ES2327346T3

ES2327346T3 - Preparacion de complejos de platino (ii).

Info

Publication number: ES2327346T3
Application number: ES05718189T
Authority: ES
Inventors: Jan Gysbert Hermanus Du Preez
Original assignee: Platco Technologies Pty Ltd
Current assignee: Platco Technologies Pty Ltd
Priority date: 2004-09-01
Filing date: 2005-03-07
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2025-03-07
Also published as: PT1789427E; EP2011798B1; EP1789427A1; US7888523B2; JP2010254710A; SI1789427T1; JP2008511605A; CA2576834A1; CN101018797A; EP2011798A1; MX2007002453A; ATE431828T1; NZ553044A; DE602005014559D1; AU2005278924A1; WO2006024897A1; CY1109259T1; DK1789427T3; EP1789427B1; US20080064895A1

Abstract

Método para la preparación de un complejo de platino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, incluyendo el método la etapa de reacción de un complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro con una sal de oxalato en un disolvente, en el que más de 1 g/L de la sal de oxalato es soluble en el disolvente y el disolvente es un disolvente no acuoso o un sistema mixto de disolventes.

Description

Preparación de complejos de platino (II).

Campo de invención

La presente invención se refiere a la preparación de un complejo de platino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, tal como cis-oxalato (trans-l-1,2-ciclohexanodiamina)platino (II) (también conocido como oxaliplatino), el que se ha hecho cada vez más importante debido a su actividad anti-cancerosa.

Los complejos de dicarboxilatoplatino (II) (tales como el oxaliplatino), que contienen un ligado bidentado neutro ("el grupo no saliente"), se han sintetizado en el pasado mediante un proceso que utiliza una sal de plata para eliminar iones haluro del complejo. El uso de un compuesto de plata en el proceso da lugar a numerosos contaminantes, los cuales deben eliminarse mediante procesos adicionales con el fin de conseguir una pureza que es adecuada para los objetivos de agentes farmacéuticos anti-cancerosos.

El oxaliplatino y sus propiedades farmacéuticas se describieron por primera vez por Kidani et al. en J Med Chem, 1978, 21, 13135 y en la Patente de Estados Unidos No. 4.169.846. En esta patente se utiliza un componente halogenoplatino como material de partida. Los iones haluros se eliminan mediante una sal de plata, posteriormente se introduce el oxalato, como ácido libre o una sal del mismo.

En general, a continuación se establece un método de producción de oxaliplatino:

Etapa 1

: 1 mol K_{2}PtX_{4} + 1 mol L \rightarrow PtLX_{2}

X = Cl, Br, I y L = trans-l-1,2-diaminociclohexano

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Etapa 2

: 1 mol PtLX_{2} + 2 mol AgNO_{3} \rightarrow PtL(H_{2}O)_{2}^{2+} + 2AgX + 2NO_{3}^{-}

o

: 1 mol PtLX_{2} + 1 mol Ag_{2}Y \rightarrow PtL(H_{2}O)_{2}^{2+} + 2AgX + Y^{2-}

Y = SO_{4}^{2-}

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Etapa 3

: PtL(H_{2}O)_{2}^{2+} + Z_{2}(oxalato) \rightarrow PtL (oxalato) + 2Z^{+}

Z = K^{+}, Na^{+} o H^{+}

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La patente de Estados Unidos No. 5.290.961 de Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. describe que el método mencionado anteriormente presenta la desventaja de que se incorporan muchas impurezas en los productos. Estas impurezas incluyen PtLX_{2}, AgX y Ag^{+} no reaccionados. La presencia de PtLX_{2} se atribuye a su naturaleza generalmente insoluble en agua. Como resultado, deben usarse grandes cantidades de agua en la etapa 2 para disolver PtLX_{2}. Eso impide que AgX, aunque es insoluble en agua, sea completamente eliminado de la solución. Las patentes de Estados Unidos Nos. 5.338.874 y 5.420.319, también de Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K., describen procesos para la producción del cis-oxalato (trans-l-1,2-diaminociclohexano) platino (II) con una pureza óptica alta, que se puede usar como un principio farmacéutico activo de un agente carcinostático. No obstante, estos procesos también siguen mecanismos complicados con múltiples etapas, usando los compuestos de plata que finalmente también deben eliminarse del proceso.

Se hace referencia a US 4536571, la cual describe que los efectos tóxicos de los compuestos de platino usados en quimioterapia pueden ser anulados usando un compuesto que contiene selenio.

El articulo "Platinum (II) complexes of cyclohexanone and cyclopentanone thiosemicarbazones", Puniyani et al, CA, XP002317071, describe complejos de platino (II) de ciclohexanona y ciclopentanona tiosemicarbazonas.

GB2210039 describe complejos de (3,4-diaminotetrahidropirano) dihaloplatino-(II) sustituidos y los procesos para la preparación de los mismos. Estos compuestos tienen propiedades anti-cancerosas.

Descripción resumida de la invención

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación de un complejo de platino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, tal como oxaliplatino, incluyendo el método la etapa de reacción de un complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro, habitualmente un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligado bidentado neutro, con una sal de oxalato en un disolvente, donde más de 1 g/L de la sal de oxalato es soluble en el disolvente.

El disolvente puede ser un disolvente acuoso, un disolvente no acuoso o un sistema mixto de disolventes (por sistema mixto de disolventes se entiende una mezcla de disolventes que contiene un disolvente no acuoso y agua).

Preferiblemente, el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligado bidentado neutro reacciona con el oxalato en una proporción molar superior a 1:1, habitualmente entre 1:1 y 1:15, preferiblemente ente 1:1 y 1:5.

Habitualmente, la reacción se produce a una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, preferiblemente de 50 a 100ºC, aun más preferiblemente de 60 a 90ºC.

Preferiblemente, la reacción se produce en un disolvente no acuoso o en un sistema mixto de disolventes.

Preferiblemente, el disolvente no acuoso es un liquido orgánico, habitualmente una amida, tal como dimetilformamida (dmf).

