R<2>sa Ar može takođe obrazovati spirociklični prsten, a R zajedno sa susednim N atomom i Y može obrazovati hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagonisti za lečenje gojaznosti.
Pored toga u WO 01/82925 (Takeda) su takođe opisana jedinjenja formule
u kojoj Ar<1>označava cikličnu grupu, X i Y predstavljaju razdvojne grupe, Ar označava eventualno supstituisani kondenzovani policiklični aromatični prsten, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H ili ugljovodoničnu grupu, dok R<1>i R<2>zajedno sa susednim N atomom mogu obrazovati heterociklični prsten koji sadrži N i R<2>zajedno sa susednim N atomom i Y može obrazovati hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagonisti za lečenje gojaznosti,interalia.
U EP 073 016 Al (Boehringer Ingelheim) 1 - ariloksi - 3 - alkilamino - 2 - propanoli opšte formule pri čemu Rimože predstavljati ariloksialkilen su predloženi,interalia,za primenu kao srčani ili koronarni terapeutski agenti ili za sniženje krvnog pritiska. Međutim, ne spominje se da ova jedinjenja imaju dejstvo kao MCH - antagonisti.
U US 3,994,900 se spominju,interalia,n - (4 - alkoksi - fenil) - 3 - fenil - akrilamid, n - (4 - alkiltio - fenil) - 3 - fenil - akrilamid, n - (4 - alkilsulfinil - fenil) - 3 - fenil - akrilamid i n - (4 - alkilsulfonil - fenil) - 3 - fenil - akrilamid kao polazne materije za sintetizovanje dihidrohinolinskih derivata.
U DE 1088955 se navode,interalia,jedinjenja N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - fenil - akrilamid i N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid.
U WO 00/06153, u kome se predlažu jedinjenja sa CCR5 receptorskom aktivnošću, spominje se,interalia,jedinjenje 3 - (3, 4 - dihloro - fenil) - N - [3 - (2 - diizopropilamino - etoksi) - 4 - metoksi - fenil] - akrilamid.
U FR1176918 se spominju jedinjenja (N - [4 - (2 - morfolin - 4 - iletoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid) i N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid.
U članku A. P. Tamiz et al., J. Med. Chem. 42 (17), 1999, 3412 - 3420, se spominje jedinjenje (3 -
(4 - hloro - fenil) - N - {2 - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - etil} - akrilamid).
U DE 3016827, koji se odnosi na jedinjenja koja imaju dejstvo na kardiovaskularni sistem, jedinjenja N - {2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilamino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - izobutiramid, ciklopentankarboksilne kiseline {2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilamino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - amid i 2 - (4 - hloro - fenoksi) - N - (2 - {4 - [2 - hidroksi - 3 - (2 - fenilaceulamino - etilamino) - propoksi] - fenil} - etil) - acetamid,interalia,su spomenuti na strani 55.
Cilj pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuju nova amidna jedinjenja, a posebno ona koja su delotvorna kao MCH antagonisti.
Sledeći cilj pronalaska je da obezbedi nova amidna jedinjenja koja omogućavaju da se utiče na navike pri ishrani kod sisara a posebno da se postigne smanjenje telesne težine i/ili spreči porast telesne težine kod sisara.
Predmetni pronalazak dalje ima za cilj realizaciju novih farmaceutskih kompozicija podesnih za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Poseban cilj ovog pronalaska je da se realizuju farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja metabolizma kao što su gojaznost i/ili dijabetes, kao i bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznošću i dijabetesom. Drugi ciljevi predmetnog pronalaska su vezani za demonstraciju poželjnih primena jedinjenja prema pronalasku. Pronalazak takođe ima za cilj realizaciju postupka za dobijanje amidnih jedinjenja prema pronalasku. Drugi ciljevi predmetnog pronalaska su odmah uočljivi stručnjaku iz odgovarajuće oblasti na osnovu napred navedenih napomena i onoga što sledi.
Suština pronalaska
Prvi predmet aktuelnog pronalaska obuhvata amidna jedinjenja opšte formule I
Amidna jedinjenja opšte formule I
u kojoj
R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci.g - alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti supstituisana sa - 0 -, - S -, - NH -, - N(Ci_4- alkil) - ili - N(CO - 0 - C1.4- alkil) -, ili fenil ili piridinil grupu eventualno mono - ili polisupstituisanu grupu R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, ili
R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most pri čemu
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa
-CH=N- ili -CH=CH-i/ili
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -0-,-S-,-SO-,-(S02)-,-C=N-0-R18-,-CO-,-C(=CH2)- ili -NR13- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani,
pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti supstituisani saR<14>, i
napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
- preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem,
R<3>označava H, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil ili C3.7- cikloalkil - (4.4- alkil,
X označava C4.8- alkilenski most pri čemu
- - CH2- grupa može biti supstituisana sa - CH=CH - ili - C=C - i/ili
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -0-,-S-,-(SO)-,-(S02)-,-CO- ili -NR4-na takav način da dva 0,S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada direktno međusobno povezani,
pri čemu alkilenski most može biti povezan sa R<1>tako da sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, pri čemu most X može dodatno biti povezan sa R<2>tako da sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
dva C atoma ili jedan C i jedan N atom iz alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C4.4- alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci.
6- alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, C3.7 - cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, C4.7 -
cikloalkenil i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezana, obrazujući karbociklični sistem, i
W je izabran između - CR6aR<6b>- 0 -, - CR7a = CR7c -, - CR6aR6b-NR8 -, - CR7aR7b -
CR7cR7d - i - NR8 - CR6aR6b -,
Z označava jednostruku vezu, C1.4- alkilen, pri čemu dva susedna C atoma mogu biti međusobno povezana sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, pri čemu C atom u alkilenskom mostu može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisana sa jednom ili dve identične ili različite Ci.6- alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični prsten, i
Y označava jedno od značenja datih za Cy,
pri čemu R<1>može biti povezan sa Y tako da sa grupom X i N atomom vezanim sa R<1>i X, obrazuju heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y,
i/ili
X može biti povezano sa Y tako da obrazuju karbo - ili heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i
A ima jedno od značenja datih za Cy,
B ima jedno od značenja datih za Cy,
b označava vrednost 0 ili 1,
Cy označava karbo - ili heterocikličnu grupu izabranu između jednog od sledećih značenja
- zasićena 3 - do 7 - člana karbociklična grupa,
- nezasićena 4 - do 7 - člana karbociklična grupa,
- fenil grupa,
- zasićena 4 - do 7 - člana ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa N, 0 ili S atomom kao heteroatomom, - zasićena ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa dva ili više N atoma ili sa jednim ili dva N atoma i 0 ili S atomom kao heteroatomima, - aromatična heterociklična 5 - ili 6 - člana grupa sa jednim ili više identičnih ili različitih heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S,
pri čemu napred navedene 4 -, 5 -, 6 - ili 7 - člane grupe preko dva zajednička, susedna C atoma mogu biti kondenzovane sa fenil ili piridin prstenom, i
u napred navedenim 5 -, 6 - ili 7 - članim grupama jedna ili dve nesusedne - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa - CO -, - C(=CH2) -, -
(SO) - ili - (S02) - grupom, i
napred navedene zasićene 6 - ili 7 - člane grupe mogu takođe biti prisutne kao premošćeni ciklični sistem sa imino, N - (Cw - alkil) - imino, metilenskim, (4.4- alkil - metilenskim ili di - (C4.4- alkil) - metilenskim mostom, i
napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane najednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane saR21,
R<4>ima jedno od značenja datih za R<17>, C2-6- alkenil ili C3.6- alkinil,
R6aR6b označava H,Ci4-alkil iUCF3,
R7a,R7b,
R7c,R7doznačava H, F, Cw - alkil ili CF3,
R<8>označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil ili C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil,
R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, Cw - alkoksi, co - (C14- alkoksi) - Ci_3 -
alkil, karboksi, C1.4- alkoksikarbonil, amino, C1.4- alkil - amino, di - (C1.4- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, amino - C1.3- alkil, C1.4- alkil - amino - (4.3- alkil, di - (C14 - alkil) - amino - C1.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - Ci.3- alkil, amino - C1.3- alkoksi, C1.4- alkil - amino - C1.3- alkoksi, di - (C1.4- alkil) - amino - Ci_3 - alkoksi ili ciklo - C3.6- alkilenimino - Ci.3- alkoksi, aminokarbonil, C1.4- alkil - aminokarbonil, di - (C4.4- alkil) - aminokarbonil ili ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil,
R11 označava C2.6- alkenil, C2.6- alkinil,R15-0,R15-0 - CO, R15 -CO - 0, R<16>R17N,
R18R19N-COiUCy,
R12 ima jedno od značenja datih zaR20,
R<13>ima jedno od značenja datih za R<17>, sa izuzetkom karboksi,
R14 označava halogen, Ci.6- alkil, C2.6- alkenil, C2.6 - alkinil, R15 -0,R15-0 - CO, R15 -
CO,R1<5>- CO - 0,R16R1<7>N,R18R1<9>N - CO,R15 - 0 - C1.3- alkil, R<15>- 0 - CO - Cw - alkil, R15 - 0 - CO - NH, R15 - S02 - NH, R15 - 0 - CO - NH - Cw - alkil -, R15 - S02 - NH - Ci.3 - alkil -,R1<5>- CO - C w - alkil,R1<5>- CO - 0 - C1.3- alkil,R16R<17>N - C1.3- alkil, R18R19N. co. Cl 3. alkil ili Cy - C1.3- alkil,
R15 označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil, fenil - C1.3 -
alkil, piridinil ili piridinil - C1.3- alkil,
R16 označava H, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C^ - cikloalkil - C1.3- alkil, C4.7- cikloalkenil,
C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, co - hidroksi - C2_3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - C^ - alkil, amino - C2-6- alkil, Ci_4- alkil - amino - C2-6- alkil, di - (C1.4- alkil) - amino - C2.6- alkil ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C2_6- alkil,
R<1>7 ima jedno od značenja datih za R<16>ili označava
fenil, fenil - C1-3- alkil, piridinil, dioksolan - 2 - il, - CHO, C14 - alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil - Ci_3- alkil, C14 - alkoksikarbonil, C14 - alkoksikarbonil - C1.3 - alkil, C1.4- alkilkarbonilamino - C2.3- alkil, N - (C14 - alkilkarbonil) - N - (C14- alkil) - amino - C2-3- alkil, C14 - alkilsulfonil, C44 - alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (Ci.
4- alkilsulfonil) - N(Ci4 - alkil) - amino - C2.3- alkil,
R18,R19nezavisno jedan od drugog označavaju H ili Ci_6 - alkil,
R2<0>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci-6- alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, C^ -
cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi - C14 - alkil, R<22>- Ci.3- alkil ili jedno od značenja datih za R<22>,
R21 označava C14 - alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - C14 - alkoksi - C2-6- alkil, co - C14 -
alkil - amino - C2-6- alkil, co - di - (C14- alkil) - amino - C2-6- alkil, co - ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-6- alkil, fenil - Ci.3- alkil, C14 - alkil - karbonil, C14 - alkoksi - karbonil ili C14 - alkilsulfonil,
R<22>označava fenil - Ci_3- alkoksi, OHC, HO - N=HC, C14 - alkoksi - N=HC, C14 - alkoksi,
C14 - alkiltio, karboksi, C14 - alkilkarbonil, C14 - alkoksikarbonil, aminokarbonil, C14 - alkilaminokarbonil, di - (C14 - alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkil - amino - karbonil, ciklo - C^ - alkilenimino - karbonil, ciklo - C^ - alkilenimino - C24 - alkil - aminokarbonil, fenil - amino - karbonil, C14 - alkil - sulfonil, C14 - alkil - sulfinil, C14 - alkil - sulfonilamino, amino, C14 - alkilamino, di - (C14 - alkil) - amino, C14- alkil - karbonil - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - C1.3- alkilamino ili N - (C14 - alkil) - fenil - Ci_3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolin) karbonil, (1 - pirolidinil) karbonil, (1 - piperidinil) karbonil, (heksahidro -1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino,
pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima, a posebno u A, B, W, X, Y, Z, R<1>do R<4>, R<6a>,R6b,R7a,R7b,R7c,R7d,R8,R1<0>doR2<2>, uvek jedan ili više C atoma mogu biti dodatno mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma mogu dodatno biti monosupsittuisana sa Cl ili Br nezavisno jedan od drugog i/ili uvek jedan ili više fenil prstenova mogu dodatno, nezavisno jedan od drugog, imati jedan, dva ili tri supstituenta izabrana između F, Cl, Br, I, C1-4 - alkila, C1.4- alkoksi, difluorometila, trifluorometila, hidroksi, amino, C1.3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonila, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - Ci.
3- alkila, C1.3- alkilamino - C1.3- alkila - i di - (C1.3- alkil) - amino - Ci.3- alkila i/ili mogu biti monosupstituisani sa nitro, i
H atom iz bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom vezan za N atom mogu biti uvek supstituisani sa grupom koja se može odvojiti in vivo,
njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli,
uz sledeće uslove (Ml), (M2) i (M3)
(Ml) u slučaju da Y označava fenilen supstituisan sa - CN,
X označava - CH2- CH(OH) - CH2- 0 -, Z označava jednostruku vezu, R<1>označava linearnu ili razgranati alkil grupu sa 1 do 10 C atoma i R<2>i R<3>predstavljaju H, onda W ne predstavlja - CR6aR6b -O-,
(M2) u slučaju da W označava - CH=CH - i Y označava fenilen grupu i Z je jednostruka veza,
tada su mostovi X i Z u fenilen prstenu grupe Y u para poziciji jedan prema drugom i ispunjen je bar jedan od sledećih uslova:
(a) grupa Y koja predstavlja fenilen je bar monosupsittuisana,
(b) b ima vrednost 0 i grupa A je bar disupstituisana,
(c) b ima vrednost 1;
(M3) sledeća pojedinačna jedinjenja nisu uključena:
N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid,
N - [4 - (2 - morfolin - 4 - iletoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid,
3 - (4 - hloro - fenil) - N - {2 - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - etil} - akrilamid,
N - {2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilainino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - izobutiramid,
{2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilamino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - amid ciklopentankarboksilne kiseline, 2 - (4 - hloro - fenoksi) - N - (2 - {4 - [2 - hidroksi - 3 - (2 - fenilacetilamino - etilamino) - propoksi] - fenil} - etil) - acetamid.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama. Predmet pronalaska takođe obuhvata jedinjenja prema pronalasku, uključujući i njihove soli, kod kojih su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa deuterijumom.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata fiziološki prihvatljive soli amidnih jedinjenja prema pronalasku koja su opisana napred i u nastavku.
Predmetnim pronalaskom su takođe obuhvaćene kompozicije koje sadrže najmanje jedno amidno jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku eventualno zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija.
Takođe su ovim pronalaskom obuhvaćene farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno amidno jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za dejstvo na ponašanje sisara pri ishrani.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije sa antagonističkom aktivnosti prema MCH - receptom, a posebno sa antagonističkom aktivnosti prema MCH -1 receptom.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a posebno gojaznosti, bulimije, bulimije nervoze, kaheksije, anoreksije, anoreksije nervoze i hiperfagije.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznosti, a posebno dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, dijabetičnih komplikacija uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju, rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encefaloragiju, srčanu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak, artritis i gonitis.
Pored toga ovaj pronalazak se odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja memorije, epilepsije, oblika demencije i hormonskih poremećaja.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su na primer urinarna inkontinencija, hiperaktivna mokraćna bešika, urgencija, nikturija i enureza.
Pored toga pronalazak se odnosi na postupke za pripremanje farmaceutskih kompozicija prema pronalasku koji su naznačeni time što se najmanje jedno amidno jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehemijskim metodom.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu aktivnu materiju izabranu između amidnih jedinjenja prema pronalasku i/ili njihovih odgovarajućih soli, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3), kao i drugu aktivnu supstancu izabranu iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa, aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija, aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska, aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu, aktivnih supstanci za lečenje artritisa, aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti i aktivnih supstanci za lečenje depresije, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
Detaljni opis pronalaska
Osim ako nije drukčije naglašeno grupe, radikali i supstituenti, a posebno A, B, W, X, Y, Z, R<1>doR4,R6a,R6b,R7a,R7b,R7c,R7d,R8,R1<0>doR2<2>, i indeks b imaju jedno od značenja koja su napred navedena.
Prema jednom primeru izvođenja grupe R<1>, R2,X, Z, b, R10,R14, R<15>,R17,R20,R21,R22 imaju sledeća značenja: R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci-8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu grupom R<11>, ili fenil grupu eventualno mono - ili polisupstituisanu sa grupom R<12>i/ili monosupsittuisanu sa nitro, ili
R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most, pri čemu
- jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti supstituisane sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti supstituisane sa - 0 -, - S -, - CO -, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu direktno povezani jedan sa drugim, pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i
napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
- preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma čtako da obrazuju premošćeni ciklični sistem,
X označava Ci-s- alkilenski most, pri čemu
- - CH2- grupa može biti supstituisana sa - CH=CH - ili - OC - i/ili
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -0-,-S-,-(SO)-,-(S02)-,-CO- ili -NR<4->na takav način da dva 0, S ili N atoma ili jedan 0 atom i S atom nisu nikada direktno međusobno povezani,
pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
dva C atoma ili C atom i N atom iz alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim Cn - alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, i
Z označava jednostruku vezu, C4.4- alkilen, pri čemu dva susedna C atoma mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C44- alkilenskim mostom, pri čemu C atom iz alkilenskog mosta može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, i
b ima vrednost 0,
R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C4.3- alkil, C1.4- alkoksi, co - (C4.4- alkoksi) -
Ci_3- alkil, amino, C4.4- alkil - amino, di - (C1.4- alkil) - amino, ciklo - C3.6 - alkilenimino, amino - C1.3- alkil, C1.4- alkil - amino - Ci.3- alkil, di - (C14- alkil) - amino - C1.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - Ci.3- alkil, amino - C1-3- alkoksi, C1.4- alkil - amino - C1.3- alkoksi, di - (C1.4- alkil) - amino - C1.3- alkoksi ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkoksi,
R14 označava halogen, Ci_6- alkil, R<15>- 0,R15-0 - CO, R<15>- CO, R15 -CO - 0,
R16R1<7>N, R18R19N - CO, R<15>- 0 - Cw - alkil -,R15-0 - CO - C1.3- alkil,R15-CO - C1.3- alkil,R15 - CO - 0 - Cw - alkil,R16R17N - Ch3 - alkil,R18R19N - CO - C1.3 - alkil ili Cy - C1.3 - alkil,
R<15>označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil ili fenil -
C1.3-alkil,
R<17>ima jedno od značenja datih za R<16>ili označava
fenil, fenil - C1.3- alkil, C1.4- alkilkarbonil, hidroksikarbonil - C1.3- alkil, C1.4- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil, N - (C1.4- alkilkarbonil) - N - (C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkil, C1.4- alkilsulfonil, C1.4- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C1.4 - alkilsulfonil) - N(Ci4- alkil) - amino - C2.3- alkil,
R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil -
C1.3- alkil, hidroksi - C1.4- alkil, R<22>- C4.3- alkil ili jedno od značenja datih zaR22,
R21 označava C14- alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - C44 - alkoksi - C2-6- alkil, co -
C14 - alkil - amino - C2-6- alkil, co - di - (C14 - alkil) - amino - C2-6- alkil, co - ciklo - C3-6- alkilenimino - C2-6- alkil, fenil, fenil - C4.3- alkil, C14 - alkil - karbonil, karboksi, C14 - alkoksi - karbonil ili C14- alkilsulfonil,
R22 označava fenil, fenil - C1.3- alkoksi, C14 - alkoksi, C14- alkiltio, karboksi, C14-
alkilkarbonil, C44 - alkoksikarbonil, aminokarbonil, C14- alkilaminokarbonil, di -
(C14- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, C14 - alkil - sulfonil, C14- alkil - sulfinil, C14- alkil - sulfonilamino, amino, C14- alkilamino,
di - (C14- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - (4.3- alkilamino ili N -
(C14- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolin)karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino,
pri čemu grupe i radikali R<3>,R4,R6a, R6b, R7a, R713,R7c, R7d, R8,R11,R12,R1<6>, R18,R19, W, Y, A, Cy imaju napred data značenja.
Grupa R<3>prvenstveno označava H ili C44- alkil, posebno poželjno H ili metil, a prvenstveno H.
Ako R<1>i R<2>nisu međusobno direktno povezani preko alkilenskog mosta, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog prvenstveno predstavljaju Ci.g - alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti supstituisana sa - 0 -, - S - ili - NH -, - N(Ci_4- alkil) - ili - N(CO - O - C1-4- alkil) -, ili fenil ili piridinil grupu eventualno mono - ili polisupsittuisanu grupom R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, i jedna od grupa R<1>i R<2>može takođe predstavljati H.
Poželjno je da grupe R<1>, R<2>nezavisno jedna od druge predstavljaju H, Ci-6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil,00- hidroksi - C2-3- alkil, co - (C4.4- alkoksi) - C2.3- alkil, C4.4- alkoksi - karbonil - (4.4- alkil, karboksil - C1.4- alkil, amino - C2-4- alkil, C1.4- alkil - amino - C2-4- alkil, di -
(C4-4- alkil) - amino - C2-4- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-4- alkil, pirolidin - 3 - il, N - ((4.4 - alkil) - pirolidinil, pirolidinil - C1.3- alkil, N - ((4.4- alkil) - pirolidinil - C1.3- alkil, piperidinil, N -
(C14 - alkil) - piperidinil, piperidinil - (4.3- alkil, N - ((4.4- alkil) - piperidinil - Ci.3- alkil, fenil, fenil - (4.3- alkil, piridil ili piridil - (4.3- alkil, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma mogu nezavisno jedan od drugog biti monosupstituisani sa Cl ili Br, i fenil ili piridil grupa može biti mono - ili polisupstituisana sa grupom R<12>kao što je napred opisano i/ili može biti monosupsittuisana sa nitro. Poželjni supstituenti napred navedenih fenil ili piridil grupa su izabrani iz grupe F, Cl, Br, I, cijano, C1.4- alkil, C1-4- alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, C1.3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonil, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - C1.3- alkil, C1.3- alkilamino - C1.3- alkil - i di - (Ci.3 - alkil) - amino - C1.3- alkil, pri čemu fenil grupa može biti takođe monosupsittuisana sa nitro.
Posebno poželjne definicije grupa R<1>i/ili R<2>su izabrane između Ci_6- alkila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, co - hidroksi - C2-3- alkila, co - (C1.4- alkoksi) - C2-3- alkila, C14- alkoksi - karbonil - C14- alkila, karboksil - C1.4- alkila, pri čemu jedna od grupa R<1>i R<2>može takođe predstavljati H.
Posebno poželjno je da bar jedna od grupa R<1>, R<2>, a najpoželjnije obe grupe, imaju značenje različito od H.
Ako R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most, poželjno je da to bude C3.7- alkilenski most, pri čemu
- - CH2- grupa koja nije susedna sa N atomom iz R<X>R<2>N grupe može biti supstituisana sa
-CH=N- ili -CH=CH- i/ili
- CH2- grupa za koju je poželjno da nije susedna sa N atomom iz R<*>R<2>N grupe, može biti supstituisana sa - 0 -,-S-, - C(=N-0 - R18) -,-CO -, - C(=CH2) - ili -NR<13->,a najpoželjnije sa - 0 -, - S - ili - NR<13>-, na takav način da heteroatomi nisu direktno međusobno povezani,
pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R14, i
napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa karbo - ili heterocikličnom grupom Cy na takav način da je veza između alkilenskog mosta i grupe Cy ostvarena
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
- preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili
- preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem.
Takođe je poželjno da R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most tako da R<*>R<2>N - označava grupu izabranu između azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, 2,5 - dihidro - IH - pirola, 1,2,3,6 - tetrahidro - piridina, 2,3,4,7 - tetrahidro - IH - azepinila, 2,3,6,7 - tetrahidro - IH - azepina, piperazina, pri čemu je slobodna imino funkcija supstituisana sa R<13>, piperidin - 4 - ona, piperidin - 4 - on - oksima, piperidin - 4 - on - 0 - C1.4- alkil - oksima, morfolina i tiomorfolina, pri čemu prema opštoj definiciji R<1>i R<2>jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i/ili napred spomenute grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy na način specificiran prema opštoj definiciji R<1>i R<2>. Posebno poželjne grupe Cy su C3.7- cikloalkil, aza - C4.7- cikloalkil, a prvenstveno ciklo - C3.6- alkilenimino, kao i 1 - Cw - alkil - aza - C4.7- cikloalkil.
C2-8- alkilenski most koji obrazuju R<1>i R<2>, pri čemu - CH2- grupa može biti supstituisana kao što je specificirano može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy kao što je opisano.
Ako je alkilenski most povezan sa grupom Cy preko jednostruke veze, Cy je prvenstveno izabrano između C3.7- cikloalkila, ciklo - C3.6- alkilenimino, IH - imidazola, tienila i fenila.
Ako je alkilenski most povezan sa grupom Cy preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, Cy je prvenstveno izabrano između C3.7- cikloalkila, aza - C4-8- cikloalkila, oksa - C4.8- cikloalkila, 2,3 - dihidro - IH - hinazolin - 4 - ona.
Ako je alkilenski most povezan sa grupom Cy preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem, Cy je prvenstveno izabrano između C4.7 - cikloalkila, fenila, tienila.
Ako je alkilenski most povezan sa grupom Cy preko tri ili više C i/ili N atoma koji obrazuju premošćeni ciklični sistem, Cy prvenstveno označava C4-8- cikloalkil ili aza - C4.8- cikloalkil.
Poželjno je da je grupa
definisana prema jednoj od sledećih parcijalnih formula
pri čemu jedan ili više H atoma heterocikla koji obrazuje grupa R<*>R<2>N - mogu biti supstituisani sa R<14>i prsten povezan sa heterociklom koji obrazuje grupa R<X>R<2>N - može biti mono - ili polisupstituisan najednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil prstena takođe može biti dodatno monosupstituisan sa nitro i
X', X" nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1.3- alkilen i
ako je grupa Y povezana sa X' ili X" preko C atoma, takođe mogu da označavaju
- C1.3- alkilen - 0 -, - C1.3- alkilen - NH - ili - Ch3 - alkilen - N(Ci.3- alkil) -, i
X" može takođe dodatno da označava - 0 - Ci_3- alkilen -, - NH - C1.3- alkilen - ili
- N(Ci.3- alkil) - C1.3- alkilen - i
ako je grupa Y povezana saX" preko C atoma, takođe može da označava - NH -,
-N(Ci.3-alkil) - ili - 0-,
pri čemu u napred datim definicijama X', X" uvek C atom može biti supstituisan sa R<10>, a poželjno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (C14- alkoksi) - C4.3- alkil i/ili C1-4- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, 03.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7 - cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C4.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i
u X', X" nezavisno jedan od drugog uvek jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupsittuisani sa Cl ili Br i
pri čemu R2,R10,R13,R14,R18,R20,R2<1>i X imajuznačenje dato napred i u nastavku.
U gore navedenim prvenstvenim i posebno prvenstvenim definicijama R<*>R<2>N poželjno je da supstituent R<14>ima sledeća značenja: C4.4- alkil, C2-4- alkenil, C2-4- alkinil, C3.7- cikloalkil, C3.7 - cikloalkil - (4.3- alkil, hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C1.4- alkoksi, co - (C4.4- alkoksi) - (4.3 - alkil, C1.4- alkil - karbonil, karboksi, (4.4- alkoksikarbonil, hidroksi - karbonil - C1.3- alkil, (4.4- alkoksikarbonil - (4.3- alkil, C14 - alkoksi - karbonilamino, C14 - alkoksi - karbonilamino - C1.3 - alkil, amino, C14 - alkil - amino, C3.7- cikloalkil - amino, N - (C3.7- cikloalkil) - N - (C44 - alkil) - amino, di - ((44 - alkil) - amino, amino - C4.3- alkil, C44 - alkil - amino - C4.3- alkil, C3.7 - cikloalkil - amino - C4.3- alkil, N - (C3.7- cikloalkil) - N - (C44 - alkil) - amino - C4.3- alkil, di -
((44 - alkil) - amino - C1.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - (4.3- alkil, aminokarbonil, C44- alkil - amino - karbonil, C3.7- cikloalkil - amino - karbonil, N - (C3.7- cikloalkil) - N - ((44 - alkil) - amino - karbonil, di - (C44 - alkil) - amino - karbonil, piridinil - oksi, piridinil - amino, piridinil - Ci_3- alkil - amino.
Najpoželjnije je da supstituent R<14>ima značenje (44- alkil, hidroksi, co - hidroksi - (4.3- alkil, (44 - alkoksi,co - ((44 - alkoksi) - C4.3- alkil, amino - (4.3- alkil, (44 - alkil - amino - (4.3- alkil, C3.7- cikloalkil - amino - (4.3- alkil, N - (C3.7- cikloalkil) - N - ((44 - alkil) - amino - C4.3- alkil, di -
(C14 - alkil) - amino - C4.3- alkil - i ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkil.
Poželjno je da X označava Ci_6- alkilenski most pri čemu
- CH2- grupa koja nije susedna sa N atomom iz R<X>R<2>N grupe može biti supstituisana sa
-CH=CH- ili -CsC- i/ili
- CH2- grupa koja nije susedna sa N atomom iz R<*>R<2>N grupe može biti supstituisana sa
- 0 -, - S -, - CO - ili - NR<4>-, a posebno prvenstveno sa - 0 -, - S - ili - NR<4>-, na takav način da uvek dva 0, S ili N atoma ili 0 atom i S atom nisu međusobno direktno povezani,
pri čemu R<4>i Y mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju heterociklični sistem,
pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X obrazuje heterocikličnu grupu, pri čemu mostX može biti takođe dodatno povezan sa R<2>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X obrazuje heterocikličnu grupu, i
dva C atoma ili C i N atom iz alkilenskog mosta mogu biti spojeni zajedno dodatnim (4.4- alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između (4.6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6 - alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - (4.3- alkila, C4.7- cikloalkenil i C4.7- cikloalkenil - (4.3 - alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezana tako da obrazuju karbociklični sistem, a prvenstveno ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu.
Poželjno je da u grupi X - CH2- grupa neposredno susedna sa grupom R<*>R<2>N - nije supstituisana sa - 0, - S, - (SO), - (S02), - CO ili - NR<4>-.
Ako je u X grupi - CH2- grupa iz alkilenskog mosta supstituisana prema pronalasku, poželjno je da ova - CH2- grupa nije neposredno vezana za heteroatom, dvostruku ili trostruku vezu.
Poželjno je da alkilenski most X, X' ili X" nema nijednu ili da nema više od jedne imino grupe. Položaj imino grupe u alkilenskom mostu X, X' ili X" je prvenstveno takav da se nijedna aminalna funkcija ne obrazuje zajedno sa amino grupom NR<*>R<2>ili drugom susednom amino grupom ili da dva N atoma nisu međusobno susedni.
X prvenstveno označava linearni C1.4- alkilenski most i
ako je grupa Y povezana sa X preko C atoma, ona takođe može označavati
- CH2- CH=CH -, - CH2- CsC -, C2_4- alkilenoksi ili C2.4- alkilen - NR<4>,
pri čemu R<4>i Y mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju heterociklični sistem,
pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
C atom u X može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2.6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila -, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti povezana zajedno tako da obrazuju karbociklični sistem i
U napred navedenim grupama i računalima jedan ih' više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupsittuisani sa Cl ili Br i
pri čemu su R<1>, R<4>i R<10>definisani kao što je navedeno napred i u nastavku.
Posebno je prvenstveno da X označava - CH2-, - CH2- CH2-, - CH2- CH2- CH2- ili
-CH2-CH2-NR<4->CO- i
ako je grupa Y povezana sa X preko C atoma, ona takođe označava - CH2- CH=CH -, -CH2-C=C-,-CH2-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2-0- ili - CH2 - CH2 - NR4 - ili
-CH2-CH2-CH2-NR<4->,
pri čemu R<4>i Y mogu biti međusobno povezani, tako da obrazuju heterociklični sistem,
pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, koji je prvenstveno hidroksi,
co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - Ci_3- alkil i/ili C1.4- alkoksi grupa, i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog od kojih svaki može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite C1.4- alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični sistem, i
uvek jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma mogu biti nezavisno jedan od drugog monosupsittuisani sa Cl ili Br.
