JPS61229893A

JPS61229893A - 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS61229893A
Application number: JP7114085A
Authority: JP
Inventors: Masayasu Kurono; 黒野　昌康; Ryoichi Unno; 良一海野; Takahito Shiromori; 孝仁城森; Seiji Miyano; 宮野　成二
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1985-04-05
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1986-10-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な有機白金錯体、その製法及び該錯体を有
効成分とする抗腫瘍剤に係る。

（従来の技術）Ｂ、　Ｒｏａｅｎｂｅｒｇ等によルシスージクロロジア
ミン白金ＱＩ）（シスプラチン）に抗腫瘍作用のあるこ
とが見出され（ｒ　Ｎ４ｕｒｅ　Ｊ　２２２　、３５＆
　、　（１９６９））、その後白金錯体を用いる癌の化
学療法の研究が種種なされて来た。例えば抗腫瘍作用を
有する白金銀体として、特開昭５３−３１６４８公報に
はマロネ−）　（Ｘ、Ｘ−ジアミノシクロヘキサン）白
金ω）が、又特開昭５４−４４６２０公報にはスルフェ
ート（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）が
開示されている。

（発明が解決しようとする問題点）従来提案されて来たこの種の白金錯体は幅広い制癌スペ
クトルを有している点で有利であるが、副作用も強い点
に難点を有している。例えば上記のシスプラチンは腎毒
性が極めて強いのみならず、投与時に激しい吐き気や嘔
吐を伴なう可能性のある点並びに難聴を引起こす虞れの
ある点に欠陥を有している。

これらの副作用、殊に腎毒性の発現を抑えるためＫ、当
骸薬物をマンニトール、デキストローゼ等に溶解させた
シ、フロセミド（Ｆｕｒｏａ＠ｍ１ｄｅ　）等の利尿剤
と併用させる等の投与法上の工夫がなされて来た。しか
しながら、これら方策は薬物の有する副作用の発現を単
に抑制するに過ぎない点に問題点を有している。

従って、本発明の目的は抗腫瘍活性が高く且つ副作用、
殊に腎毒性の低い新規の有機白金錯体を提供し、これに
よって従来のこの種の抗腫瘍剤が有していた課題即ち抗
腫瘍活性の高さと使用安全性とおける相反する課題を解
決することにある。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
抗腫瘍活性において優れておシ且つ腎毒性等の副作用が
弱い有機白金錯体を求めて鋭意研究を重ねえ結果、８−
アミノアルキルピロリチジンをリガンドとする有機白金
錯体に到達した。

本発明によるこの有機白金錯体は一般式（式中Ｒは水素
又はアルキル基を意味し、Ｙ及び２は同一であってハロ
ゲン原子、オキシアニオン又はカルがキシレートを意味
し、又はＹ及び２は一緒にてオキシアニオン、オキシチ
オアニオン又はジカルがキシレートを意味し、ｎは整数
を意味する）にて示される。

一般式（１）にて示される有機白金錯体は新規物質でア
シ、アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基としては炭素数１
〜１ｏのもの、例えばメチル、エチル、ｎ−７’ロピル
、ｎ−ブチル、ｎ−４ンチ・ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デ
シル基等を挙げることができ、枝鎖状アルキル基として
はイソプロピル、イソブチル、　　ｓ＠ｃ−ブチル、ｔ
ｖｒｔ−ブチル、インペンチル基等を例示することがで
き、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げることができ
る。

ハロゲン原子としては塩素、臭素及び沃素を挙げること
ができ、オキシアニオンとしてはナイトレート、サルフ
ェート、セレネート、タンクステート等を例示すること
ができ、カルブキシレートとしてはクロルアセテート、
ピルベート、グリコレート等を例示することができ、オ
キシチオアニオンとしてはチオサルフェート等を例示す
ることができ、又ジカルがキシレートとしてはオキサレ
ート、マロネート、ヒドロキシマロネート、カル？キシ
フタレート、シクロブタン−１，１−ジヵル？キシレー
ト等を例示することができる。