El ligando bidentado neutro en el complejo de halogenoplatino puede ser una amina, tal como 1,2-diaminociclohexano, o el ligando bidentado neutro puede contener átomos dadores diferentes de N o N junto con un átomo dador diferente de N, habitualmente S o Se, por ejemplo:

\bullet las aminas heterocíclicas bidentadas neutras con un átomo dador S (por ejemplo, los grupos tioéteres), tales como:

aminas heterocíclicas 1-alquil/aril-2-alquiltioalquil/aril, particularmente los imidazoles o las piridinas, por ejemplo:

: Ligado (i) 1-metil-2-metiltiometil-imidazol

: Ligando (ii) 1-metil-2-metiltioetil-imidazol

: Ligando (iii) 1-metil-2-metiltiopropil-imidazol

: Ligando (iv) 1-butil-2-metiltiometil-imidazol

: Ligando (v) 1-butil-2-metiltioetil-imidazol

: Ligando (vi) 2-metiltiometil-piridina

: Ligando (vii) 2-metiltioetil-piridina

: Ligando (viii) 2-metiltiopropil-piridina;

\bullet los compuestos aminoalquiltioalquil/aril, por ejemplo:

: Ligando (ix) 1-amino-2-tiometil-etano

: Ligando (x) 1-amino-2-tioetil-etano;

\bullet ditioéteres, por ejemplo:

: Ligando (xi) 2,5- ditiohexano;

\bullet diselenoéteres, por ejemplo:

: Ligando (xii) 2,5-diselenohexano: etc.

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El halógeno en el complejo de halogenoplatino (II) puede ser Cl, Br o I, preferiblemente Cl.

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Los complejos del halogenoplatino (II) nuevos que contienen átomos dadores S o Se que se pueden usar en el método de la invención, incluyen:

Complejo (xi) bis-cloro-(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino(II)

Complejo (xii) bis-cloro-(1-metil-2-metiltioetil-imidazol)platino(II)

Complejo (xiii) bis-cloro-(1-metil-2-metiltiopropil-imidazol)platino(II)

Complejo (xiv) bis-cloro-(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino(II)

Complejo (xv) bis-cloro-(1-butil-2-metiltioetil-imidazol)platino(II)

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De manera ventajosa, el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro es ópticamente puro.

El oxalato puede ser un oxalato metálico diferente del oxalato de plata o una sal de oxalato orgánico.

En una primera realización preferida de la invención, el oxalato es un oxalato metálico diferente de oxalato de plata, habitualmente un oxalato de metal alcalino, tal como oxalato de rubidio o cesio, preferiblemente oxalato de cesio, y el disolvente es un sistema mixto de disolventes.

El sistema mixto de disolventes es, preferiblemente, una mezcla de una amida, por ejemplo dimetilformamida (dmf) y agua, preferiblemente en una proporción de dmf con respecto a agua de 60:40 en volumen hasta 90:10 en volumen, más preferiblemente de 70:30 en volumen hasta 90:10 en volumen.

Preferiblemente, la solubilidad del oxalato metálico en el disolvente es superior a 2 g/L, más preferiblemente superior a 3 g/L, habitualmente aproximadamente 5 g/L.

Preferiblemente, el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro se disuelve en un liquido orgánico, tal como dmf, y a continuación se añade agua para proporcionar un disolvente que es una mezcla del liquido orgánico y agua. El oxalato metálico se puede disolver en una mezcla del liquido orgánico y agua y se puede añadir, habitualmente gota a gota, a un disolvente que contiene un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro.

Habitualmente, la reacción tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, preferiblemente de 80 a 100ºC, más preferiblemente a 90ºC.

El complejo de halogenoplatino (II) es preferiblemente bis-cloro-(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), más preferiblemente cis-bis-cloro-(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II).

En la segunda realización preferida de la invención, el oxalato es una sal de oxalato, tal como un compuesto de tetraalquil o arilamonio, por ejemplo, un oxalato de tetraetilamonio, tetrapropilamonio, tetrabutilamonio o tetrafenilfosfonio, preferiblemente, oxalato de tetrabutilamonio, y el disolvente es un sistema mixto de disolventes o un sistema de disolventes puros no acuosos.

El sistema mixto de disolventes puede ser una mezcla de un disolvente no acuoso, tal como el dmf, y agua, preferiblemente en una proporción entre el dmf y el agua de 90:10 en volumen hasta 95:5 en volumen.

Preferiblemente, la sal del oxalato orgánico tiene una solubilidad en el disolvente superior a 2 g/L, más preferiblemente superior a 10 g/L, más preferiblemente superior a 50 g/L, aun más preferiblemente superior a 100 g/L, y puede ser aproximadamente 300 g/L.

Preferiblemente, el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro se disuelve en un disolvente no acuoso y la sal del oxalato orgánico se disuelve en un disolvente no acuoso, y se añade, habitualmente gota a gota, al disolvente que contiene el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado
neutro.

Se puede añadir agua al disolvente no acuoso después de que el cis-bis-halogeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II) se haya disuelto en el disolvente no acuoso.

Habitualmente, la reacción tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 90ºC, preferiblemente de 50ºC a 70ºC, aun más preferiblemente a 60ºC.

El complejo de halogenoplatino (II) es preferiblemente bis-cloro-(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), más preferiblemente cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II).

La presente invención también se refiere a método para la preparación de un complejo de oxalatoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, tal como oxaliplatino, incluyendo el método la etapa de reacción de un complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro, habitualmente un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, con un oxalato metálico diferente del oxalato de plata en un sistema mixto de disolventes.

La presente invención se refiere además a un método para la preparación de un complejo de oxalatoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, tal como oxaliplatino, incluyendo el método la etapa de reacción de un complejo del halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro, habitualmente un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, con una sal de oxalato orgánico.