Najprednosnije je da ako je grupa Y povezana sa X preko C atoma, X označava - CH2- CH2- O -, koji može biti supstituisan kao što je napred specificirano.
Ako je R<4>povezano sa Y tako da obrazuju heterociklični sistem, Y prvenstveno označava fenil i R<4>prvenstveno označava C2-6- alkil ili C2_6- alkenil. Prvenstveni heterociklični sistemi su indol, dihidroindol, dihidrohinolin i tetrahidrohinolin.
Grupa R<4>prvenstveno samo označava vinil ako je R<4>povezan sa Y tako da obrazuje heterociklični sistem.
Poželjno je da grupa X ne sadrži karbonil grupu.
Prednosno je da grupa X sa značenjem C2_4- alkilenoksi, a posebno - CH2- CH2- CH2- O -, ne sadrži hidroksi supstituente.
Ako je C atom supstituisan u X, X' ili X", poželjni supstituenti su izabrani između C14- alkil, C2^ - alkenil, C2_4- alkinil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi, co - hidroksi - C1.3 - alkil, co - (Ci_4- alkoksi) - C1.3- alkil - i C1.4- alkoksi grupe. Osim toga, u X, X' ili X", C atom može biti disupstituisan i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti mono - ili disupstituisani, pri čemu su poželjni supstituenti izabrani između C1.4- alkila, C2-4- alkenila, C2_4- alkinila, C3.7- cikloalkila i C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, i dva C1.4- alkil i/ili C2-4- alkenil supstituenta mogu takođe biti međusobno povezani tako da obrazuju zasićeni ili mononezasićeni karbociklični prsten.
Najprednosniji supstituenti za jedan ili dva C atoma u X, X' ili X" su izabrani između metila, etila, n - propila, i - propila, ciklopropila, ciklopropilmetila, pri čemu dva alkil supstituenta C atoma mogu takođe biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični prsten.
Ako Y označava kondenzovani biciklični sistem, prvenstvena definicija grupe X je - CH2-,
- CH2- CH2- i - CH2- CH2- CH2-, a posebno - CH2- ili - CH2- CH2-, koji može biti supstituisan kao što je specificirano.
Ako su u grupi X, X' ili X" jedan ili više C atoma supstituisani sa hidroksi i/ili C1.4- alkoksi grupom, poželjno je da supstituisani C atom nije direktno susedan sa drugim heteroatomom.
Prvenstveno je da je Z jednostruka veza, - CH2- ili - CH2- CH2-, pri čemu jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti mono - ili disupstituisani sa F, CH3ili CF3i/ili monosupstituisani sa Cl.
Posebno poželjne definicije grupe Z su jednostruka veza, - CH2- ili - CH2- CH2-, a posebno jednostruka veza.
Prema prvom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku imaju most W, koji je izabran između grupa - CR6aR<6b>- 0 -, - CR6aR6b-NR<8>-, - CR<7a>R<7b>- CR7cR7d - i - NR<8>- CR6aR6b-.
Prema drugom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku imaju most W, koji označava
-CR<7>a=CR<7>c-.
W prvenstveno označava - CH2- 0, - CH2- NR<8>-, - CH2- CH2- ili - CH=CH -, pri čemu u poslednja dva označava da uvek jedan ili dva C atoma mogu biti supstituisana nezavisno jedan od drugog sa F, Cl, CH3ili CF3. U prethodnim definicijama - CH2- O - i - CH2 - NR<8>- je prednosno da je grupa A vezana za most W preko C atoma.
Prvenstvene definicije supstituenta R<8>su H i metil.
Posebno prednosne definicije grupe W su - CH2- 0 -, - CH2- NH -, - CH2- NCH3- i - CH2 - CH2, a posebno - CH2- 0 -.
Ako grupa W ima napred definisano značenje eventualno supstituisanog - CH=CH - most, grupa Z je prvenstveno jednostruka veza.
Stoga prvenstvena izvođenja ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja od kojih svako može biti prikazano sledećim formulama Ia, lb, Ic i Id:
pri čemu su R<1>, R<2>, X, Y, Z, R<3>, R<8>, A, B i b definisani kao što je navedeno napred i u nastavku, a posebno imaju značenja koja su prednosna, pri čemu R<8>prvenstveno označava H ili metil.
Grupa Y prvenstveno ima značenje izabrano između bivalentnih cikličnih grupa fenil, piridinil, naftil, tetrahidronaftil, indolil, dihidroindolil, hinolinil, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil ili tetrahidro - izohinolinil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupstituisane sa nitro, i/ili sa R<21>najednom ili više N atoma. R<1>može biti vezan za Y i/ili X može biti vezan za Y kao što je napred specificirano.
Posebno je prednosno da jedna definicija grupe Y bude izabrana između sledećih bivalentnih cikličnih grupa
i prvenstveno je da Y ima jednu od sledećih definicija:
pri čemu ciklične grupe koje su gore navedene mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mog biti supstituisane sa R<21>.
Grupa Y je prvenstveno nesupstituisana ili je mono - ili disupstituisana.
Posebno poželjni supstituenti R<20>grupe Y su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, nitro, C1.4- alkila, C2-6- alkenila, hidroksi, co - hidroksi - (4.3- alkila, C4.4- alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, C2-4- alkinila, C44 - alkoksikarbonila, co - (C1.4- alkoksi) - C4.3- alkila, (44 - alkoksi - karbonilamino, amino, (44- alkil - amino, di - (C44 - alkil) - amino, aminokarbonila, C44 - alkil - amino - karbonila, di - (C14 - alkil) - amino - karbonila, - CH=N - OH i - CH=N - 0 - Ci.
4- alkila.
Najpoželjniji supstituenti R<20>grupe Y su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, C1.3 - alkila, C1.3- alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, a u slučaju fenil prstena takođe i nitro.
Ako Y jeste fenil ili piridinil grupa, fenil ili piridinil grupa je bar monosupsittuisana, a posebno ako grupa W označava eventualno supstituisani - CH=CH - ili - CH2- CH2-.
Najpoželjnije je da grupa Y označava supstituisani fenilen
parcijalne
formule
pri čemu L<1>ima jedno od značenja dato napred za R<20>,
a prvenstveno F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN ili N02, ili označava H.
Grupa Y prvenstveno označava monosupstituisani fenilen prema gornjoj parcijalnoj formuli, ako most W označava - CH=CH -.
Prvenstveno značenje grupe A je aril ili heteroaril.
Grupa A je prvenstveno izabrana između cikličnih grupa fenil, piridinil ili naftil, koje mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena može takođe dodatno biti monosupstituisana sa nitro.
Ako b ima vrednost 0, onda je grupa A prvenstveno mono -, di ili trisupsittuisana.
Ako b ima vrednost 1, grupa A je prvenstveno nesupstituisana ili je mono - ili disupstituisana.
Najpoželjnije je daje A jedna od sledećih grupa
pri čemu navedene grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R<20>kao što je specificirano. Definicije fenila i piridila koje su date za grupu A su poželjne kada b ima vrednost 1.
Posebno poželjni supstituenti R<20>za grupu A su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, C14- alkila, C2-6- alkenila, - CHO, hidroksi, co - hidroksi - C4.3- alkila, C4.4- alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, C2.4- alkinila, karboksi, C1.4- alkoksikarbonila, co - (C14 - alkoksi) - C1.3- alkila, Ci_4- alkoksi - karbonilamino, amino, C14 - alkil - amino, di - (C14 - alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, aminokarbonila, C14 - alkil - amino - karbonila, di - (C14 - alkil) - amino - karbonila, - CH=N - OH i - CH=N - 0 - C w - alkila.
Najpoželjniji supstituenti R<20>za grupu A su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, C14 - alkila, C44 - alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, karboksi, C14 - alkoksikarbonila, C14 - alkil - amino, di - (C14 - alkil) - amino.
Ako b ima vrednost 0, posebno poželjno značenje grupe A je supstituisani fenil parcijalne formule
u kojoj
L<2>ima jedno od značenja datih za R<20>ili označava H, a prvenstveno F, Cl, Br, I, CH3,
CF3, OCH3, OCF3, CN ili N02,
L<3>ima jedno od značenja datih za R<20>ili označava H, a prvenstveno F, Cl, Br, I, CF3,
OCF3, CN, N02, C14 - alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C w - alkil, CM - alkoksi, C3.7- cikloalkil - 0, C3.7- cikloalkil - Cw - alkoksi, - COO - Cw - alkil ili - COOH,
q ima vrednost 0,1 ili 2,
uz uslov da fenil i naftil grupa mogu biti najviše samo monosupsittuisani sa nitro.
Posebno je poželjno daje A supstituisani fenil napred navedenoj parcijalnoj formuli u kojoj q označava 1 ili 2 i/ili je bar jedan supstituent L<2>na meta poziciji prema supstituentu L<3>.
Grupa A prvenstveno označava supstituisani fenil prema napred navedenoj parcijalnoj formuli, pri čemu q ima vrednost 1 ili 2 ako most W predstavlja - CH=CH, grupa Y označava fenil i b ima vrednost 0.
Druga prvenstvena parcijalna formula za A, a posebno ako b ima vrednost 0, je
pri čemu je veza sa grupom W formirana preko C atoma na položaju 2
ili 3.
Ako b ima vrednost 1, prvenstveno značenje za grupu B je aril ili heteroaril, koji može biti supstituisan kao što je specificirano.
Prvenstvene definicije grupe B su izabrane između fenila, piridila, tienila i furanila. Posebno je poželjno da grupa B označava fenil. Grupa B sa napred navedenim značenjem može biti mono - ili polisupsittuisana sa R<20>, a fenil grupa može dodatno takođe biti monosupsittuisana sa nitro. Poželjno je daje grupa B mono -, di - ili trisupstituisana, a prvenstveno mono - ili disupstituisana. U slučaju monosupstitucije supstituent je prvenstveno u para položaju u odnosu na grupu A.
Posebno poželjni supstituenti R<20>za grupu B su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, nitro, Ci_4- alkila, hidroksi, co - hidroksi - C1-3- alkila, C1.4- alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, C2-4- alkinila, karboksi, C1.4- alkoksikarbonila, co - (C1.4- alkoksi) - C1.3- alkila, Ci_4- alkoksi - karbonilamino, amino, C4.4- alkil - amino, di - (C1.4- alkil) - amino, ciklo - C3.6 - alkilenimino, aminokarbonila, C4.4- alkil - amino - karbonil - i di - (C4.4- alkil) - amino - karbonila.
Najpoželjniji supstituenti R<20>za grupu B su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, CF3, Ci.
3- alkil, C1.4- alkoksi i trifluorometoksi.
Grupa B prvenstveno označava bar monosupsittuisani fenil prsten, ako most W označava
- CH=CH -, grupa Y označava fenil i b ima vrednost 1.
R<4>ima jedno od značenja datih za R<17>, a prvenstveno jedno od značenja datih za R<16>.
Posebno poželjna značenja supstituenta R<4>su H, C1.6- alkil i C3.6- alkenil. Ako je R<4>povezan sa Y tako da obrazujuje heterociklični sistem, posebno poželjna značenja za R<4>su C2-6- alkil i C2-6 - alkenil.
GrupeR6a, R<6b>predstavljaju H, Ci_4 - alkil ili CF3, poželjno H ili metil, a prvenstveno H.
GrupeR<7>a, R7^, R<7>c,R7<d>predstavljaju H, F, C1.4- alkil ili CF3, poželjno H ili metil, a prvenstveno
H.
Grupa R<8>prvenstveno označava H ili metil.
Ako R<11>jeste C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil grupa, prvenstvene definicije su - CH=CH2, - CH=CH(CH3), - CH=C(CH3)2i - C=CH, - C=C- CH3.
Poželjno je da supstituent R<20>nema nijedan od sledećih strukturnih elemenata:
a) -CO-arilili - CO - heteroaril, a posebno - CO - fenil, pri čemu heteroaril, aril i fenil mogu biti supstituisani,
b) - C(=NH) - NH -, pri čemu H atomi mogu biti supstituisani i/ili
c) - NH - CO - NH -, pri čemu H atomi mogu biti supstituisani.
Prvenstvene definicije grupe R<20>su halogen, hidroksi, cijano, C14 - alkil, C3.7- cikloalkil i C14 -
alkoksi. Posebno je poželjno da R<20>označava F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluorometil, trifluorometil, etil, n - propil, izo - propil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, n - propoksi ili izo - propoksi.
Prvenstvene definicije grupe R<21>su C14- alkil, C14 - alkilkarbonil, C14 - alkilsulfonil, - SO2 - NH2, - S02- NH - C1.3- alkil, - S02- N(Ci.3- alkil)2i ciklo - C3.6- alkilenimino - sulfonil.
Poželjno je da Cy označava C3.7- cikloalkil, a prvenstveno C5.7- cikloalkil grupu, C5.7 -
cikloalkenil grupu, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolin, tiomorfolin, aril ili heteroaril, pri čemu aril ili heteroaril prvenstveno označavaju monociklični ili kondenzovani biciklični sistem, i napred navedena ciklična grupa može biti mono - ili polisupstituisana sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe može takođe dodatno biti monosupsittuisana sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>.
Prvenstvena jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih jedna ili više grupa, radikala, supstiruenata i/ili indeksa imaju jedno od značenja koja su navedena kao prvenstvena.
Posebno prvenstvena jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih
Y označava fenil, IH - indolil, 2,3 - dihidro - IH - indolil ili 1,2,3,4 - tetrahidrohinolin prema napred navedenoj definiciji kao prvenstvenoj, a posebno sa fenilom koji je supstituisan sa L<1>prema napred datoj parcijalnoj formuli i/ili
A označava fenil supstituisan sa L<2>i L<3>prema napred datoj parcijalnoj formuli.
Najpoželjnija jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih A, X, Y, Z, R<1>, R<2>, R<3>i W nezavisno jedan od drugog imaju jedno ili više od napred navedenih poželjnih značenja.
Prvenstvena jedinjenja prema pronalasku se mogu opisati sledećim formulama
pri čemuR1, R<2>,Z,R3,R4,R8,R2<0>, B i b imaju napred dato značenje i
Z prvenstveno označava jednostruku vezu ili - CH2- CH2-,
R<3>prvenstveno označava H ili metil,
R<4>prvenstveno označava H, Ci_6- alkil ili C2-6- alkenil, pri čemu R<4>može biti povezan sa Y
tako da obrazuju heterociklični sistem, najpoželjnije tako da obrazuju indol, dihidroindol, dihidrohinolin ili tetrahidrohinolin grupu,
Q označava CH ili N, pri čemu CH može biti supstituisan sa R<20>,
B prvenstveno označava aril ili heteroaril, a najpoželjnije označava fenil, piridil, furanil ili tienil, pri čemu B može biti mono - ili polisupstituisan sa R<20>,
L<1>prvenstveno označava fluor, hlor, brom, cijano, nitro, C1.3- alkil, C1.3- alkoksi,
trifluorometil, trifluorometoksi ili nitro,
p ima vrednost 0 ili 1,
R<20>prvenstveno označava fluor, hlor, brom, cijano, C1.4- alkil, C2-6- alkenil, - CHO,
hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, (44- alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, C2-4 - alkinil, karboksi, (44 - alkoksikarbonil, co - ((44 - alkoksi) - C4.3- alkil, C44 - alkoksi - karbonilamino, amino, C44 - alkil - amino, di - (C44 - alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, aminokarbonil, (44 - alkil - amino - karbonil, di - (C44- alkil) - amino - karbonil, - CH=N - OH i - CH=N - 0 - CM - alkil,
r ima vrednost 1, 2 ili 3 i, ako b ima vrednost 1, r može takođe označavati 0 i jedinjenja prema uslovima (Ml), (M2) i (M3) nisu obuhvaćena.
Sledeća pojedinačna jedinjenja su posebno poželjna
N - [3 - hloro - 4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - cijano - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - 2,
3 - dihidro - IH - indol - 5 - il] - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - prop -1 - inil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - 2,
3 - dimetil - IH - indol - 5 - il] - acetamid
2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - IH - indol - 5 - il] - acetamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) -
3 - metoksi - fenil] - acetamid
2 - (3 - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 2 - (4 - terc. butil - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid metil 3 - hloro - 4 - {[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilkarbamoil] - metoksi} - benzoat N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2,4 - dibromo - fenoksi) - acetamid 2 - (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (4 - jodo - 2 - metil - fenoksi) - acetamid metil (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2, 4 - dihloro - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etilamino) - acetat N - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid N - {3 - hloro - 4 - [2 - (etil - propil - amino) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid N - {3 - hloro - 4 - [2 - (etil - metil - amino) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - dimetilamino - fenoksi) - acetamid
(E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - tiofen -
2 - il - fenoksi) - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - piridin -
3 - il - fenoksi) - acetamid
2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid etil 1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - karboksilat
N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - {4 - [2 - (2 - aminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - 3 - hloro - fenil} - 2 -
(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2 - dimetilaminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid N - [3 - bromo - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metoksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) -
3 - nitro - fenil] - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenilamino) - acetamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid
2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etilamino) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamino] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - akrilamid (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid (E) - N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamino] - fenil} - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid (E) - N - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) -
3 - metil - fenil] - acetamid
(E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - akrilamid (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - akrilamid (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenil} - 2 - (2 - hloro -
4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
uključujući i njihove soli.
Neki izrazi korišćeni napred i u nastavku da se opišu jedinjenja prema pronalasku sada će biti detaljno opisani.
Izraz halogen označava atom izabran između F, Cl, Br i I, a prvenstveno je F, Cl i Br.
Izraz Ci_n- alkil, gde n ima vrednost od 3 do 8, označava zasićenu, razgranam ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 1 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju metil, etil, n - propil, izo - propil, butil, izo - butil, sek. butil, terc. butil, n - pentil, izo - pentil, neo - pentil, terc. pentil, n - heksil, izo - heksil, itd.
Izraz Ci.n- alkilen, gde n može imati vrednost od 1 do 8, označava zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični most sa 1 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju metilen (- CH2-), etilen (- CH2- CH2-), 1 - metil - etilen (- CH(CH3) - CH2-), 1,1 - dimetil - etilen (- C(CH3)2- CH2-), n - prop -1, 3 - ilen (- CH2- CH2- CH2-), 1 - metilprop -1, 3 - ilen (- CH (CH3) - CH2- CH2-), 2 - metilprop -1, 3 - ilen (- CH2- CH(CH3) - CH2-), itd., kao i njihove odgovarajuće forme koje su simetrične kao u ogledalu.
Izraz C2-n- alkenil, gde n ima vrednost 3 do 6, označava razgranani ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 2 do n C atoma i sa najmanje jednom C=C - dvostrukom vezom. Primeri takvih grupa obuhvataju vinil, 1 - propenil, 2 - propenil, izo - propenil, 1 - butenil, 2 - butenil, 3 - butenil, 2 - metil -1 - propenil, 1 - pentenil, 2 - pentenil, 3 - pentenil, 4 - pentenil, 3 - metil - 2 - butenil, 1 - heksenil, 2 - heksenil, 3 - heksenil, 4 - heksenil, 5 - heksenil itd.
Izraz C2-n- alkenil, gde n ima vrednost od 3 do 6, označava razgranani ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 2 do n C atoma i sa C=C - trostrukom vezom. Primeri takvih grupa obuhvataju etinil, 1 - propinil, 2 - propinil, izo - propinil, 1 - butinil, 2 - butinil, 3 - butinil, 2 - metil - 1 - propinil, 1 - pentinil, 2 - pentinil, 3 - pentinil, 4 - pentinil, 3 - metil - 2 - butinil, 1 - heksinil, 2 - heksinil, 3 - heksinil, 4 - heksinil, 5 - heksinil itd.
Izraz Ci.n- alkoksi označava Ci_n- alkil - 0 - grupu, pri čemu je Ci_n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metoksi, etoksi, n - propoksi, izo - propoksi, n - butoksi, izo - butoksi, sek. butoksi, terc. butoksi, n - pentoksi, izo - pentoksi, neo - pentoksi, terc. pentoksi, n - heksoksi, izo - heksoksi itd.
Izraz Ci-n- alkiltio označava - S - Ci.n- alkil - S - grupu, pri čemu je Ci.n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metiltio, etiltio, n - propiltio, izo - propiltio, n - butiltio, izo - butiltio, sek. butiltio, terc. butiltio, n - pentiltio, izo - pentiltio, neo - pentiltio, terc. pentiltio, n - heksiltio, izo - heksiltio, itd.
Izraz Ci.n- alkilkarbonil označava Ci_n- alkil - C(=0) - grupe, pri čemu je Ci.n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metilkarbonil, etilkarbonil, n - propilkarbonil, izo - propilkarbonil, n - butilkarbonil, izo - butilkarbonil, sek. butilkarbonil, terc. butilkarbonil, n - pentilkarbonil, izo - pentilkarbonil, neo - pentilkarbonil, terc. pentilkarbonil, n - heksilkarbonil, izo - heksilkarbonil, itd.
Izraz C3.n - cikloalkil označava zasićenu mono -, bi -, tri - ili spirokarbocikličnu grupu sa 3 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]oktil, spiro[4.5]decil, norpinil,
norbonil, norkaril, adamantil, itd.
Izraz C5.n- cikloalkenil označava mononezasićenu mono -, bi -, tri - ili spirokarbocikličnu grupu sa 5 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, itd.
Izraz C3.n- cikloalkilkarbonil označava C3.n- cikloalkil - C(=0) grupu, pri čemu je C3.n- cikloalkil napred definisan.
Izraz aril označava karbociklični, aromatični sistem, kao što su na primer fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, bifenilenil, itd. Posebno poželjno značenje "aril" je fenil.
Izraz ciklo - C3.7- alkilenimino označava 4 - do 7 - člani prsten koji ima od 3 do 7 radikala metilena kao i imino grupu, dok je veza sa preostalim delom molekula formirana preko imino grupe.
Izraz ciklo - C3.7- alkilenimino - karbonil označava ciklo - C3.7- alkilenimino prsten kao što je napred definisano, koji je povezan sa karbonil grupom preko imino grupe.
Izraz heteroaril koji se koristi u ovoj prijavi označava heterociklični, aromatični sistem koji osim toga na najmanje jednom C atomu ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S. Primeri takvih grupa su furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, isoksazolil, izotiazolil, 1,2, 3 - triazolil, 1, 3, 5 - triazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2, 3 - triazinil, 1,2,4 - triazinil, 1,3,5 - triazinil, 1,2,3 - oksadiazolil, 1,2,4 - oksadiazolil, 1,2,5 - oksadiazolil, 1,3,4 - oksadiazolil, 1,2,3 - tiadiazolil, 1,2,4 - tiadiazolil, 1,2,5 - tiadiazolil, 1,3,4 - tiadiazolil, tetrazolil, tiadiazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, purinil, hinazolinil, hinozilinil, hinolinil, izohinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil, itd. Izraz heteroaril takođe obuhvata delimično hidrogenovane heterociklične, aromatične sisteme, a posebno one koji su napred navedeni. Primeri takvih delimično hidrogenovanih heterocikla su 2,3 - dihidrobenzofuranil, pirolinil, pirazolinil, indolinil, oksazolidinil, oksazolinil, oksazepinil, itd. Posebno poželjno, heteroaril označava heteroaromatični mono - ili biciklični sistem.
Izrazi kao što su aril - Ci_n- alkil, heteroaril - Ci.n- alkil, itd. odnose se na Ci_n- alkil, kako je napred definisan i koji je supstituisan sa aril ili heteroaril grupom.
Mnogi od napred navedenih izraza se mogu koristiti više puta u definicijama formula ili grupa i uvek imaju jedno od napred navedenih značenja, nezavisno jedno od drugog.
Izraz "nezasićena", npr. u "nezasićena karbociklična grupa" ili "nezasićena heterociklična grupa", posebno kada se koristi u definiciji grupe Cy, obuhvata, pored mono - ili polinezasićenih grupa, odgovarajuće potpuno nezasićene grupe, a posebno mono - i dinezasićene grupe.
Izraz "eventualno supstituisan" koji se koristi u ovoj prijavi ukazuje daje grupa na koju se odnosi ili nesupstituisana ili je mono - ili polisupsittuisana sa specificiranim supstituentima. Ako je grupa o kojoj se radi polisupstituisana, onda supstituenti mogu biti identični ili različiti.
H atom iz bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom (imino ili amino grupa) vezan za N atom može uvek biti zamenjen grupom koja se može odvojiti in vivo. Pod grupom koja se može odvojiti in vivo od N atoma podrazumeva se, na primer, hidroksi grupa, acil grupa, kao što je benzoil ili piridinoil grupa ili Cn6- alkanoil grupa, kao što je formil, aceril, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, aliloksikarbonil grupa, Cn6 - alkoksikarbonil grupa, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil,terc.butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil grupa, fenil - Ci-6- alkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, C1.3- alkilsulfonil - C2-4- alkoksikarbonil, C1.3- alkoksi - C2-4- alkoksi - C2-4- alkoksikarbonil ili ReCO - O - (RfCRg) - O - CO grupa pri čemu
Reoznačava Ci_8- alkil, C5.7- cikloalkil, fenil ili fenil - C1.3- alkil grupu,
Rfoznačava atom vodonika, C1.3- alkil, C5.7- cikloalkil ili fenil grupu i
Rg označava atom vodonika, C1.3- alkil ili RgCO - 0 - (RfCRg) - 0 grupu, pri čemu su Redo Rg onakvi kao što je napred definisano,
pri čemu je dodatno ftalimido grupa moguća za amino grupu, i napred spomenute estarske grupe mogu takođe biti korišćene kao grupe koje se mogu pretvoriti u karboksi grupu in vivo.
Napred navedeni radikali i supstituenti mogu biti mono - ili polisupstituisani sa fluorom kao što je opisano. Prvenstvene fluorovane alkil grupe su fluorometil, difluorometil i trifluorometil. Prvenstvene fluorovane alkoksi grupe su fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi. Prvenstvene fluorovane alkilsulfinil i alkilsulfonil grupe su trifluoromeitlsulfinil i trifluorometilsulfonil.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu imati kiselinske grupe, a prevashodno karboksil grupe, i/ili bazne grupe kao što su npr. amino funkcije. Stoga jedinjenja opšte formule I mogu biti prusutna u vidu inertnih soli, kao soli sa farmaceutski prihvatljivim neorganskirn kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina ili organskim kiselinama (kao što su na primer maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili sirćetna kiselina) ili kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što su hidroksidi ili karbonati alkalnih ili zemnoalkalnih metala, cink ili amonijum hidroksidi ili organski amini kao što su između ostalog npr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti korišćenjem metoda sinteze koji su u principu poznati. Jedinjenja se prvenstveno dobijaju analogno metodama dobijanja detaljnije opisanim u nastavku koje su takođe predmet ovog pronalaska. Skraćenice koje se koriste u nastavku su definisane u uvodu u eksperimentalnu sekciju ili su već poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Izraz alkil koji je korišćen u reakcionim šemama A, B i C označava C14- alkil, osim ako nije drukčije naglašeno.
Ukoliko početni materijali ili međuproizvodi dole navedeni sadrže grupe R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z, A ili B sa aminalnim funkcijama, oni se prvenstveno koriste u zaštićenom obliku, na primer sa Boe, Fmoc ili Cbz zaštitnim grupama, i odvajaju se na kraju reakcije standardnim metodama.
U skladu sa opštom reakcionom šemom A, alkil haloacetat (A -1), prvenstveno eventualno supstituisan etil bromoacetatom, je reagovao sa hidroksi jedinjenjem (A - 2), na primer sa fenolom, u molarnom odnosu od 1:1 do 2:1 u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze su naročito tercijarni amini, kao što je trietilamin ili Hinigova baza, kao i karbonati alkalnih metala, na primer kalijum karbonat. Reakcije su vršene u odgovarajućem rastvaraču, pri čemu je prvenstveno korišćen DMF.
Reakcije su se odvijale tokom 4 do 24 časa, u temperaturnom opsegu od ST do 120 °C, a prvenstveno od 60 °C do 100 °C.
Od tako dobijenih alkil ariloksi - acetata (A - 3) su posle prečišćavanja hidrolizom dobijene odgovarajuće ariloksi - sirćetne kiseline (A - 4). Reakcija je prvenstveno vršena u smeši etanol - voda u prisustvu viška hidroksida alkalnih metala, na primer 2 - 5 ekv. natrijum hidroksida. Reakcija je vršena tokom perioda od 1 do 4 časa u temperaturnom opsegu od ST do 80 °C. Ariloksi - sirćetne kiseline (A - 4) su posle prečišćavanja kuplovane sa anilinom (A - 5) radi dobijanja amida (A - 6). Neophodno aktiviranje sirćetne kiseline je prvenstveno vršeno korišćenjem pomešanog anhidrida ili korišćenjem reagensa za kuplovanje. Pomešani anhidrid odgovarajuće ariloksi - sirćetne kiseline (A - 4) se prvenstveno dobija reakcijom sirćetne kiseline sa viškom alkil hloroformata, prvenstveno izopropil hloroformata, u molarnom odnosu od 1:1 do 1:1.2. Korišćene baze su prvenstveno tercijarni amini, na primer N - metilmorfolin, korišćen u ekvimolarnim količinama u odnosu na alkil hloroformat.
Reakcija je vršena u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, na temperaturama između -10 °C i - 5 °C i vršena je tokom perioda od 10 do 30 minuta.
Pomešani anhidrid koji je tako dobijenje prvenstveno reagovao sa amino jedinjenjem (A - 5), na primer anilinom, bez dodatnog prečišćavanja. Anilin je korišćen u višku u odnosu na odgovarajuću sirćetnu kiselinu (A - 4), prvenstveno 5 -10 mol%,.
Reakcija je vršena, na primer, na ST, tokom perioda od 1 do 4 časa. Druga poželjna reakcija daje amid (A - 6) kuplovanjem anilina (A - 5) sa odgovarajućom ariloksi - sirćetnom kiselinom (A - 4) uz pomoć peptidnih reagensa za kuplovanje, u odgovarajućem rastvaraču korišćenjem pogodne baze. Ariloksi - sirćetna kiselina (A - 4) i anilin (A - 5) su prvenstveno korišćeni u molarnom odnosu od 1.5:1 do 1:1.5. Peptidni reagens za kuplovanje koji je korišćen, TBTU, na primer, korišćen je u ekivmolarnoj količini ili u višku, prvenstveno od ekvimolarne do 50 mol% viška. Alternativno, reakcije se takođe mogu odvijati u prisustvu količine HOBt ekvimolarne u odnosu na TBTU. Podesni rastvarači su THF i DMF, u temperaturnom opsegu od ST do 80 °C, a prvenstveno od ST do 40 °C. Korišćene baze su prvenstveno tercijarni amini kao što je trietilamin ili Hinigova baza.
U skladu sa reakcionom šemom B alkil haloacetat (B -1), a prvenstveno etil bromoacetat, reaguje sa amino jedinjenjem (B - 2), na primer anilinom, u višku, prvenstveno u molarnom odnosu od 1:1 do 1.2:1, u odgovarajućem rastvaraču, u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze su, posebno, tercijarni amini kao što je Hinigova baza.
Korišćeni rastvarač je prvenstveno Hinigova baza, DMF ili njihova mešavina.
Reakcija je vršena tokom perioda od 4 do 48 časa, u temperaturnom opsegu od 90 °C do 130 °C. Dalje reakcije etil arilamino - acetata (B - 3) su vršene analogno prema opštoj reakcionoj šemi A hidrolizom radi dobijanja arilamino - sirćetne kiseline (B - 4). Amid (B - 6) se prvenstveno dobija od sirćetne kiseline (B - 4) i anilina (B - 5) korišćenjem TBTU i pogodne baze u odgovarajućem rastvaraču. Ariloksi - sirćetna kiselina (B - 4) i anilin (B - 5) su prvenstveno korišćeni u molarnom odnosu od 1.5:1 do 1:1.5. Peptidni reagens za kuplovanje koji je korišćen je, na primer, TBTU koji je korišćen u ekvimolarnoj količini ili u višku, prvenstveno od ekvimolarne do 50 mol% viška. Prvenstveni rastvarač je DMF, u temperaturnom opsegu od ST do 80 °C, a prvenstveno od ST do 40 °C. Korišćene baze su prvenstveno tercijarni amini, kao što je Hinigova baza.