一般式（１）にて示される有機白金錯体は自体公知の方
法によシ製造することができ、本発明方法によれば例え
ば下記の方法によシ製造することができる。

ａ）　　８−アミノアルキルピロリチジン（化合物■）
、例えば８−アミノメチルピロリチジン（以下ｒＡＭＰ
Ｊと称する）と式％式％（式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハログン原子を
意味する）にて示される白金化合物とを反応させれば式％式％）（式中ＡＭＰ及びＸは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体を製造することができる。

ｂ）上記ａ）項で得た白金錯体を有機酸又は無機。

酸の銀塩と反応させれば、（ＡＭＰ　）Ｐｔの有機酸塩
又は無機酸塩を製造することができる。

Ｃ）上記ａ）項で得た白金錯体をアルカリ性条件下でカ
ルブキシレートと反応させれば、式％式％（式中Ｙ“はカルー？キシレートを意味する）にて示さ
れる白金錯体を製造することができる。

、　　ｄ）　　上記＆）項で得た白金錯体をチオ硫酸塩
と反応させれば、式にて示される白金錯体を製造することができる。

上記諸反応は水性溶媒中において行なわせることができ
、これら反応は室温乃至加温下で円滑に進行する。上記
反応すにおいては銀塩試薬が用いられるので遮光下に実
施するのが好ましい。いずれにしても、反応終了後に析
出した結晶を炉取するか、又は反応液を濃縮乾固させれ
ば所望の錯体を得ることができる。

尚、出発物質である上記ＡＭＰ即ち８−アミノメチルピ
ロリチジンは公知化合物であって例えば特開昭５７−４
９９７及び同５Ｂ−８３６９４公報に記載の方法に従っ
て製造することができ、又他の出発物質もとのＡＭＰか
ら自体公知の手法によシ得ることができる。

一般式（１）にて示される本発明による有機白金錯体の
代表例を示せば下記の通シである。

（１）　　シス−シ／　＋：ｙ　ｏ　（ＡＭＰ）　白金
０１）、（２）　　シスーサルファト（ＡＭＰ）白金（
９）、（３）　　シスージナイトラ）　（ＡＭＰ）白金
■、（４）　　シス−マロナト（ＡＭＰ）白金値）、（
５）　　シス−４−カルゴキシフタラト（ＡＭＰ）白金
■、（６）　　シスーセレナト（ＡＭＰ）白金ω）、（７）
　　シスータングスタト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）及び（
８）　　シスーチオサルファト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）
。

（発明の効果）一般式（１）で示される有機白金錯体は腫瘍細胞におけ
るＤＮＡの塩基と結合して、極めて優れた抗腫瘍活性を
発揮し、この場合にシスプラチンに関して問題となって
いる腎障害が低減する。従って、これらの有機白金錯体
は薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗腫瘍剤用の
有効成分となすことができる。更に、これら有機白金錯
体は水溶性が高いために各種剤型例えば注射剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、生薬等への製剤化が容易であり、吸収性
も良好となる。

（抗腫瘍剤とする場合の投与量）投与量は患者の症状、腫瘍の種類、剤型等に依存するが
、成人１日当シ有機白金錯体として３〜５００１Ｒ９／
に９、就中５〜２００　ｍｙ／ｋｇの投与が適当である
。

（製造例等）次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関して本発
明を更に詳細に説明する。

製造例１シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
（ＩＩ）８−アミノメチルピロリチジン０．７０　Ｏｆ　（５，
００ｍｍｏｌ）を蒸留水５．Ｏｄに溶解させ、これに塩
化第１白金酸カリウム２．０８　ｆ　（５，００ｍｍｏ
ｌ　）の水溶液１０−を添加し、室温下で７時間攪拌し
、析出した結晶を炉取し、少量の水で洗浄した後に減圧
下に乾燥させれば、淡緑色結晶として所望の錯体が１．
９０　ｐ　（収率９３．８％）得られる。