Los complejos de halogenoplatino (II) nuevos que con ligandos bidentados neutros que contienen los átomos dadores de S o Se, incluyen:

Complejo (xi) bis-cloro-(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II)

Complejo (xii) bis-cloro-(1-metil-2-metiltioetil-imidazol)platino (II)

Complejo (xiii) bis-cloro-(1-metil-2-metiltiopropil-imidazol)platino (II)

Complejo (xiv) bis-cloro-(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II)

Complejo (xv) bis-cloro-(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II).

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Los complejos nuevos anteriores se pueden utilizar en métodos de tratamiento del cáncer en pacientes y en métodos de fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer en pacientes.

Descripción detallada de realizaciones

El trans-t-1,2-diaminociclohexano ópticamente puro se utiliza para preparar un complejo de halogenoplatino ópticamente puro que contiene un ligando bidentado neutro en forma del cis-bis-halogeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), de K_{2}PtX_{4}, donde X = Cl, Br, I, preferiblemente X = Cl.

El trans-l-1,2-diaminociclohexano ópticamente puro se puede preparar disolviendo trans-1,2-diaminociclohexano en agua y añadiendo ácido l-tartárico a la solución mediante agitación continua a 90ºC. Cuando todo el ácido tartárico se disuelve, se añade gota a gota ácido acético glacial con agitación. La mezcla se calienta durante 1 hora a 90ºC, y posteriormente se enfría hasta temperatura ambiente. El l-1,2-diaminociclohexano-l-tartrato blanco resultante se filtra y se lava y se seca en el horno. A continuación, la sal se cristaliza en agua caliente y se enfría. El l-1,2-diaminociclohexano-l-tartrato recristalizado se añade a hidróxido de sodio y se disuelve en agua. Una vez se ha disuelto la amina se extrae con diclorometano. Las partes extraídas con diclorometano se mezclan y se secan con el sulfato de sodio anhidro. La mayor parte del disolvente se elimina mediante destilación al vacío. Se puede eliminar la última parte del disolvente a presión atmosférica para evitar que la amina se destile al vacío usando un condensador de
aire.

A continuación, el trans-l-1,2-diaminociclohexano ópticamente puro reacciona con un compuesto de platino (II), tal como K_{2}PtX_{4}, donde X es un haluro, tal como Cl, Br o I, habitualmente K_{2}PtCl_{4}, para formar cis-bis-halógeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), habitualmente cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II). Este método se describe en Inorganica Quimica Acta (1985) 108: pág 63-66 (el contenido del cual se incorpora aquí por referencia).

A continuación, el cis-bis-halógeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II) ópticamente puro, habitualmente cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), reacciona con una sal de oxalato en un disolvente. En los métodos del estado de la técnica, tales como aquellos descritos en los antecedentes de la invención, se utilizan iones de plata en la producción de oxaliplatino. Dichas reacciones tienen lugar en una solución acuosa y se forma cloruro de plata (AgCl) como un subproducto de la reacción. Menos de un 1 g/L del cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II) es soluble en la solución acuosa, y la fuerza motriz de la reacción es la insolubilidad del AgCl (que puede ser eliminado de la solución por filtración). Según un aspecto de la presente invención, el inventor ha observado que es ventajoso llevar a cabo la reacción de la presente invención en un sistema de disolventes en el que más de 1 g/L de la sal de oxalato es soluble. En ese sistema, la fuerza impulsora de la reacción es el hecho de que el ion oxalato en la solución es dianiónica y es quelante con Pt(II) dando lugar a un complejo termodinámicamente más favorable que el cloruro. Preferiblemente, por lo menos 5 g/L del cis-bis-halogeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II) y la sal de oxalato, respectivamente, están en la solución. Una ventaja adicional es que no se forma el subproducto de AgCl insoluble y es posible a eliminar los subproductos no deseados mediante un lavado adecuado. El disolvente puede ser un disolvente acuoso, pero preferiblemente es un disolvente no acuoso o un sistema mixto de disolventes (por un sistema mixto de disolventes se entiende una mezcla de disolventes que contiene un disolvente no acuoso y agua).

En la primera realización preferida de la invención, el cis-bis-halogeno (trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), preferiblemente cuando el halógeno es cloruro, se disuelve en dimetilformamida (dmf) calentando el disolvente en el intervalo de temperatura de 40 a 100ºC, preferiblemente de 80 a 100ºC, aun más preferiblemente a 90ºC. A continuación, se añade agua a la solución para proporcionar un sistema mixto de disolventes, en este caso una mezcla de dmf y agua, a una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, preferiblemente de 80 a 100ºC, aun más preferiblemente a 90ºC, que es una solución amarilla caliente de cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II). Se disuelve un equivalente molar de oxalato metálico, diferente del oxalato de plata, por ejemplo oxalato de rubidio o cesio (preferiblemente oxalato de cesio) en un sistema mixto de disolventes que comprende una mezcla de dmf y agua, y se añade gota a gota a la solución amarilla caliente. La proporción entre la dmf y el agua es de 87:13. El cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II) tiene una solubilidad de 10 g/L en la solución y el oxalato de cesio tiene una solubilidad de 5 g/L en la solución. La reacción continúa durante 4 horas a 90ºC en un sistema cerrado que contiene una atmósfera de nitrógeno y a continuación, preferiblemente, se añade, gota a gota, otro equivalente molar de oxalato de cesio disuelto en la mezcla de disolventes. Preferiblemente, se añade agua para conseguir una proporción de dmf con respecto al agua de 70:30. La reacción continúa durante otras 2 horas. El cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II) y el oxalato metálico reaccionan en una proporción molar total superior a 1:1, preferiblemente 1:2. La reacción total tarda 4-15 horas, habitualmente 6-8 horas, tras lo cual desaparece el color amarillo. A continuación, se elimina el disolvente no acuoso al vacío y se recupera un producto del complejo de platino (II) crudo, en este caso un producto de oxaliplatino, se recupera. Se puede conseguir un rendimiento más elevado del producto de platino (II) crudo introduciendo el oxalato metálico en un mayor exceso después de que la reacción haya continuado durante por lo menos 4 horas o aproximadamente la mitad del tiempo total de reacción. El producto crudo se purifica mediante lavados varias veces (\pm 4 veces) con pequeñas partes de agua fría. El sólido residual se suspende en agua durante aproximadamente 15 minutos a temperatura elevada (\pm 70ºC). A continuación, la solución se filtra y el filtrado se evapora al vacío. El sólido residual se lava con partes pequeñas de dmf y finalmente con acetona y se seca al vacío depositando un sólido blanco en forma de oxaliplatino ópticamente puro. El rendimiento total del producto es de aproximadamente el 30%, con una pureza óptica de \geq 99,94%.