Reakciona šema B: (u ovom primeru W predstavlja - CH2- NR<8>- sa R<8>= H)
U skladu sa reakcionom šemom C estar akrilne kiseline (C - 3), npr. eventualno supstituisani etil fenilakrilat, se dobija reakcijom alkil akrilata sa paladijumom kao katalizatorom (C -1) i (hetero) aril halidom (C - 2). Reakcionoj smeši se prvenstveno dodaju (hetero) arilbromid i (hetero) ariljodid (C - 2) u višku u odnosu na akrilnu kiselinu, a prvenstveno u molarnom odnosu od 1:1 do 1:1.5. Korišćeni rastvarač može biti, na primer, acetonitril na 80 °C. Paladijum koji je korišćen kao katalizator je prvenstveno paladijum 01) acetat (1 mol%) pomešan sa tri - o - tolilfosfinom (3 do 4 mol%). Pogodne baze su tercijarni amini, kao što je trietilamin.
Posle prečišćavanja, estar akrilne kiseline (C - 3) se hidrolizuje radi dobijanja odgovarajuće akrilne kiseline (C - 4). Reakcija se prvenstveno vrši u smeši etanol - voda u prisustvu hidroksida alkalnih metala, kao što je natrijum hidroksid (200 - 300 mol%).
Reakcija se odvija tokom perioda od 1 do 4 časa na sobnoj temperaturi.
Posle prečišćavanja, akrilno kiselinsko jedinjenje (C - 4) se kupluje sa amino jedinjenjem (C - 5), na primer anilinom, radi dobijanja akrilamida (C - 6). Neophodna aktivacija akrilne kiseline (C - 4) se odvija analogno opštoj reakcionoj šemi A, prvenstveno preko pomešanog anhidrida ili korišćenjem reagensa za kuplovanje, kao što su TBTU ili TBTU u kombinaciji sa HOBt.
Reakciona šema C: (W predstavlja - CH=CH -)
Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu dobiti na podesan način korišćenjem postupaka opisanih u sledećim primerima, koji se takođe mogu kombinovati sa postupcima poznatim stručnjaku, na primer iz literature.
Stereoizomerna jedinjenja formule (I) u principu se mogu razdvojiti uobičajenim metodama. Dijastereomeri se mogu razdvojiti na osnovu njihovih različitih fiziko - hemijskih svojstava, npr. frakcionom kristalizacijom iz podesnih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom ili stubnom hromatografijom, korišćenjem hiralnih ih' prvenstveno nehiralnih stacionarnih faza.
Racemati obuhvaćeni opštom formulom (I) mogu biti razdvojeni, na primer, sa HPLC na pogodnim hiralnim stacionarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji imaju bazne ili kiselinske funkcije se takođe mogu razdvojiti preko dijastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobijaju reagovanjem sa optički aktivnom kiselinom, na primer sa (+) ili (-) - vinskom kiselinom, (+) ili (-) - diacetil vinskom kiselinom, (+) ili (-) - monometil tartratom ili (+) - kamforsulfoničnom kiselinom, ili optički aktivnom bazom, na primer sa (R) - (+) -1 - feniletilaminom, (S) - (-) -1 - feniletilaminom ili (S) - brucinom.
U skladu sa konvencionalnim postupkom za razdvajanje izomera, racemati jedinjenja opšte formule (I) reaguju sa jednom od napred navedenih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u rastvaraču i tako dobijene njihove kristalne, dijastereomerne, optički aktivne soli se razdvajaju korišćenjem njihovih različitih rastvorljivosti. Ova reakcija se može vršiti u bilo kom tipu rastvarača pod uslovom da postoje dovoljne razlike u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihova smeša, na primer u zapreminskom odnosu 50:50. Zatim se svaka od optički aktivnih soli rastvara u vodi, pažljivo neutrališe sa bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili sa pogodnom kiselinom, npr. sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenim rastvorom metansulfonske kiseline, i na ovaj način se odgovarajuće slobodne komponente dobijaju u (+) ili
(-) obliku.
Sami (R) ili (S) enantiomeri ili smeša dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja obuhvaćena opštom formulom I mogu se takođe dobiti vršenjem napred opisane sinteze uz pogodne reakcione komponente u (R) ili (S) konfiguraciji.
Kao što je već navedeno, jedinjenja formule (I) se mogu prevesti u soli, a za farmaceutsku primenu posebno u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Sa jedne strane, ove soli mogu biti prisutne kao fiziološki i farmakološki prihvatljive adicione kisele soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama. Sa druge strane, u slučaju kiselinski vezanog vodonika, jedinjenje formule 0) se takođe može prevesti reakcijom sa neorganskim bazama u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli sa katjonima alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što je protiv - jon. Kiselinske adicione soli mogu se dobiti, na primer, korišćenjem hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline. Pored toga mogu se koristiti i smeše napred navedenih kiselina. Da bi se dobile soli alkalnih i zemnoalkalnih metala jedinjenja formule (I) sa kiselinski vezanim vodonikom prvenstveno se koriste hidroksidi i hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, pri čemu su prvenstveni hidroksidi i hidridi alkalnih metala, a posebno natrijuma i kalijuma, a natrijum i kalijum hidroksid su najpoželjniji.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključujući i njihove fiziološki prihvatljive soli su delotvorna kao antagonisti MCH receptora, a posebno MCH -1 receptora, i pokazuju dobar afinitet u studijama vezivanja MCH receptora. Farmakološki sistemi za testiranje MCH - antagonističkih svojstava opisani su u sledećem eksperimentalnom delu.
Kao antagonisti MCH receptora, jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno podesna kao farmaceutski aktivne supstance za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Jedinjenja prema pronalasku generalno imaju malu toksičnost, dobro se apsorbuju oralnim putem i imaju intracerebralnu tranzitivnost, a posebno mogućnost pristupa mozgu.
Zbog toga su MCH antagonisti koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku posebno podesni kod sisara, kao što su na primer pacovi, miševi, zamorčići, zečevi, psi, mačke, ovce, konji, svinje, goveda, majmuni, kao i ljudi za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti
izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH.
Bolestiizazvanesa MCH ili na drugi način uzročno povezane sa MCH su pre svega poremećaji metabolizma, kao što je na primer gojaznost, i poremećaji ishrane, kao što je na primer bulimija, uključujući i bulimiju nervozu. Indikacija gojaznosti naročito obuhvata egzogenu gojaznost, hiperinsulinsku gojaznost, hiperplazmičnu gojaznost, hiperfizealnu adipoznost, hipoplazmičnu gojaznost, hipotirodnu gojaznost, hipotalamusnu gojaznost, simptomatsku gojaznost, infantilnu gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarau gojaznost, hipogonadalnu gojaznost, centralnu gojaznost. Ovaj skup indikacija takođe obuhvata i kaheksiju, anoreksiju i hiperfagiju.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti posebno podesna za smanjenje gladi, smanjenje apetita, kontrolu ponašanja pri ishrani i/ili indukciju osećaja sitosti.
Pored toga, bolesti izazvane sa MCH ili na drugi način uzročno povezane sa MCH takođe obuhvataju i hiperlipidemiju, celulitis, akumulaciju masti, malignu mastocitozu, sistemsku mastocitozu, emocionalne poremećaje, afektivne poremećaje, depresiju, stanja anksioznosti, poremećaj sna, reproduktivne poremećaje, seksualne poremećaje, poremećaje memorije, epilepsiju, oblike demencije i hormonske poremećaje.
Jedinjenja prema pronalasku su takođe podesna kao aktivne supstance za prevenciju i/ili lečenje drugih bolesti i/ili poremećaja, a posebno onih koji prate gojaznost, kao što su na primer dijabetes, dijabetes melitus, a posebno tip II dijabetesa, hiperglikemija, a posebno hronična hiperglikemija, dijabetične komplikacije uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju itd., rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encefaloragiju, srčanu insufijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak, artritis i gonitis.
MCH antagonisti i formulacije prema pronalasku mogu se prvenstveno koristiti u kombinaciji sa terapijskom dijetom, kao što je, na primer, dijeta pri lečenju dijabetesa, i vežbama.
Sledeći skup indikacija za koje su jedinjenja prema pronalasku prvenstveno podesna je prevencija i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su, na primer, urinarna inkontinencija, hiperaktivna bešika, nikturija, enureza, pri čemu hiperaktivna bešika i urinarna inkontinencija mogu ili ne moraju biti povezani sa benignom hiperplazijom prostate.
Doziranje koje je potrebno da bi se postigao takav efekat je obično intravensko ili subkutano, od 0.001 do 30 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.01 do 5 mg/kg telesne težine i oralnim ili nazalnim putem ili inhalacijom, od 0.01 do 50 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.1 do 30 mg/kg telesne težine, uvek jedan do tri puta dnevno.
Za ovu svrhu, jedinjenja formule I dobijena prema pronalasku mogu biti formulisana, eventualno zajedno sa drugim aktivnim supstancama kao što je opisano u nastavku, zajedno sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glikozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerolom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilen glikolom, propilen glikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimeitlcelulozom ili masnim supstancama kao što je parafin ili njihove podesne smeše, da bi se napravili uobičajeni galenski preparati, kao što su obične ili prevučene tablete, kapsule, praškovi, granule, rastvori, emulzije, sirupi, aerosoli za inhalaciju, melemi ili supozitorije.
Osim farmaceutskih kompozicija pronalazak takođe obuhvata i kompozicije koje sadrže bar jedno amidno jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku, eventualno zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija. Takve kompozicije takođe, na primer, mogu biti prehrambeni proizvodi koji mogu biti čvrsti ili tečni, u koje se inkorporira jedinjenje prema pronalasku.
Za napred navedene kombinacije kao dodatne aktivne supstance moguće je koristiti posebno one koje, na primer, pojačavaju terapeutsko dejstvo MCH antagonista prema pronalasku za jednu od napred navedenih indikacija i/ili koje omogućavaju smanjenje doza MCH antagonista prema pronalasku. Jedna ili više dodatnih aktivnih supstanci su prvenstveno izabrane između: aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa,
aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija,
aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska,
aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu,
aktivnih supstanci za lečenje artritisa,
aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti,
aktivnih supstanci za lečenje depresije.
Sada će napred navedene kategorije aktivnih supstanci biti detaljnije objašnjene pomoću primera.
Primeri aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa su poboljšavači osetljivosti na insulin, poboljšavači lučenja insulina, bigvanidi, insulini, inhibitori a - glikozidaze, agonisti p3 adreno - receptora.
Poboljšavači osetljivosti na insulin obuhvataju pioglitazon i njegove soli (prvenstveno hidrohloride), troglitazon, roziglitazon i njegove soli (prvenstveno maleate), JTT- 501, GI - 262570, MCC - 555, YM - 440, DRF - 2593, BM -13 -1258, KRP - 297, R -119702, GW - 1929.
Poboljšavači lučenja insulina obuhvataju sulfoniluree, kao što su na primer tolbutamid, hloropropamid, tolzamid, acetoheksamid, gliklopiramid i njegove amonijumske soli, glibenklamid, gliklazid, glimepirid. Drugi primeri poboljšavača lučenja insulina su repaglinid, nateglinid, mitiglinid (KAD -1229) i JTT- 608.
Bigvanidi obuhvataju metformin, buformin i fenformin.
Insulini obuhvataju one dobijene od životinja, a posebno od goveda ili svinja, polusintetičke humane insuline koji se enzimski sintetišu iz insulina dobijenog od životinja, humani insulin dobijen genetskim inženjerstvom, npr. od Ešerihije koli ili kvasaca. Pored toga, izraz insulin takođe obuhvata i insulin - cink (sadrži 0.45 do 0.9 težinska procenta cinka) i protamin - insulin - cink koji se može dobiti od cink hlorida, protamin sulfata i insulina. Insulin se takođe može dobiti od fragmenata ili derivata insulina (na primer INS-1, itd.).
Insulin može takođe obuhvatati različite vrste, npr. u pogledu početka dejstva ili trajanja dejstva ("ultra brzi tip dejstva", "brzi tip dejstva", "dvofazni tip", "srednje brzi tip", "tip produženog dejstva", itd.), koji se biraju u zavisnosti od patološkog stanja pacijenta.
Inhibitori a - glikozidaze obuhvataju akarbozu, vogliboz, miglitol, emiglitat.
Agonisti p3adreno receptora obuhvataju AJ - 9677, BMS -196085, SB - 226552, AZ40140.
Aktivne supstance za lečenje dijabetesa koje su drugačije od onih napred navedenih obuhvataju ergoset, pramlintid, leptin, BAY- 27 - 9955, kao i inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore sorbitol dehidrogenaze, inhibitore protein tirozin fosfataze 1B,
inhibitore dipeptidil proteaze, glipazid, gliburid.
Aktivne supstance za lečenje dijabetičnih komplikacija obuhvataju, na primer, inhibitore aldoze reduktaze, inhibitore glikacije i inhibitore protein kinaze C.
Inhibitori aldoze reduktaze su, na primer, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI - 50i, AS - 3201.
Primer inhibitora glikacije je pimagedin.
Inhibitori protein kinaze C su, na primer, NGF, LY- 333531.
Aktivne supstance drugačije od onih koje su napred navedene za lečenje dijabetičnih komplikacija obuhvataju alprostadil, tiaprid hidrohlorid, cilostazol, meksiletin hidrohlorid, etil ejkozapentat, memantin, pimagedin (ALT - 711).
Aktivne supstance za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačije od MCH antagonista, obuhvataju inhibitore lipaze i anorektike.
Prvenstveni primer inhibitora lipaze je orlistat.
Primeri prvenstvenih anorektika su fentermin, mazindol, deksfenfluramin, fluoksetin, sibutramin, bajamin, (S) - sibutramin, SR -141716, NGD - 95 -1.
Aktivne supstance drugačije od onih napred navedenih za lečenje gojaznosti obuhvataju lipstatin.
Pored toga, za svrhe ove prijave aktivne supstance iz grupe aktivnih supstanci protiv gojaznosti takođe obuhvataju i anorektike od kojih treba navesti P3agoniste, tiromimetičke aktivne supstance i NPY antagoniste. Skup aktivnih supstanci protiv gojaznosti ili anorektika koji su ovde prvenstveni je proširen sa sledećom dodatnom listom kao primerima: fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, antagonist holecistokinina - A (koji se u nastavku označava sa CCK - A), inhibitor reapsorpcije monoamina (kao što je, na primer, sibutramin), simpatomimetičke aktivne materije, serotonergijske aktivne materije (kao što su, na primer, deksfenfluramin ili fenfluramin), antagonist dopamina (kao što je, na primer, bromokriptin), agonist ili mimetik receptora hormona stimulatora melanocita, analog hormona stimulatora melanocita, antagonist kanabinoidnog receptora, MCH antagonist, OB protein (koji se u nastavku naziva leptin), analog leptina, agonist receptora leptina, antagonist galanina, inhibitor GI lipaze ili reduktor (smanjivač) GI lipaze (kao što je na primer orlistat). Drugi anorektici obuhvataju agoniste bombesina, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, agoniste i antagoniste glikokoritkoidnog receptora, antagoniste receptora oreksina, antagoniste vezivanja urokortinskog proteina, agoniste receptora peptida -1 sličnog glikagonu, kao što je, na primer, eksendin i cilijarni neurotromi faktori, kao što su, na primer, aksokini.
Aktivne supstance za lečenje povišenog krvnog pritiska obuhvataju inhibitore enzima koji vrši konverziju angiotenzina, antagoniste kalcijuma, otvarače kanala za kalijum i antagoniste angiotenzina II.
Inhibitori enzima koji vrši konverziju angiotenzina obuhvataju kaptopril, enalapril, alacepril, delapril (hidrohlorid), lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temokapril, trandolapril, manidipin (hidrohlorid).
Primeri antagonista kalcijuma su nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin.
Otvarači kanala za kalijum obuhvataju levkromakalim, L - 27152, AL0671, NIP -121.
Antagonisti angiotenzina II obuhvataju telmizartan, lozartan, kandezartan cileksetil, valzartan, irbezartan, CS - 866, E4177.
Aktivne supstance za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu obuhvataju inhibitore HMG - CoA reduktaze, fibratna jedinjenja.
Inhibitori HMG - CoA reduktaze obuhvataju pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD - 4522 i njihove soli.
Fibratna jedinjenja obuhvataju bezafibrat, klinofibrat, klofibrat i simfibrat
Aktivne supstance za lečenje artritisa obuhvataju ibuprofen.
Aktivne supstance za lečenje stanja anksioznosti obuhvataju hlordiazepoksid, diazepam, oksozolam, medazepam, kloksazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Aktivne supstance za lečenje depresije obuhvataju fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, paroksetin, sertralin.
Doziranje ovih aktivnih supstanci obično iznosi od 1/5 najmanje normalne preporučene doze do 1/1 normalno preporučene doze.
U sledećem primeru izvođenja pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog amidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za dejstvo na ponašanje kod sisara pri ishrani. Ova primena je posebno bazirana na činjenici da jedinjenja prema pronalasku mogu biti podesna za smanjenje gladi, smanjenje apetita, kontrolu ponašanja pri jelu i/ili indukovanje osećaja sitosti. Na ponašanje pri ishrani ona prvenstveno utiču tako da se smanji unošenje hrane. Stoga se jedinjenja prema pronalasku prvenstveno koriste za smanjenje telesne težine. Druga primena prema pronalasku je prevencija povećanja telesne težine, na primer kod osoba koje su prethodno već preduzele korake za smanjenje težine i koje su zainteresovane za održavanje te smanjene telesne težine. Prema ovom primeru izvođenja to je prvenstveno neterapeutska primena. Takva neterapeutska primena, na primer, može biti kozmetička primena, na primer, za promenu spoljašnjeg izgleda, ili primena za poboljšanje opšteg zdravstvenog stanja. Jedinjenja prema pronalasku se prvenstveno primenjuju neterapeutski kod sisara, a posebno kod ljudi koji ne pate od bilo kakvih dijagnostikovanih poremećaja ishrane, niti dijagnostikovane gojaznosti, bulimije, dijabetesa i/ili poremećaja pri mokrenju, a posebno urinarne inkontinencije. Jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno podesna za neterapeutsku primenu kod ljudi čiji BMI (indeks telesne mase), koji je definisan kao njihova telesna težina u kilogramima podeljena sa njihovom visinom (u metrima) na kvadrat, je manji od 30, a posebno od 25.
Primeri koji slede su namenjeni za ilustraciju pronalaska:
Preliminarne napomene:
Za dobijena jedinjenja su po pravilu određeni IR, *H - NMR i/ili maseni spektar. Ukoliko nije drugačije navedeno Rf vrednosti su određene korišćenjem unapred pripremljenih 60TLC ploča F254sa silika gelom (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) bez komornog zasićenja. Dobijene Rf vrednosti pod zaglavljem aloks su određene korišćenjem unapred pripremljenih 60 TLC ploča F254sa aluminijum oksidom (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) bez komornog zasićenja. Odnosi prikazani za eluente se odnose na zapreminske jedinice rastvarača u pitanju. Zapreminske jedinice za NH3se odnose na koncentrovani rastvor NH3u vodi. Silika gel proizvođača Millipore (MATREX™, 35 - 70 my) je korišćen za hromatografsko prečišćavanje. Za hromatografsko prečišćavanje je korišćen aloks (E. Merck, Darmstadt, aluminijum oksid 90 standardizovani, 63 - 200^m, Item no. 1.01097.9050). Specificirani HPLC podaci su izmereni za parametre: Analitički stubovi: zorbaks stub (AgilentTechnologies), SB (stabilna veza) - C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina ubrizgavanja: 5 uL; detekcija na 254 nm (postupci A i B)
Symmetry 300 (VVaters), 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL / min; zapremina ubrizgavanja: 5 uL; detekcija na 254 nm (postupak C)
postupak A: voda :acetonitril :mravlja kiselina 9:1:0.01 do 1:9:0.01 tokom 9 min postupak B: voda :acetonitril :mravlja kiselina 9:1:0.01 do 1:9:0.01 tokom 4 min, zatim 6 min
1:9:0.01
postupak C: voda :acetonitril :mravlja kiselina 9:1:0.01 do 1:9:0.01 tokom 4 min, zatim 6 min
1:9:0.01
Pripremni stub: zorbaks stub (AgilentTechnologies), SB (stabilna veza) - C18; 3.5 ^m; 30 x 100 mm; temperatura stuba: sobna temperatura; protok: 30 mL / min; detekcija na 254 nm.
U pripremnom HPLC prečišćavanju po pravilu su korišćeni isti gradijenti koji su korišćeni za dobijanje analitičkih HPLC podataka.
Proizvodi su prikupljani uz masenu kontrolu, a frakcije koje sadrže proizvod su mešane i sušene smrzavanjem.
Ukoliko nema specifične informacije o konfiguraciji, nije jasno da li se radi o čistim enantiomerima ili je došlo do parcijalne ili čak kompletne racemizacije.
Napred i u nastavku se koriste sledeće skraćenice: aps. apsolutan
Boeterc.butoksikarbonil
Cbz benziloksikarbonil
CDI N, N' - karbonildiimidazol
CDT 1,1' - karbonildi(l, 2, 4 - triazol) DMF N, N - dimetilformamid
etar dietil etar EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Fmoc 9 - fluorenilmetoksikarbonil
zas. zasićena
polukonc. polukoncentrovan HC1 hlorovodonična kiselina
HOAc sirćetna kiselina
HOBt 1 - hidroksibenzotriazol - hidrat Hinigova baza N - etildiizopropilamin W visoki vakuum
i. vac. u vakuumu (in vacuo)
KOH kalijum hidroksid
konc. koncentrovan MeOH metanol
MTBE metil -terc.butiletar
NaCl natrijum hlorid
NaOH natrijum hidroksid
org. organski
F fenil
ST sobna temperatura (oko 20°C)
TBTU 2 - (IH - benzotriazol -1 - il) -1,1, 3,3 - tetrametiluronijum -
tetrafluoroborat
TEBAC trietilbenzilamonijum hlorid
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
-»* označava mesto vezivanja grupe
Sinteza meduproizvoda
Međuproizvod 1:
Zla) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - dietil - amin - hidrobromid
40.00 g (1.00 mol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 50.00 g (0.288 mol) 2 - hloro - 4 - nitro - fenola i 60.23 g (0.350 mol) (2 - hloro - etil) - dietil - amina u 700 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 16 časova na 80 °C. Reakciona smeša je uparena i. vac., ostatak je pomešan sa vodom i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni i. vac. Sirovi proizvod je rekristalizovan sa EtOAc i matični rastvor je uparen i. vac. Prečišćavanje ostatka stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / MeOH 10:0 -> 9:1) je dalo željeni proizvod.
Prinos: 29.00 g (37 % teorijskog)
C12H17C1N203(M = 272.734)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275 (Cl)
Zlb) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin
Rastvor 100 mL konc. vodenog rastvora HC1 u 100 mL EtOH je ukapavan u suspenziju 20.00 g (358 mmoi) gvozdenog praha i 20 g (73.33 mmol) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - dietil - amina u 200 mL EtOH, pri čemu je temperatura održavana ispod 20 °C uz hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, neutralisana sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac. Proizvod je čuvan pod atmosferom azota.
Prinos: 17.40 g (98 % teorijskog)
C12H19CIN2O (M = 242.751)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245 (Cl)
Rfvrednost: 0.6 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
Zle) 2 - bromo - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid - hidrobromid Rastvor 1.86 mL (21.00 mmol) bromoacetilbromida u 10 mL dihlorometana je ukapavan u rastvor 5.00 g (21.00 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina u 100 mL dihlorometana na 0 °C, pa je smeša mešana tokom 20 minuta na 0 °C. Nastali talog je isfiltriran, ispran je sa dihlorometanom i MTBE i osušen i. vac. na 40 °C.
Prinos: 8.20 g (89 % teorijskog)
Ci4H2iBrClN202<*>Br (M = 444.597)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 363/365/367
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 363/365/367 (BrCl)
HPLC - MS: 4.2 u toku 5 min. (stabilna veza C18; 3.5 pm; voda :acetonitril mravlja kiselina 9:1: 0.01 -> 1:9:0.01 tokom 9 min)
Međuproizvod 2:
Z2a) etil(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetat
28.19 g (0.204 mol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 20.00 g (0.102 mol) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenola i 11.36 mL (0.102 mol) etil bromo - acetata u 300 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 7 časova na 60 °C i tokom 16 časova na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je pomešan sa EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko magnezijum
sulfata i uparena je i. vac.
Prinos: 23.79 g (83% teorijskog)
C11H10CIF3O3(M = 282.649)
Izrač.: molski maksimum (M+Na)<+>: 305/307
Utvrđeno: molski maksimum (M+Na)<+>: 305/307 (Cl)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, petrol etar / EtOAc 4:1)
Z2b) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetna kiselina
84 mL 2 M vodenog rastvora NaOH je dodato rastvoru 23.97 g (0.084 mol) etil(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetata u 200 mL EtOH, pa je smeša refluksovana tokom 1 časa. EtOH je koncentrovan uparavanjem i. vac, talog je razblažen sa ledenom vodom i zakišeljen sa 2 M vodenog rastvora HC1. Nastali talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen na 70 °C i. vac.
Prinos: 12.33 g (58 % teorijskog)
C9H6C1F303(M = 254.595)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 253/255
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)': 253/255 (Cl)
Rfvrednost: 0.04 (silika gel, petrol etar /EtOAc 3:2)
Međuproizvod 3:
Z3a) 2 - hloro -1 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - 4 - nitrobenzol
26.56 g (0.150 mol) 2 - hloro - 4 - nitrofenola i 24.25 mL (0.150 mol) 2 - bromo -1,1 - dietoksi - etana je dodato suspenziji 22.80 g (0.165 mol) kalijum karbonata u 250 mL DMF, pa je smeša zagrevana tokom 24 časa na 140 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 1L vode i kompletno je ekstrahovana sa MTBE. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko
magnezijum sulfata i upareni i. vac. Prinos: 32.10 g (74 % teorijskog)
Ci2Hi6ClN05(M = 289.718)
Rf vrednost: 0.7 (silika gel, dihlorometan / cikloheksan / EtOAc 1:4:1)
Z3b) 3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenilamin
30 g (0.104 mol) 2 - hloro -1 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - 4 - nitrobenzola je dodato suspenziji 1.50 g Pd/C (10 %) u 500 mL EtOAc, pa je smeša hidrogenovana tokom 2 časa na 20 psi. Katalizator je isfiltriran i nitrat je uparen i. vac.
Prinos: 27.00 g (kvantitativni prinos)
Ci2Hi8ClN03 (M= 259.735)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 260/262
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 260/262 (Cl)
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Z3c) N - [3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
4.495 g (0.028 mol) CDI je dodato rastvoru 6.365 g (0.025 mol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (međuproizvod 2b) u 100 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 30 minuta na 50 °C. Dodato je 6.494 g (0.025 mol) 3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenilamina, pa je smeša mešana tokom 16 časova na ST. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i mešana tokom 1 časa. Nastali talog je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen na 50 °C.
Prinos: 11.40 g (92 % teorijskog)
C21H22C12F3N05(M = 496.314)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 494/496/498
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 494/496/498 (Cl^
Rfvrednost: 0.73 (silika gel, petrol etar /EtOAc 3:2)
Z3d) N - [3 - hloro - 4 - (2 - okso - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 40 mL vode i 130 mLTFA je dodato rastvoru 11.40 g (0.023 mol) N - [3 - hloro - 4 - (2, 2 - dietoksi - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida u 130 mL hloroforma na 0 °C, pa je smeša mešana tokom 3.5 časa na 0 °C i tokom 48 časova na ST. Reakciona smeša je neutralisana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata i kompletno je ekstrahovana sa dihlorometanom. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni i. vac.
Prinos: 8.40g (86 % teorijskog)
Ci7H12Cl2F3N04(M = 422.191)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 421/423/425
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 421/423/425 (Cl2)
Rfvrednost: 0.14 (silika gel, petrol etar /EtOAc 3:2)
Međuproizvod 4:
Z4a) N - [3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenil] - 2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetamid Na 0 °C rastvor 0.57 g (2.38 mmol) (2, 4 - dihloro - fenoksi) - acetilhlorida u 4 mL dihlorometana je ukapan u rastvor 0.50 g (2.16 mmol) 3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenilamina (međuproizvod Z3b) i 0.74 mL (4.32 mmol) etil - diizopropilamina u 10 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 1 časa na 0 °C. Dodat je MeOH, pa je istaloženi proizvod isfiltriran. Proizvod je ispran sa MeOH i osušen i. vac.
Prinos: 0.74 g (79% teorijskog)
Ci8Hi8Cl3N05 (M = 434.70)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 432/434/436
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 432/434/436 (Cl3)
HPLC - MS: 5.00 Min. (Devosil RPAqueous; 30 -100% voda / acetonitril 70:30 -> 0:100 tokom 5 min.)
Z4b) N - [3 - hloro - 4 - (2 - okso - etoksi) - fenil] - 2 - (2, 4 - dihloro - fenoksi) - acetamid
Na 0 °C 2 mLTFA i 0.15 mL vode su dodati rastvoru 50 mg (0.011 mmol) N - [3 - hloro - 4 - (2,2 - dietoksi - etoksi) - fenil] - 2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetamida u 2 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 3.5 časa. Dodato je 200 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata i to je kompletno ekstrahovano sa dihlorometanom. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, upareni su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc /heksan 1:1).
Prinos: 40 mg (89 % teorijskog)
C16H12CI3NO4(M = 388.63)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 386/388/390
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 386/388/390 (Cl3)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, heksan / EtOAc 3:2)
HPLC - MS: 4.56 Min. (Devosil RPAqueous; 5 -100% voda / acetonitril 70:30 -> 0:100 tokom 5 min.)
Međuproizvod 5:
Z5a) dietil - [2 - (4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin
2.07 g (15.0 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 1.04 g (7.5 mmol) 4 - nitrofenola u 20 mL DMF u atmosferi argona, pa je smeša mešana tokom 20 minuta na 80 °C. Dodato je 1.72 g (10.0 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amin - hidrohlorida, pa je smeša mešana tokom 8 časova na 90 °C. Zatim je dodato 100 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata i to je kompletno ekstrahovano sa etrom. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 1.59 g (89% teorijskog)
Ci2Hi8N203(M = 238.28)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 239
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 239
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, EtOAc)
Z5b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin
2.6 g (10.9 mmol) dietil - [2 - (4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina je dodato suspenziji 130 mg Pd/C (10 %) u 20 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 4 časa. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 2.19 g (96% teorijskog)
C12H20N2O (M = 208.30)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 209
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 209
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Međuproizvod 6:
Z6a) dietil - [2 - (2 - metoksi - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z5a polazeći od 1.27 g (7.5 mmol) 2 - metoksi - 4 - nitro - fenola i 1.72 g (10.0 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amin - hidrohlorida.
Prinos: 1.01 g (50 % teorijskog)
C13H20N2O4(M = 268.31)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 269
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 269
Rf vrednost 0.2 (silika gel, EtOAc)
Z6b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenilamin
0.77 g (2.87 mmol) dietil - [2 - (2 - metoksi - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina je dodato suspenziji 1.00 g (17.9 mmol) gvozdenog praha u 7 mL EtOH, pa je smeša mešana tokom 10 minuta na ST. 6.6 mL konc. vodenog rastvora HC1 je ukapano tokom 15 minuta, pa je smeša mešana tokom 1 časa. Dodato je 100 ml 2 M rastvora natrijum karbonata i smeša je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac.
Prinos: 0.62 g (92 % teorijskog)
C13H22N2O2(M = 238.33)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 269
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 269
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Međuproizvod 7:
Z7a) metil 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - 5 - nitro - benzoat
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z5a polazeći od 1.48 g (7.5 mmol) metil 2 - hidroksi - 5 - nitro - benzoata i 1.72 g (10.0 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amin - hidrohlorida.