融点：ｘ、５ｓ−ｔ９ｚ℃（分解）元素分析　Ｃ８Ｈ，６ＣＡ２Ｎ２Ｐｔ計算：　ＨＪ、９７　　ｃｔｓ、ｅｓ　　Ｎｅ、ｓ。

実測：　Ｈ４，ｏｓ　　ｃｘｓ、４ｓ　　Ｎｅ、ｇ４Ｉ
Ｒスペクトル（νＫ１１ｙ　＞α−１：ｍｍＸ３２２０．３２００．３　Ｊ　、２　ｏ　（−２）、２
９６０．２８９０（ν　）、１５８０ＣδＮＨ２）ＣＨ
２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δｐｐｍ：１
．５−２．４Ｃ８Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）、２．５０　（
２Ｈ、ｎ、、−ＣＨ，ＮＨ２）ｓ、ｓ　ｏ　（２Ｈ、ｂ
ｒ　、−ＮＨ２）サテライト５−００　ｓ　５−９３　
（Ｊ　’　９５Ｐ　ｔ−’　Ｈ＝５６　Ｈｚ　）製造例
２シスーサルファト（８−アミノメチルピロリチジン）白
金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１　）　１．５０５１Ｌ　（３，７０馴ｏ
１）を蒸留水３０ｔに懸濁させ、これに硫酸銀ハ１５ｆ
　（３，７０ｍｍｏｌ　）を添加して遮光下に２０℃で
１８時間攪拌した。析出する塩化銀の結晶を戸別し、少
量の水で洗浄し、この洗浄水とＦ液とを合併し、゛溶媒
（水）を減圧下に留去させ、残渣にアセトンを加えて結
晶化させ、戸数し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥さ
せれば無色結晶として所望の錯体がハ５７？（収率９８
．７　％　）得られる。

融点：　ｘｓｏ−ｘｓｏ℃（分解）元素分析　Ｃ３Ｈ１６Ｎ２０４ＳＰｔ・Ｈ２０計算：　
Ｈ４，Ｃ４Ｃ２１，ｓｓ　　Ｎｅ、ｚｓ実測：Ｈ４，１
２Ｃ２１・、３９　　Ｎ６．０４工Ｒスヘクトル（νに
！ｌｒ）ｃｒｎ−１＝ｍａ！３４５０（ν　）、３２２０．３１００　（１／ＮＩＩ
□）、Ｒ２９６０，２８９０（１０Ｍ　）、１６２０（δＮＮり
製造例３シス−シナイトラド（８−アミノメチルピロリチジン）
白金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
０１）　Ｃ製造例１　）　４．２０　ｆ　（１０，４ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水１８０１１に懸濁させ、これに硝酸銀
３．５２ｆ　（２０，８ｍｍｏｌ　）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。

以下、製造例２と同様に処理すれば、淡緑色結晶として
所望の錯体が３．０２７　（収率ｓ　ｓ、ｓ　％　）得
られる。

融点：　ｓｓ４−１ｓｓ℃（分解）元素分析　０８Ｈ，６Ｎ４０６Ｐｔ計算：　Ｈ３−５Ｉ　　Ｃ２０，９２Ｎ１２．２０実測
：　Ｈｓ、ｓｓ　　ｃｔｘ、ｏｘ　　Ｎｚ２．ｚｘＩＲ
スペクトル（νＫＢｒ）ｃ＋＊−’　：ａｘ３３００、３２５０（νＮＨ２）、２９６０．２８９０
（ν（１！ＩＩ　　）、１５９ｏ（２８Ｍ）製造例４シス−マロナト（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［）シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ａ［）（製造例１　）　２．５４　ｔ　（６，２７ｍｍ
ｏｌ）を蒸留水３０１１１に懸濁させ、これにマロン酸
銀１．９９　Ｐ　Ｃ６，２７ｍｍｏｌ　）を添加して遮
光下に２０℃で１８時間攪拌した。