En una segunda realización preferida de la invención, se disuelve cis-bis-halogeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II), preferiblemente cuando el halógeno es cloruro, se disuelve en un disolvente no acuoso adecuado (preferiblemente dimetilformamida (dmf)) calentando hasta entre 40 y 100ºC, preferiblemente entre 60 y 70ºC en una atmósfera inerte para conseguir una solución amarilla caliente. Se disuelve una sal de oxalato orgánico adecuada, por ejemplo, un compuesto de tetraalquil o aril amonio, tal como el oxalato de tetraetil, tetrapropil o tetrabutilamonio en el mismo tipo del disolvente. La sal de oxalato orgánico preferida es el oxalato de tetrabutilamonio. A continuación, se añade esta solución gota a gota a la solución amarilla caliente con agitación. Se puede añadir agua a la solución para proporcionar un sistema mixto de disolventes. El cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II) y el oxalato de tetrabutilamonio reaccionan a una proporción molar superior a 1:1, habitualmente entre 1:1 y 1:10, preferiblemente entre 1:1 y 1:5, aun más preferiblemente 1:3. El cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II) tiene una solubilidad de 10 g/L en la solución y el oxalato de tetrabutilamonio tiene una solubilidad de 300 g/L en la solución. La mezcla de reacción se agita continuamente a temperatura elevada entre 30 y 90ºC, preferiblemente entre 60 y 70ºC durante 4-24 horas, preferiblemente durante 6-10 horas. La solución amarilla se oscurece después de un periodo de tiempo. El disolvente se extrae al vacío. El producto oscuro recuperado de la reacción se lava con agua fría y etanol (para eliminar cualquier oxalato no reaccionado), y, a continuación, se centrifuga. El disolvente sobrenadante se decanta dejando un producto sólido de color amarillo mostaza. Este producto se suspende en agua y se agita a una temperatura elevada (\pm70ºC) durante un corto periodo del tiempo (\pm10 minutos). A continuación, la mezcla se filtra y se extrae el disolvente al vacío del filtrado. En algunos casos se obtiene un producto algo pegajoso, el cual se lava con etanol. A continuación, el producto se lava con una pequeña parte de dmf, se enjuaga con acetona y se seca al horno a 50ºC. De este modo se obtiene un producto de oxaliplatino blanco puro. El rendimiento total del producto es de aproximadamente del 35% (basándose en el cis-bis-cloro(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino(II) con una pureza óptica de \geq99,94% y una pureza química de \geq99,5%. El lavado inicial con etanol y el tratamiento con agua se pueden intercambiar.

Se puede preparar oxalato de tetraalquilamonio combinando un equivalente molar de ácido oxálico con dos equivalentes molares de una solución acuosa estandarizada al 40% de hidróxido del tetraalquilamonio. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve el ácido oxálico, y a continuación se ajusta el pH a 7 (usando la misma solución de hidróxido de tetraalquilamonio mencionada anteriormente). La solución se evapora al vacío en un baño de agua a 40ºC hasta que se obtiene una pasta. A continuación, se disuelve este producto en dmf desoxigenado (50 mL), que se dejó reposar durante toda la noche en la oscuridad sobre tamices moleculares (3A).

Se pueden usar los procesos descritos anteriormente para formar muchos otros complejos de platino (II) con ligandos bidentados neutros (tales como los ligandos bidentados neutros descritos en PTC/IB2004/003855), y posibilita formar complejos de platino (II) con ligandos bidentados neutros que contienen átomos dadores diferentes de N, habitualmente S y Se, por ejemplo:

\bullet aminas heterocíclicas bidentadas neutras con un átomo dador S, tal como compuestos que contienen S tioéter de fórmula general:

aminas heterocíclicas de 1-alquil/aril-2-alquiltioalquil/aril, en particular imidazoles o piridinas;

\bullet compuestos de aminoalquiltioalquil/aril

\bullet ditioéteres, por ejemplo 2,5-ditiohexano;

\bullet diselenoéteres, por ejemplo 2,5-diseleno hexano; etc.

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Los ligandos que contienen átomos dadores de S o Se no se pueden utilizar en las reacciones que utilizan compuestos de plata, ya que estos átomos reaccionan uniéndose fuertemente con ambos iones de platino y plata.

Los siguientes ligandos bidentados neutros de 2-metiltioalquil imidazol y piridina:

Ligando (i) 1-metil-2-metiltiometil-imidazol

Ligando (ii) 1-metil-2-metiltioetil-imidazol

Ligando (iii) 1-metil-2-metiltiopropil-imidazol

Ligando (iv) 1-butil-2-metiltiometil-imidazol

Ligando (v) 1-butil-2-metiltioetil-imidazol

Ligando (vi) 2-metiltiometil-piridina

Ligando (vii) 2-metiltioetil-piridina

Ligando (viii) 2-metiltiopropil-piridina

(preparados mediante los métodos descritos en JGH du Preez, TIA Gerber, W Edge, VLV Mtotywa y BJAM van Brecht. Nitrogen Reagents in Metal Ion Separation. XI. The Synthesis and Extraction Behaviour of a New NS imidazole Derivative. Solv. Extr. & Ion Exch. (2001) 19(1), 143-154) (el contenido del cual se incorpora en la presente por referencia) se pueden usar en el método siguiente para preparar los complejos de 2-metiltioalquilo de imidazol y piridina (i) a (v) mencionados a continuación.