Prinos: 0.81 g (40 % teorijskog)
C14H20N2O5(M = 296.32)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 297
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 297
Rf vrednost: 0.1 (silika gel, EtOAc / MeOH 9:1)
Z7b) metil 5 - amino - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoat
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z5b polazeći od 400 mg (1.35 mmol) metil 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - 5 - nitro - benzoata.
Prinos: 0.35 g (97 % teorijskog)
CHH22N2O3(M = 266.34)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 267
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 267
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, EtOAc / MeOH 9:1)
Međuproizvod 8:
Z8a) dietil - [2 - (2 - fluoro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z5a polazeći od 1.18 g (7.5 mmol) 2 - fluoro - 4 - nitro - fenola i dobijeno je 1.72 g (10.0 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amin - hidrohlorida.
Prinos: 1.65 g (86 % teorijskog)
Ci2Hi7FN203 (M = 256.27)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 257
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 257
Rf vrednost: 0.1 (silika gel, EtOAc)
Z8b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - fluoro - fenilamin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z6b polazeći od 0.68 g (2.65 mmol) dietil - [2 - (2 - fluoro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina.
Prinos: 0.60 g (kvantitativni prinos)
C12Hi9FN20 (M = 226.29)
Izrač.: molski maksimum (M+H)": 227
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 227
Rf vrednost: 0.1 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Međuproizvod 9:
Z9a) terc. butil (3 - dietilaminometil - 4 - hidroksi - fenil) - karbaminat
Na 80 °C rastvor 0.90 g (4.11 mmol) Boe - anhidrida u 20 mLTHF je dodato rastvoru 1.00 g (3.74 mmol) 4 - amino - 2 - dietilaminometil - fenola i 0.52 mL (3.74 mmol) trietilamina u 20 mL aps. THF, pa je smeša refluksovana tokom 24 časa. Dodato je 100 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata, pa je smeša kompletno ekstrahovana sa etrom. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, upareni su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silikagel, EtOAc).
Prinos: 1.03 g (94 % teorijskog)
C16H26N203 (M = 294.39)
Izrač.: molski maksimum (M+H)": 295
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 295
Rf vrednost: 0.3 (silika gel, EtOAc)
Z9b) terc. butil [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - dietilaminometil - fenil] - karbaminat Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu Z5a polazeći od 2.21 g (7.5 mmol) terc. butil (3 - dietilaminometil - 4 - hidroksi - fenil) - karbaminata i 1.72 g (10.0 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amin - hidrohlorida.
Prinos: 0.88 g (30 % teorijskog)
C22H39N3O3(M = 393.56)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 394
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 394
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Z9c) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - dietilaminometil - fenilamin
5 mLTFAje dodato rastvoru 0.18 g (0.457 mmol) terc. butil [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - dietilaminometil - fenil] - karbaminata u 5 mL hloroforma, pa je smeša mešana tokom 1 časa na ST. Dodato je 100 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata i kompletno je ekstrahovano sa etrom. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac.
Prinos: 0.13 g (97 % teorijskog)
C17H31N3O (M = 293.45)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 294
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 294
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, dihlorometan / MeOH 4:1)
Međuproizvod 10:
Z10) 4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - fenilamin
15.4 g (111.00 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 4.0 g (27.86 mmol) 4 - amino - 2 -
hlorofenola i 5.1 g (27.86 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) - piperidina u 50 mL acetonitrila, pa je smeša mešana tokom 48 časova na ST. Rastvor je uparen i. vac, ostatak je pomešan sa vodom i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko magnezijum sulfata, upareni su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom
(silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Prinos: 77 mg (61 % teorijskog)
C13H19CIN2O (M = 254.762)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 255/257
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 255/257 (Cl)
Međuproizvod 11:
Zlla) 2 - hidroksi - 5 - nitro - benzonitril
Na 45 - 50 °C rastvor 36.0 mL 65% vodenog rastvora azotne kiseline u 50 mL konc. sirćetne kiseline je ukapan u rastvor 50 g (0.416 mol) 2 - hidroksi - benzonitrila u 150 mL konc. sirćetne kiseline, pa je smeša mešana tokom 1 časa na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena je sa 400 mL vode i nastali talog je isfiltriran (smeša o - i p - supstituisanih proizvoda). Matični rastvor je razblažen sa 1 L ledene vode i nastali talog je isfiltriran (proizvod). Dobijena smeša je rastvorena u dihlorometanu / MeOH i prečišćena stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / MeOH 10:0 -> 4:1).
Prinos: 25.22 g (37 % teorijskog)
C7H4N203(M = 164.122)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 163
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 163
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Zllb) 5 - amino - 2 - hidroksi - benzonitril
4.50 g (27.00 mmol) 2 - hidroksi - 5 - nitro - benzonitrila je dodato suspenziji 0.45 g Pd/C (10 %) u 45 mL EtOAc, pa je smeša hidrogenovana tokom 1.5 časa na 3 bar H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i talog je osušen i. vac.
Prinos: 3.40 g (94 % teorijskog)
C7H6N20 (M = 134.139)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 133
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 133
Zllc) 5 - amino - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzonitril
11.06 g (0.080 mol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 2.683 g (0.020 mol) 5 - amino - 2 - hidroksi - benzonitrila i 3.786 g (0.022 mol) N, N - dietilamino - etilhlorid - hidrohlorida u 100 mL aps. acetonitrila, pa je smeša mešana tokom 48 časova na ST. Rastvarač je uparen i. vac. i ostatak je pomešan sa vodom. Vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Prinos: 0.80 g (17 % teorijskog)
C13H19N3O (M = 233.316)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 234
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 234
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
Međuproizvod 12:
Z12a) dietil - [2 - (5 - nitro - 2,3 - dihidro - indol -1 - il) - etil] - amin
1.00 g (7.262 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 0.477 g (2.905 mmol) 5 - nitro - 2,3 - dihidro - IH - indola i 0.500 g (2.905 mmol) N, N - dietilamino - etilhlorid - hidrohlorida u 5 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 16 časova na 90 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata i uparene su i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc).
Prinos: 0.14 g (18 % teorijskog)
C14H21N3O2(M = 263.342)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 264
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 264
Rf vrednost: 0.26 (silika gel, EtOAc / MeOH 9:1)
Z12b) 1 - (2 - dietilamino - etil) - 2,3 - dihidro - IH - indol - 5 - ilamin
140 mg (0.532 mmol) dietil - [2 - (5 - nitro - 2,3 - dihidro - indol -1 - il) - etil] - amina je dodato suspenziji 50 mg Rejni - Ni u 5 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 1 časa na ST pod 20 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac. Sirovi proizvod je odmah reagovao bez ikakvog daljeg prečišćavanja (upor. Primer 12).
Prinos: 80 mg (64 % teorijskog)
Međuproizvod 13:
Z13a) [3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - prop - 2 - inil] - dietil - amin
Pod atmosferom azota 12.5 mL (0.090 mol) 3 - N, N - dietilamino - propina je dodato u 25.00 g (0.106 mol) 4 - bromo - 3 - hloro - nitrobenzola, 43.7 mL (0.315 mol) trietilamina, 10.40 g (0.009 mol) tetrakis[trifenilfosfin] - paladijuma(II) i 1.71 g (0.009 mol) bakar(T) - jodida u 250 mL acetonitrila, pa je smeša refluksovana tokom 18 časova. Reakciona smeša je uparena i. vac, pomešana je sa EtOAc i organska faza je isprana sa vodom. Org. faza je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar / EtOAc 10:0 -» 4:1) a zatim stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan).
Prinos: 15.0 g (62 % teorijskog)
C13H15CIN2O2(M = 266.730)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 267/269
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 267/269 (Cl)
Z13b) 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - prop -1 - inil) - fenilamin
Rastvor 15 mL konc. vodenog rastvora HC1 u 15 mL EtOH je dodat suspenziji 4.189 g (75.00 mmol) gvozdenog praha i 2.00 g (7.50 mmol) [3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - prop - 2 - inil] - dietil - amina u 20 mL EtOH uz energično mešanje, pa je smeša mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je neutralisana sa 200 mL 10 % vodenog rastvora natrijum karbonata i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata, uparene su i. vac. i ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / 10 % konc. vodeni rastvor amonijaka u MeOH 100:0 -> 5:95).
Prinos: 0.45 g (25 % teorijskog)
Ci3H17ClN2(M = 236.747)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 237/239
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 237/239 (Cl)
Međuproizvod 14:
Z14a) [2 - (2,3 - dimetil - 5 - nitro - indol -1 - il) - etil] - dietil - amin
1.00 g (7.262 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 0.553 g (2.905 mmol) 2,3- dimetil - 5 - nitro - IH - indola i 0.500 g (2.905 mmol) N, N - dietilamino - etilhlorid - hidrohlorida u 5 mL
DMF, pa je smeša mešana tokom 16 časova na 90 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata i uparene su i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc / MeOH 9: 1).
Prinos: 0.15 g (18 % teorijskog)
Ci6H23N302 (M = 289.3812)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 290
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 290
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, EtOAc / MeOH 9:1)
Z14b) 1 - (2 - dietilamino - etil) - 2,3 - dimetil - IH - indol - 5 - ilamin
150 mg (0.518 mmol) [2 - (2,3 - dimetil - 5 - nitro - indol -1 - il) - etil] - dietil - amina je dodato suspenziji 100 mg Rejni - Ni u 5 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 1 časa na ST pod 20 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i nitrat je uparen i. vac. Sirovi proizvod je odmah reagovao bez dodatnog prečišćavanja (vidi Primer 5).
Prinos: 100 mg (74 % teorijskog)
Međuproizvod 15:
Z15) 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propil) - fenilamin
2.00 g (7.498 mmol) 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - prop -1 - inil) - fenilamina (međuproizvod Z13b) je dodato suspenziji 0.50 g Rejni - Ni u 50 mL aps. MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 2.5 časa na ST i 50 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran, filtrat je uparen i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / 10 % konc. vodeni rastvor amonijaka u MeOH 100:0 -> 5:95).
Prinos: 0.90 g (50 % teorijskog)
C13H21CIN (M = 240.779)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243 (Cl)
Međuproizvod 16:
Z16a) dietil - [2 - (4 - nitro - 2 - trifluorometil - fenoksi) - etil] - amin 5.60 g (40.00 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 4.10 g (20.00 mmol) 4 - nitro - 2 - trifluorometil - fenola Q. Org. Chem. 1962,27,4660 - 4662.) u 40 mL DMF i smeša je zagrevana na 80 °C. Rastvor 3.5 g (20.00 mmol) N, N - dietilamino - etilhlorid - hidrohlorida u 10 mL DMF je ukapan, pa je smeša mešana tokom sledeća 3 časa na 80 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 100 mL zas. vodenog rastvora NaCl i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa 10 % vodenim rastvorom natrijum karbonata, osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac.
Prinos: 7.5 g (80 % teorijskog)
C43H47F3N2O3(M = 306.287)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 307
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 307
Z16b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - trifluorometil - fenilamin
7.0 g (22.854 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - trifluorometil - fenilamina je dodato suspenziji 0.50 g Pd/C (10 %) u EtOAc, pa je smeša hidrogenovana tokom 6 časova na 50 °C i 50 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac. Dodat je MTBE i org. faza je više puta isprana sa vodom, osušena je preko magnezijum sulfata, isfiltrirana sa aktivnim ugljem i uparena je i. vac.
Prinos: 4.40 g (70 % teorijskog)
C13H19F3N2O (M = 276.304)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 277
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 277
Međuproizvod 17:
Z17) 3 - hloro - 4 - ((Z) -1 - hloro - 3 - dietilamino - propenil) - fenilamin
Rastvor 15 mL konc. vodenog rastvora HC1 u 15 mL EtOH je dodat suspenziji 2.20 g (75.00 mmol) gvozdenog praha i 2.20 g (8.25 mmol) [3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - prop - 2 - inil] - dietil - amina (međuproizvod Z13a) u 20 mL EtOH uz energično mešanje, pa je smeša mešana tokom 2 časa na 80 °C. Reakciona smeša je neutralisana sa 200 mL 10 % vodenog rastvora natrijum karbonata i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata i uparene su i. vac.
Prinos: 1.70 g (75 % teorijskog)
Ci3Hi8Cl2N2 (M = 273.208)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275/277
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275/277 (Cl2)
Rf vrednost: 0.71 (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
Međuproizvod 18:
Z18a) dietil - [2 - (5 - nitro - indol -1 - il) - etil] - amin
1.00 g (7.262 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 0.47 g (2.905 mmol) 5 - nitro - IH - indola i 0.50 g (2.905 mmol) N, N - dietilamino - etilhlorid - hidrohlorida u 5 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 3 časa na 80 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata i uparene su i. vac.
Prinos: 0.65g (86 % teorijskog)
Ci4Hi9N302 (M = 261.326)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 262
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 264
Z18b) 1 - (2 - dietilamino - etil) - IH - indol - 5 - ilamin
650 mg (2.487 mmol) dietil - [2 - (5 - nitro - indol -1 - il) - etil] - amina je dodato suspenziji 200 mg
Rejni - Ni u 10 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 2 časa na ST pod 20 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 520 mg (90 % teorijskog)
C14H21N3(M = 231.344)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 232
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 232
Međuproizvod 19:
Z19a) N' - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - N, N - dietil - etan -1,2 - diamin
25 mL 50 % vodenog rastvora KOH je dodato rastvoru 1.00 g (5.795 mmol) 2 - hloro - 4 - nitro - fenilamina, 2.995 g (17.384 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amina i 0.66 g (2.898 mmol) TEBAC u 50 mL toluola, pa je smeša refluksovana tokom 5 dana. Reakciona smeša je ohlađena na ST i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata, uparene su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan /MeOH 4:1).
Prinos: 1.2 g (76 % teorijskog)
Ci2Hi8CiN302(M = 271.749)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 (Cl)
Z19b) N - (2 - dietilamino - etil) - benzol -1,4 - diamin
1.20 mg (4.416 mmol) N' - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - N, N - dietil - etan -1,2 - diamina je dodato suspenziji 200 mg Rejni - Ni u 20 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 2 časa na ST pod 20 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 800 mg (87 % teorijskog)
C12H2iN3(M = 207.321)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 207
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 207
Međuproizvod 20:
Z20a) N - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - N\ N' - dietil - N - metil - etan -1,2- diamin
1.00 mL (6.181 mmol) N, N - dietil - N' - metil - etan -1,2- diamina je dodato rastvoru 1.085 g (6.181 mmol) 2 - hloro -1 - fluoro - 4 - nitrobenzola i 1.03 mL (7.417 mmol) trietilamina u 20 mL THF, pa je smeša mešana tokom 48 časova na ST. Reakciona smeša je pomešana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac.
Prinos: 1.60 mg (91 % teorijskog)
C13H20CIN3O2(M = 285.776)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 286/288
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 286/288 (Cl)
Z20b) 2 - hloro - N' - (2 - dietilamino - etil) - N' - metil - benzol -1,4 - diamin
1.60 mg (5.599 mmol) N - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - N\ N' - dietil - N - metil - etan -1,2 - diamina je dodato suspenziji 200 mg Rejni - Ni u 20 mL MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 2 časa na ST pod 20 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 1.30 mg (91 % teorijskog)
C13H22CIN3(M = 255.793)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258
Međuproizvod 21:
Z21a) N - [1 - (2 - dietilamino - etil) -1,2, 3, 4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il] - 2, 2,2 - trifluoro - acetamid 50 mL 50 % vodenog rastvora KOH je dodato rastvoru 3.00 g (12.284 mmol) 6 - nitro -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolina, 6.342 g (36.852 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amina i 1.68 g (7.370 mmol) TEBAC u 100 mL toluola, pa je smeša mešana tokom 1 časa na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na ST i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko magnezijum sulfata, uparene su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1).
Prinos: 0.75 g (18 % teorijskog)
C17H24F3N3O (M = 343.396)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 344
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 344
Z21b) 1 - (2 - dietilamino - etil) -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin - 6 - ilamin
1.1 mL 6 M vodenog rastvora NaOH je dodato rastvoru 0.75 g (2.184 mmol) N - [1 - (2 - dietilamino - etil) -1,2, 3,4 - tetrahidro - hinolin - 6 - il] - 2, 2,2 - trifluoro - acetamida u 5 mL MeOH na 0 °C, pa je smeša mešana tokom 15 minuta na 0 °C i tokom 1 časa na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, dodat je zas. vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je smeša kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, upareni su i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Prinos: 220 mg (41 % teorijskog)
C15H25N3(M = 247.387)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 248
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 248
Međuproizvod 22:
Z22a) amid N - (4 - nitro - fenil) - metansulfonske kiseline
27.60 g (0.20 mol) 4 - nitroanilina je rastvoreno u 100 mL piridina. Na 0 °C je ukapano 16.3 mL
(0.21 mol) hlorida metansulfonske kiseline tako da temperatura reakcione smeše nije prešla 20 - 25 °C. Zatim je smeša mešana tokom 2.5 časa na ST. Reakcionoj smeši je dodato 800 mL ledene vode uz mešanje i mešana je tokom 30 minuta. Istaloženi čvrsti proizvod je isfiltriran, ispran je sa 500 mL vode i 100 mL EtOH i osušen je.
Prinos: 41.00 g (95 % teorijskog)
tačka topljenja: 183 - 184°C
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / EtOAc = 90:10)
Z22b) amid N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (4 - nitro - fenil) - metansulfonske kiseline
36.00 g (0.166 mol) amida N - (4 - nitro - fenil) - metansulfonske kiseline je rastvoreno u 2000 mL acetona. Rastvor je pomešan sa 47.8 g (0.332 mol) 1 - hloro - 2 - dimetilaminoetana<*>HC1, 68.8 g (0.498 mol) kalijum karbonata, 5.0 g (0.033 mol) natrijum jodida i 50 mL vode. Zatim je refluksovan tokom 16 časova uz mešanje. Zatim je dodato još 23.9 g (0.166 mol) 1 - hloro - 2 - dimetilaminoetana<*>HC1,45.9 g (0.332 mol) kalijum karbonata i 5.0 g (0.033 mol) natrijum jodida, smeša je refluksovana tokom 5 časova uz mešanje. Na ST su isfiltrirane neorganske soli. Filtrat je uparen i. vac. i talog je rastvoren u EtOAc. Org. faza je isprana 2x sa poluzas. vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena je preko magnezijum sulfata, isfiltrirana je i uparena je i. vac.
Prinos: 30.57 g (64 % teorijskog)
C11H17N3O4S (M = 287.340)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Z22c) amid N - (4 - amino - fenil) - N - (2 - dimetilamino - etil) - metansulfonske kiseline
9.00 g (31.3 mmol) amida N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (4 - nitro - fenil) - metansulfonske kiseline je rastvoreno u 120 mL MeOH. Posle dodavanja 1.0 g 10% paladijum/uglja smeša je hidrogenovana tokom 1 časa na ST i 50 psi H2atmosfere. Reakciona smeša je isfiltrirana i filtrat je uparen i. vac. Ostatak je mešan sa etrom/petrol etrom = 1:1. Čvrsta materija je isfiltrirana, isprana je sa etrom/petrol etrom = 1:1 i osušena je.
Prinos: 7.65 g (95 % teorijskog)
tačka topljenja: 151 - 152°C
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Međuproizvod 23:
Z23a) etil 4 - cijanometil - benzoat
Rastvor 500 g (2.057 mol) etil 4 - bromometil - benzoata u 1000 ml etanola je ukapan u rastvor 147.5 g (2.263 mol) kalijum cijanida u 250 mL vrele vode. Reakciona smeša je refluksovana tokom jednog časa i mešana tokom 12 časova na ST. Zatim je dodato 73.7 g (0.5 mol) kalijum cijanida, pa je smeša refluksovana tokom dva časa. Čvrsta materija prisutna u reakcionoj smeši je isfiltrirana i filtrat je isfiltriran kroz smešu silika gela i aktivnog uglja. Dobijeni filtrat je uparen i talog je sipan u 1000 mL vode. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa MTBE i organska faza je tri puta ekstrahovana sa vodom. Zatim je organska faza osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je izdestilovan korišćenjem rotacionog uparivača. Proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu (petrol etar/ etil acetat 8:2).
Prinos: 164.46 g (42.2 % teorijskog)
C11H11N02(M = 189.216)
Izrač.: molski maksimum (M+H)+: 190
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 190
Rf vrednost: 0.3 (silika gel, petrol etar/EtOAc 8:2)
Z23b) 4 - cijanometil - benzojeva kiselina
Rastvor 10 g (53 mol) etil 4 - cijanometil - benzoata i 2.02 mL 1 M rastvora natrijum hidroksida u 100 mL etanola je refluksovan tokom jednog časa. Zatim je reakcioni rastvor uparen i talog je pomešan sa ledenom vodom. Koncentrovana hlorovodonična kiselina je ukapavana u reakcioni rastvor sve do prestanka formiranja taloga. Talog je isfiltriran, ispran je dvaput sa vodom i osušen.
Prinos: 4.7 g (55 % teorijskog)
C9H7NO2(M = 161,162)
Izrač.: molski maksimum (M - H)~: 160
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 160
Z23c) (4 - hidroksimetil - fenil) - acetonitril
5.17 g (32 mol) CDI je dodato rastvoru 4.7 g (29 mol) 4 - cijanometil - benzojeve kiseline u 250 mLtetrahidrofurana i mešano je do prestanka izdvajanja gasa. Ova reakciona smeša je ukapavana u rastvor 3.29 g (87 mol) natrijum borohidrida u 200 mL vode na takav način da temperatura nije prelazila 30°C. Smeša je mešana tokom dva časa i reakcionoj smeši je pH podešen na 3 - 4 sa rastvorom kalijum bisulfata. Zatim je ekstrahovana sa EtOAc, organska faza
je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je odstranjen primenom rotacionog uparivača.
Prinos: 2.6 g (60.9 % teorijskog)
C9H9NO (M = 147.178)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 146
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 146
Z23d) (4 - bromometil - fenil) - acetonitril
0.86 mL (9 mmol) fosfor tribromida je ukapano u rastvor 2.6 g (17.66 mmol) (4 - hidroksimetil - fenil) - acetonitrila u 25 mL MTBE na 0°C. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je pomešana sa vodom na ST, organska faza je izdvojena i ona je sukcesivno ekstrahovana sa rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je odstranjen primenom rotacionog uparivača.
Prinos: 2.9 g (78.1 % teorijskog)
C9H8BrN (M = 210.075)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 209/211
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 209/211
Z23e) (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - acetonitril
0.446 mL (5.44 mmol) pirolidina i 1.366 g (9.882 mmol) kalijum karbonata su dodati u 20 mL dimetilformamida. Uz mešanje je dodato 1.038 g (4.941 mmol) (4 - bromometil - fenil) - acetonitrila, pa je smeša mešana tokom 12 časova na ST. Reakciona smeša je uparena u rotacionom uparivaču i talog je ekstrahovan sa EtOAc i vodom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je odstranjen primenom rotacionog uparivača.
Prinos: 0.732 g (74 % teorijskog)
C13H16N2(M = 200.286)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 201
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 201
Rf vrednost: 0.5 (sinka gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
Z23f) 2 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - etilamin
Reakciona smeša 0.73 g (3.66 mmol) (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - acetonitrila i 0.1 g Rejni nikla u 25 mL metanolskog rastvora amonijaka je hidrogenovana tokom 9 časova na 50°C na 3 bar vodonika.
Prinos: 0.72 g (96.4 % teorijskog)
C13<H>20N2CM = 204.31)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 205
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 205
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
Međuproizvod 24
Z24a) (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - acetonitril
Dobijeno analogno primeru Z23e od piperidina i (4 - bromometil - fenil) - acetonitrila.
Prinos: 1.6 g (39 96 teorijskog)
C14H18N2(M = 214.31)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 215
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 215
Rf vrednost: 0.4 (silika gel, cikloheksan/EtOAc 1:1)
Z24b) 2 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - etilamin
Dobijeno analogno primeru Z23f od (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - acetonitrila Prinos: 1.4 g (85.9 % teorijskog)
C14H22N2(M = 218.34)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 219
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 219
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, dihlorometan/etanol/amonijak 20:1:0.1)
Međuproizvod 25:
Z25a) Etil 5 - hidroksi - 2 - nitrobenzoat
Rastvor 5.00 g (27.304 mmol) 5 - hidroksi - 2 - nitrobenzojeve kiseline je refluksovan u 200 mL etanolskog rastvora HC1 tokom 5 h, a zatim je mešan tokom 48 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i razblažena je sa EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 5.00 g (87% teorijskog)
C9H9NO5(M = 211,176)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 210
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 210
Z25b) etil 2 - nitro - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoat
Dobija se analogno međuproizvodu Z5a od etil 5 - hidroksi - 2 - nitrobenzoata i (2 - hloroetil) - dietil - amin - hidrohlorida
Prinos: 6.30 g (85% teorijskog)
C45H22N2O5(M = 310,353)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 311
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 311
Z25c) etil 2 - amino - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoat
Dobija se analogno međuproizvodu Z5b od etil 2 - nitro - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoata. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/amonijak 90:10:1).
Prinos: 4.00 g (71% teorijskog)
C15H24N203(M = 280,370)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 281
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 281
Međuproizvod 26: etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetat
Z26) 14.5 mL (83.242 mmol) Hinigove baze je dodato rastvoru 7.800 g (37.222 mmol) 4 - bromo - 2 - hlorofenola i 4.70 mL (41.537 mmol) etil bromoacetata u 100 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 4 h na 100 °C. Reakciona smeša je pomešana sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušene su preko natrijum sulfata i uparene su i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 11.36 g (kvant. prinos)
C10H10BrClO3(M = 293.546)
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, dihlorometan)
Međuproizvod 27:
Z27a) [2 - (3 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - dietil - amin
Dobija se analogno međuproizvodu Z5a polazeći od 3 - hloro - 4 - nitro - fenola i (2 - hloro - etil) - dietil - amina.
Prinos: 1.25 g (79% teorijskog)
C12H17CIN2O3(M = 272.734)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 273/275 (Cl)
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Z27b) 2 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin
Suspenzija 1.24 g (4.547 mmol) [2 - (3 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil]dietil - amina (Z27a) i 300 mg Rejni nikla u EtOAc je hidrogenovana na ST i 3 bar. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 1.10 g (kvant. prinos)
C12Hi9ClN20 (M = 242.751)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245 (Cl)
Rf vrednost: 0.41 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Međuproizvod 28:
Z28a) N - (3 - hloro - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 17.31 mL (98.510 mmol) Hinigove baze je dodato na ST u rastvor 7.600 g (29.850 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b), 4.370 g (29.850 mmol) 4 - amino - 2 - hloro - fenola i 10.56 g (32.840 mmol) TBTU u 550 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 48 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i razblažena je sa EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / MeOH 99:1 —* 19:1).
Prinos: 4.200 g (37% teorijskog)
CisHioClsFgNOg (M = 380.153)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 380/382/384
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 380/382/384 (Cl2)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, dihlorometan / MeOH 19:1).
Z28b) N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Rastvor 3.66 mL (41.56 mmol) 1,2- dibromoetana u 5 mL DMF je polako dodavan na ST u suspenziju 1.580 g (4.156 mmol) N - (3 - hloro - 4 - hidroksi - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida i 2.880 g (8.310 mmol) kalijum karbonata u 20 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 2.5 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i razblažena je sa EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar
—► dihlorometan).
Prinos: 1.120 g (55% teorijskog)
Ci7Hi3BrCl2F3N03(M = 487.103)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 486/488/490/492
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 486/488/490/492 (BrCl2)
Rf vrednost: 0.72 (silika gel, dihlorometan / MeOH 49:1).
Međuproizvod 29:
Z29a) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - propil] - dietil - amin
Na 0 °C 1.60 g (33.000 mmol) NaH (50% u ulju) je dodato rastvoru 5.30 g (30.000 mmol) 3 - hloro - 4 - fluoro - nitrobenzola i 4.30 g (33.000 mmol) 3 - dietilamino - propanola u 50 mL aps. DMF, pa je smeša mešana tokom 2 h na 0 °C i tokom 1 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i razblažena je sa EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / EtOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
Prinos: 8.00 g (93% teorijskog)
C13H19CIN2O3(M = 286.761)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
Z29b) 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propoksi) - fenilamin
Suspenzija 8.00 g (27.900 mmol) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - propil] - dietil - amina (Z29a) i 0.80 g Rejni nikla u 170 mL MeOH je hidrogenovana tokom 8 h na ST i 50 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 6.70 g (93% teorijskog)
C13H21CIN2O (M = 256.778)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 257/259
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 257/259 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 50:10:0.1).
Međuproizvod 30:
Z30a) [2 - (2 - bromo - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - dietil - amin
Dobija se analogno međuproizvodu Z29a polazeći od 2 - bromo -1 - fluoro - 4 - nitro - benzola i 2 - dietilamino - etanola.
Prinos: 0.790 g (83% teorijskog)
Ci2Hi7BrN203(M = 317.185)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 317/319
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 317/319 (Br)
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Z30b) 3 - bromo - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin
Dobija se analogno međuproizvodu Z29b polazeći od [2 - (2 - bromo - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - dietil - amina (Z30a).
Prinos: 0.670 g (96% teorijskog)
Ci2H19BrN20 (M = 287.202)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289 (Br)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Međuproizvod 31:
Z31a) N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - acetamid
0.737 g (7.286 mmol) kalijum nitrata je postepeno dodavano na -10 °C u rastvor 1.520 g (6.072 mmol) N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamida u 25 mL konc. sumporne kiseline, pa je smeša mešana tokom 1 h na -10 °C. Reakciona smeša je sipana preko smeše leda i konc. vodenog rastvora amonijaka i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene su i. vac.
Prinos: 1.8 g (kvant. prinos)
Ci4H2iN304 (M = 295.341)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 296
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 296
Rf vrednost: 0.51 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
Z31b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenilamin
Rastvor 1.85 g (6.264 mmol) N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - acetamida (Z31a) u polukonc. vodenom rastvoru HC1 je mešan tokom 2 h na 100 °C, ohlađen je na ST, povećana mu je baznost sa ledom i konc. vodenim rastvorom amonijaka i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su isprane sa vodom i osušene su preko natrijum sulfata.
Prinos: 1.38 g (87% teorijskog)
Ci2H19N303 (M = 253.304)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 254
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 254
Rf vrednost: 0.68 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
Međuproizvod 32:
Z32a) N - (3 - hloro - 4 - hidroksimetil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 0.55 mL (4.200 mmol) izopropil hloroformata je polako ukapavano na - 5 °C u rastvor 1.018 g (4.000 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 0.46 mL (4.200 mmol) N - metilmorfolina u 5 mL aps. DMF, pa je smeša mešana tokom sledećih 5 min. 0.662 g (4.200 mmol) (4 - amino - 2 - hloro - fenil) - metanola je dodato na - 5 °C, smeša je mešana tokom 2 h na ST, a zatim je reakciona smeša sipana preko ledene vode. Talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen je u W.
Prinos: 1.360 g (83% teorijskog)
C16H12CI2F3NO3(M = 394.180)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / MeOH 19:1).
Z32b) N - (3 - hloro - 4 - hlorometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid 1.12 mL (16.440 mmol) tionil hlorida je dodato rastvoru 1.620 g (4.110 mmol) N - (3 - hloro - 4 - hidroksimetil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z32a) u 30 mL toluola, pa je smeša mešana tokom 2 h na 80 °C. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je rekristalizovan iz etra/petrol etra. Talog je isfiltriran, ispran je sa petrol etrom i osušen je u W.
Prinos: 1.100 g (65% teorijskog)
Ci6HnCl3F3N02 (M = 412.626)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 412/414/416/418
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 412/414/416/418 (Cl3)
Rf vrednost: 0.69 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
Međuproizvod 33:
Z33a) terc. butil metil - (4 - nitro - benzil) - karbaminat
17.68 g (81.00 mmol) Boe - anhidrida je polako dodavano na 0 °C u rastvor 13.40 g (81.00 mmol) metil - (4 - nitro - benzil) - amina u 25 mL EtOAc, pa je smeša mešana tokom 3 h na ST. Org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac.
Prinos: 21.36 g (99% teorijskog)
Ci3Hi8N204 (M = 266.299)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:7).