以下、製造例２と同様に処理すれば無色結晶として所望
の錯体が２．１８％　（収率２９．９チ）得られる。

融点：２４６−２４８℃（分解）元素分析　Ｃ，、Ｈ，８Ｎ２０４Ｐｔ・ｊ／３Ｈ２０計
算：　）Ｉ４．３４　　ｃｔｓ、４ｏ　　Ｎｇ、ｚｓ実
測：　Ｈ４，ｏｓ　　ｃｔｙ、２４　Ｎ６．１７Ｉ　Ｒ
ス’　ｐ　）　ル（νＫ”　ｒ）　ｔ：ｒｒｔ−１１１
ａｘ３４５０（ν。Ｈ）、３２２０．３１００（νＮ□）、
２９６０．２９ｏｏ（νｃＨ）、１６３０．１３８０　
（ｙ、。。−）製造例５シス−４−カルがキシフタラド（８−アミノメチルピロ
リチジン）白金（ＩＩ）４−カルｚキシ７タル酸０．９１６９　（４，３６ｍｍ
ｏｌ）をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液ｓ、ｙ　；ｔ　
ｔｄ　Ｃｓ、ｙｚｍｍｏｌ）に溶解させ、これにシス−
シナイトラド（８−７ミノメチルピロリチジン）白金■
（製造例３）を２．００　ｆＩ−（４，３６ｍｍｏｌ　
）を添加して２゜℃で２４時間攪拌した。

析出した結晶を戸数し、少量の水で洗浄した後に減圧下
で乾燥させれば無色結晶として所望の錯体がハ３４？（
収率５６．６９６　＞得られる。

融点：　ｚｓｏ−ｘｓｓ℃（分′Ｍ）元素分析　Ｃ１，Ｈ２ｏＮ２ｏ６Ｐｔ・５／２Ｈ２゜計
算：　Ｈ４，２８Ｃ３４，７０Ｎ４．７６３４５１７（
ν。、）、３２５０．３１３０（νＮＨ）、２９６０、
ｚｇｙｏ（νＣ１ｌ□）、ｘｖｏｏｃνＣｏｏ！Ｉ　）
、１６３０．１３５０（νｏ０゜−）製造例６シスーセレナト（８−アミノメチルピロリチジン）白金
（Ｉｔ）シス−ジクロロ（８−アミノメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１　）　２．５０　ｆ　（６，１７ｍｍｏ
ｌ）を蒸留水ｓｏｄに懸濁させ、これに亜セレン酸銀２
．１２　ｆ　（６，１７ｍｍｏｌ　）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。

以下、製造例２と同様に処理すれば淡黄色結晶として所
望の錯体がハ８４？（収率ｔ；　４．７　％　）得られ
る。

融点：　ｘｖｏ−ｚｓｏ℃（分解）元素分析　０８Ｈ，６Ｎ２０，５ｅＰｔ−Ｈ２０計算：
ｍｓ、ｖｓ　　ｃｘｏ、ｏｏ　　Ｎｓ、ｓｓ実測：Ｎ３
．６７　　ｃｘｓ、ｓｓ　　Ｎ５．８１１Ｒス−（り）
　ｋ　（ｖ”’）３−’　：ｍｍｘｓ４ｏｏ（ν。ＩＫ）、３２００．５ｘｏｏｃνＮＨ□
）、２９６０．２８８０（ν。）、１６２０（δＮＭ）
製造例７シスータングスタト（８−アミノメチルピロリチジン）
白金（ＩＩ）シス−ジクロロ−（８−アミノメチルピロリチジン）白
金Ｑ［）　（製造例１　）　２．５０　ｆＦ（６，１７
ｍｍｏｌ）を蒸留水３０１ｄに懸濁させ、とれにタング
ステン酸銀２．８６　ｆ　（６，１７ｍｍｏｌ　）を添
加して遮光下に２０℃で１８時間攪拌した。