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Los ejemplos de complejos de 2-metiltioalquilo de imidazol preparados con el método anterior se reflejan en la Formula estructural (I) siguiente, donde R_{1} y R_{2} se pueden seleccionar de los grupos alquilo (por ejemplo, CH_{3}, C_{2}H_{5}, etc.) y arilo (por ejemplo, fenilo). Los complejos de 2-metiltioalquilo de imidazol habituales son los complejos de (i) a (v) siguiente:

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1

Los nombres químicos de los complejos (i) a (v) son:

Complejo (i) oxalato(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino(II)

Complejo (ii) oxalato(1-metil-2-metiltioetil-imidazol)platino(II)

Complejo (iii) oxalato(1-metil-2-metiltiopropil-imidazol)platino(II)

Complejo (iv) oxalato(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino(II)

Complejo (v) oxalato(1-butil-2-metiltioetil-imidazol)platino(II).

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Los ejemplos de complejos de 2-metiltioalquilo de piridina de la invención se reflejan en la Fórmula estructural (II) siguiente, donde R_{2} se puede seleccionar_{ }entre los grupos alquilo (por ejemplo, CH_{3}, C_{2}H_{5}, etc.) y arilo (por ejemplo, fenilo). Los complejos habituales de 2-metiltioalquilo de piridina son los compuestos (vi) a (viii) siguientes:

2

Los nombres químicos para los complejos (vi) a (viii) son:

Complejo (vi) oxalato(2-metiltiometil-piridina)platino (II)

Complejo (vii) oxalato(2-metiltioetil-piridina)platino (II)

Complejo (viii) oxalato(2-metiltiopropil-piridina)platino (II).

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Se ha observado que los complejos de 2-metiltioalquil de imidazol y piridina mencionados anteriormente presentan propiedades anti-cancerosas.

Los ligandos siguientes:

Ligando (ix) 1-amino-2-tiometil-etano

Ligando (x) 1-amino-2-tioetil-etano

se pueden usar para preparar los siguientes complejos aminotioéteres alifáticos de oxalato de Pt(II):

Complejo (ix) oxalato(1-amino-2-tiometil-etano)platino (II)

Complejo (x) oxalato(1-amino-2-tioetil-etano)platino (II).

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Se preparan nuevos complejos de halogenoplatino (II) que se pueden utilizar en los métodos de la presente invención que incluyen complejos de halogenoplatino (II) que tienen un ligando bidentado neutro que contiene átomos dadores diferentes de N, habitualmente S y Se, por ejemplo:

\bullet compuestos de aminoalquiltioalquil/aril

\bullet ditioéteres, por ejemplo 2,5-ditiohexano;

\bullet diselenoéteres, por ejemplo 2,5-diseleno hexano; etc.

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El ligando bidentado neutro se puede seleccionar entre cualquiera de los ligandos i) a x) anteriores. El complejo de halogenoplatino (II) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de platino (II), tal como K_{2}PtX_{4}, donde X es un haluro, tal como Cl, Br o I, preferiblemente Cl, con un ligando bidentado neutro adecuado. Los complejos de halogenoplatino (II) habituales formados de esta manera se reflejan en la fórmula estructural (III) siguiente, donde R_{1} y R_{2} se pueden seleccionar entre los grupos alquilo (por ejemplo, CH_{3}, C_{2}H_{5}, etc.) y arilo (por ejemplo, fenilo)

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Los nombres químicos para los complejos (xi) a (xv) son:

Complejo (xi) bis-cloro(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II)

Complejo (xii) bis-cloro(1-metil-2-metiltioetil-imidazol)platino (II)

Complejo (xiii) bis-cloro(1-metil-2-metiltiopropil-imidazol)platino (II)

Complejo (xiv) bis-cloro(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II)

Complejo (xv) bis-cloro(1-butil-2-metiltioetil-imidazol)platino (II)

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Un complejo de halogenoplatino (II) preferido es bis-cloro(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II). Se ha observado que este complejo presenta excepcionales propiedades anti-cancerosas y la presente invención se extiende a la aplicación de estos complejos de halogenoplatino (II) como nuevos agentes anticancerosos que se pueden utilizar en métodos de tratamiento del cáncer en pacientes y en métodos de fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer en pacientes.

Los métodos anteriores son ventajosos sobre los métodos de la técnica anterior en que:

(i) No dan lugar a la formación de cloruro de plata insoluble que se debe eliminar por filtración.

(ii) No utilizan plata y, por tanto, los contaminantes asociados con el método con plata están ausentes.

(iii) La especie Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)(H_{2}O)_{2}^{+} formada como intermedio en el método con plata que conduce fácilmente a la especie hidroxo Pt(II) no está presente.

(iv) No se utiliza ácido oxálico libre en la reacción con el compuesto de Pt(II), de este modo se excluye su contaminación.

(v) El uso del disolvente no acuoso y el disolvente mixto que tiene una mayoría de un disolvente aprótico (dmf) disminuye ampliamente la actividad de H_{2}O en el disolvente y de este modo limita las reacciones, tales como la hidrólisis y la formación de puentes oxo y

(vi) el tiempo para alcanzar el equilibrio de la reacción se reduce significativamente a temperatura elevada.

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La presente invención se describirá a continuación con más detalle en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. En todos los ejemplos, 1,2-diaminociclohexano = 1,2-diaminociclohexano y dmf = dimetilformamida. Los disolventes utilizados en los ejemplos están desoxigenados.

Ejemplo 1

Este ejemplo muestra un método de preparación de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} ópticamente puro que es un compuesto intermedio en el proceso de la presente invención.