Z33b) terc. butil (4 - amino - benzil) - metil - karbaminat
Suspenzija 23.00 g (86.00 mmol) terc. butil metil - (4 - nitro - benzil) - karbaminata (Međuproizvod Z33a) i 2.30 g Rejni nikla u 460 mL EtOH/EtOAc (1:1) su hidrogenovani na ST i 3 bara. Katalizator je isfiltriran, filtrat je uparen i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:1).
Prinos: 9.23 g (45% teorijskog)
C13H20N2O2 (M = 236.317)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 237
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 237
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:1).
Međuproizvod 34:
Z34a) etil (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilat
2.000 g (5.560 mmol) (etoksikarbonilmetilen) - trifenilfosforana je dodato na ST u rastvor 1.100 g (5.050 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - karbaldehida u 50 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 4 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, petrol etar / EtOAc 5:1). Proizvod je dobijen rekristalizacijom iz petrol etra.
Prinos: 1.200 g (83% teorijskog)
C16H14C1N02(M = 287.748)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288/290
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288/290 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, petrol etar / EtOAc 5:1).
Z34b) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilna kiselina
12.6 mL vodenog rastvora NaOH (1 M) je dodato na ST suspenziji 1.200 g (4.200 mmol) etil
(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilata (Z34a) u 50 mL EtOH, pa je smeša mešana
tokom 1 h. 12.6 mL vodenog rastvora HC1 (1 M) je dodato na 0 °C. Nastali talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen je i. vac. na 100 °C.
Prinos: 1.000 g (92% teorijskog)
Ci4H10ClNO2 (M = 259.694)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 260/262
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 260/262 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Međuproizvod 35:
Z35a) (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - dietil - amin
0.80 g (3.883 mmol) 2 - hloro -1 - hlorometil - 4 - nitro - benzola je dodato rastvoru 2.60 mL (25.000 mmol) dietilamina u 50 mLTHF, pa je smeša refluksovana tokom 8 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je stavljen u EtOAc. Org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac.
Prinos: 0.750 g (80% teorijskog)
C11H15CIN2O2(M = 242.707)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 243/245 (Cl)
Rf vrednost: 0.50 (aloks, petrol etar).
Z35b) 3 - hloro - 4 - dietilaminometil - fenilamin
Suspenzija 0.700 g (2.884 mmol) (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - dietil - amina (Z35a) i 0.400 g Rejni nikla u 20 mLTHF je hidrogenovana tokom 7.5 h na ST i 25 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni,
akt. II - III, petrol etar / EtOAc 4:1).
Prinos: 0.510 g (83% teorijskog)
C11H17CIN2(M = 212.725)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 213/215
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 213/215 (Cl)
Rf vrednost: 0.58 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1).
Međuproizvod 36:
Z36a) 1 - (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - 4 - metil - piperidin
1.00 g (4.854 mmol) 2 - hloro -1 - hlorometil - 4 - nitro - benzola je polako dodavano na ST u 2.00 mL (16.223 mmol) 4 - metilpiperidina, pa je smeša mešana tokom sledećih 15 min. Dodat je EtOAc, org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac.
Ci3Hi7ClN202(M = 268.746)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 269/271
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 269/271 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (aloks, petrol etar).
Z36b) 3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenilamin
Dobija se analogno međuproizvodu Z35b polazeći od 1 - (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - 4 - metil - piperidina (Z36a). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etar / EtOAc 6:1 —> 3:1).
Prinos: 0.930 g (80% teorijskog)
C13H19CIN2(M = 238.763)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 239/241
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 239/241 (Cl)
Rf vrednost: 0.58 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1).
Međuproizvod 37:
Z37a) etil (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilat
0.157 g (0.686 mmol) paladijum(II)acetata, 0.800 g (2.550 mmol) tri - o - tolilfosfina i 23.94 mL (171.73 mmol) trietilamina su dodati u 21.48 g (68.69 mmol) 2 - hloro -1 - jodo - 4 - trifluorometil - benzola i 10.45 mL (96.17 mmol) etil akrilata u 100 mL acetonitrila, pa je smeša refluksovana tokom 6 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je rastrljan sa EtOAc. Talog je isfiltriran i osušen je u W. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 19.1 g (kvant. prinos)
C12H10CIF3O2 (M = 278.661)
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, petrol etar / EtOAc 6:1).
Z37b) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilna kiselina
Rastvor 5.80 g (145.00 mmol) NaOH u 30 mL vode je polako dodat u rastvor 19.1 g (68.61 mmol) etil (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilata (Z37a) u 100 mL EtOH, pa je smeša mešana tokom 1 h na ST. EtOH je koncentrovan uparavanjem i. vac, vodena faza je isprana sa EtOAc i zakišeljenaje do pH 1 sa polukonc. vodenim rastvorom HC1. Talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen je u W.
Prinos: 15.80 g (92% teorijskog)
CioH6ClF302 (M = 250.606)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 249/250
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 249/250 (Cl)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
Međuproizvod 38:
Z38a) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] -N-(4 - hidroksimetil - fenil) - akrilamid
90 \ iL (0.720 mmol) izobutil hloroformata je ukapano na - 6 °C u rastvor 0.180 g (0.690 mmol)
(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i 80 uL (0.720 mmol) N - metilmorfolina u 5 mL aps. DMF, pa je smeša mešana tokom 5 min. Dodato je 90 mg (0.720
mmol) 4 - amino - benzilalkohola, pa je smeša mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i talog je isfiltriran. Talog je suspendovan u toluolu, koncentrovan je isparavanjem i. vac, zatim je promešan sa etrom i osušen je i. vac. na 80 °C.
Prinos: 0.210 g (83% teorijskog)
C21H17CIN2O2(M = 364.835)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 365/367
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 365/367 (Cl)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / HOAC 90:10:0.1).
Z38b) (E) -N-(4 - hlorometil - fenil) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilamid
50 uL (0.680 mmol) tionil hlorida je dodato suspenziji 0.190 g (0.520 mmol) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] -N-(4 - hidroksimetil - fenil) - akrilamida (Z38a) u 20 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 2 h na ST. Dodato je sledećih 50 uL tionil hlorida, pa je smeša ponovo mešana tokom 3 h. Rastvarač je koncentrovan uparavanjem i. vac, talog je dvaput stavljen u toluolu i koncentrovan je isparavanjem i. vac. Sirovi proizvod je dobijen kao so HC1 i korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 0.132 g (60% teorijskog)
C2iHi6Ci2N20<*>HC1 (M = 419.741)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 383/385/387
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 383/385/387 (Cl2)
Rf vrednost: 0.90 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
Međuproizvod 39:
Z39a) dietil - [2 - (2 - metil - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin
Na 0 °C 0.92 g (19.2 mmol) natrijum hidrida (50% u ulju) je dodato rastvoru 2.70 g (17.4 mmol) 2 - fluoro - 5 - nitro - toluola i 2.54 mL (19.2 mmol) 2 - dietilaminoetanola u 50 mL DMF pod atmosferom argona, pa je smeša mešana tokom 2 časa na 0 °C i tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen, ostatak je stavljen u etil acetat i ekstrahovan sa vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Zatim je prečišćena stubnom hromatografijom na silika gelu sa dihlorometan/metanolom 9:1 kao eluentom.
Prinos: 3.1 g (71% teorijskog)
C13H2oN203(M = 252.31)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 253
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 253
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Z39b) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenilamin
3.10 g (12.3 mmol) dietil - [2 - (2 - metil - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina je rastvoreno u 250 mL etil acetata, dodato je 0.55 g Rejni nikla i smeša je hidrogenovana tokom 36 časova na 50 psi i sobnoj temperaturi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 2.70 g (99% teorijskog)
C13H22N2O (M = 222.33)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 223
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 223
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan/metanol9:l)
Međuproizvod 40:
Z40a) N - terc. butoksikarbonil - N - metil - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu 29a polazeći od 2.00 g (11.4 mmol) 3 - hloro - 4 - fluoro - nitrobenzola, 2.10 g (12.0 mmol) N - terc. butoksikarbonil - N - metil - aminoetanola i 820 mg (17.1 mmol) natrijum hidrida (50% u ulju).
Prinos: 3.77 g (100 % teorijskog)
C14H19CIN2O5(M = 330.77)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, petrol etar/etil acetat 4:1)
Z40b) 4 - (N - terc. butoksikarbonil - 2 - meulamino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu 29b polazeći od 4.19 g (12.7 mmol) N - terc. butoksikarbonil - N - metil - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina hidrogenovanjem sa 500 mg Rejni nikla na 3 bara.
Prinos: 3.68 g (94 % teorijskog)
Ci4H2iClN203 (M = 300.78)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 301/303
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 301/303
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan/metanol 19:1)
Međuproizvod 41:
Z41a) N - terc. butoksikarbonil - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu 29a polazeći od 2.00 g (11.4 mmol) 3 - hloro - 4 - fluoro - nitrobenzola, 1.85 mL (12.0 mmol) N - terc. butoksikarbonil - aminoetanola i 820 mg (17.1 mmol) natrijum hidrida (50% u ulju).
Prinos: 2.25 g (62 % teorijskog)
C13H17CIN2O5(M = 316.74)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 315/317
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 315/317
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, petrol etar/etil acetat 4:1)
Z41b) 4 - (N - terc. butoksikarbonil - 2 - amino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamin
Proizvod je dobijen analogno međuproizvodu 29b polazeći od 2.25 g (7.10 mmol) N - terc. butoksikarbonil - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - etil] - amina hidrogenovanog sa 500 mg Rejni nikla na 3 bara.
Prinos: 1.95 g (81 % teorijskog)
C13H19CIN2O3(M = 286.76)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, dihlorometan/metanol 19:1)
Međuproizvod 42:
Z42a)N'-(2 - hloro - 4 - nitro - fenil) -N, N-dietil - etan - 1, 2- diamin
9.440 g (34.120 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 4.96 mL (34.160 mmol)N\ N'-dietil - etan -1,2 - diamina u 64 mL DMF, pa je smeša mešana tokom 15 min. na ST. Dodato je 6.120 g (68.240 mmol) 2 - hloro -1 - fluoro - 4 - nitro - benzola i dobijena smeša je mešana tokom 16 h na ST. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, talog je isfiltriran i prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, dihlorometan / MeOH 49:1).
Prinos: 9.20 g (99 % teorijskog)
Ci2H18ClN302(M = 271.749)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 272/27'4
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274
Rf vrednost: 0.72 (aloks, dihlorometan/metanol 49:1)
Z42b) 2 - hloro -N'-(2 - dietilamino - etil) - benzol -1, 4 - diamin
Suspenzija 8.850 g (32.570 mmol)N-( 2-hloro - 4 - nitro - fenil) -N, N-dietil - etan -1,2-diamina i 4.00 g Rejni nikla u 200 mLTHF je hidrogenovana tokom 7 h na 20 psi pritiska vodonika. Katalizator je isfiltriran, filtrat je uparen i. vac. i talog prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent dihlorometan / MeOH 100:0 —>• 24:1).
Prinos: 6.150 g (78 % teorijskog)
C12H20CIN3(M = 241.766)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 242/244
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 242/244
Rf vrednost: 0.62 (aloks, dihlorometan/metanol 49:1)
Međuproizvod 43:
Z43a) terc. butil [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - karbaminat
Rastvor 10.00 g (43.280 mmol) terc. butil(2 - bromo - etil) - karbaminata i 11.60 mL (96.000 mmol) 4 - metil - piperidina u 100 mL dihlorometana je mešan tokom 16 h na ST. Sirovi proizvod je isfiltriran kroz aloks (neutralni, akt. II - III, dihlorometan / MeOH 49:1) i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 6.150 g (78 % teorijskog)
C13H26N202(M = 242.364)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 243
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 243
Rf vrednost: 0.65 (aloks, dihlorometan/metanol 19:1)
Z43b) 2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamin - bis - trifluoroacetat
11.56 mL (150 mmol) TFA je dodato na ST u rastvor 8.500 g (35.070 mmol) terc. butil [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - karbaminata u 100 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 16 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je promešan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran je sa etrom i osušen je u W. Proizvod je dobijen kao bis - trifluoroacetatna so.
Prinos: 12.10 g (93 % teorijskog)
C8Hi8N2<*>2 C2HF302(M = 370.295)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 143
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 143
Z43c) (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - amin
Dobija se analogno međuproizvodu Z42a polazeći od 12.02 g (32.450 mmol) 2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamin - bis - trifluoroacetata, 5.810 g (32.450 mmol) 2 - hloro -1 - fluoro - 4 - nitro - benzola i 17.94 g (129.64 mmol) kalijum karbonata.
Prinos: 8.85 g (92% teorijskog)
Ci4H20ClN3O2 (M = 297.787)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300
Z43d) 2 - hloro -N'-[2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - benzol -1,4 - diamin
Dobija se analogno međuproizvodu Z42b polazeći od 8.715 g (29.270 mmol) (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - amina.
Prinos: 7.00 g (89 % teorijskog)
C14H22CIN3(M = 267.805)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 268/280
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 268/280 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (aloks, dihlorometan/metanol 49:1)
Međuproizvod 44:
Z44a) (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - acetil - hlorid
Suspenzija 8.100 g (37.571 mmol) (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - sirćetne kiseline u 40 mL tionil hlorida je refluksovana tokom 2 h, ohlađena na ST i uparena je i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 8.80 g (kvant. prinos)
C8H5C12N03(M = 234.040)
Z44b) 2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) -N, N-dietil - acetamid
Na 0 °C rastvor 3.20 g (13.673 mmol) (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - acetil - hlorida u 50 mL EtOAc je polako ukapan u rastvor 5.67 mL (54.000 mmol) dietilamina u 50 mL EtOAc, a zatim je rashladno kupatilo uklonjeno, pa je smeša mešana tokom 2 h na ST. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, org. faza je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac.
Prinos: 3.70 g (kvant. prinos)
C12H15CIN2O3(M = 270.718)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 271/273
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 271/273 (Cl)
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:1)
Z44c) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - etil] - dietil - amin
65 mL (65.000 mmol) borana (1 M u THF) je dodato na ST u rastvor 3.702 g (13.673 mmol) 2 -
(2 - hloro - 4 - nitro - fenil) -A^N-dietil - acetamida u 130 mL THF, pa je smeša mešana tokom 4 h. Reakciona smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 15 mL MeOH i 15 mL polukonc. vodenog rastvora HC1 i zagrevan je na 100 °C tokom 15 min. Dodata je voda, smeši je povećana baznost sa vodenim rastvorom natrijum karbonata i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su isprane sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušene su preko natrijum sulfata i uparene su i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etar / EtOAc 8:1 —► 4:1).
Prinos: 2.10 g (60% teorijskog)
C12H17CIN2O2(M = 256.734)
Rf vrednost: 0.63 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1)
Z44d) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenilamin
Suspenzija 2.00 g (7.790 mmol) [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - etil] - dietil - amina i 0.80 g Rejni nikla u THF je hidrogenovana tokom 2.5 h na ST i 25 psi pritiska vodonika. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 3.70 g (kvant. prinos)
C12H19CIN2(M = 226.752)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 227/229
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 227/229 (Cl)
Međuproizvod 45:
Z45a) 3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - prop - 2 - in -1 - ol
1.059 mL (18.000 mmol) propargilalkohola je dodato u atmosferi argona u 5.013 g (21.200 mmol) 4 - bromo - 3 - hloronitrobenzola, 8.72 mL (63.000 mmol) trietilamina, 1.265 g (1.800 mmol) bis(trifenilfosfin) - paladijum(II)dihlorida i 0.343 g (1.800 mmol) bakar(I)jodida u 50 mL acetonitrila, pa je smeša refluksovana tokom 4 h. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz celit i filtrat je uparen i. vac. Ostatak je rastvoren u EtOAc, org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1) i rastrljan je sa petrol etrom.
Prinos: 2.550 g (67% teorijskog)
C9H6C1N03(M = 211.606)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 211/213
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 211/213 (Cl)
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, dihlorometan / MeOH 50:1)
Z45b) 3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - propan -1 - ol
Suspenzija 1.25 g (6.808 mmol) 3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - prop - 2 - in -1 - ola i 1.00 g Rejni nikla u 50 mLTHF je hidrogenovana tokom 12 h na ST i 25 psi pritiska vodonika. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 1.26 g (kvant. prinos)
C9H12CINO (M = 185.655)
Izrač.: molski maksimum (M+H)+: 186/188
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 186/188 (Cl)
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, dihlorometan / MeOH 19:1)
Z45c) (E)- N-[ 3-hloro - 4 - (3 - hidroksi - propil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se analogno međuproizvodu Z32a polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 3 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - propan -1 - ola. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:1).
Prinos: 1.800 g (63% teorijskog)
Ci9Hi6Cl2F3N02(M = 418.246)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420/422
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420/422 (Cl2)
Z45d) (E) -N-[4 - (3 - bromo - propil) - 3 - hloro - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
0.577 g (2.200 mmol) trifenilfosfina je dodato odjednom u suspenziju 0.836 g (2.000 mmol) (E) -N-[3 - hloro - 4 - (3 - hidroksi - propil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamida i 0.730 g (2.200 mmol) tetrabromometana u 10 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 48 h na ST. Reakciona smeša je prečišćena stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan) i talog je rastrljan sa petrol etrom.
Prinos: 0.620 g (64% teorijskog)
Ci9Hi5BrCl2F3NO (M = 481.143)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 480/482/484/486
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 480/482/484/486 (BrCl2)
Rf vrednost: 0.81 (silika gel, dihlorometan)
Međuproizvod 46:
Z46a) 2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) -1 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etanon
Dobija se analogno međuproizvodu Z44b polazeći od (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - acetil - hlorida (Z44a) i 4 - metilpiperidina.
Prinos: 1.050 g (77% teorijskog)
C14H17CIN2O3(M = 296.756)
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:1)
Z46b) 1 - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - etil] - 4 - metil - piperidin
Dobija se analogno međuproizvodu Z44c polazeći od (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) -1 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etanona. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etra / EtOAc 8:1^- 6:1).
Prinos: 0.820 g (57% teorijskog)
C14H19CIN2O2(M = 282.773)
Rf vrednost: 0.73 (silika gel, petrol etar / EtOAc 2:1)
Z46c) 3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenilamin
Dobija se analogno međuproizvodu Z44d polazeći od 1 - [2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenil) - etil] - 4 - metil - piperidina.
Prinos: 0.820 g (57% teorijskog)
C14H2iClN2(M = 252.790)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 253/255
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 253/255 (Cl)
Opšti postupak prerade I (TBTU kuplovanje)::
Trietilamin (1.5 ekv.) ili N - etildiizopropilamin (1.5 ekv.) i TBTU (1.0 -1.5 ekv.) su dodati jedan za drugim u rastvor karboksilne kiseline (1.0 ekv.) u THF ili DMF. U zavisnosti od karboksilne kiseline smeša je mešana tokom 10 minuta -12 časova na temperaturi između sobne temperature i 40°C pre nego što je dodat amin (1.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana od 30 minuta - 24 časa na temperaturi između sobne temperature i 40°C, pre nego što je dodat poluzasićeni rastvor NaHCC«3. Posle ekstrakcije vodene faze sa EtOAc organska faza je osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je odstranjen upotrebom rotacionog uparivača; dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom ili kristalizacijom. Reakcija se takođe može izvršiti u Chemspeed automatskom sintetizatoru.
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku prerade I:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani parcijalnom formulom R1 - NH - i odgovarajući edukti karboksilne kiseline su definisani sa pozivom na odgovarajući broj primera za međuproizvode.
Lit.: poznato iz literature
Eluent: A) dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1
B) EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1
Opšti postupak<p>rerade II:
Rastvor 1.0 ekv. hlorovodonične kiseline u THF je polako ukapan u rastvor 1.0 ekv. 3 - hloro - 4 -
(2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina i 4.5 - 6.0 ekv. trietilamina u THF na 5°C. Reakciona smeša je mešana tokom 3 časa na 25 - 30°C, isfiltrirana je i isprana sa THF. Filtrat je uparen i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom. Međuproizvod je rastvoren u acetonitrilu, zakišeljen je sa etarskim rastvorom HC1 i istaložen je sa etrom. Dalje prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
Prema opštem postupku prerade II dobijena su sledeća jedinjenja:
Hl
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R1 -. Odgovarajući amino edukti se mogu komercijalno nabaviti i/ili su poznati iz literature.
19) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) -N-[4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - acetamid
171 mg (0.82 mmol) CDI je dodato rastvoru 185 mg (0.73 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (upor. međuproizvod Z2b) u 5 mL tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na 50°C. Zatim je dodato 0.1 mL (0.73 mmol) trietilamina i 200 mg (0.73 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenilamina (vidi međuproizvod Z6b) i rastvor je mešan tokom 16 časova na ST. Reakcionom rastvoru je dodata voda i mešan je tokom 45 minuta na ST. Posle filtriranja talog je osušen u sušaču sa cirkulacijom vazduha.
Prinos: 170 mg (49 % teorijskog)
C22H26CIF3N2O4(M = 474.912)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477 (Cl)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
20) 2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - acetamid
Rastvor 70 mg (0.290 mmol) (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetilhlorida u 0.5 mL dihlorometana je dodat rastvoru 66 mg (0.278 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenilamina (međuproizvod Z6b) i 96^L (0.56 mmol) etil - diizopropilamina u 1.5 mL aps. dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 15 časova na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Prinos: 77 mg (61 % teorijskog)
C2iH26Cl2N204(M = 441.358)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 441/443/445
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 441/443/445
Rf vrednost: 0.32 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 20:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R i odgovarajući edukti su definisani sa pozivom na odgovarajući broj primera za međuproizvode ili su dati onako kao što su poznati u literaturi (Lit.).
Primer 32:
32) 2 - (3 - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 70 mg (0.159 mmol) 2 - bromo - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid - hidrobromida (međuproizvod Zle) i 64 mg (0.314 mmol) 3 - hloro - bifenil - 4 - ola u 1 mL aps. DMF, pa je smeša mešana tokom 1 časa na 40 °C i tokom 15 časova na ST. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom, org. faza je isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode i osušena je preko magnezijum sulfata. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Prinos: 51 mg (67 % teorijskog)
C26H28Cl2N203(M = 487.431)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489/491
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489/491 (CI2)
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 32:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti.
Rfvrednost: A = (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Opšti postupak prerade III ( fenolska alkilaciia D:
Fenol (2.0 ekv.) i kalijum karbonat (3.0 - 5.0 ekv.) su dodati jedan za drugim rastvoru alkil bromida (vidi međuproizvod Zle) (1.0 ekv.) u DMF. Smeša je mešana tokom 48 - 72 časova na ST pod atmosferom azota, pre nego što je dodata voda. Posle ekstrakcije vodene faze sa EtOAc organska faza je osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je odstranjen primenom rotacionog uparivača; dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Prema opštem postupku prerade III dobijena su sledeća jedinjenja:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe Rl i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti.
Eluent: A) dihlorometan / MeOH / amonijak = 90:10:1
Opšti<p>ostu<p>ak dobijanja IV ( fenolalkilacija II) :
Bromoaceitlbromid (1.0 ekv.) u dioksanu je ukapan u rastvor anilina (vidi međuproizvod Zlb)
(1.0 ekv.) u DMF na -10 °C. Zatim je smeša zagrevana na ST i jedan za drugim su dodati fenol (1.0 ekv.) u DMF i kalijum -terc.butoksid (2.0 ekv.) uterc.butanolu. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 časa. DMF je odstranjen u vakuumu i ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor etil acetata je ispran lx sa 10 % rastvorom K2CO3, a zatim 2x sa vodom. EtOAc je odstranjen u vakuumu. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom.
Prema opštem postupku prerade N dobijena su sledeća jedinjenja:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe Rl i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti. Eluent: A) dihlorometan / MeOH / amonijak = 90:10:1 75) metil (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etilamino) - acetat 75 uL (0.54 mmol) trietilamina i 70 mg (0.18 mmol) N - [3 - hloro - 4 - (2 - okso - etoksi) - fenil] - 2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetamida je dodato suspenziji 45 mg (0.36 mmol) metil amino - acetat hidrohlorida u 2 mL dihlorometana / THF (1:1). Dodato je 114 mg (0.54 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida, pa je smeša mešana tokom 3 časa na ST. Dodato je 100 mL 2 N vodenog rastvora natrijum karbonata i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa hloroformom. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, upareni su i. vac. i prečišćeni stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc / MeOH 9:1).
Prinos: 71 mg (78 % teorijskog)
C19Hi9Cl3N205 (M = 461.733)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463/465/467
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463/465/467 (Cl3)
Rf vrednost: 0.32 (silika gel, EtOAc)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 75:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti.
Rf vrednost: A = (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
B = (silika gel, EtOAc)
C = (silika gel, EtOAc / heksan 1:1)
O<p>šti<p>ostupak dobijanja V ( redukciona aminacija) :
Konc. hlorovodonična kiselina (2.0 ekv.) je dodata rastvoru aldehida (vidi međuproizvod Z3d)
(1.0 ekv.) i amina (2.0 ekv.) u THF ili je pH podešen na između 4 - 6 sa ledenom sirćetnom
kiselinom. Smeša je mešana tokom 10 minuta na ST i zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (2.0 ekv.) u THF ili natrijum triacetoksiborohidrid (2.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta - 24 časa na ST do 60°C, u zavisnosti od amina, pre nego što je dodat zas. vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Posle ekstrakcije vodene faze sa etrom organska faza je osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je odstranjen upotrebom rotacionog uparivača; dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Prema opštem postupku prerade V dobijena su sledeća jedinjenja:
pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R<*>R<2>N - i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti ili su poznati iz literature. Eluent: A) dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 95:5:0.5 B) dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1 C) dihlorometan / MeOH = 9:1
106) 3 - hloro - 4 - {[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilkarbamoil] - metoksi} - benzojeva kiselina
Rastvor 1.8 g (3.835 mmol) metil 3 - hloro - 4 - {[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilkarbamoil] - metoksi} - benzoata (iz Primera 35) i 2 ml 2 M vodenog rastvora NaOH rastvor u 20 mL MeOH je refluksovan tokom 1 časa. Reakcioni rastvor je uparen i. vac, razblažen je sa vodom i slabo je zakišeljen sa HC1. Posle 3 dana na ST rastvor je uparen i. vac. Ostatak je rastrljan sa hladnim EtOH i talog je isfiltriran.
Prinos: 230 mg (13 % teorijskog)
C2iH24Cl2N205 (M = 455.342)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456/458
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456/458 (Cl2)
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Opšti postupak dobijanja VI:
Rastvor 1.0 ekv. 3 - hloro - 4 - {[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilkarbamoil] - metoksi} - benzojeve kiseline (iz Primera 106) i 1.07 ekv. TBTU u DMF je održavan na ST. Posle dodavanja 1.07 ekv. trietilamina smeša je mešana tokom 10 minuta. Zatim je dodato 7.0 ekv. amina, pa je smeša mešana tokom 16 časova na ST. Reakciona smeša je pomešana sa vodom ili 5% rastvorom natrijum karbonata. Istaloženi čvrsti proizvod je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen je i. vac. Prema opštem postupku dobijanja VI dobijena su sledeća jedinjenja: pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe R<X>R<2>N - i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti ili su poznati iz literature.
O<p>šti postu<p>ak dobijanja VII ( Suzukijevo kuplovanje) :
Borna kiselina (2.0 ekv.) i tetrakis - (trifenilfosfin) - paladijum (0.1 ekv.) su dodati jedan za drugim u rastvor jodida (1.0 ekv.; vidi Primer 56) u toluolu i 2M rastvora natrijum karbonata (4.0 ekv.), pa je mešano preko noći na 80 °C. Reakcioni rastvor je pomešan sa 10 % vodenim rastvorom Na2C03i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su pomešane i rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom. Prema opštem postupku prerade VII dobijena su sledeća jedinjenja: pri čemu su u sledećoj Tabeli proizvodi definisani preko grupe Rl i odgovarajući edukti se mogu komercijalno nabaviti ili su poznati iz literature.
Eluent: A) dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1
B) EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1
Primer 115:
115) N - [3 - hloro - 4 - (2 - piperazin -1 - il - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil -
Primer 116:
kiseline smeša je mešana tokom 2 časa na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac. i ostatak je pomešan sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Org. faza je osušena preko magnezijum sulfata, isfiltrirana je i uparena i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom.
Prinos: 0.011 g (6 % teorijskog)
C24H28Cl2F3N303<*>2 CH202(M = 626.462)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 534/536/538 (Cl2)
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 534/536/538 (Cl2)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
117) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - dimetilamino - fenoksi) - acetamid
94.7 mg (0.200 mmol) 2 - (4 - amino - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamida (iz Primera 118), 0.149 mL (37%, 2.000 mmol) rastvora formaldehida i 62.8 mg (1.000 mmol) natrijum cijanoborohidrida je stavljeno u 5.0 mL acetonitrila na ST. pH je podešen na 4 - 5 sa ledenom sirćetnom kiselinom uz mešanje. Posle 1 časa reakciona smeša je zakišeljena sa 12 % HC1, pa je mešana tokom 10 minuta. Zatim joj je blago povećana baznost sa 20 % rastvorom kalijum karbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Org. faza je osušena preko magnezijum sulfata, isfiltrirana je i uparena i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel; EtOAc / 10 % konc. vodeni rastvor amonijaka u MeOH 100:0 -> 5: 95). Uljani ostatak je pomešan sa etarskim rastvorom HC1, uparen je i. vac. i rastvoren je u 10 mLizopropanola. Nastali talog je isfiltriran i osušen i. vac.
Prinos: 0.035 g (36 % teorijskog)
C22H29CI2N3O3<*>HC1 (M = 490.862)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456/458 (Cl2)
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456/458 (Cl2)
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
118) 2 - (4 - amino - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid
0.310 g (0.679 mmol) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - nitro - fenoksi) - acetamida (iz Primera 66) je rastvoreno u 10.0 mL EtOAc. Posle dodavanja 0.030 g Pt/C (5%) smeša je hidrogenovana na ST pod 15 psi H2atmosfere tokom 5 časova. Reakciona smeša je isfiltrirana i filtrat je uparen i. vac. Ostatak je rastvoren sa malo EtOH. Nastali talog je isfiltriran i osušen i. vac.
Prinos: 0.050 g (17 % teorijskog)
C20H25CI2N3O3 (M = 426.347)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428/430 (Cl2)
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428/430 (Cl2)
Rf vrednost: 0.24 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
119) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
0.29 mL (2.10 mmol) trietilamina je dodato rastvoru 0.28 g (1.00 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 -
dietilamino - etoksi) - fenilamin - hidrohlorida (međuproizvod Zlb), 0.25 g (1.00 mmol) (E) - 3 -
(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 0.34 g (1.05 mmol) TBTU u 10 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 1 časa na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je pomešan sa dihlorometanom i vodom. Org. faza je izdvojena, isprana sa zas. vodenim
rastvorom natrijum bikarbonata i vode i uparena je i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / 10 % konc. vodeni rastvor amonijaka u MeOH 100:0-> 5:95).
Prinos: 150 mg (32 % teorijskog)
C22H23Cl2F3N202(M =475.342)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479 (Cl2)
Rfvrednost: 0.2 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 95:5:1)
120) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid
Rastvor 0.228 g (0.511 mmol) 2 - bromo - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid - hidrobromida (međuproizvod Zle) i 0.200 g (1.023 mmol) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenilamina u 5 mL DMF je mešan tokom 16 časova na 90 °C i zatim tokom 24 časa na 120 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena je sa vodom i kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac. Talog je rastvoren u DMF i prečišćen sa HPLC - MS (stabilna veza C18; 3.5 um; voda: acetonitril mravlja kiselina 9:1:0.01 1:9:0.01 tokom 9 min).
Prinos: 11 mg (5 % teorijskog)
C2iH24Cl2F3N302(M = 478.346)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482 (Cl2)
Rf vrednost: 0.24 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
121a) 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - propionska kiselina
2.00 g (7.981 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) je dodato na ST suspenziji 0.500 g Rejni nikla u aps. MeOH, pa je smeša hidrogenovana tokom 4 časa na 50 psi H2atmosfere. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 1.90 g (94 % teorijskog)
CioH8ClF302(M = 252.622)
Izrač.: molski maksimum (M - H)~: 251/253
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 251/253 (Cl)
121b) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - propionamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 polazeći od 0.400 g (1.433 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin - hidrohlorida (međuproizvod Zlb) i 0.362 g (1.433 mmol)
3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - propionske kiseline.