以下、製造例２と同様に処理すれば淡黄色結晶として所
望の錯体３．３５　Ｐ　Ｃ収率９３．１％）が得られる
。

融点：　ｚｘｖ−ｔ４ｘ℃（分解）元素分析　０８Ｈ，６Ｎ、０４ＷＰｔ−ＺＨ２０計算：
Ｈｓ、ｘｔ；　　ｃｘｓ、ｓｘ　Ｎ４．５２実測二Ｈ３
，１６Ｃ１０，４９Ｎ４．２２ＩＲスペクトル（ν”’
）ｍ−’　：ｍｍＸ５４ｓｏｃν。Ｈ）、３２２０．５ｘｏｏ（ν□　）、
２９６０．２８８０（ν　）、ｘｒ；ｓｏＣδ□２）Ｈ
２製造例８シスーチオサルファト（８−７ミノメチルピロリチジン
）白金値）シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［）　（製造例１　）　２．５０　ｆ　（６，１７ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水２０１１に懸濁させ、これにチオ硫酸
ナトリウムｘ、ｓ　ｓ　ｆ−（＃、１７　ｍｍｏｌ　）
を添加してアルがン下に５０−６０℃で８時間攪拌した
。反応混合物を冷却させ、析出した結晶をＦ取し、少量
の水で洗浄した後に減圧下で乾燥させれば黄゛色結晶と
して所望の錯体が２．ｘ　ｏ　ｔ　（収率７　ｅ、ｘ　
％　）得られる。

融点：　ｚｓｏ−ｘｙｏ℃（分解）元素分析　Ｃ８Ｈ，６Ｎ２０３Ｓ２Ｐｔ計算：　Ｈ３，
６Ｉ　　Ｃ２１，４７Ｎ６．２６実測：　Ｈｓ、ｅｓ　
　ｃｔｘ、５４Ｎ６．２１１Ｒスイクトル（ν１ｃｌｒ
）ｃＩＲ−１：ａｘ３４５０（ν　）、ａ２ｘｏ、５ｘｚｏｃνＮ□２）、
Ｈ２９６０，２８９０（ν。Ｈ）、１６１０（δＮＭ　　
）（Ｌ−１２１０白血病に対する効果〕ＣＤＦｌ系雄性マウス（５返金、体重２０〜２３ｙ−）
５匹を１群とし、これに白血病Ｌ−１２１０細胞ｌＸ１
０個を腹腔内に移植した。各被験薬物を生理食塩水に溶
解させ、これを上記移植から２４時間経過した後のマウ
ス腹腔内に１日当９１回、５日間に亘シ連続投与した。

薬物投与群と非投与群とにおける平均生存日数から下記
式に基き、薬物の効果を判定した。

Ｔ：薬物投与群の平均生存日数Ｃ：薬物非投与群の平均生存日数結果は下記表１に示される通シであった。

表　　１（ＫＢ細胞に対する細胞増殖抑制効果）１０９６牛血清
添加イーグル培地によｌ）　ｓ　Ｘ　Ｊ　ｏ’個のＫＢ
細胞を炭酸ガス培養装置（５％ＣＯ２，３７℃）内で２
４時間培養した。その後に使用済の培養液を棄却し、新
鮮な培養液０．９ｄを添加し、これに被験薬物を含有す
′る培養液を各々０．１ｄ宛添加して更に３日間に亘シ
培養した。培養終了後に、トリノ母ンプルー染色による
色素排除法で生細胞数を計測した。

一方、対照群には被験薬物を含有しない培養液を各々０
．１ｄ宛添加して同様に処理した。

被験薬物含有群と対照群との間で５０チ＆瘍細胞増殖阻
止濃度（ＩＣ５，）を決定した結果は下記表２に示され
る通シであった。

表　　２薬効薬理試験例３ＩＣＲ雄性マウスＣ１ｏ〜１１週令、体重３５〜４７？
）の腹腔内に、生理食塩水に溶解させた各被験薬物を投
与した。

薬物の投与直前及び投与後に１日１回体重秤量と一般症
状を観察が行われた。死亡マウスにつもては直ちに剖検
され、又生存マウスについては薬物投与後１３日目に屠
殺して内臓を中心とする剖検所見を行なりた。

ＬＤ５ｏ値は下記表３に示される通シであった。

表　　３製剤例１（カプセル剤）下記鎖成分を配合し、常法によシカグセル剤を製造した
。

製造例１による錯体　　　　　２０（〜）乳糖　　　　
　　　　　　　　５０バレイシヨ澱粉　　　　　　　５０結晶セルロース　　　　　　　１０９２３０ダ／個製剤例２（顆粒剤）。