Se disuelve trans-1,2-diaminociclohexano (5,70 g, 50 mmol) en agua (10 ml). Se añade ácido l-tartárico (3,75 g, 25 mmol) de manera gradual a la solución mientras se agita de manera continua y, una vez se ha añadido completamente a la solución, la mezcla se calienta hasta 90ºC. Cuando se disuelve todo el ácido tartárico, se añade gota a gota y con agitación ácido acético glacial (5 mL, 85 mmol). La mezcla se caliente durante 1 hora a 90ºC y, a continuación, se enfría hasta temperatura ambiente. El l-1,2-diaminociclohexano-l-tartrato blanco resultante se filtra y se lava dos veces con agua fría (5 mL), 3 veces con metanol (5 mL) y se seca en el horno. La sal se recristaliza en agua caliente y se enfría durante toda la noche a 5ºC.

El l-1,2-diaminociclohexano-l-tartrato recristalizado (18,9 g, 72,62 mmol) se añade a 4 equivalentes de hidróxido sódico (11,62 g, 290,49 mmol) disuelto en agua (100 mL). Una vez se ha disuelto la amina, se extrae cinco veces con porciones de 100 ml de diclorometano. Las partes extraídas con diclorometano se agrupan y se secan con sulfato de sodio anhidro. La mayoría del disolvente se extrae mediante destilación al vacío. La última parte del disolvente se extrae a presión atmosférica para evitar que la amina se destile al vacío utilizando un condensador de aire. Rendimiento: 23% (global).

A continuación, se aplicó la amina ópticamente pura para preparar el Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} ópticamente puro mediante un método descrito en Inorganica Chimica Acta (1985) 108. pág 63-66 (el contenido del cual se incorpora en la presente por referencia, a partir de K_{2}PtCl_{4} puro.

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Ejemplo 2

Este ejemplo muestra una primera realización de la presente invención para producir oxaliplatino mediante la reacción de un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro con un oxalato metálico en un sistema mixto de disolventes.

Se disolvió Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} ópticamente puro (0,508 g, 1,3 mmol) en dmf (93 mL) a 90ºC. La proporción e disolvente se ajustó a 87:13 de dmf:agua mediante la adición de 14 ml de agua. Se disolvió un equivalente de oxalato de cesio (0,508 g, 1,3 mmol) en 4 mL de disolvente que contenía 1 mL de dmf y 3 mL de agua. Esta solución se añadió gota a gota con agitación a la solución amarilla de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó continuamente durante 6 horas a 90ºC en un sistema cerrado que contenía una atmósfera de nitrógeno, después de lo cual se extrajo el disolvente mediante vacío. El sólido amarillo claro resultante se lavó (4 veces) con partes pequeñas (4 mL) de agua fría. El sólido residual se suspendió en agua durante 10 minutos a 70ºC. La solución se filtró y se extrajo el disolvente al vacío. El sólido de color crema residual se lavó (dos veces) con partes pequeñas de dmf (2 mL), finalmente con acetona y se secó al vacío. El producto sólido blanco resultó ser oxaliplatino puro. Pureza óptica \geq 99,94%. Rendimiento global de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} \sim25%.

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Ejemplo 3

Se disolvió Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} ópticamente puro (1,017 g, 2,68 mmol) en dmf (176 mL) a 90ºC y a continuación se añadieron 17 mL de agua. Se disolvió un equivalente de oxalato de cesio (0,947 g, 2,68 mmol) en 13 mL de disolvente que contenía 3 mL de dmf y 10 mL de agua. Esta solución se añadió gota a gota con agitación a la solución amarilla de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2}. La proporción de disolvente global conseguida en este punto fue 87:13 (dmf:agua). La mezcla de reacción se agitó continuamente durante 4 horas a 90ºC en un sistema cerrado que contenía una atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se añadió gota a gota otro equivalente de oxalato de cesio disuelto en 10,6 mL de disolvente, que contenía 2,6 mL de dmf y 8 mL de agua. Se añadió más agua (30 mL) para cambiar la proporción de disolvente a 70:30 de dmf:agua. La mezcla de reacción se agitó de nuevo durante dos horas adicionales, después de lo cual se dejó enfriar la solución y se extrajo el disolvente mediante vacío. El sólido pálido resultante se lavó (4 veces) con partes pequeñas (8 mL) de agua fría. El sólido residual se suspendió en agua durante 10 minutos a 70ºC. La solución se filtró y se extrajo el disolvente al vacío. El sólido de color crema residual se lavó (dos veces) con partes pequeñas de dmf (4 mL), finalmente con acetona y se secó al vacío. El producto sólido blanco resultó ser oxaliplatino puro. Pureza óptica \geq 99,94%. Rendimiento global de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} \sim30%.

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Ejemplo 4

Este ejemplo muestra un método para la preparación de oxalato de tetrabutilamonio que se utiliza como intermedio en una segunda realización de la presente invención para producir oxaliplatino.

Se añadió 1 equivalente molar de ácido oxálico (6,5 g, 52,15 mmol) a 2 equivalentes molares de una solución acuosa estandarizada al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (104,2 mmol). A continuación, la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el ácido oxálico y, a continuación, se ajustó el pH a 7 (mediante la adición de hidróxido de tetrabutilamonio). La solución se evaporó al vacío en un baño de agua a 40ºC hasta que se obtuvo una pasta. El producto se disolvió en dmf desoxigenado sexo (50 mL) que se dejó sobre tamices moleculares (3\ring{A}) durante toda la noche en la oscuridad. Esta solución estándar de oxalato se utilizó como tal.

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Ejemplo 5

Este ejemplo muestra una segunda realización de la presente invención para producir oxaliplatino mediante la reacción de un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro con un oxalato orgánico en un disolvente no acuoso.

Se disolvió Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} (0,520 g, 1,37 mmol) en 80 mL de dmf a 70ºC, al que se añadió gota a gota con agitación 1,2 equivalentes de una solución 1,291 M en dmf de oxalato de tetrabutilamonio (1,275 mL, 1,65 mmol). La solución amarilla se agitó durante 6 horas a 70ºC en un sistema cerrado. Durante la reacción, la solución se oscureció a marrón. Después de reaccionar la solución durante 6 horas, se extrajo el disolvente al vacío. El sólido restante se suspendió en 20 mL de agua y se agitó durante 10 minutos a 70ºC. La mezcla se filtró y el disolvente se extrajo del filtrado al vacío. El sólido residual se lavó dos veces con etanol (2x20 mL) y finalmente con 2 mL de dmf. El producto blanco se secó a 50ºC. La pureza óptica fue \geq 99,94% y la pureza química \geq 99,5%. Rendimiento global 30%.