Prinos: 340 mg (50% teorijskog)
C22H25Cl2F3N202(M = 477.358)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 477/479/481
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 477/479/481 (Cl2)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
122a) etil 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - propionat
10.00 g (50.87 mmol) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenola, 7.11 mL (55.00 mmol) etil 2 - bromopropionata i 7.60 g (55 mmol) kalijum karbonata u 100 mL DMF je mešano tokom 16 časova na 50 °C i zatim je isfiltrirano. Filtrat je uparen i. vac, pomešan sa vodom i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Pomešani org. ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum karbonata i vodom, osušeni su preko natrijum sulfata i upareni su i. vac.
Prinos: 14.10 g (93 % teorijskog)
Ci2Hi2ClF303(M = 296.676)
Izrač.: molski maksimum (M+Na)<+>: 319/321
Utvrđeno: molski maksimum (M+Na)<+>: 319/321 (Cl)
Rfvrednost: 0.6 (silika gel, EtOAc / petrol etar 4:1)
122b) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - propionska kiselina 50 mL (0.100 mol) 2 M vodenog rastvora NaOH je dodato rastvoru 14.00 g (0.047 mol) etil 2 -
(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - propionata u 100 mL EtOH, pa je smeša refluksovana tokom 1 časa. EtOH je uparen i. vac, talog je razblažen sa ledenom vodom i zakišeljen sa 2 M
vodenog rastvora HC1. Nastali talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen je na 70 °C i. vac.
Prinos: 12.10 g (96 % teorijskog)
Ci0H8ClF3O3(M = 268.622)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 267/269
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 267/269 (Cl)
122c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - propionamid - hidrohlorid
0.342 mL (2.000 mmol) etil - diizopropilamina je dodato rastvoru 0.364 g (1.500 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (međuproizvod Zlb), 0.403 g (1.500 mmol) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - propionske kiseline i 0.562 g (1.750 mmol) TBTU u 10 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 1 časa na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i talog je pomešan
sa dihlorometanom i vodom. Org. faza je izdvojena, isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode i uparena je i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / 10 % konc. vodeni rastvor amonijaka u MeOH 100:0 -> 5:95).
Prinos: 450 mg (57 % teorijskog)
C22H25CI2F3N2O3<*>HC1 (M = 529.818)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497 (Cl2)
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 95:5:0.5).
123) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2, 4 - dihloro - fenil) - propionamid Rastvor 0.271 g (1.236 mmol) (3 - (2,4 - dihloro - fenil) - propionske kiseline u 3.00 mL tionil hlorida je mešan tokom 2 časa na ST, uparen i. vac. i rastvoren u 10 mL dihlorometana. Ovaj rastvor kiselog hlorida je polako ukapan, uz hlađenje sa ledom, u rastvor 0.300 (1.236 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (međuproizvod Zlb) i 0.32 mL (1.854 mmol) etil - diizopropilamina u 10 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 16 časova na ST. Reakciona smeša je isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena i. vac. Talog je rastvoren u EtOAc i prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Prinos: 60 mg (11 % teorijskog)
C2iH25Cl3N202(M = 443.)
Izrač.: molski maksimum (M - Na)": 441/443/445
Utvrđeno: molski maksimum (M - Na)": 441/443/445 (Cl2)
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
124) 1 - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2, 4 - dihloro - benzil) - urea 203 mg (1.236 mmol) CDT u 4 mL DMF je dodato rastvoru 345 mg (1.236 mmol) 3 - hloro - 4 -
(2 - dietilamino - etoksi) - fenilamin - hidrohlorida (međuproizvod Zlb) i 0.56 mL (4.000 mmol) trietilamina u 40 mLTHF, pa je smeša mešana tokom 2 časa na ST. Dodato je 176 mg (1.236
mmol) 2,4 - dihloro - benzilamina, reakciona smeša je refluksovana tokom 4 časa i zatim je uparena i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 80:20:1) i proizvod je rastrljan sa diizopropiletrom.
Prinos: 300 mg (55 % teorijskog)
C2oH24Cl3N302(M = 444.792)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 444/446/448
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 444/446/448 (CI3)
Rfvrednost: 0.73 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 80:20:1)
125a) terc. butil [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - karbaminat 0.31 mL (2.266 mmol) trietilamina je dodato rastvoru 0.500 g (2.06 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 -
dietilamino - etoksi) - fenilamina i 0.495 g (2.266 mmol) Boe - anhidrida u 10 mL dihlorometana na ST, pa je smeša mešana tokom 48 časa. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i org. faza je isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Pomešani org. ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su i. vac. Proizvod je dobijen stubnom
hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
Prinos: 500 mg (71 % teorijskog)
C17H27CIN2O3(M = 342.869)
Izrač.: molski maksimum (M+H<+>: 343/345
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 343/345 (Cl)
125b) [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - metil - amin
Pod atmosferom azota rastvor 500 mg (1.458 mmol) terc. butil [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - karbaminata u 10 mLTHF je polako ukapan u suspenziju 165 mg (4.374 mmol) litijum aluminijum hidrida u 20 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 16 časova na ST. Dodato je 165^Lvode, 165 (jL 15% vodenog rastvora NaOH i sledećih 495 uL vode, pa je nastali talog isfiltriran. Filtrat je osušen preko magnezijum sulfata, uparen je i. vac. i talog je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10: 1).
Prinos: 180 mg (48 % teorijskog)
C13H21CIN2O (M = 256.778)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 257/259
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 257/259 (Cl)
Rf vrednost: 0.61 (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1)
125c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - metil - acetamid
293 mg (0.911 mmol) TBTU i 123 mg (0.911 mmol) HOBT je dodato suspenziji 231 mg (0.911 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (međuproizvod Z2b) u 5 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 10 minuta na ST. Dodato je 180 mg (0.701 mmol) [3 - hloro - 4 -
(2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - metil - amina i 0.18 mL (1.051 mmol) etil - diizopropilamina, smeša je mešana tokom 16 časova na ST i uparena je i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 85:15:1).
Prinos: 150 mg (43 % teorijskog)
C22H25Cl2F3N203(M = 493.357)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497 (Cl2)
Rf vrednost: 0.416 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
126) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (etil - fenil - amino) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade V polazeći od 0.422 g (0.616 mmol) N - [3 - hloro - 4 - (2 - okso - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z3d) i 0.094 mL (0.739 mmol) N - etilanilina.
Prinos: 20 mg (6.2% teorijskog)
C25H23Ci2F3N203(M = 527.375)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 525/527/529
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 525/527/529 (Cl2)
Rf vrednost: 0.94 (silika gel, EtOAc)
etil 2 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoat
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od 1.00 g (3.567 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 0.908 g (3.567 mmol) etil 2 - amino - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoata (Z25c).
Prinos: 1.700 g (92% teorijskog)
C24H28C1F3N205(M = 516.949)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 515/517
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 515/517 (Cl)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
128) 2 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzojeva kiselina 10 mL vodenog rastvora NaOH (IN) je dodato rastvoru 0.900 g (1.741 mmol) etil 2 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 5 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoata (Primer 127) u 30 mL EtOH, pa je smeša mešana tokom 2 h na ST. Reakciona smeša je zakišeljena sa 10 mL vodenog rastvora HC1 (IM) i podvrgnuta dejstvu ultrazvuka tokom 30 min. Talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen na 50 °C i. vac.
Prinos: 0.640 g (75% teorijskog)
C22H24CIF3N2O5(M = 488.895)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 487/489
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 487/489 (Cl)
129) 2 - (bifenil - 4 - iloksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (bifenil - 4 - iloksi) - sirćetne kiseline i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina.
Prinos: 0.560 g (58% teorijskog)
C26H29CIN2O3(M = 452.986)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455 (Cl)
Rf vrednost: 0.76 (silika gel, dihlorometan / MeOH / cikloheksan / konc. vodeni rastvor amonijaka 75:15:15:1).
130a) etil (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - acetat
3.5 mL vodenog rastvora natrijum karbonata (1M) je dodato rastvoru 1.00 g (3.407 mmol) etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26), 0.784 g (6.800 mmol) 2 - furanborne kiseline i 0.196 g (0.170 mmol) tetrakis - trifenilfosfin - paladijuma u 65 mL dioksana, pa je smeša refluksovana tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na ST, uparena je i. vac, razblažena sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušene su preko natrijum sulfata i uparene i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
Prinos: 0.800 g (84% teorijskog)
Ci4H13C104(M = 280.710)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 281/283
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 281/283 (Cl)
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
130b) (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - sirćetna kiselina
0.40 g (10.00 mmol) NaOH u 5 mL vode je dodato rastvoru 0.280 g (2.672 mmol) etil (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - acetata (130a) u 20 mL aps. EtOH, pa je smeša mešana tokom 16 h na ST. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i zakišeljena do pH 1 sa polukonc. vodenim rastvorom HC1. Talog je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen je u W.
Prinos: 0.630 g (93% teorijskog)
Ci2H9C104(M = 252.656)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 251/253
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 251/253 (Cl)
130c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - sirćetne kiseline (130b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.380 g (79% teorijskog)
C24H26CI2N2O4(M = 477.392)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 477/479/481
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 477/479/481 (Cl2)
Rf vrednost: 0.70 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
131a) etil (2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - acetat
Dobija se analogno Primeru 130a od etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26) i tiofen - 2 - borne kiseline.
Prinos: 0.730 g (72% teorijskog)
C14H13CIO3S (M = 296.775)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 297/299
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 297/299 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
131b) (2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil (2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - acetata (131a).
Prinos: 0.600 g (95% teorijskog)
C12H9CIO3S (M = 268.721)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 267/269
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 267/269 (Cl)
131c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - sirćetne kiseline (131b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.410 g (83% teorijskog)
C24H26CI2N2O3S (M = 493.456)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 491/493/495
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 491/493/495 (Cl2)
Rf vrednost: 0.64 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
132a) etil 2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - acetat
Dobija se analogno međuproizvodu Z2a od etil bromo - acetata i 2 - metoksi - 4 - bromofenola.
Prinos: 3.600 g (83% teorijskog)
CnHi3Br04(M = 289.128)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 289/291
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 289/291 (Br).
132b) 2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil 2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - acetata (132a).
Prinos: 3.250 g (kvant. prinos)
C9H9Br04(M = 289.128)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 261/263
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 261/263 (Br).
132c) 2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - sirćetne kiseline (132b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.050 g (20% teorijskog)
C2iH26BrClN204(M = 485.809)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 485/487/489
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 485/487/489 (BrCl)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
133) 2 - (2 - amino - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid
Suspenzija 0.280 g (0.570 mmol) 2 - (2 - amino - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamida (Primer 65) i 50 mg Rejni nikla u 10 mL MeOH je hidrogenovana tokom 5 h na 50 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (aloks, N, akt. II - III, gradijent dihlorometan / MeOH 49:1 19:1).
Prinos: 0.180 g (69% teorijskog)
C21H25CIF3N3O3(M = 459.900)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 (Cl)
Rf vrednost: 0.42 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
134a) etil (3,2' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetat
Dobija se analogno Primeru 130a od etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26) i 2 - hlorofenilborne kiseline.
Prinos: 1.070 g (97% teorijskog)
C16H14CI2O3(M = 325.194)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
134b) (3,2' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil (3,2' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetata (134a).
Prinos: 0.900 g (92% teorijskog)
C14H10CI2O3(M = 297.140)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 295/297/299
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 295/297/299 (Cl2)
134c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (3,2' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (3,2' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetne kiseline (134b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.250 g (48% teorijskog)
C26H27CI3N2O3(M = 521.876)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525/527
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525/527 (Cl3)
Rf vrednost: 0.65 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
135a) etil (3,4' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetat
Dobija se analogno Primeru 130a od etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26) i 4 - hlorofenilborne kiseline.
Prinos: 0.430 g (68% teorijskog)
C16H14CI2O3(M = 325.194)
Rf vrednost: 0.62 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
135b) (3,4' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil (3,4' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetata (135a).
Prinos: 0.299 g (76% teorijskog)
C14H10CI2O3(M = 297.140)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 295/297/299
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 295/297/299 (Cl2)
135c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (3, 4' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (3,4' - dihloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetne kiseline (135b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.280 g (60% teorijskog)
C26H27CI3N2O3(M = 521.876)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525/527
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525/527 (Cl3)
Rf vrednost: 0.48 (aloks, dihlorometan / MeOH 50:1).
136a) etil (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - acetat
Dobija se analogno Primeru 130a od etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26) i piridin - 3 - borne kiseline.
Prinos: 0.420 g (58 % teorijskog)
C16H14CINO3 (M = 291.737)
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, petrol etar / EtOAc 1:3).
136b) (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - sirćetna kiselina
250 mg (6.250 mmol) NaOH u 10 mL vode je dodato rastvoru 0.400 g (1.371 mmol) etil (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - acetata u 40 mL aps. EtOH, pa je smeša mešana tokom 1 h na ST. Reakciona smeša je zakišeljena sa vodenim rastvorom HC1 (1 M) do pH 7.5, talog je isfiltriran i ispran sa vodom.
Prinos: 0.269 g (74 % teorijskog)
C13H10CINO3 (M = 263.683)
Izrač.: molski maksimum (M+Na)<+>: 264/266
Utvrđeno: molski maksimum (M+Na)<+>: 264/266 (CI3)
136c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - sirćetne kiseline (136b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.328 g (75% teorijskog)
C25H27CI2N3O3(M = 488.418)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 488/490/492
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 488/490/492 (Cl2)
Rf vrednost: 0.47 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
137a) (4' - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetna kiselina
1.5 mLTFA je dodato rastvoru 0.750 g (2.000 mmol) terc. butil (4' - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - acetata u 20 mL dihlorometanu, pa je smeša mešana tokom 16 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i razblažena je sa 1M vodenog rastvora NaOH i EtOAc. Talog je isfiltriran i osušen na 80 °C i. vac.
Prinos: 0.522 g (kvant. prinos)
C14H11CIO3(M = 262.695)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 261/263
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 261/263 (Cl)
137b) 2 - (4' - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - acetamid Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (4' - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetne kiseline (137a) i 4 - piperidin - ilmetil - fenilamina.
Prinos: 0.140 g (40% teorijskog)
C26H27CIN2O2(M = 434.970)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 435/437
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 435/437 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
138a) etil (3 - hloro - 4' - fluoro - bifenil - 4 - iloksi) - acetat
Dobija se analogno Primeru 130a od etil (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - acetata (Z26) i 4 - fluoro - fenilborne kiseline.
Prinos: 0.850 g (81% teorijskog)
Ci6H14ClF03(M = 308.740)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 309/311
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 309/311 (Cl)
Rfvrednost: 0.45 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
138b) (3 - hloro - 4' - fluoro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil (3 - hloro - 4' - fluoro - bifenil - 4 - iloksi) - acetata (138a).
Prinos: 0.520 g (67% teorijskog)
C14H10CIFO3(M = 280.685)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 279/281
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 279/281 (Cl)
138c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (3 - hloro - 4' - fluoro - bifenil - 4 - iloksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (3 - hloro - 4' - fluoro - bifenil - 4 - iloksi) - sirćetne kiseline (138b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.440 g (87% teorijskog)
C26H27CI2FN2O3(M = 505.421)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 505/507/509
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 505/507/509 (Cl2)
Rf vrednost: 0.46 (aloks, dihlorometan / MeOH 50:1).
139a) etil (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetat
Rastvor 2.650 g (11.000 mmol) 2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenola i 1.47 mL 13.20 mmol) etil bromo - acetata u 20 mL Hinigove baze je mešan tokom 5 h na 120 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i org. faza je isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan /MeOH 100:0-* 19:1).
Prinos: 2.80 g (78% teorijskog)
CnHioBrF303(M = 327.100)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 327/329
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 327/329 (Br)
Rf vrednost: 0.85 (silika gel, dihlorometan).
139b) (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno Primeru 130b od etil (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetata (139a).
Prinos: 2.150 g (84% teorijskog)
C9H6BrF303(M = 299.046)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 297/299
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 297/299 (Br)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan / MeOH 49:1).
139c) 2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (139b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.450 g (86% teorijskog)
C2iH23BrClF3N203(M = 523.781)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 523/525/527
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 523/525/527 (BrCl)
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
Primer 140:
140a) 1 - (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - pirolidin
10.50 g (74.452 mmol) kalijum karbonata je dodato rastvoru 7.400 g (29.543 mmol) 1 - bromometil - 2 - hloro - 4 - nitro - benzola i 5.00 mL (59.300 mmol) pirolidina u 150 mL acetonitrila, pa je smeša mešana tokom 16 h na ST. Reakciona smeša je razblažena sa 200 mL dihlorometana, isfiltrirana je i filtrat je uparen i. vac. Ostatak je prenet u EtOAc, org. faza je isprana sa vodom, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 6.100 g (86% teorijskog)
C11H13CIN2O2(M = 240.691)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243 (Cl)
Rfvrednost: 0.38 (silika gel, petrol etar / EtOAc 2:1).
140b) 3 - hloro - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenilamin
Suspenzija 1.00 g (4.155 mmol) 1 - (2 - hloro - 4 - nitro - benzil) - pirolidina (140a) i 100 mg Rejni nikla u 30 mL MeOH je hidrogenovana na ST i 10 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 0.840 g (96% teorijskog)
C11H15CIN2(M = 210.709)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 211/213
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 211/213 (Cl)
Rf vrednost: 0.78 (silika gel, dihlorometan / MeOH / cikloheksan / konc. vodeni rastvor amonijaka 75:15:15:1).
140c) N - (3 - hloro - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 3 - hloro - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenilamina (140b).
Prinos: 0.360 g (51% teorijskog)
C2oHi9Cl2F3N202(M = 447.288)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449/451
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449/451 (Cl2)
Rf vrednost: 0.58 (silika gel, dihlorometan / EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 350:75:75:10).
141a) N, N, N' - trimetil - N' - (4 - nitro - fenil) - etan -1,2 - diamin
3.600 g (25.514 mmol) 1 - fluoro - 4 - nitrobenzola i 8.00 mL (62.948 mmol) N, N, N' - trimetil - etilen -1,2 - diamina je mešano tokom 1 h na 100 °C, a zatim je ohlađeno na ST. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i kompletno je ekstrahovana sa etrom. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene su i. vac.
Prinos: 5.771 g (kvant. prinos)
C11H17N3O2(M = 223.277)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 224
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 224
Rf vrednost: 0.32 (silika gel, EtOAc / EtOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 50:10:1).
141b) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilbenzol -1,4 - diamin
Suspenzija 5.770 g (25.842 mmol), N, N' - trimetil - N' - (4 - nitro - fenil) - etan -1,2 - diamina (141a) i 0.60 g Pd/C (10%) u EtOH je hidrogenovana tokom 4.5 h na 50 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac. Sirovi proizvod je odmah dalje reagovao.
Prinos: 3.162 g (63% teorijskog)
C11H19N3(M = 1943.294)
141c) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - {4 - [(2 - dimetilamino - etil) - metil - amino] - fenil} - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilbenzol -1,4 - diamina (141b).
Prinos: 0.110 g (37% teorijskog)
C20H23CIF3N3O2(M = 429.873)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432 (Cl)
Rf vrednost: 0.37 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
142a) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (4 - nitro - fenil) - acetamid
Rastvor 50 g (0.239 mol) N, N - dimetil - N' - (4 - nitro - fenil) - etan -1,2 - diamina u 500 mL sirćetnog anhidrida je mešan tokom 3.5 h na 130 °C, pa je zatim uparen i. vac. i neutralisan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Ostatak je kompletno ekstrahovan sa EtOAc, pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene su i. vac.
Prinos: 58.36 g (97% teorijskog)
C12H17N3O3(M = 251.288)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 252
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 252
Rfvrednost: 0.55 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
142b) N - (4 - amino - fenil) - N - (2 - dimetilamino - etil) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 141b polazeći od - (2 - dimetilamino - etil) - N - (4 - nitro - fenil) - acetamida (142a).
Prinos: 50.66 g (99% teorijskog)
C12H19N3O (M = 221.305)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 222
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 222
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
142c) N - {4 - [acetil - (2 - dimetilamino - etil) - amino] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i N - (4 - amino - fenil) - N - (2 - dimetilamino - etil) - acetamida (142b).
Prinos: 0.200 g (64% teorijskog)
C21H23CIF3N3O3(M = 457.884)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 458/460
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 458/460 (Cl)
Rf vrednost: 0.64 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
143) N - [2 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
0.141 mL (1.080 mmol) izopropilestra hloromravlje kiseline je ukapano na -10 °C u rastvor 0.254 g (0.982 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 0.119 mL (1.080 mmol) N - metilmorfolina u 20 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom sledećih 10 min. Dodato je 0.250 g (1.031 mmol) 2 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Z27b),
smeša je mešana tokom 1 h na ST i zatim je uparena i. vac. Dodata je voda i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa dihlorometanom. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata, uparene su i. vac. i ostatak je pomešan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran je sa etrom i osušen u W.
Prinos: 0.210 g (45% teorijskog)
C21H23CI2F3N2O3(M = 479.330)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 479/481/483
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 479/481/483 (Cl2)
Rf vrednost: 0.67 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
144) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dimetilamino - acetilamino) - fenil] - acetamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i N - (4 - amino - fenil) - 2 - dimetilamino - acetamida.
Prinos: 0.270 g (64% teorijskog)
C19H19CIF3N3O3(M = 429.830)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432 (Cl)
Rf vrednost: 0.82 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
Primer 145:
145) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Rastvor 0.145 g (0.300 mmol) N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i 30.6 ?L (0.400 mmol) 2,5 - dihidro - IH - pirola u 2 mL Hinigove baze je mešan tokom 3 h na 80 °C i zatim uparen i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent dihlorometan / MeOH 20:0 —? 19:1).
Prinos: 85 mg (60% teorijskog)
C21H19CI2F3N2O3(M = 475.298)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479 (Cl2)
Rf vrednost: 0.35 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
146) etil 1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - karboksilat
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i etil piperidin - 4 - karboksilata.
Prinos: 190 mg (82% teorijskog)
C25H27CI2F3N2O5(M = 563.406)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 563/565/567
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 563/565/567 (Cl2)
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
147) terc. butil [1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminat
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i terc. butil pirolidin - 3 - il - karbaminata.
Prinos: 230 mg (95% teorijskog)
C26H30CI2F3N3O5(M = 592.447)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 592/594/596
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 592/594/596 (CI2)
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, dihlorometan / MeOH 19:1).
148) N - {4 - [2 - (3 - amino - pirolidin -1 - il) - etoksi] - 3 - hloro - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
0.80 mL (10.380 mmol) TFA je dodato na ST rastvoru 0.230 g (0.340 mmol) terc. butil [1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminata (Primer 147) u 2 mL dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je rastrljan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran je sa
etrom i osušen u W. Proizvod je dobijen kao bis - trifluoroacetatna so.
Prinos: 230 mg (94% teorijskog)
C21H22CI2F3N3O3<*>2 C2HF3O2(M = 720.378)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 492/494/496
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 492/494/496 (Cl2)
Rf vrednost: 0.45 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
149) 1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} -
etil) - piperidin - 4 - karboksilna kiselina
2 mL vodenog rastvora NaOH (1M) je dodato na ST rastvoru 150 mg (0.270 mmol) etil 1 - (2 -
{2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - karboksilata (Primer 146) u 4 mL EtOH, pa je smeša mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je neutralisana sa 2 mL vodenog rastvora HC1 (1M), uparena je i. vac. i sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH 4:1).
Prinos: 100 mg (69% teorijskog)
C23H23CI2F3N2O5(M = 535.351)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 535/537/539
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 535/537/539 (Cl2)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan / MeOH 4:1).
150) etil (S)- 1- (2 - {2- hloro - 4- [2- (2- hloro - 4- trifluorometil- fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - karboksilat
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i etil (S) - pirolidin - 2 - karboksilata.
Prinos: 200 mg (89% teorijskog)
C24H25C12F3N205(M = 549.378)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 549/551/553
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 549/551/553 (Cl2)
Rf vrednost: 0.53 (aloks, dihlorometan / MeOH 49:1).
151) (S) -1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina
Dobija se analogno Primeru 149 polazeći od etil (S) -1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - karboksilata (Primer 150).
Prinos: 114 mg (30% teorijskog)
C22H21C12F3N205(M = 521.324)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525 (Cl2).
152) N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propoksi) - fenilamina (Z29b).
Prinos: 330 mg (68% teorijskog)
C22H25CI2F3N2O3(M = 493.357)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 493/495/497 (Cl2).
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
153) terc. butil [1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - ilmetil] - karbaminat
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i terc. butil pirolidin - 2 - ilmetil - karbaminata.
Prinos: 280 mg (kvant. prinos)
C27H32CI2F3N3O5(M = 606.474)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 604/606/608
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 604/606/608 (Cl2).
Rf vrednost: 0.85 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
154) N - {4 - [2 - (2 - aminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - 3 - hloro - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 148 polazeći od terc. butil [1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - ilmetil] - karbaminata (Primer 153).
Prinos: 280 mg (kvant. prinos)
C22H24Cl2F3N303<*>C2HF302(M = 734.405)
Izrač.: molski maksimum (M - H)': 504/506/508
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 504/506/508 (Cl2).
Rf vrednost: 0.14 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
155) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2 - dimetilaminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
0.46 mL (6.080 mmol) formaldehida (37% u vodi) je dodato rastvoru 250 mg (0.340 mmol) N -
{4 - [2 - (2 - aminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - 3 - hloro - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Primer 154) u 7 mL MeOH, pa je smeša mešana tokom 1 h
na ST. Odjednom je dodato 103 mg (2.720 mmol) natrijum borohidrida, pa je smeša mešana tokom sledećih 16 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je prenetu dihlorometan. Org. faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena je preko natrijum sulfata i uparena i. vac. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH 49:1).
Prinos: 170 mg (94% teorijskog)
C24H28CI2F3N3O3(M = 534.410)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 534/536/538
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 534/536/538 (Cl2).
Rf vrednost: 0.58 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
156) N - [3 - bromo - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 3 - bromo - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Z30b).
Prinos: 0.310 g (60% teorijskog)
C2iH23BrClF3N203(M = 523.781)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 523/525/527
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 523/525/527 (BrCl).
Rf vrednost: 0.64 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
157) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metoksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i 4 - metoksi - piperidina.
Prinos: 0.200 g (94% teorijskog)
C23H25Cl2F3N204(M = 521.368)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 521/523/525 (Cl2).
Rf vrednost: 0.75 (aloks, dihlorometan / MeOH 49:1).
158) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 145 polazeći od N - [4 - (2 - bromo - etoksi) - 3 - hloro - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z28b) i 4 - hidroksi - piperidina.
Prinos: 0.190 g (91% teorijskog)
C22H23Cl2F3N204(M = 507.341)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 507/509/511
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 507/509/511 (Cl2).
Rf vrednost: 0.55 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
159) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - acetamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenilamina (Z31a).
Prinos: 0.410 g (45% teorijskog)
C21H23CIF3N3O5(M = 489.883)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 490/492
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 490/492 (Cl).
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
160) N - [3 - amino - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Suspenzija 330 mg (0.674 mmol) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - acetamida (Primer 160) i 200 mg Rejni nikla je hidrogenovana na ST i 3 bara. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 0.310 g (kvant. prinos)
C2iH25ClF3N303 (M = 459.900)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 (Cl).
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
161) N- [3- acetilamino - 4- (2- dietilamino - etoksi) - fenil] - 2- (2- hloro - 4- trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Rastvor 100 mg (0.217 mmol) N - [3 - amino - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Primer 160) u 10 mL anhidrida sirćetne kiseline je mešan tokom 3 h na 100 °C, a zatim je uparen i. vac. Ostatak je pomešan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i kompletno je ekstrahovan sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata, uparene su i. vac. i ostatak je pomešan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran sa etrom i osušen je u W.
Prinos: 0.108 g (kvant. prinos)
C23H27CIF3N3O4(M = 501.938)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 502/504
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 502/504 (Cl).
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
162) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metansulfonilamino - fenil] - acetamid
Rastvor 100 mg (0.217 mmol) N - [3 - amino - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Primer 160) u 5 mL piridina je dodat na 0 °C u 18 \ iL (0.239 mmol) metansulfonilhlorida. Smeša je lagano zagrejana na ST i mešana tokom 3 h na ST. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene su i. vac. Ostatak je liofiliziran.
Prinos: 0.080 g (87% teorijskog)
C22H27CIF3N3O5S (M = 537.990)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 538/540
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 538/540 (Cl).
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
163a) 2 - (4 - bromo - fenilamino) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - acetamid Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (4 - bromo - fenilamino) - sirćetne kiseline i 4 - dimetilaminometil - fenilamina.
Prinos: 1.340 g (28% teorijskog)
Ci7H2oBrN30 (M = 362.272)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 362/364
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 362/364 (Cl).
Rf vrednost: 0.68 (aloks, dihlorometan / MeOH 19:1).
163b) 2 - (4' - hloro - bifenil - 4 - ilamino) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 130a polazeći od 2 - (4 - bromo - fenilamino) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - acetamida (Primer 163a) i 4 - hloro - fenil - borne kiseline.
Prinos: 0.160 g (41% teorijskog)
C23H24CIN3O (M = 393.920)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 394/396
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 394/396 (Cl).
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
164a) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - metil - amin
7.04 mL (59.059 mmol) N, N - dimetil - formamid - dimetilacetala je dodato rastvoru 2.100 g (10.738 mmol) 2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenilamina u 10 mL DMF pod atmosferom azota, pa je smeša mešana tokom 5 h na 60 °C i tokom 16 h na ST. Dodato je 1.421 g (37.583 mmol) natrijum borohidrida, pa je smeša mešana tokom sledeća 3 h na 60 °C. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je smeša ekstrahovana sa EtOAc. Org. faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. na 30 °C. Proizvod je dobijen stubnom hromatografijom (silika gel, petrol etar).
Prinos: 1.100 g (49% teorijskog)
C8H7C1F3N (M = 209.600)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212 (Cl).
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, petrol etar / EtOAc 9:1).
164b) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - [(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - metil - amino] - acetamid
Rastvor 0.200 g (0.450 mmol) 2 - bromo -N-[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid - hidrobromida i 0.141 g (0.675 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - metil -
amina (Primer 164a) u 2 mL DMF je zagrevan na 100 °C tokom 2 h u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je uparena i. vac, razblažena sa 3 mL DMF i prečišćena sa HPLC - MS (stabilna veza C18; 3.5nm;voda :acetonitril :mravlja kiselina 9:1:0.01 -> 1:9:0.01 tokom 9 min). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 36 mg (15% teorijskog)
C22H26CI2F3N3O2<*>CH202(M = 538.399)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 492/494/496
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 492/494/496 (Cl2).
Rf vrednost: 0.69 (silika gel, EtOAc / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1).
165a) etil (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenil - amino) - acetat
0.566 mL (5.000 mmol) etil bromoacetata je dodato na ST u rastvor 0.95 g (4.266 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - metil - amina u 10 mL Hinigove baze, pa je smeša refluksovana tokom 4 h. Dodata je voda i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su isprane sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušene su preko natrijum sulfata i uparene i. vac. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku reakcije bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1.200 g (57% teorijskog)
C11H11CIF3NO3(M = 297.663)
Rfvrednost: 0.68 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
165b) (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenil - amino) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno međuproizvodu Z2b polazeći od etil[(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - metil - amino] - acetata (Primer 165a).
Prinos: 0.630 g (97% teorijskog)
C9H7C1F3N03(M = 209.600)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212 (Cl).
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, petrol etar / EtOAc 9:1).
165c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenilamino) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenil - amino) - sirćetne kiseline (Primer 165b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.220 g (44% teorijskog)
C21H24CI2F3N3O3(M = 494.345)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 492/494/496
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)': 492/494/496 (Cl).
Rf vrednost: 0.48 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
166a) etil (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetat
Dobija se analogno Primeru 165a polazeći od 2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamina i etil bromoacetata. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / MeOH 20:0 ^ 19:1).