下記鎖成分を配合し、常法によシ顆粒剤を製造した。

製造例２による錯体　　　　　２０（ダ）乳糖　　　　
　　　　　　　　５５０トウモロコシ澱粉　　　　　　３３０ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　２０９２ｏｍ
ｇ／ε 製剤例３（坐剤）下記鎖成分を配合し、常法によシ坐剤を製造した。

製造例４による錯体　　　　　ｚ　ｏ　（１ｎ９）５２
０ＩＮｉ／個製剤例４（注射剤）下記諸成分を配合し、常法によシ注射剤を製造した。

製造例６による錯体　　　　　２０（■）特許出願人　
株式会社三和化学研究所手続補正書昭和６０年　６月１７日

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、Ｙ及びＺは同
一であってハロゲン原子、オキシアニオン又はカルボキ
シレートを意味し、又はＹ及びＺは一緒にてオキシアニ
オン、オキシチオアニオン又はジカルボキシレートを意
味し、ｎは整数を意味する）にて示される、新規な有機白金錯体。（２）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが塩素原子であり、ｎ
が整数１であることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の錯体。（３）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺがナイトレート基であ
り、ｎが整数１であることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載の錯体。（４）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてサルフェー
ト基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に記載の錯体。（５）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてマロネート
基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の錯体。（６）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてカルボキシ
フタレート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。（７）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてセレネート
基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の錯体。（８）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてタングステ
ート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載の錯体。（９）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてチオサルフ
ェート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。（１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは前記の意
味を有する）にて示されるピロリチジン化合物と式Ｍ２ＰｔＸ＿４（III）（式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する）にて示される白金化合物とを反応させることを特徴とす
る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る、新規な有機白金錯体の製法。（１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する）にて示されるピロリチジン化合物と式Ｍ＿２ＰｔＸ＿４（式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する）にて示される白金化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体を有機酸又は無機酸の銀塩と反応させること
を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ）（式中Ｒ及びｎは前記の意味を有し、Ｙ′及びＺ′は一
緒にて有機酸又は無機酸のアニオンを意味する）にて示される、新規な有機白金錯体の製法。（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する）にて示されるピロリチジン化合物と、式Ｍ＿２ＰｔＸ＿４（III）（式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する）にて示される白金化合物と反応させ、得られる式▲数式
、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体をアルカリ性条件下でカルボキシレートと反
応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ）（式中Ｒ及びｎは前記の意味を有し、Ｙ″はカルボキシ
レートを意味する）にて示される新規な有機白金錯体の製法。（１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する）にて示されるピロリチジン化合物を式Ｍ＿２ＰｔＸ＿４（III）（式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する）にて示される白金化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体をチオ硫酸塩と反応させることを特徴とする
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ）（式中Ｒ及びｎは前記の意味を有する）にて示される、新規な有機白金錯体の製法。（１４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、Ｙ及びＺは同
一であってハロゲン原子、オキシアニオン又はカルボキ
シレートを意味し、又はＹ及びＺは一緒にてオキシアニ
オン、オキシチオアニオン又はジカルボキシレートを意
味し、ｎは整数を意味する）にて示される新規な有機白金錯体を有効成分とする、抗
腫瘍剤。（１５）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが塩素原子であり、
ｎが整数１である錯体を有効成分としていることを特徴
とする、特許請求の範囲第１４項に記載の抗腫瘍剤。（１６）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺがナイトレート基で
あり、ｎが整数１である錯体を有効成分としていること
を特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載の抗腫瘍
剤。（１７）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてサルフェ
ート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分とし
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記
載の抗腫瘍剤。（１８）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてマロネー
ト基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分として
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載
の抗腫瘍剤。（１９）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてカルボキ
シフタレート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効
成分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第１
４項に記載の抗腫瘍剤。（２０）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてセレネー
ト基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分として
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載
の抗腫瘍剤。（２１）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてタングス
テート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分と
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に
記載の抗腫瘍剤。（２２）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてチオサル
フェート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分
としていることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項
に記載の抗腫瘍剤。