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Ejemplo 6

Este ejemplo muestra una segunda realización de la presente invención para producir oxaliplatino mediante la reacción de un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro con una sal de oxalato orgánico en un sistema mixto de disolventes.

Se disolvió Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} (1,040 g, 2,74 mmol) en 140 mL de dmf a 60ºC. Se añadieron gota a gota 1,5 equivalentes de una solución 1,291 M en dmf de oxalato de tetrabutilamonio (3,184 mL, 4,11 mmol) a la solución amarilla de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2}. Se añadió agua destilada (7,6 mL), de manera que se ajustaba la proporción de disolvente a dmf:agua 95:5. La mezcla se agitó continuamente durante 6 horas a 60ºC en un sistema cerrado bajo nitrógeno. Durante la reacción, el color de la solución cambió de amarillo a marrón. Al completar el tiempo de reacción, la solución se enfrió y se extrajo el disolvente al vacío. El sólido restante se suspendió en 40 mL de agua destilada y se agitó durante 10 minutos a 70ºC. La mezcla se filtró y se extrajo el disolvente del filtrado mediante vacío. El residuo sólido se lavó dos veces con etanol (2x50 mL) y se centrifugó. A continuación, el residuo sólido se lavó dos veces con 4 mL de dmf, se enjuagó una vez con Caetano y se secó al horno a 50ºC. La pureza óptica fue de \geq 99,94% y la pureza química de \geq 99,5%. Rendimiento global 35%.

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Ejemplo 7

Este ejemplo muestra una segunda realización de la invención a gran escala para producir oxaliplatino mediante la reacción de un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro con una sal de oxalato orgánico en un sistema mixto de disolventes.

Se disolvió Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} (4,018 g, 10,57 mmol) en dmf (490 mL) al que se añadió 50 mL de agua. Se añadieron gota a gota y con agitación tres equivalentes de oxalato de tetrabutilamonio en solución de dmf (26 mL, 31,71 mmol) a la solución amarilla de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 4 horas a aproximadamente 65ºC y a continuación se añadieron un equivalente adicional de Pt(trans-l-1,2-diaminociclohexano)Cl_{2} (3,998 g; 10,52 mmol) disuelto en dmf (560 mL) y 58 mL de agua. La mezcla se hizo reaccionar adicionalmente a 65ºC, de manera que el tiempo total de reacción fue de 8 horas.

El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El sólido residual se agitó en 320 mL de agua durante 15 minutos a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se filtró y el disolvente se separó del filtrado al vacío. El sólido resultante se lavó dos veces con 60 mL de etanol y dos veces con 15 mL de dmf. Todos los lavados anteriores se descartaron. El sólido de color crema resultante se recristalizó en agua caliente en una atmósfera de nitrógeno. El producto blanco cristalino era ópticamente puro (\geq 99,94%). La pureza química fue \geq 99,5%. Rendimiento global: 35%.

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Ejemplo 8

Este ejemplo muestra un método para prepara bis-cloro-(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II) que se utiliza como intermedio en métodos de la presente invención para producir un complejo de platino (II).

Se disolvió K_{2}PtCl_{4} (1,012 g (2,4 mmol)) en 20 mL de agua al que se añadió gota a gota una solución de acetona (2 mL) de 1-metil-2-metiltiometil-imidazol (0,392 g, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y a continuación el precipitado resultante se filtró, el producto se lavó una vez con agua fría (3 mL) y se secó al horno a 55ºC. Se produjo bis-cloro-(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II) químicamente puro de color crema en un rendimiento del 88% (0,876 g).

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Ejemplo 9

El ensayo anticáncer sobre el complejo de halogenoplatino (II) del Ejemplo 8 se realizó y comparó con cis-platino. Los porcentajes de inhibición de Pt(mmtei)Cl_{2} (donde mmtei = 1-metil-2-metiltioetil-imidazol) sobre células de cáncer de colon fueron 92,8% y 97,05 en soluciones de 10 y 100 \muM. Los valores correspondientes para cis-platino son 85,6% y 93,2%. Los datos correspondientes en células de cáncer cervical son 88,5% y 95,9% en soluciones de 10 y 100 \muM. Los valores correspondientes para cis-platino son 85,4% y 95%, respectivamente. Un estudio adicional en el que se utilizaron soluciones de 100 \muM en un medio que contenía 10 mM de glutatión, el complejo de halogenoplatino (II) actuó incluso mejor, es decir una inhibición del 98,2% sobre células de colon (cisplatino 48,0%); 99,3% sobre células de cáncer cervical (cisplatino 58,6%); y 66,1% sobre células de cáncer de mama (cisplatino 14%).

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 4169846 A [0003]

\bullet US 5290961 A, Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K [0005]

\bullet US 5338874 A [0005]

\bullet US 5420319 A, Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. [0005]

\bullet US 4536571 A [0006]

\bullet GB 2210039 A [0008]

Documentos que no son patentes citados en la descripción

\bulletKIDANI et al. J Med Chem, 1978, vol. 21, 13135 [0003]

\bulletInorganica Chimica Acta, 1985, vol. 108, 63-66 [0039] [0060]

\bullet JGH DU PREEZ; TIA GERBER; W EDGE; VLV MTOTYWA; BJAM VAN BRECHT. Nitrogen Reagents in Metal Ion Separation. XI. The Synthesis and Extraction Behaviour of a New NS imidazole Derivative. Solv. Extr. & Ion Exch., 2001, vol. 19 (1), 143-154 [0046]

Claims

1. Método para la preparación de un complejo de platino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, incluyendo el método la etapa de reacción de un complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro con una sal de oxalato en un disolvente, en el que más de 1 g/L de la sal de oxalato es soluble en el disolvente y el disolvente es un disolvente no acuoso o un sistema mixto de disolventes.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro es un complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro.

3. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el complejo de halogenoplatino que contiene un ligando bidentado neutro reacciona con el oxalato en una proporción molar superior a 1:1, preferiblemente en una proporción molar de entre 1:1 y 1:15, más preferiblemente en una proporción molar de entre 1:1 y 1:5.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC.

5. Método según la reivindicación 1, en el que el disolvente no acuoso es un líquido orgánico, tal como una amida, preferiblemente dimetilformamida (dmf).

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ligando bidentado neutro es una amina, tal como ciclohexano-1,2-diamina.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ligando bidentado neutro contiene átomos dadores diferentes de N, o N unido con un átomo dador diferente de N.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el halógeno en el complejo de halogenoplatino (II) es Cl, Br o I, preferiblemente Cl.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro es ópticamente puro en el caso de compuestos quirales.

10. Método según la reivindicación 1, en el que el oxalato es un oxalato metálico o una sal de oxalato orgánico.

11. Método según la reivindicación 10, en el que el oxalato es un oxalato metálico y el disolvente es un sistema mixto de disolventes.

12. Método según la reivindicación 11, en el que el oxalato metálico es un oxalato de metal alcalino, tal como oxalato de rubidio o cesio, preferiblemente oxalato de cesio.

13. Método según la reivindicación 11 ó 12, en el que el sistema mixto de disolventes es una mezcla de una amida y agua.

14. Método según la reivindicación 13, en el que la amida es dimetilformamida (dmf).

15. Método según la reivindicación 14, en el que la proporción de dmf con respecto a agua es de 60:40 a 90:10 en volumen, preferiblemente de 70:30 en volumen a 90:10 en volumen.

16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que la solubilidad del oxalato metálico en el disolvente es superior a 2 g/L, preferiblemente superior a 3 g/L, aún más preferiblemente aproximadamente 5 g/L.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que el complejo bis-halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro se disuelve en el líquido orgánico y a continuación se añade agua para proporcionar un disolvente que es una mezcla de líquido orgánico y agua.

18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que el oxalato metálico se disuelve en una mezcla de líquido orgánico y agua y se añade a un disolvente que contiene el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro.

19. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que la reacción tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 40 a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 80 a 100ºC, más preferiblemente a una temperatura de 90ºC.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que el complejo de halogenoplatino (II) es bis-cloro-(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II).

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21. Método según la reivindicación 20, en el que el complejo de halogenoplatino (II) es cis-bis-cloro-(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II).

22. Método según la reivindicación 1, en el que el oxalato es una sal de oxalato orgánico, por ejemplo un compuesto de tetraalquil o arilamonio, tal como oxalato de tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrapropilamonio, tetrabutilamonio o tetrafenilfosfonio, preferiblemente oxalato de tetrabutilamonio.

23. Método según la reivindicación 22, en el que el sistema mixto de disolventes es una mezcla de un disolvente no acuoso y agua.

24. Método según la reivindicación 23, en el que el disolvente no acuoso es dimetilformamida (dmf).

25. Método según la reivindicación 24, en el que la dmf y el agua están en una proporción de 90:10 en volumen a 95:5 en volumen.

26. Método según la reivindicación 22, en el que el disolvente es un disolvente no acuoso.

27. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que la sal de oxalato orgánico tiene una solubilidad en el disolvente superior a 2 g/L, preferiblemente superior a 10 g/L, más preferiblemente superior a 50 g/L, aún más preferiblemente superior a 100 g/L.

28. Método según la reivindicación 22, en el que el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro se disuelve en el disolvente no acuoso y la sal de oxalato orgánico se disuelve en un disolvente no acuoso y se añade al disolvente que contiene el complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro.

29. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que la reacción tiene lugar a una temperatura de 50 a 70ºC, preferiblemente a una temperatura de 60^{O}C.

30. Método según la reivindicación 22, en el que se añade agua al disolvente no acuoso después de que el cis-bis-halogeno(trans-l-1,2-diaminociclohexano)platino (II) se haya disuelto en el disolvente no acuoso.

31. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 30, en el que el complejo de platino (II) que contiene un ligando bidentado neutro es oxaliplatino.

32. Complejo de halogenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutro, en el que el ligando bidentado neutro es una amina heterocíclica que tiene un átomo dador S tioéter, por ejemplo una amina 1-alquil/aril-2-alquiltioalquil/aril heterocíclica, que contiene preferiblemente un grupo imidazol o piridina.

33. Complejo de halogenoplatino (II) según la reivindicación 32, en el que el ligando bidentado neutro es:

Ligando (i) 1-metil-2-metiltioetil-imidazol,

Ligando (ii) 1-metil-2-metiltiopropil-imidazol,

Ligando (iii) 1-butil-2-metiltiometil-imidazol,

Ligando (iv) 1-metil-2-metiltiometil-imidazol,

Ligando (v) 1-butil-2-metiltioetil-imidazol,

Ligando (vi) 2-metiltiometil-piridina,

Ligando (vii) 2-metiltioetil-piridina, o

Ligando (viii) 2-metiltiopropil-piridina

34. Complejo de halogenoplatino (II) según la reivindicación 32 ó 33, en el que el halógeno en el complejo de halogenoplatino (II) es Cl, Br o I.

35. Complejo de halogenoplatino (II) según la reivindicación 34, en el que el halógeno en el complejo de halogenoplatino (II) es Cl.

36. Complejo de halogenoplatino (II) seleccionado entre bis-cloro-(1-metil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II), bis-cloro-(1-metil-2-metiltioetil-imidazol)platino (II), bis-cloro-(1-metil-2-metiltiopropil-imidazol)platino (II)), bis-cloro-(1-butil-2-metiltiometil-imidazol)platino (II)), o bis-cloro-(1-butil-2-metiltioetil-imidazol)platino (II)).