Prinos: 0.980 g (82% teorijskog)
C11H11F4NO2 (M = 265.209)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 266
Utvr|eno: molski maksimum (M+H)<+>: 266
Rf vrednost: 0.72 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
166b) (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno međuproizvodu Z2b polazeći od etil (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetata (Primer 166a). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, gradijent dihlorometan / MeOH 20:0 —> 19:1).
Prinos: 0.670 g (79% teorijskog)
C9H7F4NO2(M = 237.155)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 236
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 236.
166c) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - sirćetne kiseline (Primer 166b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.150 g (32% teorijskog)
C21H24CIF4N3O2(M = 461.891)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 462/464
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 462/464 (Cl)
167a) etil (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetat
Dobija se analogno Primeru 166a polazeći od 2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamina i etil bromoacetata.
Prinos: 1.200 g (36% teorijskog)
CiiHnBrF3N02(M = 326.115)
Rfvrednost: 0.72 (silika gel, petrol etar / EtOAc 3:1).
167b) (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - sirćetna kiselina
Dobija se analogno međuproizvodu Z2b polazeći od etil (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetata (Primer 167a).
Prinos: 0.438 g (kvant. prinos)
C9H7BrF3N02(M = 298.061)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 296/298
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 296/298.
167c) 2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od (2 - bromo - 4 - trifluorometil-fenilamino) - sirćetne kiseline (Primer 167b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb).
Prinos: 0.300 g (84% teorijskog)
C2iH24BrClF3N302(M = 522.797)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 522/524/526
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 522/524/526 (BrCl)
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
168a) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - benzilamin
Suspenzija 1.000 g (4.865 mmol) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - benzonitrila i 100 mg Rejni nikla u konc. metanolskom rastvoru amonijaka je hidrogenovana tokom 20 h na ST i 3 bar. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen i. vac.
Prinos: 0.870 g (85% teorijskog)
C8H7C1F3N (M = 209.600)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 210/212 (Cl)
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, petrol etar / EtOAc 2:1).
168b) 1 - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - benzil) - urea
0.770 g (4.457 mmol) CDT je dodato na 0 °C u rastvor 0.870 g (4.151 mmol) 2 - hloro - 4 - trifluorometil - benzilamina (Primer 168a) u 50 mL aps. THF, pa je smeša mešana tokom 1 h na ST. Dodato je 1.080 g (4.449 mmol) 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Zlb), pa je smeša refluksovana tokom 5 h. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je stavljen u dihlorometan. Org. faza je isprana sa 15% vodenim rastvorom kalijum karbonata, osušena je preko natrijum sulfata i uparena i. vac. Sirovi proizvod je rastrljan sa diizopropiletrom, talog je isfiltriran, ispran sa diizopropiletrom i osušen je u W.
Prinos: 0.570 g (29% teorijskog)
C21H24CI2F3N3O2(M = 478.346)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482 (Cl2)
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, dihlorometan / MeOH / cikloheksan / konc. vodeni rastvor amonijaka 70:15:15:2).
169) 1 - (4' - hloro - bifenil - 4 - ilmetil) - 3 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - urea Dobija se analogno Primeru 168b polazeći od C - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - metilamina i 4 - piperidin -1 - ilmetil - fenilamina. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, dihlorometan / MeOH 98:2).
Prinos: 0.390 g (90% teorijskog)
C26H28CIN3O (M = 433.986)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 434/436
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 434/436 (Cl)
Rf vrednost: 0.42 (aloks, dihlorometan / MeOH 39:1).
170) N - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
0.24 mL (2.000 mmol) 4 - metilpiperidina je dodato rastvoru 0.206 g (0.500 mmol) N - (3 - hloro - 4 - hlorometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z32b) u 5 mL aps. THF, pa je smeša refluksovana tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen u W.
Prinos: 0.214 g (90% teorijskog)
C22H23CI2F3N2O2(M = 475.342)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477/479 (Cl2)
Rf vrednost: 0.66 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1).
171) N - (3 - hloro - 4 - dietilaminometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 170 polazeći od N - (3 - hloro - 4 - hlorometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida (Z32b) i dietilamina. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz petrol etra.
Prinos: 0.154 g (69% teorijskog)
C2oH2iCl2F3N202(M = 449.304)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 449/451/453
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 449/451/453 (Cl2)
Rf vrednost: 0.53 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1).
172) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid
Rastvor 0.544 g (2.103 mmol) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline, 0.440 g (2.313 mmol) 4 - piperidin -1 - ilmetil - fenilamina, 0.736 g (2.313 mmol) TBTU, 0.313 g (2.313 mmol) HOBt i 1.025 mL (7.361 mmol) trietilamina u 10 mL DMF je mešan tokom 3 h na ST, a zatim je sipan u ledenu vodu sa malo EtOAc. Talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen na 80 °C i. vac.
Prinos: 0.154 g (69% teorijskog)
C27H27CIN2O (M = 430.982)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 (Cl)
Rf vrednost: 0.31 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
173) 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - propionamid Suspenzija 0.200 g (0.464 mmol) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamida (Primer 172) i 100 mg Rejni nikla u 50 mL EtOAc je hidrogenovana na ST i 50 psi. Katalizator je isfiltriran, filtrat je uparen i. vac. i ostatak je rastrljan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran je sa etrom i osušen na 50 °C i. vac.
Prinos: 55 mg (27% teorijskog)
C27H29CIN2O (M = 432.998)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 433/435
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 433/435 (Cl)
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
174) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - [4 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - fenil] - akrilamid Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline i 4 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - fenilamina. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10: 0.1).
Prinos: 0.410 g (61% teorijskog)
C27H28CIN3O CM = 445.997)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
175) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - [4 - (2 - dimetilamino - etil) - fenil] - akrilamid Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline i 4 - (2 - dimetilamino - etil) - fenilamina.
Prinos: 0.350 g (58% teorijskog)
C25H25CIN2O (M = 404.944)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
176) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - metil - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline i metil - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - amina.
Prinos: 0.200 g (45% teorijskog)
C28H29CIN2O (M = 445.009)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
177) N- [3- hloro- 4- (2- dietilamino - etilamino) - fenil] - 2- (2- hloro - 4- trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od 0.270 g (1.060 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 0.260 g (1.080 mmol) 2 - hloro -N'-(2 - dietilamino - etil) - benzol -1,4- diamina (Z42b).
Prinos: 0.340 g (67% teorijskog)
C21H24CI2N3O2(M = 478.346)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480/482 (Cl2)
Rf vrednost: 0.45 (aloks, dihlorometan / MeOH 45:1).
178a) terc. butil {4 - [(E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akriloilamino] - benzil} - karbaminat Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline i terc. butil (4 - amino - benzil) - karbaminata. Sirovi proizvod je pomešan sa MeOH, talog je isfiltriran i osušen je u W.
Prinos: 1.000 g (72% teorijskog)
C27H27CIN2O3(M = 462.981)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 463/465
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 463/465 (Cl)
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
178b) (E) - N - (4 - aminometil - fenil) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilamid 5 mLTFA je dodato na ST suspenziji 0.950 g (2.050 mmol) terc. butil {4 - [(E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akriloilamino] - benzil} - karbaminata u 50 mL aps. dihlorometana, pa je smeša mešana tokom 2 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac, pomešana sa toluolom i ponovo je uparena i. vac. Ostatak je rastrljan sa etrom, talog je isfiltriran i osušen i. vac. na 80 °C. Proizvod je dobijen u obliku trifluoroacetatne soli.
Prinos: 0.930 g (95% teorijskog)
C22H19CIN2O<*>C2HF3O2(M = 476.887)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 363/365
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 363/365 (Cl)
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
179) N- {3- hloro - 4- [2- (4- metil - piperidin- 1- il) - etilamino] - fenil} - 2- (2- hloro - 4-trifluoro - metil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od 0.270 g (1.060 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 0.290 g (1.080 mmol) 2 - hloro -N'-[2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - benzol -1,4 - diamina (Z43d).
Prinos: 0.360 g (67% teorijskog)
C23H26CI2F3N3O2(M = 503.384)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 504/506/508
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 504/506/508 (Cl2)
Rf vrednost: 0.44 (aloks, dihlorometan / MeOH 49:1).
180a) terc. butil{4 - [(E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akriloilamino] - benzil} - metil - karbaminat
Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akrilne kiseline i terc. butil(4 - amino - benzil) - metil - karbaminata (Z33b). Sirovi proizvod je pomešan sa MeOH, talog je isfiltriran i osušen je u W.
Prinos: 0.620 g (43% teorijskog)
C28H29CIN2O3(M = 477.008)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 477/479
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 477/479 (Cl)
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
180b) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - metilaminometil - fenil) - akrilamid Dobija se analogno Primeru 178 polazeći od terc. butil {4 - [(E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - akriloilamino] - benzil} - metil - karbaminata (Primer 179). Proizvod je dobijen u obliku trifluoroacetatne soli.
Prinos: 0.540 g (87% teorijskog)
C23H21CIN2O<*>C2HF3O2(M = 490.914)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 377/379
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 377/379 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
181) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - akrilamid 1.00 mL formaldehida (37% u vodi) je dodat na 0 °C u rastvor 0.100 g (0.280 mmol) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - metilaminometil - fenil) - akrilamida (Primer 180) u 1 mL mravlje
kiseline, pa je smeša mešana tokom lh na ST i 2 h na 90 °C. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i vodena faza je kompletno ekstrahovana sa EtOAc. Pomešane org. faze su osušene preko natrijum sulfata, uparene su i. vac. i ostatak je pomešan sa etrom. Talog je isfiltriran, ispran je sa etrom i osušen i. vac. na 100 °C.
Prinos: 81 mg (74% teorijskog)
C24H23CIN2O (M = 390.917)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 391/393
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 391/393 (Cl)
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
182) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - piridin - 2 - il - akrilamid Dobija se analogno Primeru 172 polazeći od (E) - 3 - piridin - 2 - il - akrilne kiseline i 3 - hloro - 4 -
(2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Z2b) na ST (72 h). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:
0.1) i rekristalizovan iz petrol etra.
Prinos: 0.930 g (50% teorijskog)
C20H24CIN3O2(M = 373.886)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 374/376
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 374/376 (Cl)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
183) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i 4 - piperidin -1 - ilmetil - fenilamina. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / EtOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 50:10:0.1).
Prinos: 0.450 g (52% teorijskog)
C26H26CIN3O (M = 431.970)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434 (Cl)
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
184) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - [4 - (2 - dimetilamino - etil) - fenil] - akrilamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i 4 - (2 - dimetilamino - etil) - fenilamina. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / EtOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 50:10:0.1).
Prinos: 0.140 g (45% teorijskog)
C24H24CIN3O (M = 405.931)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 406/408
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 406/408 (Cl)
Rfvrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
185) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - metil - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i metil - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - amina. Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / EtOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 50 : 10:0.1).
Prinos: 0.300 g (67% teorijskog)
C27H28CIN3O (M = 445.997)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 (Cl)
Rfvrednost: 0.70 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
Primer 186:
186) (E) - N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamino] - fenil} - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od 0.250 g (1.000 mmol) (E) - 3 -
(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 0.270 g (1.000 mmol) 2 - hloro -N'-[2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - benzol -1,4- diamina (Z43d) i prečišćen je stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III gradijent dihlorometan / MeOH 100:0 —> 49:1).
Prinos: 0.220 g (44% teorijskog)
C24H26CI2F3N3O (M = 500.396)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 500/502/504
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 500/502/504 (Cl2)
Rf vrednost: 0.70 (aloks, dihlorometan / MeOH 49:1).
187a) terc. butil (4 - {(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akriloilamino} - benzil) - metil - karbaminat
Dobija se analogno Primeru 182 polazeći od (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i terc. butil (4 - amino - benzil) - karbaminata. Sirovi proizvod je pomešan sa MeOH, talog je isfiltriran i osušen je u W.
Prinos: 0.620 g (86% teorijskog)
C27H28CIN3O3(M = 477.996)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 478/480 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
187b) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - metilaminometil - fenil) - akrilamid Dobija se analogno Primeru 178b polazeći od terc. butil (4 - {(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akriloilamino} - benzil) - metil - karbaminata. Proizvod je dobijen u obliku trifluoroacetatne soli.
Prinos: 0.500 g (81% teorijskog)
C22H20CIN3O<*>C2HF3O2(M = 491.901)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 378/380
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 278/380 (Cl)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
188) (E)- N-( 3-hloro - 4 - dietilaminometil - fenil) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 3 - hloro - 4 - dietilaminometil - fenilamina (Z35b). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, petrol etar / EtOAc 3:1).
Prinos: 0.192 g (43% teorijskog)
C21H21CI2F3N2O (M = 445.316)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447/449
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447/449 (Cl2)
Rf vrednost: 0.53 (aloks, petrol etar / EtOAc 3:1).
Primer 189:
189) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenilamina (Z36b). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, petrol etar / EtOAc 3:1).
Prinos: 0.176 g (37% teorijskog)
C23H23CI2F3N2O (M = 471.354)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473/475
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473/475 (Cl2)
Rf vrednost: 0.47 (aloks, dihlorometan / MeOH 50:1).
190a) terc. butil (4 - {(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akriloilamino} - benzil) - karbaminat
Dobija se analogno Primeru 182 polazeći od terc. butil (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilne kiseline (Z34b) i (4 - amino - benzil) - metil - karbaminata (Z33b). Sirovi proizvod je pomešan sa MeOH, talog je isfiltriran i osušen je u W.
Prinos: 0.610 g (88% teorijskog)
C26H26CIN3O3(M = 463.968)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466 (Cl)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
190b) (E) - N - (4 - aminometil - fenil) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilamid Dobija se analogno Primeru 178 polazeći od terc. butil (4 - {(E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akriloilamino} - benzil) - karbaminata (Primer 186). Proizvod je dobijen u obliku trifluoroacetatne soli.
Prinos: 0.600 g (99% teorijskog)
C2iHi8ClN30<*>C2HF3O3(M = 477.874)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 362/364
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 362/364 (Cl)
Rfvrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
191) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - morfolin - 4 - ilmetil - fenil) - akrilamid 80 uL (0.930 mmol) morfolina je dodato rastvoru 0.130 g (0.310 mmol) (E) -7V-(4 - hlorometil - fenil) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilamida (Z38b) u 20 mLTHF, pa je smeša mešana tokom 5 h na 50 °C i 5 h na 75 °C. Dodato je još 200 liL morfolina, pa je smeša mešana tokom 5 h na 70 °C. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10: 0.1). Proizvod je pomešan sa etrom, talog je isfiltriran i osušen i. vac. na 70 °C.
Prinos: 80 mg (60% teorijskog)
C251H24CIN3O2(M = 433.942)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 434/436
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+"<:>434/436 (Cl)
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1).
192) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - akrilamid Dobija se analogno Primeru 181 polazeći od (E) - N - (4 - aminometil - fenil) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - akrilamida (Primer 190).
Prinos: 0.120 g (56% teorijskog)
C23H22CIN3O (M = 391.904)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 392/394
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 392/394 (Cl)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH / konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:0.1).
193) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etilamino) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se u DMF analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 2 - hloro -N'-(2 - dietilamino - etil) - benzol -1,4 - diamina (Z42b). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, dihlorometan / MeOH 49:1) i rastrljavanjem u etru/petrol etru.
Prinos: 0.215 g (45% teorijskog)
C22H24CI2F3N3O (M = 474.357)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 474/476/478
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 474/476/478 (Cl2)
Rf vrednost: 0.58 (aloks, dihlorometan / MeOH 49:1).
194) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se u DMF analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenilamina (Z44d). Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, talog je isfiltriran, ispran sa vodom i osušen je u W. Ostatak je rastrljan sa etrom, talog je isfiltriran, ispran sa etrom i osušen je u W.
Prinos: 0.278 g (60% teorijskog)
C22H23CI2F3N2O (M = 459.343)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 459/461/463
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 459/461/463 (Cl2)
Rf vrednost: 0.32 (aloks, petrol etar / EtOAc 1:1).
Primer 195:
195) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Rastvor 0.290 g (0.603 mmol) (E) -N-[4 - (3 - bromo - propil) - 3 - hloro - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamida (Z45d) u 2 mL dietilamina je zagrevan na 100 °C u hermetički zatvorenom reakcionom sudu u mikrotalasnoj tokom 5 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, org. faza je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i uparena je i. vac.
Ostatak je rastrljan sa etrom, talog je isfiltriran, ispran sa etrom i osušen je u W.
Prinos: 0.180 g (63% teorijskog)
C23H25CI2F3N2O (M = 473.370)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475/477
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475/477 (Cl2)
Rf vrednost: 0.33 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
196a) N - [4 - (N - terc. butoksikarbonil - 2 - metilamino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamin] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 143 od 260 mg (1.00 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b), 0.120 mL(1.10 mmol) N - metilmorfolina, 0.140 mL (1.10 mmol) izobutil hloroformata i 330 mg (1.10 mmol) 4 - (N - terc. butoksikarbonil - 2 - metilamino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamina (Z40b).
Prinos: 0.54 g (100% teorijskog)
C23H25CI2F3N2O5(M = 537.36)
Izrač.: molski maksimum (M - H)': 535/537/539
Utvrđeno: molski maksimum (M - H)': 535/537/539 (Cl2)
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, dihlorometan/metanol 19:1)
196b) N - [4 - (2 - metilamino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamin] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 115 od 560 mg (1.04 mmol) N - [4 - (N - terc. butoksikarbonil - 2 - metilamino - etoksi) - 3 - hloro - fenilamin] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamida.
Prinos: 0.43 g (94% teorijskog)
CisH^CL^NsOs (M = 437.24)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
197) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - acetamid
0.290 g (0.603 mmol) (E) -N-[4 - (3 - bromo - propil) - 3 - hloro - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamida (Z45d) i 0.270 g (2.614 mmol) 4 - metilpiperidina je zagrevano na 100 °C u hermetički zatvorenom reakcionom sudu u mikrotalasnoj tokom 5 min.
Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, nastali talog je isfiltriran, pomešan sa 1 N vodenog rastvora NaOH, ispran je sa vodom i osušen u W.
Prinos: 0.280 g (93% teorijskog)
C25H27CI2F3N2O (M = 499.408)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 499/501/503
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 499/501/503 (Cl2)
Rf vrednost: 0.33 (aloks, dihlorometan / MeOH 30:1).
198) N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 100 mg (0.40 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 100 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenilamina (Z39b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 51 mg (25% teorijskog)
C22H26CIF3N2O3(M = 458.91)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 459/461
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 459/461
Rf vrednost: 0.4 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
199) (E) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 100 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenilamina (Z39b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 44 mg (22% teorijskog)
C23H26C1F3N202(M = 454.92)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 455/456
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
200) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 110 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenilamina (Z31a). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 27 mg (13% teorijskog)
C22H23CIF3N3O4(M = 485.89)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 485/487
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 486/488
Rf vrednost: 0.3 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
201) N - (4 - dietilaminometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 100 mg (0.40 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 80 mg (0.44 mmol) 4 - dietilaminometil - fenilamina (za postupak dobijanja videti WO 01/27081). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 92 mg (50% teorijskog)
C20H22CIF3N2O2(M = 414.85)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 414/416
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
202) (E) - N - (4 - dietilaminometil - fenil) - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 80 mg (0.44 mmol) 4 - dietilaminometil -
fenilamina (za postupak dobijanja videti W0 01/27081). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 27 mg (15% teorijskog)
C21H22CIF3N2O (M = 410.87)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 410/412
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 411/413
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
203) N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 100 mg (0.40 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 90 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Z5b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 45 mg (23% teorijskog)
C21H24CIF3N2O3(M = 444.88)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 444/446
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447
Rf vrednost: 0.3 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
204) (E) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 90 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilamina (Z5b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 35 mg (18% teorijskog)
C22H24CIF3N2O2(M = 440.89)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 440/442
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 441/443
Rf vrednost: 0.2 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
205) N - [4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I od 100 mg (0.40 mmol) (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 100 mg (0.44 mmol) 4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenilamina (za postupak dobijanja videti WO 99/52869). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 48 mg (23.8% teorijskog)
C22H26C1F3N203(M = 458.91)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 458/460
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 459/61
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
206) (E) - N - [4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 100 mg (0.44 mmol) 4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenilamina (za postupak dobijanja videti WO 99/52869). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 33 mg (16% teorijskog)
C23H26C1F3N202(M = 454.92)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 455/7
Rf vrednost: 0.39 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
207) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - N - metil - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 110 mg (0.44 mmol) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - metilamina (Z125b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 38 mg (18% teorijskog)
C23H25C12F3N202(M = 489.36)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489/491
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 489/91/93
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Primer 208:
208) (E)- N- {4- [N- (2- dimetilamino - etil) - N- metil- amino] - fenil} - 2- (2- hloro - 4-trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 90 mg (0.44 mmol) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metil - benzol -1,4- diamina (Z141b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 34 mg (18% teorijskog)
C21H23CIF3N3O (M = 425.88)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 425/427
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/8
Rf vrednost: 0.29 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
209) (E) - N - [4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 90 mg (0.44 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenilamina (za postupak dobijanja videti WO 01/27081). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 27 mg (14% teorijskog)
C22H24CIF3N2O (M = 424.89)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 424/426
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 425/27
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
210) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - akrilamid
Proizvod je dobijen analogno Primeru 119 od 100 mg (0.40 mmol) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 110 mg (0.44 mmol) 3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propiloksi) - fenilamina (Z29b). Proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 38 mg (18% teorijskog)
C23H25CI2F3N2O2(M = 489.36)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 489/491
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 489/91/93
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
211) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenilamina (Z44d). Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Org. faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etar / EtOAc 5:2 -> 1:1).
Prinos: 0.258 g (65% teorijskog)
C21H23CI2F3N2O2(M = 463.331)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 463/465/467
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 463/465/467 (Cl2)
Rf vrednost: 0.46 (aloks, petrol etar / EtOAc 1:1)
212) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i 3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenilamina (Z46c). Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Org. faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je i. vac. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etar / EtOAc 3:1 —* 1:1).
Prinos: 0.218 g (52% teorijskog)
C23H25CI2F3N2O2(M = 489.369)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 489/491/493
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 489/491/493 (Cl2)
Rf vrednost: 0.46 (aloks, petrol etar / EtOAc 1:1)
213) (E) - N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenil} - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid
Dobija se u DMF analogno Primeru 143 polazeći od (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenilamina (Z46c). Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etra / EtOAc 3:1 —> 2:1) i zatim je rastrljan sa petrol etrom.
Prinos: 0.240 g (51% teorijskog)
C24H25CI2F3N2O (M = 485.381)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 485/487/489
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 485/487/489 (Cl2)
Rf vrednost: 0.38 (aloks, petrol etar / EtOAc 1:1)
214) etil 5 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoat
Dobija se analogno Primeru 143 polazeći od (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - sirćetne kiseline (Z2b) i etil 5 - amino - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoata. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Org. faza je isprana sa vodom, osušena preko je natrijum sulfata i uparena i. vac. Proizvod je dobijen prečišćavanjem stubnom hromatografijom (aloks, neutralni, akt. II - III, gradijent petrol etar / EtOAc 70:30 —? 50:50).
Prinos: 1.220 g (59% teorijskog)
C24H28CIF3N2O5(M = 516.949)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 517/519
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 517/519 (Cl)
Rf vrednost: 0.62 (aloks, petrol etar / EtOAc 2:1)
215) 5 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzojeva kiselina
4.00 mL 1M vodenog rastvora NaOH je dodato rastvoru 1.00 g (1.934 mmol) etil 5 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - 2 - (2 - dietilamino - etoksi) - benzoata u 30 mL EtOH, pa je smeša mešana tokom 3 h na ST. Dodato je 4.00 mL 1 M vodenog rastvora HC1, pa je smeša ponovo mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena i. vac, pomešana sa vodom i talog je isfiltriran.
Prinos: 0.220 g (23% teorijskog)
C22H24CIF3N2O5(M = 488.895)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489 (Cl)
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
216) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - akrilamid
Proizvod je dobijen prema opštem postupku prerade I polazeći od 0.100 g (0.400 mmol) (E) - 3 -
(2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilne kiseline (Z37b) i 0.121 g (0.440 mmol) 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenilamina. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC (stabilna veza C18; 3.5 um; voda / acetonitril / mravlja kiselina 9:1:0.01 -> 1:9:0.01 tokom 9 min) i proizvod je dobijen u obliku formijatne soli.
Prinos: 41 mg (20% teorijskog)
C23H26C1F3N203<*>CH202(M = 516.949)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473
Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473 (Cl)
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, dihlorometan / MeOH 9:1)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti analogno prethodnim primerima:
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti analogno prethodnim primerima:
Sada će biti opisani neki metodi testiranja za određivanje antagonističke aktivnosti MCH - receptora. Osim navedenih, stručnjak iz odgovarajuće oblasti može koristiti i druge metode za testiranje, npr. sa inhibiranjem inhibicije produkcije cAMP putem inhibicije MCH - receptora, kao što su opisali Hoogduijn M et al. u "Melanin - concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophvs. Res Commun. 296 (2002) 698 - 701 i biosenzorska merenja vezivanja MCH za MCH receptor u prisustvu antagonističkih supstanci plazmonskom rezonancom, kao što su opisali Karlsson OP i Lofas S. u "Flow - Mediated On - Surface Reconstitution of G - Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132 -138. Druge metode za testiranje antagonističke aktivnosti MCH receptora se nalaze u referencama i patentnim dokumentima koji su napred navedeni, a opis metoda testiranja koji su tamo korišćeni je ovim putem uključen u predmetnu prijavu.
Test vezivanja MCH -1 receptora
Membrane CHO/Galphal6 ćelija stabilno transfektovanih sa humanim hMCH - 1R su ponovo suspendovane primenom šprica (igla 0.6 x 25 mm) i razblažene u test puferu (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2>2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % albumina iz goveđeg seruma (bez proteaze), 0.021 % bacitracina, 1 \ xg/ m\ aprotinina, 1 |ig/ml leupeptina i 1 p.M fosforamidona) do koncentracije od
5 do 15 ug/ml.
200 mikrolitara ove frakcije membrana (sadrži 1 do 3 pg proteina) je inkubirano 60 minuta na sobnoj temperaturi sa 100 pM hormona koji koncentriše12<5>I - tirozil melanin (125I - MCH koji se može komercijalno nabaviti od NEN), pa su koncentracije testiranog jedinjenja povećane do konačne zapremine od 250 mikrolitara. Posle inkubacije reakciona smeša je filtrirana korišćenjem sabirača ćelija kroz filter od staklenih vlakana tretiranih sa 0.5% PEI (GF/B, Unifilter Packard). Zatim je određena radioaktivnost vezana za membrane zadržana na fiiteru posle dodavanja scintilatorske supstance (Packard Microscint 20) u mernom uređaju (Pickardov TopCount).
Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 mikromola MCH tokom perioda inkubacije.
Analiza krive vezivanja u zavisnosti od koncentracije izvršena je pod pretpostavkom postojanja jednog mesta vezivanja receptora.
Standard:
Nemarkirani MCH u poređenju sa markiranim 125I - MCH za vezivanjereceptoradajeIC50vrednosti između 0.06 i 0.15 nM.
KD vrednost radioliganda je 0.156 nM.
Test mobilizacije Ca<2+>kuplovanog sa MCH -1 receptorom
Klonske CHO/Galphal6 hMCH - Rl ćelije su kultivisane u Ham's F12 medijumu za kultivaciju ćelija (sa L- glutaminom; BioWhittaker; Cat.No.: BE12 - 615F). On sadrži po 500 ml 10% FCS, 1% PENStrep, 5 ml L- glutamina (200 mM rastvora), 3 ml higromicina B (50 mg/ml u PBS) i 1.25 ml zeocina (100\ ig/ m\polaznog rastvora). Dan pre eksperimenta su na mikrotitarskoj ploči sa 384 udubljenja (sa crnim zidovima i providnim dnom, proizvođač Costar) zasejane ćelije sa gustinom od 2500 ćelija po udubljenju, pa su gajene u napred navedenom medijumu preko noći na 37°C, 5% CO2i 95% relativne vlažnosti. Na dan eksperimenta ćelije su inkubirane sa medijumom za ćelijske kulture kome je bilo dodato 2 mM Fluo - 4 i 4.6 mM Probenicida, na 37°C tokom 45 minuta. Posle dodavanja fluorescentne boje ćelije su isprane četiri puta sa Henksovirn puferskim rastvorom (1 x HBSS, 20 mM HEPES) koji je bio pomešan sa 0.07% Probenicida. Testirane supstance su razblažene u Henksovom puferskom rastvoru koji je bio pomešan sa 2.5% DMSO. Pozadinska fluorescencija nestimulisanih ćelija je merena u prisustvu supstance u mikrotitarskoj ploči sa 384 udubljenja pet minuta posle zadnjeg koraka ispiranja na FLIPR<384>aparatu (Molecular Devices; talasna dužina pobude: 488 nm; talasna dužina emisije: opseg 510 do 570 nm). Da bi se ćelije stimulisale, MCH je razblažen u Henksovom puferu sa 0.1% BSA, pipetiran je u ploču za ćelijske kulture sa 384 udubljenja 35 minuta posle zadnjeg koraka ispiranja, pa je zatim merena fluorescencija stimulisana sa MCH na FLIPR<384>aparatu.
Analiza podataka:
Prvo merenje: ćelijska mobilizacija Ca<2+>je merena kao maksimum relativne fluorescencije umanjen za pozadinsku vrednost i izražena je u procentima od maksimalnog signala referentnog (MCH 10"<6>M). Ovo merenje služilo je za identifikaciju eventualnog agonističkog dejstva testirane supstance.
Drugo merenje: ćelijska mobilizacija Ca<2+>je merena kao maksimum relativne fluorescencije
umanjen za pozadinsku vrednost i izražena je u procentima od maksimalnog referentnog signala (MCH 10"<6>M, signal je standardizovan na 100%). EC50 vrednosti krive dozažne aktivnosti MCH sa i bez testirane supstance (definisana koncentracija) su određene grafički sa GraphPad Prism 2.01 programom za krive funkcija. MCH antagonisti su izazvali pomeranje krive stimulacije MCH udesno na prikazanom dijagramu.
Inhibicija je izražena kao pKB vrednost:
pKB = log(EC5o(testiranasupstanca+MCH) /EC50(MCH) " 1) - log C(testirana supstanca)
U napred navedenim testovima jedinjenja prema pronalasku uključujući i njihove soli, pokazuju antagonističku aktivnost prema MCH - receptom. Korišćenjem napred opisanog testa vezivanja za MCH -1 receptor dobijena je napred navedena antagonistička aktivnost za doze u opsegu od oko 10"<10>do IO"<5>M, a posebno od IO"<9>do IO"<6>M.
Sledeće IC50 vrednosti su određene korišćenjem gore opisanog testa vezivanja MCH -1 receptora:
U nastavku će biti opisani neki primeri formulacija, pri čemu izraz "aktivna supstanca" označava jedno ili više jedinjenja prema pronalasku uključujući i njihove soli. U slučaju kombinacija jedne ili više opisanih aktivnih supstanci, izraz "aktivna supstanca" takođe obuhvata i dodatne aktivne supstance.
Primer A
Kapsule za prašak za inhalaciju koii sadrži 1 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca se melje na čestice veličine neophodne za inhalaciju. Samlevena aktivna supstanca se mesa sa laktozom do homogenizacije. Smeša se pakuje u kapsule od tvrdog želatina.
Primer B
Rastvor za inhalaciju za Respimat<®>koii sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 mlaz (hod klipa) sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi i pakuju u patrone za Respimat<®>.
Primer C
Rastvor za inhalaciju za raspršivaće koji sadrži 1 mg aktivne su<p>stance
Kompozicija:
1 bočica sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca, natrijum hlorid i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi.
Primer D
Aerosol za odmereno doziranje za raspršivanje pogonskim<g>asom koji sadrži 1 mg aktivne
supstance
Metod pripremanja:
Mikronizirana aktivna supstanca se suspenduje u smeši lecitina i pogonskog gasa do homogenizacije. Suspenzija se prenosi u sud pod pritiskom sa ventilom za doziranje.
Primer E
Nazalni s<p>rei koii sadrži 1 mg aktivne supstance
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i pomoćne materije se rastvore u vodi i prenesu u odgovarajući sud.
Primer F
Iniektabilni rastvor koii sadrži 5 m<g>aktivne supstance u 5 ml
Priprema:
Glikofurol i glikoza se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule pod gasovitim azotom.
Primer G
Iniektabilni rastvor koji sadrži 100 mg aktivne supstance u 20 ml
Priprema:
Polisorbat 80, natrijum hlorid, monokalijum bifosfat i dinatrijum bifosfat se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem;
dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule.
Primer H
Liofilizat koii sadrži 10 mg aktivne supstance
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u bočice; zamrzne se - osuši.
Priprema:
Polisorbat 80 i manitol se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); prenesu se u ampule.
Primer I
Tablete koie sadrže 20 mg aktivne supstance
Priprema:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se mešaju do homogenizacije; granulišu se sa vodenim rastvorom Povidona; pomešaju se sa magnezijum stearatom; presuju se u presi za
tabletiranje; težina tablete 200 mg.
Primer T
Kapsule koie sadrže 20 mg aktivne supstance
Priprema:
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob i silika se mešaju do homogenizacije; pomešaju se sa magnezijum stearatom; smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer K
Supozitoriie koie sadrže 50 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Parafin se istopi na oko 38°C; samlevena aktivna supstanca se disperguje do homogenizacije u rastopljenom parafinu; posle hlađenja na oko 35°C sipa se u ohlađene kalupe.
Primer L
Injektabilni rastvor koji sadrži 10 mg aktivne supstance u 1 ml
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (WfT); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule pod gasovitim azotom.

Claims (11)

1. Amidna jedinjenja opšte formule I pri čemu R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označava H, C4.8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti supstituisana sa - 0 -, - S - ili - NR<13>-, ili fenil ili piridinil grupom eventualno mono - ili polisupsittuisanu grupom R<12>i/ili monosupsittuisanu sa nitro, ili R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most pri čemu - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -0-,-S-,-SO-,-(S02)-,-C=N-0-R<18->,-CO-,-C(=CH2)- ili -NR13- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani, pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti supstituisani sa R<14>, i napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako da je veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, - preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem,R<3>označava H, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil ili C3.7- cikloalkil - C1.4- alkil, X označava C4.8- alkilenski most, pri čemu - - CH2- grupa može biti supstituisana sa - CH=CH - ili - C=C - i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa -0-,-S-,-(SO)-,-(S02)-,-CO- ili -NR<4->na takav način da dva 0, S ili N atoma ili O i S atom nisu nikada direktno međusobno povezani, pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, pri čemu most X može dodatno biti povezan sa R<2>tako da sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i dva C atoma ili jedan C i jedan N atom iz alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2-6- alkenila, C2. q - alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3 - alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - Ci_3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezana tako da obrazuju karbociklični sistem, i W je izabran između - CR6aR6b-0 -, - CR<7a>= CR7c-,-CR6aR6b-NR8 -, - CR^R™ - CR7cR7<d.>i - NR8 - CR6aR6b -, Z označava jednostruku vezu, C4.4- alkilen, pri čemu dva susedna C atoma mogu biti međusobno povezana sa dodatnim C4.4- alkilenskim mostom, pri čemu C atom u alkilenskom mostu može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C4.6- alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični prsten, i Y označava jedno od značenja datih za Cy, pri čemu R<1>može biti povezan sa Y tako da sa grupom X i N atomom vezanim sa R<1>i X obrazuje heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i/ili X može biti povezano sa Y tako da obrazujuje karbo - ili heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i A ima jedno od značenja datih za Cy, B ima jedno od značenja datih za Cy, b označava vrednost 0 ili 1, Cy označava karbo - ili heterocikličnu grupu izabranu između jednog od sledećih značenja - zasićena 3 - do 7 - člana karbociklična grupa, - nezasićena 4 - do 7 - člana karbociklična grupa, - fenil grupa, - zasićena 4 - do 7 - člana ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa N, 0 ili S atomom kao heteroatomom, - zasićena ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa dva ili više N atoma ili sa jednim ili dva N atoma i 0 ili S atomom kao heteroatomima, - aromatična heterociklična 5 - ili 6 - člana grupa sa jednim ili više identičnih ili različitih heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S, pri čemu napred navedene 4 -, 5 -, 6 - ili 7 - člane grupe preko dva zajednička, susedna C atoma mogu biti kondenzovane sa fenil ili piridin prstenom, i u napred navedenim 5 -, 6 - ili 7 - članim grupama jedna ili dve nesusedne - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa - CO -, - C(=CH2) -, - (SO) - ili - (S02) - grupom, i napred navedene zasićene 6 - ili 7 - člane grupe mogu biti takođe prisutne kao premošćeni ciklični sistem sa imino, N - (C1.4- alkil) - imino, metilenskim, C1.4- alkil - metilenskim ili di - (C1.4- alkil) - metilenskim mostom, i napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane najednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane saR21, R<4>ima jedno od značenja datih za R<17>, C2-6- alkenil ili C3.6- alkinil, R6a R6b označava H,Ci.4-alkil ili CF3, R7a,R7b, R7c,R7d označava H, F, C1.4- alkil ili CF3, R<8>označava H, C4.4- alkil, C3.7- cikloalkil ili C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - (4.3- alkil, C4.4- alkoksi, co - (C1.4- alkoksi) - C4.3 - alkil, karboksi, C1.4- alkoksikarbonil, amino, C1.4- alkil - amino, di - (C1.4- alkil) - amino, ciklo - C3-6- alkilenimino, amino - C4.3- alkil, C4.4- alkil - amino - Ci.3- alkil, di - (Ci_4- alkil) - amino - C4.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C1-3- alkil, amino - Ci-3- alkoksi, C1.4- alkil - amino - (4.3- alkoksi, di - (C1.4- alkil) - amino - (4.3- alkoksi ili ciklo - C3-6- alkilenimino - C1.3- alkoksi, aminokarbonil, C1.4- alkil - aminokarbonil, di - (C14- alkil) - aminokarbonil ili ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, R11 označava C2.6- alkenil, C2.6- alkinil,R15-0,R15-0 - CO, R<15>- CO - 0, R16R17N, R18R19N-CO iliCv, R<1>2 ima jedno od značenja datih zaR20, R<13>ima jedno od značenja datihzaR17, sa izuzetkom karboksi, R14 označava halogen, Cw- alkil, C2.6- alkenil, C2.6- alkinil, R<15>- O,R15 - 0 - CO, R15 - CO,R1<5>- CO - 0,R16R1<7>N,R1<8>R1<9>N - CO, R<15>- 0 - Cw - alkil,R15-0 - CO - CM - alkil, R15 - 0 - CO - NH, R15 - S02 - NH, R15 - 0 - CO - NH - CM - alkil -, R15 - S02 - NH - d-s - alkil -,R1<5>- CO -<C>1.3- alkil,R1<5>- CO - O - Cw- alkil,R16R<17>N -Ch3- alkil,Ri8Ri9N. co. Cl3. alkil m Cy. Cl 3. alkil> R15 označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - Ci_3- alkil, fenil, fenil - Ci_3 - alkil, piridinil ili piridinil - C1.3- alkil, R16 označava H, Ci.6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, C4.7- cikloalkenil, C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, co - hidroksi - C2.3- alkil, co - (Ci_4- alkoksi) - C2-3- alkil, amino - C2.6- alkil, C1.4- alkil - amino - C2-6- alkil, di - (C1.4- alkil) - amino - C2-6- alkil ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C2_6- alkil, R17 ima jedno od značenja datih zaR16 ili označava fenil, fenil - C1.3- alkil, piridinil, dioksolan - 2 - il, - CHO, C1.4- alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil - C1.3- alkil, C1.4- alkoksikarbonil, (4.4- alkoksikarbonil - C1.3- alkil, C1.4- alkilkarbonilamino - C2.3- alkil, N - (C1.4- alkilkarbonil) - N - (C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkil, C1.4- alkilsulfonil, (4.4- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C1.4 - alkilsulfonil) - N(Ci4- alkil) - amino - C2-3- alkil, R18,R19 nezavisno jedan od drugog označavaju H ili C1-6- alkil, R20 označava halogen, hidroksi, cijano, C\. q - alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, C3.7 - cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi - C1.4- alkil, R<22>- C1.3- alkil ili jedno od značenja datih za R<22>, R21 označava C1.4- alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - C1.4- alkoksi - C2-6- alkil, co - C1.4- alkil - amino - C2-6- alkil, co - di - ((4.4- alkil) - amino - C2-6- alkil, co - ciklo - C3.6 - alkilenimino - C2-6- alkil, fenil - (4.3- alkil, (4.4- alkil - karbonil, (4.4- alkoksi - karbonil ili (4.4- alkilsulfonil, R<22>označava fenil - C4.3- alkoksi, OHC, HO - N=HC, C4.4- alkoksi - N=HC, Cw- alkoksi, C14- alkiltio, karboksi, C1.4- alkilkarbonil, (4.4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.4- alkilaminokarbonil, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkil - amino - karbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-4- alkil - aminokarbonil, fenil - amino - karbonil, Ci_4- alkil - sulfonil, C4.4- alkil - sulfinil, Ci_4- alkil - sulfonilamino, amino, C4.4- alkilamino, di - (C4.4- alkil) - amino, C4.4- alkil - karbonil - amino, ciklo - C3_6- alkilenimino, fenil - C4.3- alkilamino ili N - (C4.4- alkil) - fenil - (4.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolin)karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1 - piperidinil)karbonil, (heksahidro -1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima, a posebno u A, B, W, X, Y, Z, R<1>do R<4>, R<6>a,R6b,R7a,R7b,R7c,R7d,R8, R<10>doR2<2>, uvek jedan ili više C atoma mogu biti dodatno mono - ili polisupstituisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma mogu dodatno biti monosupstituisani sa Cl ili Br nezavisno jedan od drugog i/ili uvek jedan ili više fenil prstenova mogu dodatno, nezavisno jedan od drugog, imati jedan, dva ili tri supstituenta izabrana između F, Cl, Br, I, C14 - alkila, C1.4- alkoksi, difluorometila, trifluorometila, hidroksi, amino, C1.3- alkilamino, di - (C1.3 - alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonila, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - C1.3- alkila, C1.3- alkilamino - Ci_3- alkila - i di - (C1.3- alkil) - amino - C1.3- alkila i/ili može biti monosupstituisan sa nitro, i H atom iz bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom vezan za N atom uvek mogu biti supstituisani sa grupom koja se može odvojiti in vivo, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli, uz sledeće uslove (Ml), (M2) i (M3) (Ml) u slučaju da Y označava fenilen supstituisan sa - CN, X označava - CH2- CH(OH) - CH2- 0 -, Z označava jednostruku vezu, R<1>označava linearnu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 10 C atoma i R<2>i R<3>predstavljaju H, onda W ne predstavlja - CR6aR6b -O-, (M2) u slučaju da W označava - CH=CH - i Y označava fenilen grupu i Z je jednostruka veza, tada mostovi X i Z u fenilen prstenu grupe Y su u para poziciji jedan prema drugom i ispunjenje bar jedan od sledećih uslova: (a) grupa Y koja predstavlja fenilen je bar monosupstituisana, (b) b ima vrednost 0 i grupa A je bar disupstituisana, (c) b ima vrednost 1; (M3) sledeća pojedinačna jedinjenja nisu uključena: N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid, N - [4 - (2 - morfolin - 4 - iletoksi) - fenil] - 3 - fenil - propionamid, 3 - (4 - hloro - fenil) - N - {2 - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - etil} - akrilamid, N - {2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilamino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - izobutiramid, {2 - [3 - (4 - {2 - [2 - (4 - hloro - fenoksi) - acetilamino] - etil} - fenoksi) - 2 - hidroksi - propilamino] - etil} - amid ciklopentankarboksilne kiseline, 2 - (4 - hloro - fenoksi) - N - (2 - {4 - [2 - hidroksi - 3 - (2 - fenilacetilamino - etilamino) - propoksi] - fenil} - etil) - acetamid.
2. Amidna jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci-s- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu grupom R<11>, ili fenil grupu eventualno mono - ili polisupsittuisanu sa grupom R<12>i/ili monosupsittuisanu sa nitro, ili R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most, pri čemu - jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti supstituisane sa - CH=N - ili - CH=CH - i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti supstituisane sa - 0 -, - S -, - CO -, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu direktno povezani jedan sa drugim, pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i pri čemu napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, - preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem, označava Ci-8- alkilenski most pri čemu - - CH2- grupa može biti supstituisana sa - CH=CH - ili - OC - i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane nezavisno jedna od druge sa- 0 -, -S-, - (SO) -, - (S02) -, - CO - ili - NR<4->na takav način da dva 0, S ili N atoma ili jedan O atom i S atom nisu nikada direktno međusobno povezani, pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuje heterocikličnu grupu, i dva C atoma ili C atom i N atom iz alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, i označava jednostruku vezu, C1.4- alkilen, pri čemu dva susedna C atoma mogu biti međusobno povezana sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, pri čemu C atom iz alkilenskog mosta može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, i b ima vrednost 0, R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C14- alkoksi, co - (C4.4- alkoksi) - C4.3- alkil, amino, (44 - alkil - amino, di - (C14 - alkil) - amino, ciklo - C3.6 - alkilenimino, amino - (4.3- alkil, (44 - alkil - amino - C1.3- alkil, di - (C44 - alkil) - amino - (4.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkil, amino - C4.3- alkoksi, C44 - alkil - amino - (4.3- alkoksi, di - ((44 - alkil) - amino - C4.3- alkoksi ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkoksi, R14 označava halogen, Cw - alkil, R<15>- 0,R15-0 - CO, R<15>- CO, R<15>- CO - 0, R16R1<7>N,R18R<19>N - CO,R1<5>- 0 - CM - alkil -, R<15>- 0 - CO - C1.3- alkil, R<15>- CO - C1.3- alkil,R15-CO - 0 - C1.3- alkil,R16R17N-C1.3-<a>lkil,R18R19N- CO - C1.3 - alkil ili Cy-Ci.3-alkil, R<15>označava H, C14- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil ili fenil - Ci_3 - alkil, R<17>ima jedno od značenja datih za R16 ili označava fenil, fenil - C1.3- alkil, Cw - alkilkarbonil, hidroksikarbonil - €1.3- alkil, CM- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil, N - (C14 - alkilkarbonil) - N - (C14 - alkil) - amino - C2-3- alkil, C14 - alkilsulfonil, C14 - alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C14 - alkilsulfonil) - N(Ci4- alkil) - amino - C2-3- alkil, R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - Cx.3- alkil, hidroksi - Cw - alkil, R<22>- C1.3- alkil ili jedno od značenja datihzaR22,R21 označava C1.4- alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - C1.4- alkoksi - C2-6- alkil, co - C1.4- alkil - amino - C2-6- alkil, co - di - (C44- alkil) - amino - C2-6- alkil, co - ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-6- alkil, fenil, fenil - C1.3- alkil, C1.4- alkil - karbonil, karboksi, C1.4- alkoksi - karbonil ih' C1.4- alkilsulfonil, R<22>označava fenil, fenil - C1.3- alkoksi, (4.4- alkoksi, C44- alkiltio, karboksi, (44 - alkilkarbonil, (44 - alkoksikarbonil, aminokarbonil, C44- alkilaminokarbonil, di - (C44 - alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, (44 - alkil - sulfonil, C14- alkil - sulfinil, C14- alkil - sulfonilamino, amino, C14- alkilamino, di - (C44 - alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - Ci_3- alkilamino ili N - (C14- alkil) - fenil - C4.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolin)karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino, pri čemu grupe i radikali R<3>, R4,R6a,R6b, R7a,R7b,R7c,R7d,R8,R11,R12,R16,R18,R1<9>, W, Y, A, Cy imaju značenja navedena u zahtevu 1.
3. Amidna jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, Ci.6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - (4.3- alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - (C44 - alkoksi) - C2-3- alkil, C14- alkoksi - karbonil - (44 - alkil, karboksil - C44- alkil, amino - C24- alkil, C44 - alkil - amino - C24- alkil, di - ((44 - alkil) - amino - C24 - alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C24- alkil, pirolidin, N - ((44 - alkil) - pirolidinil, pirolidinil - C1.3- alkil, N - (C44 - alkil) - pirolidinil - (4.3- alkil, piperidinil, N - (C44 - alkil) - piperidinil, piperidinil - C4.3- alkil, N - ((44 - alkil) - piperidinil - (4.3- alkil, fenil, fenil - C4.3- alkil, piridil ili piridil - Ci_3- alkil, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupstituisani sa Cl ili Br, i fenil ili piridil grupa može biti mono - ili polisupstituisana sa grupom R<12>kao što je definisano u zahtevu 1 i/ili može biti monosupstituisan sa nitro.
4. Amidna jedinjenja prema jednom ili više zahteva od 1 do 3, naznačena time, što R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most prema zahtevu 1 na takav način da R<*>R<2>N - označava grupu izabranu između azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, 2,5 - dihidro - IH - pirola, 1, 2,3,6 - tetrahidro - piridina, 2,3,4, 7 - tetrahidro - IH - azepina, 2,3,6,7 - tetrahidro - IH - azepina, piperazina, pri čemu je slobodna imino funkcija supstituisana sa R<13>, piperidin - 4 - ona, piperidin - 4 - on - oksima, piperidin - 4 - on - O - C1.4- alkil - oksima, morfolina i tiomorfolina, pri čemu prema zahtevu 1 jedan ili više H atoma mogu biti supstituisani sa R<14>, i/ ili napred opisane grupe mogu biti supstituisane na način naznačen u zahtevu 1 sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy, i/ili R13, R<14>i Cy imaju značenja navedena u zahtevu 1 ili 2.
5. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što pri čemu jedan ili više H atoma heterocikla koji obrazuje grupa R<*>R<2>N - mogu biti supstituisani sa R<14>i prsten povezan sa heterociklom koji obrazuje grupa R<*>R<2>N - može biti mono - ili polisupstituisan sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena takođe može biti dodatno monosupstituisan sa nitro i X', X" nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1-3- alkilen i ako je grupa Y povezana sa X' ili X" preko C atoma, takođe mogu da označavaju - C1.3- alkilen - 0 -, - C4.3- alkilen - NH - ili -Ch3- alkilen - N(Ci.3- alkil) -, i X" može takođe dodatno da označava - O - Ci_3- alkilen -, - NH - C4.3- alkilen - ili - N (Ci.3- alkil) - C1.3- alkilen - i ako je grupa Y povezana sa X" preko C atoma, takođe može da označava - NH -, -N(Ci.3-alkil) - ili -0-, pri čemu u napred datim definicijama X', X" uvek C atom može biti supstituisan sa R<10>, a poželjno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (C14- alkoksi) - C4.3- alkil i/ili C1.4- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između C4.6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7 - cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i u X', X" nezavisno jedan od drugog uvek jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupstituisani sa Cl ili Br i pri čemu R<2>,R10,R13,R14,R18,R20,R<21>i X imaju značenja data u zahtevima 1 ili 2.
6. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što X označava linearni C1.4- alkilenski most i ako je grupa Y povezana sa X preko C atoma, onda takođe može označavati - CH2- CH=CH -, - CH2- C=C -, C2.4- alkilenoksi ili C24- alkilen - NR<4>, pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X obrazuje heterocikličnu grupu, pri čemu most X može biti takođe dodatno povezan sa R<2>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<2>i X obrazuje heterocikličnu grupu, i C atom u X može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma uvek mogu biti supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između C^ - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezana tako da obrazuju karbociklični prstenasti sistem, i pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupstituisani sa Cl ili Br i R<1>, R<4>i R<10>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2.
7. Amidna jedinjenja prema zahtevu 6, naznačena time, što X označava - CH2-, - CH2- CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2- ili - CH2-CH2-NR4-CO - i ako je grupa Y povezana sa X preko C atoma, onda takođe označava -CH2-CH=CH-,-CH2-C^C-,-CH2-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2-0-ili -CH2-CH2-NR<4->ili -CH2-CH2-CH2-NR<4->, pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<1>i X, obrazuje heterocikličnu grupu, pri čemu most X može biti takođe dodatno povezan sa R<2>tako da zajedno sa N atomom povezanim sa R<2>i X obrazuje heterocikličnu grupu, i C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, koji je prvenstveno hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - Ci.3- alkil i/ili Ci_4- alkoksi grupa, i/ili jedan ili dva C atoma koji nezavisno jedan od drugog svaki mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C1.4- alkil grupe izabrane između Ci.6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6 - alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - Ci.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7 - cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i uvek jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa F i/ili uvek jedan ili dva C atoma mogu nezavisno jedan od drugog biti monosupstituisani sa Cl ili Br. R<1>, R<4>i R<10>su definisani kao zahtevu 1 ili 2.
8. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što Z je jednostruka veza, - CH2- ili - CH2- CH2-, pri čemu jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti mono - ili disupstituisani sa F, CH3ili CF3i/ili monosupstituisani sa Cl.
9. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što W označava - CH2- 0 -, - CH2- NR<8>-, - CH2- CH2- ili - CH=CH -, pri čemu uvek jedan ili dva C atoma mogu biti supstituisani nezavisno jedan od drugog saF,CH3ili CF3, pri čemu R<8>ima jedno od značenja navedenih u zahtevu 1 ili 2.
10. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa Y izabrana između bivalentnih cikličnih grupa fenil, piridinil, naftil, tetrahidronaftil, indolil, dihidroindolil, hinolinil, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil ili tetrahidro - izohinolinil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupsittuisane sa nitro, i/ili sa R<21>najednom ili više N atoma, pri čemu R<1>može biti povezan sa Y i/ili X može biti povezan sa Y kao što je navedeno u zahtevu 1 i 2, i X,R1, R<20>iR<21>imaju značenja navedena u zahtevu 1.
11. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa Y izabrana između bivalentnih cikličnih grupa pri čemu ciklične grupe koje su gore navedene mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>, pri čemu R<20>i R<21>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što grupa A označava fenil, piridil ili naftil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>, i R20 iR<21>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što b ima vrednost 0. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što b ima vrednost 1 i B ima značenje izabrano između fenila, furanila, tienila i piridila, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu takođe dodatno biti monosupsittuisane sa nitro, i R<20>ima značenje navedeno u zahtevu 1 ili 2. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što Y je definisano prema zahtevu 11, A je definisano prema zahtevu 12, B je definisano prema zahtevu 14 i b ima vrednost 0 ili 1. Amidna jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što R<1>, R<2>su definisani kao u zahtevu 3 ili 4, X je definisano kao u zahtevu 7, W je definisano kao u zahtevu 9 i Z je definisano kao u zahtevu 8. Amidna jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što R<20>označava F, Cl, Br, I, OH, cijano, C1.4- alkil, C1.4- alkoksi, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino, C1.3- alkil - amino, di - C1.3- alkil - amino, karboksi ili C1.4- alkoksi - karbonil, pri čemu supstituenti R<20>koji se ponavljaju mogu imati ista ili različita značenja, a u slučaju fenil prstena može biti takođe dodatno monosupstituisan sa nitro. Amidna jedinjenja prema zahtevu 1 izabrana iz grupe formula (1) N - [3 - hloro - 4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (2) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - cijano - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (3) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - 2, 3 - dihidro - IH - indol - 5 - il] - acetamid (4) N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - prop -1 - inil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (5) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - 2, 3 - dimetil - IH - indol - 5 - il] - acetamid (6) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [1 - (2 - dietilamino - etil) - IH - indol - 5 - il] - acetamid (7) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - acetamid (8) 2 - (3 - hloro - bifenil - 4 - iloksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (9) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (10) 2 - (4 - terc. - butil - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (11) metilestar 3 - hloro - 4 - {[3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenilkarbamoil] - metoksi} - benzojeve kiseline (12) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2,4 - dibromo - fenoksi) - acetamid (13) 2 - (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (14) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (4 - jodo - 2 - metil - fenoksi) - acetamid (15) metil (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2,4 - dihloro - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etilamino) - acetat (16) N - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4-trifluorometil - fenoksi) - acetamid (17) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (etil - propil - amino) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (18) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (etil - metil - amino) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (19) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - dimetilamino - fenoksi) - acetamid (20) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid (21) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid (22) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - furan - 2 - il - fenoksi) - acetamid (23) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - tiofen - 2 - il - fenoksi) - acetamid (24) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - piridin - 3 - il - fenoksi) - acetamid (25) 2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (26) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (27) etil 1 - (2 - {2 - hloro - 4 - [2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetilamino] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - karboksilat (28) N - [3 - hloro - 4 - (3 - dietilamino - propoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (29) N - {4 - [2 - (2 - aminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - 3 - hloro - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (30) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (2 - dimetilaminometil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (31) N - [3 - bromo - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (32) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metoksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (33) n - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il) - etoksi] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (34) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - nitro - fenil] - acetamid (35) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometoksi - fenilamino) - acetamid (36) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - 2 - (2 - fluoro - 4 - trifluorometil - fenilamino) - acetamid (37) 2 - (2 - bromo - 4 - trifluorometil - fenilamino) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etoksi) - fenil] - acetamid (38) (E) - 3 - (4<*>- hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid (39) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etilamino) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (40) N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamino] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (41) (E) - 3 - (4' - hloro - bifenil - 4 - il) - N - (4 - dimetilaminometil - fenil) - akrilamid (42) (E) - 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - N - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - akrilamid (43) (E) - N - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etilamino] - fenil} - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid (44) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid (45) 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - acetamid (46) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metil - fenil] - akrilamid (47) (E) - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - N - [4 - (2 - dietilamino - etoksi) - 3 - metoksi - fenil] - akrilamid (48) (E) - N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 3 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenil) - akrilamid (49) N - [3 - hloro - 4 - (2 - dietilamino - etil) - fenil] - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid (50) n - {3 - hloro - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etil] - fenil} - 2 - (2 - hloro - 4 - trifluorometil - fenoksi) - acetamid uključujući i njihove soli. Fiziološki prihvatljive soli amidnih jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18. Kompozicija, koja sadrži najmanje jedno amidno jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ili so prema zahtevu 19, eventualno zajedno sa jednom ili više inertnih nosača i/ili razređivača. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži najmanje jedno amidno jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ili so prema zahtevu 19, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za dejstvo na ponašanje sisara pri ishrani. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije sa antagonističkom aktivnosti prema MCH - receptom. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a posebno gojaznosti, bulimije, bulimije nervoze, kaheksije, anoreksije, anoreksije nervoze i hiperfagije. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznosti, a posebno dijabetesa, naročito dijabetesa tipa II, dijabetičnih komplikacija uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju, rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encefaloragiju, srčanu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak, artritis i gonitis. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja memorije, epilepsije, oblika demencije i hormonskih poremećaja. Primena najmanje jednog amidnog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su, na primer, urinarna inkontinencija, hiperaktivna mokraćna bešika, urgencija, nikturija i enureza. Postupak za pripremanje kompozicija ili farmaceutska kompozicija prema jednom ili više zahteva 20 do 29, naznačen time, što je najmanje jedno amidno jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ili so prema zahtevu 19 inkorporirano u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehemijskom metodom. Farmaceutske kompozicije, koje sadrže prvu aktivnu supstancu koja je izabrana između amidnih jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 18 i/ ili soli prema zahtevu 19, uključujući jedinjenja isključena uslovima (Ml), (M2) i (M3) prema zahtevu 1, i drugu aktivnu supstancu koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa, aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija, aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska, aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije, uključujući arteriosklerozu, aktivnih materija za lečenje artritisa, aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti i aktivnih supstanci za lečenje depresije, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
YUP-2005/0330A 2002-10-31 2003-10-28 Nova amidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja RS20050330A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250743A DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2002-10-31 Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP2003/011933 WO2004039764A1 (de) 2002-10-31 2003-10-28 Neue amid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050330A true RS20050330A (sr) 2007-12-31

Family

ID=32115015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0330A RS20050330A (sr) 2002-10-31 2003-10-28 Nova amidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1558567B1 (sr)
JP (1) JP2006504761A (sr)
KR (1) KR20050065654A (sr)
CN (1) CN1708476A (sr)
AR (1) AR041735A1 (sr)
AT (1) ATE434601T1 (sr)
AU (1) AU2003285306A1 (sr)
BR (1) BR0315797A (sr)
CA (1) CA2504207C (sr)
CO (1) CO5570698A2 (sr)
DE (2) DE10250743A1 (sr)
EA (1) EA009040B1 (sr)
EC (1) ECSP055765A (sr)
ES (1) ES2327329T3 (sr)
HR (1) HRP20050383A2 (sr)
MX (1) MXPA05002865A (sr)
NO (1) NO20050745L (sr)
PE (1) PE20040785A1 (sr)
PL (1) PL376256A1 (sr)
RS (1) RS20050330A (sr)
TW (1) TW200412936A (sr)
UY (1) UY28051A1 (sr)
WO (1) WO2004039764A1 (sr)
ZA (1) ZA200501164B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
FR2866880A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee ortho-et/ou meta-substituee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
JP2006076990A (ja) * 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
KR20090047542A (ko) 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
WO2008069611A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology N-phenylamide derivative, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases comprising same
TW200831485A (en) 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2010015680A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide oxyalkylamide derivatives
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9079880B2 (en) * 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012008549A1 (ja) * 2010-07-15 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
SMT201800171T1 (it) 2011-07-29 2018-07-17 Karyopharm Therapeutics Inc Modulatori di trasporto nucleare contenenti idrazide e loro usi
US9428490B2 (en) * 2011-07-29 2016-08-30 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013148333A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Salicylic acid derivatives useful as glucocerebrosidase activators
CA2872190C (en) 2012-05-09 2024-06-25 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
WO2014209034A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
CN105439914B (zh) * 2014-09-17 2017-07-11 复旦大学 4‑氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其药物用途
AU2015367977B9 (en) 2014-12-24 2020-02-06 Lg Chem, Ltd Biaryl derivative as GPR120 agonist
JP6533997B2 (ja) * 2014-12-26 2019-06-26 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
KR20220034818A (ko) 2019-07-10 2022-03-18 바이엘 악티엔게젤샤프트 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온의 제조 방법
CN117177744A (zh) 2021-01-29 2023-12-05 塞迪拉治疗股份有限公司 Cdk2抑制剂及其使用方法
MX2023015436A (es) 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2338804A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
EP1218336A2 (en) * 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2003035055A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
EA009040B1 (ru) 2007-10-26
CA2504207C (en) 2012-10-02
CN1708476A (zh) 2005-12-14
CO5570698A2 (es) 2005-10-31
DE50311640D1 (de) 2009-08-06
KR20050065654A (ko) 2005-06-29
WO2004039764A1 (de) 2004-05-13
ECSP055765A (es) 2005-07-06
JP2006504761A (ja) 2006-02-09
ZA200501164B (en) 2006-10-25
CA2504207A1 (en) 2004-05-13
AR041735A1 (es) 2005-05-26
HRP20050383A2 (en) 2006-08-31
BR0315797A (pt) 2005-09-13
EP1558567B1 (de) 2009-06-24
ATE434601T1 (de) 2009-07-15
PE20040785A1 (es) 2004-12-23
PL376256A1 (en) 2005-12-27
ES2327329T3 (es) 2009-10-28
MXPA05002865A (es) 2005-05-27
UY28051A1 (es) 2004-05-31
DE10250743A1 (de) 2004-05-19
AU2003285306A1 (en) 2004-05-25
TW200412936A (en) 2004-08-01
EA200500596A1 (ru) 2005-12-29
EP1558567A1 (de) 2005-08-03
NO20050745L (no) 2005-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050330A (sr) Nova amidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjenja
US7351719B2 (en) Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
AU2003300507B2 (en) Novel alkyne compounds having an MCH antagonistic effect and medicaments containing these compounds
RS20050173A (sr) Nova karboksamidna jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost,farmaceutski preparati koji sadrže ova jedinjenja i postupak za njihovo dobijanje
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20040242572A1 (en) New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
CA2558755A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
US7592373B2 (en) Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
CA2550649A1 (en) 3-(4-piperidine-1ylmethyl-phenyl)-propion acid-phenylamide-derivatives and related compounds used in the form of mch antagonists (melanine concentrating hormone) for treating eating disorders
CA2559237A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
CA2552907A1 (en) Beta-ketoamide compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
US20050267115A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2559698A1 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
NZ538962A (en) Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effects, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof