ES2327418T3 - Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa raf. - Google Patents

Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa raf. Download PDF

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Sharadha Subramanian
Joelle Verhagen
Daniel J. Poon
Teresa Hansen
Cynthia Shafer
Christopher Mcbride
Barry H. Levine
Abran Costales
Paul A. Renhowe
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que, X1 y X3 se seleccionan independientemente entre N, -NR4-, -O- o -S-, en la que R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de X1 y X3 debe ser N o -NR4-; X2 es -NH- o -(CH2)m-, en la que m es 0, 1, 2, 3 ó 4; A1 es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; R1 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquialquilo inferior, heterocicloalquilalquilo inferior, alquilheterocicloalquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquiloxialquilheterocicloalquilo inferior, o heteroarilalquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; cada R3 y R3'' se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable; y en la que, alquilo inferior incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos que tienen 1-6 átomos de carbono; y alcoxi inferior se refiere a RO- en la que R es un alquilo inferior.

Description

Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa Raf.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzazol sustituidos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones de los nuevos compuestos junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, y a los usos de los nuevos compuestos, en solitario o junto con al menos un agente terapéutico adicional, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
Las serina/treonina quinasas Raf son componentes esenciales del módulo de señalización Ras/Proteína Quinasa Activada por Mitógenos (MAP) que controla un programa transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares externos. Los genes Raf codifican para las proteínas quinasas específicas serina-treonina altamente conservadas que se sabe que se unen al oncogén ras. Son parte de una ruta de transducción de señales que se cree que consiste en tirosina quinasas receptoras, p21 ras, proteínas quinasas Raf, quinasas Mek1 (activador ERK o MAPKK) y quinasas ERK (MAPK), que finalmente fosforilan factores de transcripción. En esta ruta las quinasas Raf se activan mediante Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Proteína Quinasa Quinasa Activada por Mitógenos (denominadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas de doble especificidad. Ambas isoformas Mek activan las Quinasas Activadas por Mitógenos 1 y 2 (MAPK, denominada también Quinasa Regulada por Ligando Extracelular 1 y 2 o Erk1 y Erk2). Las MAPK fosforilan muchos sustratos incluyendo factores de transcripción y, al hacer esto, establecen su programa transcripcional. La participación de la quinasa Raf en la ruta Ras/MAPK influye y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.
Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas rutas de señalización se han demostrado a partir de estudios usando mutantes Raf desregulados y dominantes en células de mamífero así como a partir de estudios que emplean organismos modelo con técnicas bioquímicas y genéticas. En muchos casos, la activación de Raf mediante receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular es dependiente de la actividad de Ras, lo que indica que Ras funciona aguas arriba de Raf. Tras la activación, Raf-1 fosforila y activa entonces Mek1, dando como resultado la propagación de la señal a efectores aguas abajo, tales como MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) (Crews et al. (1993) Cell 74:215). Se considera que las serina/treonina quinasas Raf son los efectores Ras primarios implicados en la proliferación de células animales (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279).
La quinasa Raf tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, y B-Raf, que se distinguen por su capacidad para interaccionar con Ras, activar la ruta de la quinasa MAPK, distribución tisular y localización sub-celular (Marias et. al., Biochem. J. 351:289-305, 2000; Weber et al., Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995). Las quinasas Raf se activan mediante Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Proteína Quinasa Quinasa Activada por Mitógenos (denominadas Mek1 y Mek2) que son treonina/tirosina quinasas de doble especificidad. Ambas isoformas Mek activan las Quinasas Activadas por Mitógenos 1 y 2 (MAPK, denominadas también Quinasa Regulada por Ligando Extracelular 1 y 2 o Erk1 y Erk2). Las MAPK fosforilan muchos sustratos incluyendo proteínas citosólicas y la familia ETS de factores de transcripción. La participación de la quinasa Raf en la ruta de Ras/MAPK influye y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, progreso del ciclo celular y apoptosis.
La mutación activante de uno de los genes Ras puede verse en \sim20% de todos los tumores y la ruta Raf/MEK/ERK se activa en \sim30% de todos los tumores (Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689,1989) (Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999). Estudios recientes han mostrado que la mutación B-Raf en nevos cutáneos es una etapa crítica en el inicio de la neoplasia melanocítica (Pollock et. al., Nature Genetics 25:1-2,2002). Además, han surgido estudios más recientes que indican que la mutación activante en el dominio quinasa de B-Raf ocurre en \sim66% de los melanomas, 12% de los carcinomas de colon y 14% de los cánceres de hígado (Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002) (Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002) (Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002).
Los inhibidores de la ruta Raf/MEK/ERK al nivel de las quinasas Raf pueden ser potencialmente eficaces como agentes terapéuticos contra tumores con tirosina quinasas receptoras sobre-expresadas o mutadas, tirosina quinasas intracelulares activadas, tumores con Grb2 expresado aberrantemente (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras mediante el factor de intercambio Sos) así como tumores que esconden mutaciones activantes de la propia Raf. En los primeros ensayos clínicos el inhibidor de quinasa Raf-1 que también inhibía B-Raf se ha mostrado prometedor como agente terapéutico en la terapia para el cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002). Además, un inhibidor de quinasa Raf administrado por vía oral que inhibe tanto B-Raf como C-Raf, BAY 43-9006, actualmente está sometido a evaluación clínica mundial en estudios clínicos en fase I y II en pacientes con diversas malignidades, incluyendo melanomas (Tuveson et al., Cancer Cell 4: 95-98, 2003).
La interrupción de la expresión de Raf en líneas celulares mediante la aplicación de tecnología de ARN antisentido se ha mostrado que suprime ambas tumorigenidades mediadas por Ras y Raf (Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996). En estudios recientes, la reducción en los niveles de B-Raf con interferencia de ARN en células de melanoma dio como resultado una profunda inhibición de la cascada de la quinasa MAP, una disminución de la capacidad proliferativa, y la incapacidad de soportar el crecimiento celular independiente del anclaje (Tuveson et al., Cancer Cell 4: 95-98, 2003).
Se han descrito diversos inhibidores de quinasa Raf como que presentan eficacia para inhibir la proliferación de las células tumorales en ensayos in vitro y/o in vivo (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467 y 6.268.391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de quinasa Raf para tratar la leucemia. (Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.268.391 y 6.204.467, y las Solicitudes de Patente de Estados Unidos publicadas Nº 20020137774; 20020082192; 20010016194 y 20010006975), o para tratar el cáncer de mama (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391 y 6.204.467, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada Nº 20010014679).
Ciertos compuestos de benzazol y su uso como inhibidores de quinasa Raf se describen en el documento WO03082272, Solicitud de Patente de Estados Unidos semi-publicada Nº 20040122237 A1. Sin embargo, estas solicitudes publicadas no describen los compuestos de carboxamida de la presente invención.
Sumario de la invención
Se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen restos potenciadores de la solubilidad, de fórmula (I):
1
en la que,
X_{1} y X_{3} se seleccionan independientemente entre N, -NR_{4}-, -O- o -S-, en la que R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de X_{1} y X_{3} debe ser N o -NR_{4}-;
X_{2} es -NH- o -(CH_{2})_{m}-, en la que m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
A_{1} es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterocicloalquil-alquilo inferior, alquihleterocicloalquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquiloxialquilheterocicloalquilo inferior, o heteroarilalquilo inferior;
R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior;
cada R_{3} y R_{3}' se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y
p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (II):
2
en la que X_{2}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones, se proporcionan compuestos de benzazol sustituidos de fórmula (III):
3
en la que X_{1}, X_{2}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se han definido anteriormente; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos de fórmula (IV):
4
en la que X_{1}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se han definido anteriormente; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones más, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (V):
5
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, hetero-cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones más, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (VI):
6
en la que
R_{2}, R_{3}, R_{4} R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{10} y R_{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, hetero-cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto junto con al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) junto con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean habitualmente en la terapia para cáncer.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) para usar como un producto farmacéutico. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo melanoma maligno, cáncer de tiroides papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemias, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón.
La invención proporciona adicionalmente composiciones, procedimientos de uso, y procedimientos de fabricación como se describe en la descripción detallada de la invención.
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Descripción detallada de la realización preferida
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos y una sal o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (I):
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
X_{1} y X_{1} se seleccionan independientemente entre N, NR_{4}-, -O- o -S-, en la que R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de X_{1} y X_{3} debe ser N o -NR_{4}-;
X_{2} es -NH- o -(CH_{2})_{m}-, en este documento m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
A_{1} es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterocicloalquil-alquilo inferior, alquilheterocicloalquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquiloxialquilheterocicloalquilo inferior, o heteroarilalquilo inferior;
R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior;
cada R_{3} y R_{3}' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y
p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos aspectos de la invención, X_{1} en la fórmula (I) es -NR_{4}-. De esta manera, en algunas realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (II);
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8
en la que X_{2}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son como se han definido anteriormente; o
una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones de la invención, X_{3} es N y X_{4}, es -CH- en la fórmula (I). De esta manera, en algunos aspectos la invención proporciona nuevos compuestos de benzazol sustituidos de fórmula (III):
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9
en la que X_{1}, X_{2}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se han definido anteriormente; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones de la invención, X_{2} es -NH- en la fórmula (T). De esta manera, en algunos aspectos, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos de fórmula (IV):
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10
en la que X_{1}, A_{1}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se han definido anteriormente; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otras realizaciones más de la invención X_{1} es -NH_{4}-, X_{2} es -NH-, X_{3} es N, X_{4} es -CH- y A_{1} en la fórmula (I) tiene la estructura:
11
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxi, halo-alquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. De esta manera, en algunos aspectos, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (V):
12
en la que
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R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, hetero-cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En realizaciones representativas, aunque no limitantes, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden seleccionarse independientemente, por ejemplo, entre hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piridinilo, trifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo.
En otras realizaciones más, R_{1} en la fórmula (V) tiene la estructura:
13
en la que
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{4} es -CH- o N
R_{10} y R_{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. En algunas realizaciones actualmente preferidas, r es 1 y X_{4} es N. De esta manera, en algunos aspectos la invención proporciona nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de fórmula (VI):
14
en la que
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido anteriormente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{10} y R_{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un sujeto humano o animal que padece un trastorno relacionado con Raf, tal como cáncer. De esta manera, la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un sujeto humano o animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) anterior, en solitario o junto con otros agentes anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento del tumor en el sujeto junto con al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. En los procedimientos in vitro se contempla el uso de un número de agentes anticancerosos adecuados para usar como terapéuticos de combinación y para los usos de la presente invención. De hecho, la presente invención contempla, aunque sin limitación, la administración de numerosos agentes anticancerosos tales como: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes de alquilación; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones [por ejemplo IFN-\alpha, etc.] e interleuquinas [por ejemplo IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen la diferenciación de las células tumorales (por ejemplo, ácido todo-trans-retinoico, etc.); reactivos para terapia génica; reactivos para terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de la angiogénesis, y similares. Otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéutico y terapias anticancerosas para coadministración con los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) descritos los conocen los especialistas en la técnica.
En las realizaciones preferidas, los agentes anticancerosos a usar junto con los compuestos de la presente invención comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, aunque sin limitación, radiación; inhibidores de quinasa (por ejemplo, inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR], inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR], inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas I [PGFR], e inhibidores de quinasa Ber-Abl tales como Gleevec® [mesilato de imatinib o STI-571]); moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-HER Herceptin® y anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituxan®]; anti-estrógenos [por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno]; anti-andrógenos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, quetoconazol, y corticoesteroides]; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib®, meloxicam, NS-398, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)]; y fármacos quimioterapéuticos para el cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar®), CPT-11, fludarabina (Fludara®), dacarbazina (DTIC®), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg®, VP-16, cisplatino, 5-FU, doxorrubicina, docetaxel (Taxotere® o taxol, dacarbazina, aldesleuquina, capecitabina y Iressa® (gefitinib)]; moléculas de señalización celular; ceramidas y citoquinas; y estaurosprina, y similares.
En algunas realizaciones de este aspecto de la invención, los agentes anticancerosos a usar junto con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración a un sujeto humano o animal, en solitario o junto con otros agentes anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona procedimientos de fabricación de compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) como se describe en este documento.
En otros aspectos más, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa raf. Como la enzima es un efector aguas abajo de p21^{ras}, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde está indicada la inhibición de la ruta de la quinasa raf, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediado por quinasa raf. En particular, los compuestos son útiles para usar en el tratamiento de seres humanos o animales, por ejemplo, cáncer murino, ya que el progreso de estos cánceres es dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y, por lo tanto, es susceptible a tratamiento por interrupción de la cascada inhibiendo la actividad de la quinasa raf. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para usar en el tratamiento de cánceres, tal como, por ejemplo, melanoma maligno, cáncer de tiroides papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemias, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón.
"Inhibidor de Raf" se usa en este documento para referirse a un compuesto que presenta una CI_{50} con respecto a la actividad de Quinasa Raf no mayor de aproximadamente 100 \muM y más típicamente no mayor de aproximadamente 50 \muM, medida en el Ensayo de Filtración de Raf/Mek descrito de forma general más adelante en este documento. Las isoformas preferidas de la quinasa Raf en las que se mostrará que los compuestos de la presente invención producen inhibición, incluyen A-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1). "CI_{50}" es aquella concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, la quinasa Raf) a la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención representativos presentan una actividad inhibidora contra Raf. Los compuestos de la presente invención preferiblemente presentan una CI_{50} con respecto a Raf no mayor de aproximadamente 10 \muM, más preferiblemente, no mayor de aproximadamente 5 \muM, aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 1 \muM, y todavía más preferiblemente, no mayor de aproximadamente 200 nM, medida en los ensayos de quinasa Raf descritos en este documento.
Como se usa en este documento, el término "benzazoles" incluye bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles.
La expresión "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. De esta manera, la expresión incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo, aunque sin limitación, los siguientes que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}) y otros. La expresión también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente. De esta manera, la expresión grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.
Como se usa en este documento "alquilo inferior" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos, tal como con grupos halo, hidroxi, amino, nitro y/o ciano, y similares. Los alquilo inferior halo-sustituidos e hidroxi-sustituidos representativos incluyen clorometilo, triclorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, fluoroetilo, hidroxietilo, perfluoropentilo, perflurorheptilo y similares. Otros restos alquilo inferior sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo, aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo.
"Alcoxi inferior" como se usa en este documento se refiere a RO- en la que R es alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi inferior" se refiere a un radical alcoxi inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno.
"Amino" se refiere en este documento al grupo -NH_{2}. El término "alquilamino" se refiere en este documento al grupo -NRR' donde cada uno de R y R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en este documento al grupo -NRR' donde R es arilo y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, o un arilo. El término "aralquilamino" se refiere en este documento al grupo -NRR' donde R es un aralquilo inferior y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo, o un aralquilo inferior.
El término aminoácido se refiere tanto a aminoácidos alfa como beta que tienen estereoquímica D- o L-, e incluye, aunque sin limitación, aminoácidos sintéticos, no naturales, que tienen cadenas laterales distintas de las encontradas en los 20 aminoácidos comunes. Los aminoácidos no naturales están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con el documento US 5.488.131 y las referencias en el mismo. Los aminoácidos pueden estar sustituidos adicionalmente para contener modificaciones a sus grupos amino, carboxi, o de cadena lateral. Estas modificaciones incluyen los numerosos grupos protectores usados habitualmente en la síntesis de péptidos.
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El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo -alq_{1}-O-alq_{2} donde alq_{1} es alquilo o alquenilo, y alq_{2} es alquilo o alquenilo. El término "alcoxi alquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo en el que alq_{1} es alquilo inferior o alquenilo inferior, y alq_{2} es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo -alquil-O-arilo. El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-aralquilo, donde aralquilo es un aralquilo inferior.
El término "alcoxialquilamino" se refiere en este documento al grupo -NR-(alcoxialquilo), donde R es típicamente hidrógeno, aralquilo inferior, o alquilo inferior. El término "aminoalcoxi alquilo inferior" se refiere en este documento a un aminoalcoxialquilo en el que el alcoxialquilo es un alcoxi alquilo inferior.
El término "aminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NH_{2}. "Aminocarbonilo sustituido" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NRR' donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NRR' donde R es un arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. "Aralquilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo-C(O)-NRR' donde R es aralquilo inferior y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior.
"Aminosulfonilo" se refiere en este documento al grupo -S(O)_{2}-NH_{2}. "Aminosulfonilo sustituido" se refiere en este documento al grupo -S(O)_{2}-NRR' donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "aralquilaminosulfonilarilo" se refiere en este documento al grupo -aril-S(O)_{2}-NH-aralquilo, donde el aralquilo es aralquilo inferior.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.
"Carboniloxi" se refiere generalmente al grupo -C(O)-O. Dichos grupos incluyen ésteres, -C(O)-O-R, donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o aralquilo inferior. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere generalmente en este documento tanto a "carboniloxicarbocicloalquilo" como a "carboniloxiheterocicloalquilo", es decir, donde R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo -C(O)-O-arilo, donde arilo es un carbocicloarilo o heterocicloarilo mono- o policíclico. El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo -C(O)-O-aralquilo, donde el aralquilo es aralquilo inferior.
El término "sulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -SO_{2}R- en la que R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención son típicamente grupos alquilsulfonilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su esqueleto estructural. De esta manera, los grupos alquilsulfonilo típicos empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (es decir, donde R es metilo), etil-sulfonilo (es decir, donde R es etilo), propilsulfonilo (es decir, donde R es propilo), y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-arilo. El término "aralquilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonamido" se refiere en este documento a -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término "carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)- en el que el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Dichos grupos incluyen restos tales como ésteres (-NH-C(O)-O-R) y amidas NH-C(O)-O-R de carbamato, donde R es un alquilo inferior de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, o arilo o aralquilo inferior. El término "alquilcarbonilamino inferior " se refiere a alquilcarbonilamino donde R es un alquilo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en su esqueleto estructural. El término "arilcarbonilamino" se refiere a un grupo NH-C(O)-R donde R es un arilo. Similarmente, el término "aralquilcarbonilamino " se refiere a carbonilamino donde R es un aralquilo inferior. Como se usa en este documento, el término "aminocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-NH- en el que el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior, como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a restos derivados de guanidina, H_{2}N-C(=NH)-NH_{2}. Dichos restos incluyen aquellos unidos al doble enlace del formal que lleva el átomo de nitrógeno (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo, diaminometilenamino, (H_{2}N)_{2}C=NH-) y aquellos unidos a cualquiera de los enlaces sencillos del formal que llevan átomos de nitrógeno (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H_{2}N-C(=NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden sustituirse con un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior.
Como se usa en este documento, el término "amidino" se refiere a los restos R-C(=N)-NR'- (estando el radical en el nitrógeno "N^{1}") y R(NR')C=N- (estando el radical en el nitrógeno "N^{2}"), donde R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior.
"Cicloalquilo", se refiere a un sustituyente alquilo mono- o policíclico, heterocíclico o carbocíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos en su esqueleto (es decir, en el anillo) en el que cada átomo del esqueleto es carbono o heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere en este documento a sustituyentes cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los restos heterocicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los que todos los átomos en el anillo son carbono. Cuando se usan en conexión con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en este documento a estructuras de alquilo cíclico condensadas y no condensadas. Los ejemplos de dichas estructuras policíclicas incluyen compuestos bicíclicos que tienen dos átomos enlazados conectados por tres o más brazos. Un ejemplo de una estructura bicíclica es biciclo[2.2.1]heptano, en el que los átomos enlazados están conectados mediante tres brazos que tienen, respectivamente, dos, dos, y un átomo de carbono.
El término "heterociclo sustituido" o "grupo heterocíclico" o heterociclo como se usa en este documento se refiere a cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre o un anillo de 5 o 6 miembros que contenga de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, o azufre; en el que el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces; en el que el átomo de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado; en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros independientemente definido anteriormente. El término "heterociclo" incluye por lo tanto anillos en los que el nitrógeno es el heteroátomo así como anillos parcial y totalmente saturados. Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo.
Los restos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o disustituidos con diversos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo (C=O), alquilimino (RN=, en la que R es un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo.
Los grupos heterocíclicos pueden unirse en diversas posiciones como resultará evidente para aquellos especialistas en las técnicas de la química orgánica y medicinal junto con la descripción dada en este documento.
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donde R es H o un sustituyente heterocíclico, como se describe en este documento.
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Los heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolil bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 3 a 14 carbonos o heteroátomos en su esqueleto, e incluye tanto grupos arilo carbocíclicos como grupos arilo heterocíclicos. Los grupos arilo carbocíclicos son grupos arilo en los que todos los átomos en el anillo en el anillo aromático son carbono. El término "heteroarilo" se refiere en este documento a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos en el anillo en un anillo aromático siendo el resto de los átomos en el anillo átomos de carbono. Cuando se usa en conexión con los sustituyentes arilo, el término "arilo policíclico" se refiere en este documento a estructuras cíclicas condensadas y no condensadas en las que al menos una estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo, benzodioxozolo (que tiene una estructura heterocíclica condensada a un grupo fenilo, es decir,
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naftilo, y similares. Los restos arilo ejemplares empleados como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y bencimidazolilo, y similares.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la parte alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo, y similares.
Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, los mostrados a continuación. Estos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente y pueden estar unidos en diversas posiciones como resultará evidente para los especialistas en las técnicas de la química orgánica y medicinal junto con la descripción dada en este documento.
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Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolil bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo y pirazinilo.
El término "biarilo" se refiere a un grupo o sustituyente al que están unidos dos grupos arilo, que no están condensados entre sí. Los compuestos biarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metiltio-1-fenilbenceno, fenoxi-benceno, (2-feniletinil)benceno, difenil cetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno, y similares. Los grupos biarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 1,4-difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[bencilamino]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno, 2-[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]-acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N-(2-aminoetil)[4-(2-feniletinil)fenil]-carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, 2-(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil)fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]-acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-1-fenilbenceno, 1-[4-(2-feniletinil)fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]carboxamida, N-[4-(2-feniletinil)-fenil]propanamida, 4-metoxifenilo fenilo cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi)-N-[(4-fenilfenil)metil]carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi)etano-hidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenceno, y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinilfenil)-furano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol, y similares. Los grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 5-(2-feniletinil)pirimidina-2-ilamina, 1-metoxi-4-(2-tienil)benceno, 1-metoxi-3-(2-tienil)benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3-(trifluorometil)fenil]furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))-metano, 5-[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-metiltio-1-(2-tienil)benceno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (terc-butoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]-amida, 2-(fenilmetiltio)piridina, y bencilimidazol.
El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo donde ambos grupos arilo son un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina, y similares. Los grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furano, dietil-(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina, y dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)}amina.
"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiamino inferior, haloalquil inferior amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. El término sustituido y no sustituido, cuando introduce una lista de sustituyentes, pretende aplicarse a cada miembro de esa lista. Por ejemplo, la expresión "arilo, heteroarilo, o alquilo sustituido y no sustituido" y la expresión "arilo, heteroarilo, y alquilo sustituido y no sustituido" pretende especificar grupos arilo, heteroarilo, y alquilo que cada uno está sustituido o no sustituido.
El grupo de sustitución puede estar sustituido él mismo. El grupo sustituido en el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO_{3}H, -SO_{2}R o cicloalquilo, donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.
Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena lineal, la sustitución puede ocurrir dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo, y similares) o en el extremo de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser disposiciones de cadena lineal, ramificadas o cíclicas de carbono o heteroátomos unidos covalentemente.
Como se usa en este documento, el término "grupo carboxi-protector" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxílico usados habitualmente para bloquear o proteger la función ácido carboxílico mientras se realizan reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Además, un grupo carboxi-protector puede unirse a un soporte sólido con lo que el compuesto permanece conectado al soporte sólido en forma del carboxilato hasta que se escinde por procedimientos hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos carboxi-protectores representativos incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, amidas secundarias y similares.
Como se usa en este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales no tóxicas de ácidos o metales alcalinotérreos de los compuestos de Fórmula I. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de Fórmula I, o haciendo reaccionar por separado las funciones base o ácido con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o una base, respectivamente. Las sales representativas incluyen aunque sin limitación las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentano-propionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con dichos agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición de bases pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de fórmula (I), o por separado haciendo reaccionar los restos ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, aunque sin limitación amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trietilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Como se usa en este documento, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres, que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptable, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas que pueden tratarse beneficialmente mediante la inhibición de la quinasa Raf, incluyendo, por ejemplo, cánceres tales como melanoma maligno, cáncer de tiroides papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemias, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón.
En realizaciones ilustrativas de la invención, A_{1} puede ser, por ejemplo, fenilo, fenilalquilo, piridilo, pirimidinilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, alquilbenzoato, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil)tiofenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-2,3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilalquilo, 4-amino(imino)metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, naftalenilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, furanilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-1-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, y 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiamino inferior, haloalquil inferior amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi alquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquil inferior aminocarbonilo, heterocicloalquilinferior alquilaminocarbonilo, carboxilalquil inferior aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo sustituidos o no sustituidos y similares. En otras realizaciones, A_{1} puede ser fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, alquilfenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, alcoxialquilfenilo, halofenilo, dihalofenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, alquilhalofenilo, alcoxihalofenilo, alquiltiofenilo, aminofenilo, nitrofenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, alcoxibifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, morfolinilfenilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, furanilfenilo, (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenilo, pirimidin-5-ilfenilo, y quinolidinilfenilo sustituidos o no sustituidos. En otras realizaciones más, A_{1} es fenilo sustituido seleccionado entre el grupo constituido por clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, difluorofenilo, dibromofenilo, fluororclorofenilo, bromoclorofenilo, trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo, alquilbromofenilo, trifluorometilbromofenilo, alquilclorofenilo, trifluorometilclorofenilo, alquilfluorofenilo y trifluorometilfluorofenilo.
En realizaciones representativas de la invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(3-
clorofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-{[2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-6-il]oxi}piridin-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2-metilpropil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-(dimetilamino)naftalen-1-il]-amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(4-nitrofenil) amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(fenilcarbonil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(fenilmetil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-bencimidazol-2-il]amino}benzoato de metilo, 4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-[(2-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2-morfolin-4-iletil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-yodofenil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(furan-2-ilmetil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromo-3-metil-fenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-acetilfenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-(1,1-dimetiletil)-fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(2-bromofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(3-bromofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(2-clorofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, metil 3-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-bencimidazol-2-il]amino}tiofeno-2-carboxilato, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-{(3R,5R)-5-[(metiloxi)metil]pirrolidin-3-il}piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridin-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil] amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(2-hidroxietil)piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N,N-dimetil-piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida, N-(4-bromofenil)-1-metil-5-{[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi}-1H-bencimidazol-2-amina, (3R)-3-(metiloxi)-4-[({4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-carbonil)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(2-morfolin-4-iletil)piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2-carboxamida, 5-({2-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]piridin-4-il}oxi)-N-(4-bromofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-2-amina, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-[1-(difenil-metil)azetidin-3-il]piridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-piperidin-3-ilpiridin-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-(1,3-tiazol-2-il)piridin-2-carboxamida, y 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)-metil]piridin-2-carboxamida, (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-iloxi}(2-piridil))-N-metilcarboxamida, (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida, y otros compuestos representativos indicados en los Ejemplos.
En otros aspectos, la presente invención se refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI) y a los intermedios sintéticos útiles en dichos procedimientos.
Los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Dichos átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden dar como resultado los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono sustituido asimétricamente o un solo estereoisómero particular. Como resultado, se incluyen mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención en la presente invención. Las expresiones configuración "S" y "R", como se usa en este documento, son tal y como las define la IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Las expresiones \alpha y \beta se emplean para posiciones del anillo de los compuestos cíclico. El lado \alpha del plano de referencia es el lado en el que se sitúa el sustituyente preferido en la posición con la menor numeración. A aquellos sustituyentes que se sitúan en el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor \beta. Debe observarse que este uso difiere de el de los estereoprecursores cíclicos, en los que "\alpha" significa "por debajo del plano" y se refiere a una configuración absoluta. Las expresiones configuración \alpha y \beta, como se usa en este documento, son como se define en CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203.
La presente invención también se refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de la invención y a los intermedios sintéticos útiles en dichos procedimientos, como se describe con detalle a continuación.
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Procedimientos Sintéticos
Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de bencimidazol pueden prepararse por numerosas rutas sintéticas usando procedimientos familiares para un especialista en la técnica, tales como los descritos en el documento WO03082272 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada Nº 20040122237 A1. Una de dichas rutas es la que se muestra en el Esquema I a continuación. El piridil éter Ig se forma acoplando 4-halopiridina Ic con fenol If en condiciones básicas. La amida resultante Ig se trata con KOH y bromo para formar la piridil amina Ih que puede acoplarse después con diversos ácidos para formar la amida Ii. La reducción de Ii da la diamina Ij, que puede acoplarse con diversos tioisocianatos para formar el bencimidazol Ik.
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Esquema I
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Los compuestos que contienen la estructura de oxazol pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos anteriores o de acuerdo con otros procedimientos generales conocidos, tales como los descritos en el documento WO03082272 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada Nº 20040122237 A1. Además, Haviv et al. (J. Med. Chem. 1988, 31:1719) describe un procedimiento para ensamblar núcleos de oxazol en los que una hidroxi anilina se trata con etil xantato potásico. El sulfuril benzoxazol resultante puede clorarse después y acoplarse con una amina.
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Los compuestos que contienen un núcleo de benzotiazol pueden prepararse también de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como los descritos en el documento WO03082272 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Publicada Nº 20040122237 A1. Una orto-haloamina puede hacerse reaccionar con un tioisocianato para formar una tiourea. La reducción con NaH permite después la formación del anillo de tiazol.
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Los intermedios para sintetizar benzoxazoles pueden prepararse generalmente por la siguiente ruta:
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Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de las células cancerígenas. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesado y modificadores y potenciadores del suministro del fármaco, tales como, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio de iones, y similares, así como combinaciones de dos o más cualquiera de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991).
La cantidades eficaces de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad de Raf por cualquiera de los ensayos descritos en este documento, por otros ensayos de actividad de quinasa Raf conocidos por los especialistas habituales en la técnica o detectando una inhibición o alivio de los síntomas del cáncer.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de soporte para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que está experimentando la terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada puede determinarse fácilmente por experimentación rutinaria y está dentro de las capacidades y el juicio del médico habitual.
Para los fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz generalmente será una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales o divididas que puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal al día y más preferido 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal al día. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, sublingual, por aerosolización o nebulización iónica para inhalación, rectal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes, y vehículos según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término parenteral como se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones estériles inyectable acuosas u oleaginosas pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponado. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes de humectación, agentes de emulsión y suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos mono- o multi-lamelar hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier líquido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los procedimientos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.W., p. 33 et seq. (1976).
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo único, pueden usarse también junto con uno o más agentes distintos usados en el tratamiento del cáncer. Los agentes representativos útiles junto con los compuestos de la invención para el tratamiento de cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer.
Los compuestos anteriores a emplear junto con los compuestos de la invención se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en Physicians' Desk Reference (PDR) 47ª Edición (1993) o dichas cantidades terapéuticamente útiles como saben los especialistas habituales en la técnica.
Los compuestos de la invención y los otros agentes anticancerosos pueden administrarse a la dosificación clínica máxima recomendada o a dosis inferiores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variarse como para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación puede administrarse en forma de composiciones diferentes o como una sola forma de dosificación que contiene ambos agentes. Cuando se administra en forma de una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones diferentes, que se dan al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos, pueden darse en forma de una sola composición.
Los antiestrógenos, tales como tamoxifeno, inhiben el crecimiento del cáncer de mama por inducción de la detención del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor del ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha mostrado que la activación de la ruta Ras-Raf-MAP Quinasa altera el estado de fosforilación de p27Kip de manera que su actividad inhibidora para detener el ciclo celular se atenúa, contribuyendo de esta manera a la resistencia antiestrogénica (Donovan et al, J. Biol. Chem. 276:40888,2001). Como informaron Donovan et al., la inhibición de la señalización de MAPK por tratamiento con un inhibidor de MEK cambió el estado de fosforilación de p27 en líneas celulares de cáncer de mama refractario a hormonas y haciendo esto restableció la sensibilidad hormonal. Por consiguiente, en un aspecto, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) pueden usarse en el tratamiento de cánceres dependientes de hormonas, tales como cánceres de mama y de próstata, para invertir la resistencia hormonal observada habitualmente en estos cánceres con los agentes anticancerosos convencionales.
En cánceres hematológicos, tales como leucemia mielogenosa crónica (CML), la translocación cromosómica es sensible a la tirosina quinasa BCR-AB1 activada constitutivamente. Los pacientes aquejados son sensibles a Gleevec, una pequeña molécula inhibidora de tirosina quinasa, como resultado de la inhibición de la actividad de la quinasa Ab1. Sin embargo, muchos pacientes con una fase avanzada de la enfermedad responden a Gleevec inicialmente, pero después recaen posteriormente debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de quinasa Ab1. Estudios in vitro han demostrado que BCR-Av1 emplea la ruta de la quinasa Raf para suscitar sus efectos. Además, inhibir más de una quinasa en la misma ruta proporciona una protección adicional contra las mutaciones que confieren resistencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se usan junto con al menos un agente adicional, tal como Gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos, tales como leucemia mielogenosa crónica (CML), para invertir o prevenir la resistencia a el al menos un agente adicional.
La presente invención se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención.
Las cadenas laterales representativas para usar en los compuestos de los siguiente ejemplos pueden prepararse generalmente de acuerdo con los siguiente procedimientos:
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Ejemplo 1 Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
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Etapa 1
220
Se añadió trietilamina (5 ml, 35,6 mmol) a una suspensión en agitación del ácido 1a (3,34 g, 11,6 mmol) en THF seco (44 ml) a 0ºC. La reacción se mantuvo a 0ºC durante 1 h, después de lo cual una solución de cloroformiato de isobutilo (1,8 ml, 13,9 mmol) en THF seco (14 ml) se añadió gota a gota. Después de 1 h a 0ºC, una solución de azida sódica (2,28 g, 35,1 mmol) en agua (8 ml) se añadió y la reacción resultante se mantuvo a 0ºC durante 45 min. La solución de reacción se concentró en una suspensión acuosa y se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y las porciones acuosas combinadas se extrajeron adicionalmente con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando 2,71 g (8,6 mmol, 75%) de un sólido de color naranja en forma de una azida de acilo bruta.
Una suspensión de azida de acilo (322 mg, 1,02 mol) y t-butanol (0,2 ml, 2,09 mmol) en tolueno seco (12 ml) se calentó a 100ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 h. La reacción se dejó enfriar a ta y después se repartió entre solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (2 X) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se adsorbieron sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos-EtOAc 9:1,4:1,2:1) dio 131 mg (0,36 mmol, 36%) de un sólido de color naranja como 1b: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (s a, 1 H), 8,12 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,04 (dd a, 1 H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,2, 1 H), 7,29 (dd,
J = 2,8, 9,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 2,5, 5,8 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H).
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Etapa 2
23
Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una suspensión en agitación de BOC carbamato 1b (181 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La reacción resultante se mantuvo a ta durante 3,5 h y después se concentró. El residuo bruto se suspendió en Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se adsorbió sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (metanol-CH_{2}Cl_{2} 0,5 : 99,5, 0,75 : 99,25, 1 : 99, 2 : 98, 5 : 95) dio 94 mg (0,36 mmol, 72%) de un sólido de color naranja brillante como 1c: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d a, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J = 2,2, 6,0 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,44 (s a, 2 H), 3,05 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
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Etapa 3
24
Se añadieron piridina (0,08 ml, 0,99 mmol) y anhídrido acético (0,04 ml, 0,42 mmol) a una suspensión de 2-aminopiridina 1c (94 mg, 0,36 mmol) en dioxano seco (1,7 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a y se mantuvo a 85ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a ta y se repartió después entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron MgSO_{4}), y se adsorbieron sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexanos-EtOAc 2:1,1:1,1:2,1:3) proporcionó 75 mg (0,25 mmol, 69%) de un sólido de color naranja como 1d: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (s a, 1 H), 8,10 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,05 (d a, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,76 (d a, J = 1,7 Hz 1 H), 7,30 (dd, J = 2,7,9,1 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 2,5,5,8 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
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Etapa 4
25 
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Una suspensión de acetamida 1d (75 mg, 0,25 mmol) y Pd al 10%/C (30 mg, 0,03 mmol) en metanol (5 ml) se cargó con H_{2} y la mezcla de reacción resultante se mantuvo en una atm de H_{2} durante 1 h a ta. La mezcla se filtró y los sólidos restantes se lavaron minuciosamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron dando 60 mg (0,22 mmol, 88%) de un residuo pardo como la fenilen diamina, que se siguió utilizando sin purificación adicional.
La diamina anterior (60 mg, 0,22 mmol) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió una solución de 3-terc-butil feniltioisocianato (62 mg, 0,32 mmol) en metanol. La reacción se mantuvo durante 16 h. Se añadió piridina (0,06 ml, 0,74 mmol) a la reacción, seguido de cloruro férrico (45 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a ta durante 16 h, después se suspendió en solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y se filtró con Celite. Los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se repartió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. La purificación por HPLC semi-prep dio 1e en forma de la sal TFA que se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. El residuo resultante se reconstituyó en forma de la sal mono citrato: CLEM m/z 430,3 (MH^{+}), t_{R} = 2,24 min.
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Ejemplo 2 Síntesis de N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] acetamida
26
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 usando 3-(2-fluoro-5-isotiocianatofenil)-tetrahidrofurano.
CLEM m/z 462,2 (MH^{+}), R_{f} 2,51 min.
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Ejemplo 3 Síntesis de N-(4-{[1-metil-2-({4-[(trifluorometil)tio]fenil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il)acetamida
27
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 usando 4-trifluorometiltiofenil isotiocianato.
CLEM m/z 474,2 (MH^{+}), R_{t} 3,41 min.
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Ejemplo 4 Síntesis de N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
28
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 usando 4-fluoro-3-isopropilfenil isotiocianato.
CLEM m/z 434,2 (MH^{+}), R_{t} 3,28 min.
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Ejemplo 5 Síntesis de N-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(3-furil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
29
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 usando 3-(2-fluoro-5-isotiocianatofenil)-furano.
CLEM m/z 458,3 (MH^{+}), R_{t} 2,02 min.
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Ejemplo 6 Síntesis de N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-2-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] acetamida
30
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 usando 2-(2-fluoro-5-isotiocianatofenil)-tetrahidrofurano.
CLEM m/z 462,3 (MH^{+}), R_{t} 1,87 min.
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Ejemplo 7 Síntesis de N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metil-piperidin-4-carboxamida
31
1. Síntesis de [(4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina
Se añadió bromo (1,3 eq.) gota a gota a una solución de hidróxido potásico (10 equiv.) a -10ºC. Se añadió 4-(4-metilamino-3-nitrofenoxi)-piridin-2-carboxamida (1 equiv.) seguido de dioxano y la mezcla se calentó a 60ºC durante una hora. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente seguido de adición lenta de ácido acético (5 equiv.). La solución se calentó a 60ºC durante una hora. La solución se llevó a pH = 8 con ácido acético. Precipitó [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina en forma de un sólido de color naranja tras la refrigeración que se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó. EM: MH^{+} = 261.
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2. Síntesis de 1-metil-N-(4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}piridin-2-il)-piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletil-amina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la 1-metil-N-(4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 386,2.
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3. Síntesis de N-(4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida
La mezcla que contenía 1-metil-N-(4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}-piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-(4-{[3-amino-4-(metilamino) fenil]oxi}piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida. EM: MH^{+} = 356,2.
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4. Síntesis de N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metil-piperidin-4-carboxamida
A 4-cloro-3-(metiletil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-(4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}piridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo N-N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metilpiperidin-4-carboxamida.
EM: MH^{+} = 534,1.
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Ejemplo 8 Síntesis de 1-etil-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}pi- peridin-4-carboxamida
32
1. Síntesis de ácido 1-(etil)piperidin-4-carboxílico
A etilpiperidin-4-carboxilato (1 equiv.) en etanol se le añadió yodoetano (1,1 equiv.) y carbonato potásico (2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se filtró. El etanol se concentró y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó después con solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico y se concentró. A esto se le añadió después ácido clorhídrico concentrado y agua (2:1) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El ácido 1-(etil)piperidin-4-carboxílico resultante formó un azeótropo después con tolueno. EM: MH^{+} = 158.
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2. Síntesis de ((1-etil)(4-piperidil))-N-{4-{4-(metilamino)-3-nitrofenoxi}(2-piridil)} carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(etil)piperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletil-amina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la ((1-etil)(4-piperidil))-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]}(2-piridil))carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 400,2.
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3. Síntesis de N-[4-{3-amino-4-(metilamino)}fenoxi](2-piridil)-(1-etil(4-piperidil))carboxamida
La mezcla que contenía ((1-etil)(4-piperidil))-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]}(2-piridil))carboxamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-[4-{3-amino-4-(meti-
lamino)}fenoxi](2-piridil)-(1-etil(4-piperidil))carboxamida. EM: MH^{+} = 370,2.
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4. Síntesis de 1-etil-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-[4-{3-amino-4-(metil-amino)}fenoxi](2-piridil)-(1-etil(4-piperidil))-carboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5q) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo 1-etil-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida. EM: MH^{+} = 557,6.
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Ejemplo 9 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida 
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33 
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1. Síntesis de ácido 1-(metiletil)piperidin-4-carboxílico
A etilpiperidin-4-carboxilato (1 equiv.) en metanol se le añadió acetona (1 equiv.) y ácido acético (5%) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A esto se le añadió después cianoborohidruro sódico (1 equiv.) y se continuó agitando durante 16 h. La mezcla se concentró después y a esto se le añadió bicarbonato sódico y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró produciendo etil-1-(metiletil)piperidin-4-carboxilato. A esto se le añadió después ácido clorhídrico concentrado y agua (2:1) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El ácido 1-(metiletil)piperidin-4-carboxílico resultante formó un azeótropo después con tolueno. EM: MH^{+} = 172.
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2. Síntesis de N-{4-[4-(metilamino)3-nitrofenoxi](2-piridil)}-[1-(metiletil)(4-piperidil]carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(metiletil)piperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}-[1-(metiletil)(4-piperidil]carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 414,2.
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3. Síntesis de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-[1-metiletil)(4-piperidil)]carboxamida
La mezcla que contenía N-{4-[4-(metilamino)3-nitrofenoxi](2-piridil)}-[1-(metiletil)(4-piperidil]carboxamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-{4-[3-amino-4-(metilamino) fenoxi](2-piridil)}-[1-(metiletil)(4-piperidil)]carboxamida. EM: MH^{+} = 384,2.
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4. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-[1-(metiletil)(4-piperidil)]carboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida. EM: MH^{+} = 571,6.
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Ejemplo 10 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida
34
1. Síntesis de ácido 1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxílico
A etilpiperidin-4-carboxilato (1 equiv.) en etanol se le añadió 2-bromo-1-metoxietano (1 equiv.) y carbonato potásico 2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. Después, la mezcla se filtró y se concentró. A esto se le añadió después etanol y agua (3:1) e hidróxido sódico (1 equiv.) y se calentó a reflujo durante 16 h. El ácido 1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxílico resultante formó un azeótropo después con tolueno. EM: MH^{+} = 188.
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2. Síntesis de [1-(2-metoxietil)(4-piperidil)}-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-[piridil)}carboxamida
A una mezcla de 1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la [1-(2-metoxietil)(4-piperidil)}-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-[piridil)}-carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 430,2.
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3. Síntesis de N-{4[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}[1-(2-metoxietil)(4-piperidil)]carboxamida
La mezcla que contenía [1-(2-metoxietil)(4-piperidil)}-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-[piridil)} carboxamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-{4[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}[1-(2-metoxietil)(4-piperidil)]carboxamida.
EM: MH^{+} = 400,2.
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4. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}[1-(2-metoxietil)(4-piperidil)]carboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida. EM: MH^{+} = 587,6.
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Ejemplo 11 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida
35
A N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida (1 equiv.) en cloruro de metileno a -78ºC se le añadió tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (10 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. Después se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. CL/EM mostró la formación del producto. La reacción se interrumpió con una solución saturada de carbonato sódico a 0ºC. La mezcla se concentró y después se llevó a pH = 9. Después, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró y se purificó por cromatografía preparativa produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-carboxamida. EM: MH^{+} = 573,6.
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Ejemplo 12 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperi- din-4-carboxamida
36
1. Síntesis de terc-butil-4-(N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridil}carbamoil)piperidincarboxilato
A una mezcla de ácido 1-(terc-butoxi)carbonilpiperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el terc-butil-4-(N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridil}carbamoil)piperidincarboxilato resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 472,2.
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2. Síntesis de terc-butil-4-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]-2-piridil-carbamoil)piperidincarboxilato
La mezcla que contenía terc-butil-4-(N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridil}carbamoil)piperidincarboxilato en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo terc-butil-4-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)-fenoxi]-2-piridilcarbamoil)piperidincarboxilato. EM: MH^{+} = 442,2.
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3. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}pi- peridin-4-carboxamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió terc-butil-4-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]-2-piridilcarbamoil)piperidincarboxilato (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 q) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo el producto. A esto se le añadió después ácido trifluoroacético en cloruro de metileno produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida. EM:
MH^{+} = 529,5.
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Ejemplo 13 Síntesis de 1-acetil-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida
37
A N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida (1 equiv.) en dioxano y N,N-disopropiletilamina (2 equiv.) se le añadió anhídrido acético (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La 1-acetil-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida formada de esta manera se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH^{+} = 571,5.
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Ejemplo 14 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-piperidin-4-ilpropanamida
38
1. Síntesis de terc-butil-4-[2-(N-{4-{4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridilcarbamoil)etil] piperidincarboxilato
A una mezcla de ácido 3-{1-[(terc-butil)oxicarbonil]-4-piperidil}propanoico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil)metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el terc-butil-4-[2-(N-{4-{4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridilcarbamoil)-etil]piperidincarboxilato resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 500,2.
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2. Síntesis de terc-butil-4-[2-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]-2-piridil}carbamoil)etil]piperidincarboxilato
La mezcla que contenía terc-butil-4-[2-(N-{4-{4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-2-piridilcarbamoil)etil]piperidincarboxilato en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo terc-butil-4-[2-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]-2-piridil}carbamoil)etil]piperidincarboxilato. EM: MH^{+} = 470,2.
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3. Síntesis de N-[4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi)(2-piridil]-3-(4-piperidil)propanamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se añadió terc-butil-4-[2-(N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]-2-piridil}carbamoil)-etil]piperidincarboxilato (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo el producto. A esto se le añadió después ácido trifluoroacético produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-piperidin-4-ilpropanamida. EM: MH^{+} = 557,6.
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Ejemplo 15 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida 
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39 
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A N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-piperidin-4-ilpropanamida (1 equiv.) en metanol se le añadió formalina (2 equiv.) y ácido acético (5%) seguido de cianoborohidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. CL/EM mostró la formación del producto. La mezcla bruta después se concentró y a esto se le añadió bicarbonato sódico y la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se purificó por cromatografía preparativa produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida. EM: MH^{+} = 571,6.
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Ejemplo 16 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propanamida 
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40 
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1. Síntesis de N-[4-(2-{[2-fluoro-5-trifluorometil)fenil]amino)-1-metilbencimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-3-[1-(me- tiletil)(4-piperidil)]propanamida
A N-[4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi)(2-piridil]-3-(4-piperidil)propanamida (1 equiv.) en metanol se le añadió acetona (2 equiv.) y ácido acético (5%) seguido de cianoborohidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. CL/EM muestra formación del producto. La mezcla bruta después se concentró y a esto se le añadió bicarbonato sódico y la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se purificó por cromatografía preparativa produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propanamida. EM: MH^{+} = 599,6.
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Ejemplo 17 Síntesis de N-1-4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-metilglicinamida
41
1. Síntesis de 2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)acetamida
A una mezcla de ácido 2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]acético (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la 2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)acetamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 432,2.
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2. Síntesis de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]acetamida
La mezcla que contenía 2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)acetamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]acetamida. EM: MH^{+} = 402,2.
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3. Síntesis de N-1-(4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il)-N-2-metilglicinamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-2-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]acetamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo el producto. A esto se le añadió después ácido trifluoroacético en cloruro de metileno produciendo N-1-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-metilglicinamida. EM: MH^{+} = 489,4.
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Ejemplo 18 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-4-morfolin-4-ilbutanamida
42
1. Síntesis de N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}-4-morfolino-4-ilbutanamida
A una mezcla de ácido 4-morfolino-4-ilbutanoico (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió BOP (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió [4-(2-amino(4-piridiloxi))-2-nitrofenil]metilamina (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y la N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}-4-morfolino-4-ilbutanamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM: MH^{+} = 416,2.
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2. Síntesis de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil))-4-morfolin-4-ilbutanamida
La mezcla que contenía N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}-4-morfolino-4-ilbutanamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil))-4-morfolin-4-ilbutanamida. EM: MH^{+} = 386,2.
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3. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-4-morfolin-4-ilbutanamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil))-4-morfolin-4-ilbutanamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para obtener N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]-piridin-2-il}-4-morfolin-4-ilbutanamida. EM: MH^{+} = 573,6.
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Ejemplo 19 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]acetamida
43
1. Síntesis de 2-[4-(2-metoxietil)piperizinil]-N-{4-[4-(metilamino-3-nitrofenoxi](2-piridil)}acetamida
A 2-cloro-N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}acetamida (1 equiv.) en acetonitrilo se le añadió 1-metoxi-2-piperiziniletano (1 equiv.) y carbonato potásico (2 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 16 h. Después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró dando 2-[4-(2-metoxietil)piperizinil]-N-{4-[4-(metilamino-3-nitrofenoxi](2-piridil)}acetamida.
EM: MH^{+} = 445,2.
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2. Síntesis de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-2-[4-(2-metoxietil)piperizinil]acetamida
La mezcla que contenía 2-[4-(2-metoxietil)piperizinil]-N-{4-[4-(metilamino-3-nitrofenoxi](2-piridil)} acetamida en metanol con una cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrogenó produciendo N-{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-2-[4-(2-metoxietil)piperizinil]acetamida.
EM: MH^{+} = 415,2.
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3. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]acetamida
A 2-fluoro-5-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-2-[4-(2-metoxietil)-piperizinil]acetamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro férrico anhidro (1,5 equiv.) en metanol y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH básico con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se filtró a través de celite y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El producto bruto se trituró después con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]acetamida. EM: MH^{+} = 602,6.
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Ejemplo 20 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetamida
44
A N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]acetamida (1 equiv.) en cloruro de metileno a -78ºC se le añadió tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (10 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. Después se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. CL/EM mostró la formación del producto. La reacción se interrumpió con una solución saturada de carbonato sódico a 0ºC. La mezcla se concentró y después se llevó a pH = 9. Después, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró y se purificó por cromatografía preparativa produciendo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-acetamida. EM: MH^{+} = 588,6.
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Ejemplo 21 Síntesis de N-(4-{[2-(4-clorobencil)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il)acetamida
45
A N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]}-2-piridilacetamida (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió EDC (2 equiv.) y HOAT (1 equiv.) y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) y ácido 2-(4-clorofenil)acético (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió después entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó después con sulfato sódico y se concentró dando N-{4-[2-(acetilamino)(4-piridiloxi)]-2-aminofenil}-2-(4-clorofenil)-N-metilacetamida. Se le añadió ácido acético y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 4 h. El producto bruto se purificó por cromatografía preparativa dando N-(4-{[2-(4-clorobencil)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il)acetamida. EM: MH^{+} = 407,9.
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Ejemplo 22 Síntesis de N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]benzamida
46
A [5-(2-amino(4-piridiloxi))-1-metilbencimidazol-2-il](4-clorofenil)-amina (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió EDC (2 equiv.) y HOAT (1 equiv.) y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) y ácido benzoico (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió después entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó después con sulfato sódico y se concentró y se purificó por cromatografía preparativa dando N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]benzamida. EM:
MH^{+} = 470,9.
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Ejemplo 23 Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N'-(2-morfolin-4-iletil)urea 
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47 
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Etapa 1
Síntesis de N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}[(2-morfolin-4-iletil)amino]carboxamida
Un matraz secado a la llama se cargó con ácido 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]-piridin-2-carboxílico (1 equiv.), difenilfosforil azida (1,1 equiv.), trietilamina (2,1 equiv.) y 20 ml de tolueno y se calentó durante una hora y media a 75ºC. A esto se le añadió 2-morfolin-4-iletilamina (1,2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 75ºC durante una noche. Después, la reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua destilada. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró y se trituró con éter y después con hexanos dando el producto purificado. EM:
MH^{+} = 417.
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Etapa 2
Síntesis de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}[(2-morfolin-4-iletil)amino]carboxamida
A un matraz que contenía N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}[(2-morfolin-4-iletil)amino]carboxamida en metanol se le añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/C y se hidrogenó produciendo en una cantidad cuantitativa de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}[(2-morfolin-4-iletil)amino]carboxamida. EM:
MH^{+} = 387.
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Etapa 3
Síntesis de 3-(terc-butil)bencenisotiocianato
A 3-(terc-butil)fenilamina en acetona a 0ºC se le añadió bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró produciendo 3-(terc-butil)bencenisotiocianato. EM:
MH^{+} = 192.
\newpage
Etapa 4
Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N'-(2-morfolin-4-iletil)urea
A 3-(terc-butil)bencenisotiocianato (1 equiv.) en metanol se le añadió N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}[(2-morfolin-4-iletil)amino]carboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. CL/EM mostró la formación de la tiourea correspondiente. A esto se le añadió cloruro férrico anhidro (1,5q) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a un pH neutro con hidróxido sódico 1 N. Después, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. El material bruto se purificó después por cromatografía preparativa produciendo N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N'-(2-morfolin-4-iletil)urea. EM: MH^{+} = 544.
Ejemplo 24 Síntesis de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
48
1. Síntesis de N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-cloroacetamida
Una solución de 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-amina (1 equiv.) y trietilamina (2 equiv.) en tetrahidrofurano se trató con cloruro de 2-cloroacetilo y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando el producto bruto. La purificación sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloruro de metileno dio N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-cloroacetamida en forma de un sólido de color naranja brillante. HPLC = 3,82 min; EM: MH^{+} = 337.
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2. Síntesis de N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida
La mezcla que contenía N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-cloroacetamida (1 equiv.), 1-etil-piperazina (3 equiv.), y carbonato potásico (4 equiv.) se agitó en dimetilformamida a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido de color naranja. La purificación sobre gel de sílice con metanol al 20% en cloruro de metileno dio N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-acetamida en forma de un sólido de color rojo. HPLC = 3,26 min; EM: MH^{+} = 415.
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3. Síntesis de N-(4-(3-amino-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida
La mezcla que contenía N-(4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C envenenado con plomo se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo. La reacción se filtró después para retirar el catalizador y se concentró produciendo N-(4-(3-amino-4-(metil-amino)fenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida en forma de un aceite pardo. HPLC = 2,00 min; EM:
MH^{+} = 385.
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4. Síntesis de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
Una solución de N-(4-(3-amino-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida (1 equiv.) en metanol se trató con 1-fluoro-4-(trifluorometil)-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro de hierro (III) (1,2 equiv.) y se agitó durante 4 horas más. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido bruto de color pardo. La purificación mediante la trituración con acetato de etilo al 5% en éter dietílico dio 2-(4-etilpiperazin-1-il)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida en forma de un sólido de color tostado. HPLC = 3,40 min; EM: MH^{+} = 572.
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Ejemplo 25 Síntesis de N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} acetamida
49
1. Síntesis de 4-(2-cloro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina
Una mezcla de DME: H2O (3:1) se desgasificó con N_{2} durante media hora. Se añadió 2-bromo-1-cloro-4-nitrobenceno (1 equiv.) y se desgasificó durante 10 minutos más. Después se añadieron cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (ll) (0,05 equiv.), ácido 3-fluoropiridin-4-il-4-bórico (1 equiv.), y carbonato sódico (3 equiv.) y se agitó a 100ºC durante 16 horas. La reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexanos produciendo 4-(2-cloro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina. HPLC = 4,57 min; EM: MH^{+} = 253.
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2. Síntesis de 4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)bencenamina
Se agitó 4-(2-cloro-5-nitrofenil)-3-fluoropiridina (1 equiv.) con hierro (0), (3 equiv.), en ácido acético durante 10 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con carbonato sódico y se filtró para retirar el hierro. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando 4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)bencenamina. HPLC = 1,72 min; M3: MH^{+} = 223.
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3. Síntesis de 4-(2-cloro-5-isotiocianatofenil)-3-fluoropiridina
La mezcla que contenía 4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)bencenamina (1 equiv.) y bicarbonato sódico (2 equiv.) en acetona se trató con tiofosgeno (2 equiv.) y se agitó durante 5 minutos a 0ºC. La reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y bicarbonato sódico y se concentró dando 4-(2-cloro-5-isotiocianatofenil)-3-fluoropiridina. HPLC = 5,54 min; EM: MH^{+} = 265.
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4. Síntesis de N-{4-(2-{[4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
La mezcla que contenía 4-(2-cloro-5-isotiocianatofenil)-3-fluoropiridina (1 equiv.) y N-(4-(3-amino-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)acetamida (1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura ambiente de 16 horas dando la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro de hierro (III) (1,2 equiv.) y se agitó durante 4 horas más. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido bruto de color pardo. Se purificó por HPLC produciendo N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(3-fluoropiridin-4-il)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida. HPLC = 3,37 min; EM: MH^{+} = 503.
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Ejemplo 26 Síntesis de N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
50
1. Síntesis de N-(3-isopropilfenil)-5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina
La mezcla que contenía 2-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol (1 equiv.), 3-isopropilbencilamina (1,5 equiv.) y diisopropiletilamina (4 equiv.) se sometió a microondas en NMP a 235ºC durante 15 minutos. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano dio N-(3-isopropilfenil)-5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina. HPLC = 5,50 min; EM: MH^{+} = 299.
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2. Síntesis de 2-(3-isopropilfenilamino)benzo[d]tiazol-5-ol
N-(3-isopropilfenil)-5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina se cargó con ácido bromhídrico (45%) y se sometió a microondas a 170ºC durante 10 minutos. La reacción se neutralizó después con carbonato sódico (solución saturada) y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando 2-(3-isopropilfenilamino)benzo[d]tiazol-5-ol. HPLC = 4,63 min; EM: MH^{+} = 285.
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3. Síntesis de N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
La mezcla que contenía 2-(3-isopropilfenilamino)benzo[d]tiazol-5-ol (1 equiv.), N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida (1,4 q), bis(trimetilsilil)amiduro potásico (4 equiv.) y carbonato potásico (1,2 q) en dimetilformamida se sometió al microondas a 200ºC durante 15 minutos. La reacción se repartió después entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto bruto. La purificación por HPLC produjo N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida. HPLC = 4,87 min; EM: MH^{+} = 419.
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Ejemplo 27 Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metilpiperidin-4-carboxamida
51
1. Síntesis de cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo
Un matraz se secó a la llama y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (1 equiv.) en cloruro de metileno anhidro al matraz y se enfrió a 20ºC en un baño de agua. Se añadió dimetilformamida, después cloruro de oxalilo (1,4 equiv.) en cloruro de metileno. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se llevó a temperatura ambiente, se concentró y formó un azeótropo con tolueno produciendo cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo en forma de un sólido esponjoso de color amarillo claro. EM: MH^{+} = 162.
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2. Síntesis de N-(4-cloropiridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida
Un matraz se secó a la llama y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (1 equiv.) en cloruro de metileno anhidro al matraz y se llevó a 0ºC. A esto se le añadió la solución que contenía 4-cloropiridin-2-amina (1 equiv.), y diisopropiletilamina (5 equiv.) en cloruro de metileno anhidro, que se agitó durante 1 hora a 0ºC. La reacción se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto bruto. La purificación sobre gel de sílice, metanol al 10% en cloruro de metileno produjo N-(4-cloropiridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida en forma de un sólido cristalino ligeramente amarillo. HPLC = 2,39 min; EM: MH^{+} = 254.
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3. Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metilpiperidin-4-carboxamida
La mezcla que contenía 2-(3-terc-butilfenilamino)benzo[d]tiazol-5-ol (1 equiv.), bis(trimetilsilil)amiduro potásico (4 equiv.), y carbonato potásico (1,2 equiv.) en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió N-(4-cloropiridin-2-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (1,4 equiv.) y la mezcla se sometió a microondas a 220ºC durante 20 minutos. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto bruto. La purificación por HPLC produjo N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-1-metilpiperidin-4-carboxamida. HPLC = 4,74 min; EM: MH^{+} = 516.
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Ejemplo 28 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
52
1. Síntesis de ácido 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxílico
Se añadió ácido trifluoroacético puro a 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxilato de terc-butilo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. TFA se evaporó, el producto sólido formó un azeótropo con tolueno y después se puso al vacío durante 24 horas produciendo ácido 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxílico. HPLC = 3,07 min; EM: MH^{+} = 321.
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2. Síntesis de 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxamida
La mezcla que contenía ácido 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxílico (1 equiv.), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2 equiv.), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,5 q), y diisopropilamina (5 equiv.) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se le añadió después cloruro de amonio (2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó conjuntamente durante 48 horas. La reacción se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetona al 50% en hexanos produjo 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxamida en forma de un sólido amarillo brillante. HPLC = 3,70 min; EM: MH^{+} = 319.
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3. Síntesis de 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-amina
Se añadió bromo líquido (2 equiv.) gota a gota a una solución de hidróxido potásico (10 equiv.) en agua a 0ºC. Después se añadió 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-carboxamida (1 equiv.) en una pequeña cantidad de dioxano. La reacción se llevó a temperatura ambiente durante 1/2 hora y después se calentó a 55ºC durante 1 hora mostrando una solución homogénea roja. La reacción se llevó de nuevo de vuelta a 0ºC y se añadió ácido acético (exceso). La mezcla se calentó a 55ºC durante 1/2 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió carbonato sódico para neutralizar. La reacción se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró produciendo 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-amina en forma de un sólido de color naranja. HPLC = 3,10 min; EM: MH^{+} = 292.
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4. Síntesis de N-(4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-il)acetamida
En una atmósfera de nitrógeno, 4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)-piridin-2-amina (1 equiv.) y diisopropiletilamina (4 equiv.) en cloruro de metileno se llevó a 0ºC. Se añadió cloruro de acetilo (1,1 equiv.) gota a gota y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró produciendo N-(4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)piridin-2-il)acetamida. HPLC = 3,21 min; EM: MH^{+} = 333.
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5. Síntesis de N-(4-(5-amino-2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)acetamida
La mezcla que contenía N-(4-(2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi)-piridin-2-il)acetamida en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C envenenado con plomo se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo. La reacción se filtró después para retirar el catalizador y se concentró produciendo N-(4-(5-amino-2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)acetamida. HPLC = 2,25 min; EM: MH^{+} = 303.
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6. Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
Una solución de N-(4-(5-amino-2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi)piridin-2-il)acetamida (1 equiv.) en metanol se trató con 1-fluoro-4-(trifluorometil)-2-isotiocianatobenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro de hierro (III) (1,2 equiv.) y se agitó durante 4 horas más. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido bruto de color pardo. La purificación por HPLC produjo N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-6-metoxi-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida HPLC = 3,02 min; EM: MH^{+} = 490.
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Ejemplo 29 Síntesis de N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-piperidin-4-ilacetamida 
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1. Síntesis de 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
La mezcla que contenía 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-amina (1 equiv.) y 1-isopropil-3-isotiocianatobenceno (1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro de hierro (III) (1,2 equiv.) y se agitó durante 4 horas más. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido bruto de color pardo. La purificación mediante trituración con tolueno dio 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina en forma de un sólido pardo. HPLC = 3,63 min; EM: MH^{+} = 374.
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2. Síntesis de 4-((4-(2-(3-isopropilfenilamino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)piridin-2-ilcarbamoil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió HATU (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo-[d]imidazol-2-amina (1 equiv.) y 4-(dimetilamino)piridina (0,05 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el 4-((4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamoil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo resultante se purificó por HPLC. HPLC = 4,63 min; EM: MH^{+} = 599.
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3. Síntesis de N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-piperidin-4-ilacetamida
A 4-((4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamoil)-metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en agua y acetonitrilo se le añadió ácido trifluoroacético (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se congeló con nitrógeno líquido y la muestra liofilizada produjo N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-piperidin-4-ilacetamida. HPLC = 3,49 min; EM: MH^{+} = 499.
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Ejemplo 30 Síntesis de N-[4-({2-(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida 
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1. Síntesis de 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
La mezcla que contenía 4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-amina (1 equiv.) y 1-isopropil-3-isotiocianatobenceno (1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A esto se le añadió después cloruro de hierro (III) (1,2 equiv.) y se agitó durante 4 horas más. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre carbonato sódico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido bruto de color pardo. La purificación mediante trituración con tolueno dio 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina en forma de un sólido pardo. HPLC = 3,63 min; EM: MH^{+} = 374.
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2. Síntesis de 4-((4-(2-(3-isopropilfenilamino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)piridin-2-ilcarbamoil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético (1 equiv.) en N,N-dimetil formamida y N,N-disopropiletilamina (4 equiv.) se le añadió HATU (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. Se le añadió 5-(2-aminopiridin-4-iloxi)-N-(3-isopropilfenil)-1-metil-1H-benzo[d]-imidazol-2-amina (1 equiv.) y 4-(dimetilamino)piridina (0,05 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el 4-((4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamoil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo resultante se purificó por HPLC. HPLC = 4,63 min; EM: MH^{+} = 599.
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3. Síntesis de N-(4-(2-(3-isopropilfenilamino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)piridin-2-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida
A 4-((4-(4-(metilamino)-3-nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamoil)-metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en agua y acetonitrilo se le añadió ácido trifluoroacético (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se congeló con nitrógeno líquido y la muestra liofilizada produjo N-(4-(2-(3-isopropilfenilamino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)piridin-2-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida. HPLC = 3,49 min; EM: MH^{+} = 499.
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4. Síntesis de N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
A la mezcla que contenía N-(4-(2-(3-isopropilfenilamino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)piridin-2-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (1 equiv.), ácido acético glacial (2 equiv.), y formalina (7,5 equiv.) en tetrahidrofurano:metanol (1:1) se le añadió cianoborohidruro sódico (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se neutralizó con una solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el producto bruto. La purificación por HPLC produjo N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. HPLC = 3,51 min; EM: MH^{+} = 513.
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Ejemplo 31 Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]acetamida
55
Etapa 1
500
L-Prolinol (3,0 equiv.) se añadió a una mezcla de 2-cloro-N-{4-[4-(metilamino)-2-nitrofenoxi](2-piridil)}acetamida (1 equiv.) en acetonitrilo. La mezcla resultante se llevó a 60ºC. CL/EM mostró conversión cuantitativa después de agitar durante 1 hora. La reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen de disolvente y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua seguido de cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron produciendo el producto puro. EM: MH^{+} = 402,2.
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Etapa 2
56
Se hidrogenó 2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-N-[4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-acetamida en metanol en presencia de Pd/C durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró dando N-[4-(3-Amino-4-metilamino-fenoxi)-piridin-2-il]-2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-acetamida. EM: MH^{+} = 372,4.
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Etapa 3
57
Se añadió 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil isotiocianato a una solución de N-[4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridin-2-il]-2-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-acetamida en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La formación de tiourea se confirmó por CL/EM. Se añadió cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez finalizada la ciclación por CL/EM la mezcla de reacción se concentró y se añadió carbonato sódico acuoso hasta obtener un pH básico. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. EM: MH^{+} = 559,3.
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Ejemplo 32 Síntesis de (2S)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}pi- peridin-2-carboxamida
58
Etapa 1
580
Se añadió N-Boc homoprolina (1,0 equiv.) a una solución de la amino piridina (1,0 equiv.), BOP (2,0 equiv.) y diisopropiletilamina (3,0 equiv.) en DMF. La solución se calienta durante una noche a 60ºC. La solución se concentra en un rotavapor a aproximadamente un cuarto de su volumen original, después se vertió en agua y EtOAc. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y después salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se le añade sílice, y la solución se concentra. El producto se purifica después por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al
2% : DCM -> MeOH al 10% : DCM) produciendo el producto deseado MH^{+} = 472,5.
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Etapa 2
59
La nitroanilina se hidrogenó en metanol en presencia de Pd/C durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró dando fenilendiamina. EM: MH^{+} = 442,4.
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Etapa 3
60
Se añadió 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo isotiocianato a una solución de fenilendiamina en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La formación de tiourea se confirmó por CL/EM. Se añadió cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez finalizada la ciclación por CL/EM la mezcla de reacción se concentró y se añadió carbonato sódico acuoso hasta obtener un pH básico. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El grupo protector se retira tratando el producto bruto con HCl en dioxano durante 30 minutos a temperatura ambiente tras lo que el disolvente se retira. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. EM: MH^{+} = 529,5.
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Ejemplo 33 Síntesis de N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
61 
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Etapa 1
600 
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5-Bromo-2-fluoronitrobenceno (1,0 equiv.), ácido 4-piridilbórico (2,0 equiv.), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro paladio (II) con DCM se mezclan en dimetiléter de etilenglicol y carbonato sódico acuoso 2 M (4,0 equiv.). La solución se purga con argón durante 20 minutos y después se calienta durante una noche a 100ºC. En este momento la mezcla de reacción se enfría y después se vierte en agua y EtOAc. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se añade sílice, y la solución se concentra. El producto se purifica después por cromatografía en columna (gradiente de MeOH al 1% : DCM -> MeOH al 10% : DCM) produciendo el producto deseado. EM: MH^{+} = 219,2.
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Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
62
El compuesto de nitrofenilo se hidrogenó en metanol en presencia de Pd/C durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró dando la anilina deseada. EM: MH^{+} = 189,2.
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Etapa 3
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63
La anilina (1,0 equiv.) se enfrió en una mezcla bifásica de diclorometano y carbonato sódico (4,0 equiv.) a 0ºC. En este momento se añadió tiofosgeno (1,0 equiv.). La solución se dejó en agitación durante 30 minutos momento en el cual las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio.
\newpage
Etapa 4
64
Se añadió 2-fluoro-5-(4-piridil)fenil isotiocianato en forma de una solución en dcm a una solución de fenilendiamina en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La formación de tiourea se confirmó por cl/em. Se añadió cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez finalizada la ciclación por cl/em la mezcla de reacción se concentró y se añadió carbonato sódico acuoso hasta obtener un ph básico. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. EM: MH^{+} = 469,5.
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Ejemplo 34 Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida 
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65 
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Etapa 1
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650 
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Se añadió cloruro de cloroacetilo (1,4 equiv.) gota a gota durante 15 minutos a una solución en agitación de la amino piridina (1,0 eq.) y trietilamina (2,7 equiv.) en THF (1,2 l) a temperatura ambiente. Después de 2 horas CL muestra una conversión del 80% al producto deseado con una pequeña cantidad de material de partida y algo del producto bis acilado (<10%) también. La solución se concentra en un rotavapor a aproximadamente un cuarto de su volumen original, después se vertió en agua y EtOAc. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se añade sílice, y la solución se concentra. El producto se purifica después por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 30% : hexanos -> EtOAc al 60% : hexanos) produciendo el producto deseado (rendimiento del 39%).
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Etapa 2
66
Se añadió 4-metilpiperidina (2,8 equiv.) a una mezcla de 2-cloro-N-{4-[4-(metilamino)-2-nitrofenoxi](2-piridil)}acetamida (1 equiv.), y carbonato potásico (3,3 equiv.) en dimetilformamida. La mezcla resultante se llevó a 60ºC. CL/EM mostró conversión cuantitativa después de agitar durante 1 hora. La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua seguido de cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se pasó a través de un lecho de sílice y se eluyó con metanol al 10%/ cloruro de metileno. EM: MH^{+} = 400,2.
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Etapa 3
67
Se hidrogenó N-{4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi](2-piridil)}-2-(4-metilpiperidil)acetamida en presencia de Pd/C durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró dando N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-2-(4-metilpiperidil)acetamida. EM: MH^{+} = 370,2.
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Etapa 4
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68 
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Se añadió 3-(terc-butil)bencenisotiocianato a una solución de N-{4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-2-(4-metilpiperidil)acetamida en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La formación de tiourea se confirmó por CL/EM. Se añadió cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez finalizada la ciclación por CL/EM la mezcla de reacción se concentró y se añadió carbonato sódico acuoso hasta obtener un pH básico. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. EM: MH^{+} = 527,2.
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Ejemplos 35-68
Las gilcinamidas de los Ejemplos 35-68 se sintetizaron de una manera similar a la descrita anteriormente usando los materiales de partida y reactivos indicados.
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Ejemplo 35
Síntesis de N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida 
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69
EM: MH^{+} = 531,1.
\newpage
Ejemplo 36
Síntesis de 2-(4-metilpiperidin-1-il)-N-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
70
EM: MH^{+} = 539,1.
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Ejemplo 37
Síntesis de N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida
71
EM: MH^{+} = 531,1.
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Ejemplo 38
Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil])fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida
72
EM: MH^{+} = 557,1.
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Ejemplo 39
Síntesis de N-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida
73
EM: MH^{+} = 575,0.
\newpage
Ejemplo 40
Síntesis de N-[4-({2-[(2,4-difluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-metilpiperidin-1-il)acetamida
74
EM: MH^{+} = 549,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Síntesis de N-[4-({2-[(5-terc-butil-2-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi]piridin-2-il]-2-(4-metil-piperidin-1-il)acetamida
75
EM: MH^{+} = 545,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Síntesis de N-1-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-,N-2-di-etilglicinamida
76
EM: MH^{+} = 374,2.
\vskip1.000000\baselineskip
7600
EM: MH^{+} = 344,1.
\vskip1.000000\baselineskip
760
EM: MH^{+} = 501,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Síntesis de N-2-,N-2-dietil-N-1-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il]glicinamida
77 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: MH^{+} = 505,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Síntesis de N-2-,N-2-dietil-N-1-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}glicinamida
78 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: MH^{+} = 513,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Síntesis de N-2-,N-2-dietil-N-1-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il]glicinamida
79 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: MH^{+} = 505,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Síntesis de N-2-,N-2-dietil-N-1H4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}glicinamida
80
EM: MH^{+} = 531,1.
\newpage
Ejemplo 47
Síntesis de N-1-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-etil-N-2-propilglicinamida
81
EM: MH^{+} = 388,3.
810
EM: MH^{+} = 358,2.
8100
EM: MH^{+} = 515,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Síntesis de N-2-etil-N-1-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-propilglicinamida
82
EM: MH^{+} = 519,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Síntesis de N-2-etil-N-1-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-propilglicinamida
83
EM: MH^{+} = 527,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Síntesis de N-2-etil-N-1-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-propilglicinamida
84
EM: MH^{+} = 519,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Síntesis de N-2-etil-N-1-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-propilglicinamida
85
EM: MH^{+} = 545,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Síntesis de N-1-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-etil-N-2-propilglicinamida
86
EM: MH^{+} = 563,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Síntesis de N-1-[4-({2-[(2,4-difluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-etil-N-2-propilglicinamida
87
EM: MH^{+} = 537,1.
\newpage
Ejemplo 54
Síntesis de N-1-[4-({2-[(5-terc-butil-2-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-etil-N-2-propilglicinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
88
EM: MH^{+}== 533,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Síntesis de N-[4-({2-[(5-terc-butil-2-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-piperidin-1-ilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89
EM: MH^{+} = 531,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Síntesis de N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-piperidin-1-ilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
90
EM: MH^{+} = 552,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Síntesis de N-[4-({2-[(5-terc-butil-2-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
91
EM: MH^{+} = 414,1.
\vskip1.000000\baselineskip
910
EM: MH^{+} = 384,2.
\vskip1.000000\baselineskip
9100
EM: MH^{+} = 559,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
Síntesis de 2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
92
EM: MH^{+} = 571,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
Síntesis de 2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
93
EM: MH^{+} = 545,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
Síntesis de 2-azetidin-1-il-N-[4-({2-[(5-terc-butil-2-fluorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
94
EM: MH^{+} = 358,1.
\vskip1.000000\baselineskip
940
EM: MH^{+} = 328,1.
\vskip1.000000\baselineskip
9400
EM: MH^{+} = 503,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Síntesis de 2-azetidin-1-il-N-{4-[(2-{[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
95
EM: MH^{+} = 515,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Síntesis de 2-azetidin-1-il-N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il)acetamida
96
EM: MH^{+} = 524,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
Síntesis de 2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}acetamida
97
EM: MH^{+} = 429,1.
970
EM: MH^{+} = 399,2.
9700
EM: MH^{+} = 586,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
Síntesis de 2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]acetamida
98
EM: MH^{+} = 595,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(4-metoxipiperidin-1-il)acetamida
99
Etapa 1
990
1-N-Boc-4-hidroxipiperidina (1,0 eq.; O. Takuna, H. Yoshitaka, Y. Kaoru, O. Yoshitaka, M. Hideaki. Documento WO 2003018019. Preparation of Substituted 2-(1,1-Dioxaperhydro-1,4-thiazepin-7-il)acetamides for Treating Inflammatory Respiratory Disease) en THF (10 ml) se añadió a NaH (2,7 equiv.) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de 20 min, se añadió MeI (1,1 equiv.) gota a gota. Esta mezcla se agitó durante 2 h y después se inactivó con H_{2}O y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. EM: MH^{+} = 216,1 (MH^{+}-t-Bu). El material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y TFA (3:1) y se agitó durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria dando un aceite transparente. EM: MH^{+} = 116,0.
100
EM: MH^{+} = 416,1.
\vskip1.000000\baselineskip
1000
EM: MH^{+} = 386,2.
\vskip1.000000\baselineskip
10000
EM: MH^{+} = 573,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
Síntesis de N-{4-[(2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(4-metoxipiperidin-1-il)acetamida
101
EM: MH^{+} = 589,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
Síntesis de N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(3-metoxiazetidin-1-il)acetamida
102
1N-Boc-3-hidroxiazetidina (1,0 equiv.) en THF (10 ml) se añadió a NaH (2,6 equiv.) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de 20 min, se añadió Mel (1,1 equiv.) gota a gota. Esta mezcla se agitó durante 2 h y después se inactivó con H_{2}O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. EM: MH^{+} = 132,1 (MH^{+}-t-Bu). El material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y TFA (3:1) y se agitó durante una noche. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria dando un aceite transparente. EM: MH^{+} = 87,9.
103
EM: MH^{+} = 388,1.
\vskip1.000000\baselineskip
1003
EM: MH^{+} = 358,2.
\vskip1.000000\baselineskip
10003
EM: MH^{+} = 545,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
Síntesis de N-{4-[(2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2-(3-metoxiazetidin-1-il)acetamida
104
EM: MH^{+} = 561,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Síntesis de N-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}propanamida
105
1. Síntesis de N-[4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-propionamida
106
A una suspensión en agitación de 71a (1 equiv.) e iPr_{2}NEt (1,5 equiv.) en dioxano (4 ml) se le añadió cloruro de propionilo (2 equiv.) y se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió hidrazina (1 equiv.) y se agitó durante 2 horas. El producto bruto se concentró, y se repartió después entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y el residuo resultante se adsorbió sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0,5 : 99,5, 0,75 : 99,25, 1 : 99, 2 : 98, metanol-CH_{2}Cl_{2}) dio 310 mg de un sólido de color naranja brillante como 71b: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (s a, 1 H), 8,13 (d, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,74 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,74, 2,75 Hz 1 H), 7,11 (d, J = 9,61 Hz, 1 H),6,68(dd, J = 2,47, 2,47 Hz, 1 H), 3,065 (d, J = 3,85 Hz, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 1,141 (m, 3 H).
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2. Síntesis de N-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}propana- mida
107
Una suspensión de propionamida 71b (1 equiv.) y Pd al 10%/C (10% en moles) en metanol (4 ml) se cargó con H_{2} y la mezcla de reacción resultante se mantuvo en una atmósfera de H_{2} durante 1 h a ta. La mezcla se filtró y los sólidos restantes se lavaron minuciosamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron dando 272 mg de un residuo pardo como la fenilen diamina, que se siguió utilizando sin purificación adicional.
La diamina anterior (1 equiv.) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió 4-trifluorometil feniltioisocianato (1 equiv.). La reacción se mantuvo durante 16 h. Se añadió piridina (3 equiv.) a la reacción, seguido de cloruro férrico (1,1 equiv.). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a ta durante 16 h, después se suspendió en solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y se filtró con Celite. Los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se repartió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. La purificación por HPLC semi-prep dio 71c como la sal TFA. CLEM m/z 456,2 (MH^{+}), t_{R} = 3,21 min.
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Ejemplo 70 Síntesis de N-(4-{[1-metil-2-({4-[(trifluorometil)tio]fenil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il)propanamida
108
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 69 usando 4-trifluorometilfenil isotiocianato. CLEM m/z 488,2 (MH^{+}), R_{t} 3,72 min.
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Ejemplo 71 Síntesis de N-[4-({2-[(3-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]propanamida
109
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 69 usando 3-terc-butilfenil isotiocianato. CLEM m/z 444,3 (MH^{+}), R_{t} 3,47 min.
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Ejemplo 72 Síntesis de N-[4-({2-[(4-terc-butilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]propanamida
110
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 69 usando 4-terc-butilfenil isotiocianato. CLEM m/z 444,3 (MH^{+}), R_{t} 3,52 min.
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Ejemplo 73 Síntesis de N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] propanamida
111
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 69 usando 3-(2-fluoro-5-isotiocianato-fenil)-tetrahidrofurano. CLEM m/z 476,3 (MH^{+}), R_{t} 2,73 min.
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Ejemplo 74 Síntesis de 2-metoxi-N-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}aceta- mida
112
1. Síntesis de 2-metoxi-N-[4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-acetamida
113
A una solución de iPr_{2}NEt (6 equiv.) y DMF seca (8 ml) se le añadió ácido metoxiacético (2 equiv.). La solución resultante se mantuvo a ta durante 30 min, momento en el que se añadió HATU (2,2 equiv.), y se continuó agitando a ta durante 1 hora. Se añadió 76a (1 equiv.), el matraz se cerró herméticamente y la solución resultante se calentó a 50ºC durante una noche. El producto bruto se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se concentraron, y el residuo resultante se adsorbió sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0,5 : 99,5, 0,75 : 99,25,1 : 99, 2 : 98, metanol-CH_{2}Cl_{2}) dio 640 mg de un sólido de color naranja brillante como 76b: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67 (s a, 1 H), 8,15 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 8,04 (s a, 1 H), 7,965 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,807 (d, J = 2,2 Hz 1 H), 7,30 (dd, J = 2,75, 2,75 Hz, 1 H), 6,916 (d, J = 9,34 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 2,47, 2,48 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,06 (d, J = 5,22 Hz, 3 H).
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2. Síntesis de 2-metoxi-N-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} acetamida
114
Una suspensión de metoxiacetamida 76b (1 equiv.) y Pd al 10%/C (10% en moles) en metanol (4 ml) se cargó con H_{2} y la mezcla de reacción resultante se mantuvo en una atmósfera de H_{2} durante 1 h a ta. La mezcla se filtró y los sólidos restantes se lavaron minuciosamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron dando 272 mg de un residuo pardo como la fenilen diamina, que se siguió utilizando sin purificación adicional.
La diamina anterior (1 equiv.) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió 4-trifluorometil feniltioisocianato (1 equiv.). La reacción se mantuvo durante 16 h. Se añadió piridina (3 equiv.) a la reacción, seguido de cloruro férrico (1,1 equiv.). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a ta durante 16 h, después se suspendió en solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y se filtró con Celite. Los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se repartió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. La purificación por HPLC semi-prep dio 76c como la sal TFA. CLEM m/z 474,2 (MH^{+}), t_{R} = 2,24 min.
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Ejemplo 75 Síntesis de N-2-isopropil-N-1-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}glicinamida
115
1. Síntesis de éster terc-butílico del ácido {[4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamoil]-metil}-carbámico 
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116 
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A una solución de iPr_{2}NEt (4,5 equiv.) y DMF seca (75 ml) se le añadió ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (1,5 equiv.). La solución resultante se mantuvo a ta durante 30 min, momento en el que se añadió HATU (2 equiv.), y se continuó agitando a ta durante 1 hora. Se añadió 77a (1 equiv.), el matraz se cerró herméticamente y la solución resultante se calentó a 50ºC durante una noche. El producto bruto se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se concentraron, y el residuo resultante se adsorbió sobre SiO_{2}. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0,5 : 99,5, 0,75 : 99,25,1 : 99, 2 : 98, metanol-CH_{2}Cl_{2}) dio 4,11 g de un sólido de color naranja brillante como 77b.
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2. Síntesis de 2-amino-N-{4-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]-piridin-2-il}- acetamida 
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117 
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Una suspensión de 77b (1 equiv.) y Pd al 10%/C (10% en moles) en metanol (4 ml) se cargó con H_{2} y la mezcla de reacción resultante se mantuvo en una atmósfera de H_{2} durante 1 h a ta. La mezcla se filtró y los sólidos restantes se lavaron minuciosamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron dando 380 mg de un residuo pardo como la fenilen diamina, que se siguió utilizando sin purificación adicional.
La diamina anterior (1 equiv.) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió 4-trifluorometil feniltioisocianato (1 equiv.). La reacción se mantuvo durante 16 h. Se añadió piridina (3 equiv.) a la reacción, seguido de cloruro férrico (1,1 equiv.). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a ta durante 16 h, después se suspendió en solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y se filtró con Celite. Los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se repartió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron.
La glicina-amida anterior (1 eq se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 equiv.). La solución resultante se mantuvo a ta durante 16 h. El producto bruto se concentró, y después se neutralizó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron dando 20 mg de 77c en forma de un semi-sólido amarronado.
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3. Síntesis de N-2-isopropil-N-1-{4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]-amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}glicinamida 
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118 
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Una solución de 77c (1 equiv.) y acetona (2 equiv.) en MeOH (100 \mul) se mantuvo a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(OAc)_{3} (3 equiv.) y la suspensión resultante se continuó agitando durante 30 min. El producto bruto se concentró, después se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC semi-prep dando 77d como la sal TFA. CLEM m/z 499,1 (MH^{+}), t_{R} = 2,00 min.
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Ejemplo 76 Síntesis de N-1-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-isopropilglicinamida 
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119 
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Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 75 usando 3-(2-fluoro-5-isotiocianato-fenil)-tetrahidrofurano. CLEM m/z 519,2 (MH^{+}), R_{t} 1,80 min.
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Ejemplo 77 Síntesis de N-1-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-N-2-isopropilglicinamida 
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120 
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Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 75 usando 2-fluoro-5-trifluorometilfenil isotiocianato. CLEM m/z 517,3 (MH^{+}), R_{t} 2,02 min.
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Ejemplo 78 Síntesis de N-1-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-isopropilglicinamida
121
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 75 usando 4-fluoro-3-isopropilfenil isotiocianato. CLEM m/z 491,2 (MH^{+}), R_{t} 2,05 min.
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Ejemplo 79 Síntesis de N-1-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N-2-isopropilglicinamida
122
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 75 usando 2-fluoro-5-isopropilfenil isotiocianato. CLEM m/z 491,2 (MH^{+}), R_{t} 2,09 min.
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Ejemplo 80 Síntesis de N-2-ciclopentil-N-1-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3-ilfenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]glicinamida
123
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 75 usando ciclopropanona y 3-(2-fluoro-5-isotiocianato-fenil)-tetrahidrofurano. CLEM m/z 545,1 (MH^{+}), R_{t} 2,86 min.
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Ejemplo 81 Síntesis de 4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)-fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-ilcarbamato de 1-isopropilazetidin-3-ilo
124 
\newpage
Etapa 1
Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamoiloxi]-azetidina-1-carboxílico
125
A una suspensión de ácido 1 (1 equiv.) en THF seco (10 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (3,0 equiv.) y la reacción resultante se mantuvo a 0ºC durante 45 min dando una solución homogénea. Se añadió difenilfosforil azida (DPPA, 1,1 equiv.) y la reacción se mantuvo una noche permitiendo que el baño de refrigeración caducara. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La porción orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 X) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se suspendió en tolueno. A esta suspensión se le añadió N-BOC azetidin-2-ol (1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a y se mantuvo a 100ºC durante 1 h. Se permitió entonces que la reacción se enfriara a ta y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (3 X). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. El residuo bruto se adsorbió sobre SiO_{2} y se purificó por cromatografía ultrarrápida (9 : 1,4:1,2:1,1 : 1 hexanos-EtOAc) para formar 625 mg (70%) de un sólido de color naranja claro como 2: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,32 (s a, 1 H), 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,06 (dd a, J = 5,0, 10,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 2,5, 6,0 Hz, 1 H), 5,18 (dddd, J = 4,4, 4,4, 6,9, 6,9 Hz, 1 H), 4,25 (ddd, J =0,8, 6,9, 10,1 Hz, 2 H), 3,94 (ddd, J = 0,8, 4,4, 10,1 Hz, 2 H), 3,07 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1,43 (s a, 9H).
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Etapa 2
Síntesis de 3-[4-(3-Amino-4-metilamino-fenoxi)-piridin-2-ilcarbamoiloxi]-azetidina-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido
126
Una suspensión de nitroanilina 83b (1 equiv.) en MeOH seco (8 ml) se roció con argón durante 20 min. Se añadió Pd al 10%/C (0,1 equiv.) en una porción y el recipiente de reacción se selló con un tapón de corcho de tres vías equipado con un balón lleno de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y la reacción se mantuvo a ta durante 3 h. La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró dando 474 mg (94%) de un residuo pardo como 83c. El material se siguió usando sin purificación adicional: CLEM m/z 430,3 (MH^{+}), t_{R} = 2,07 min.
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Etapa 3
4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-ilcarbamato de 1-isopropilazetidin-3-ilo
127
Se añadió 4-trifluorometil feniltioisocianato (1,3 equiv.) a una solución de diamina 83c (1 equiv.) en DME seco (10 ml) y la reacción se mantuvo a ta durante 14 h. Se añadió piridina (3 equiv.) y la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió FeCl_{3} (1,2 equiv.) en una porción y la reacción resultante se mantuvo a 0ºC durante 5 min, después a ta durante 12 h. La reacción se concentró y se repartió con EtOAc y Na_{2}CO_{3} saturado. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con EtOAc. Las fases combinadas después se repartieron y se separaron. La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo bruto se adsorbió sobre SiO_{2} y se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos-acetona 2:1). El material resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se trató con TFA (1 ml) y la reacción resultante se mantuvo a ta durante 2 h. La reacción se concentró y se repartió con CH_{2}Cl_{2} y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 X). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con un exceso de acetona y NaB(OAc)_{3}H. La reacción se mantuvo a ta durante 14 h y después se concentró. El residuo se suspendió después en EtOAc y se lavó con solución acuosa 0,5 N de HCl (3 X). Las fases acuosas ácidas combinadas se hicieron básicas (pH = 8) mediante la adición de una solución 1 N de NaOH. La fase acuosa turbia resultante se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se purificó adicionalmente por HPLC preparativa y se reconstituyó como la sal mono mesilato dando 72 mg de 2 en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,10 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,2, Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,2 8,7 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 2,2, 5,9 Hz, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,50 (app dd, J = 6,8,11,7 Hz, 2 H), 4,24 (app dd, J =4,9, 11,7 Hz, 2 H), 3,49 (dddd, J = 6,6, 6,6, 6,6, 6,6 Hz, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM m/z 541,1 (MH^{+}), t_{R} = 2,03 min.
Ejemplo 82
En este ejemplo se describe la síntesis de diversos intermedios para usar en la formación del anillo de bencimidazol.
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Ejemplo 82a
4-fluoro-3-ciclopentil-1-nitrobenceno
128
En un recipiente de acero a presión con una barra de agitación, acetato sódico (4 equiv.), bromuro de tetrabutilamonio (1 equiv.) y Pd(dppf) Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (0,03 equiv.) se suspendieron en DMA (dimetilacetamida, 0,2 M). Se burbujeó nitrógeno durante 10 minutos, después se añadieron 2-fluoro-1-yodobenceno (1 equiv.) y ciclopenteno (5 equiv.). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 140ºC, 14 horas. El recipiente se enfrió después a TA, los contenidos se diluyeron (acetato de etilo), se lavaron sucesivamente con agua (2 x), NaHCO_{3} ac., NaCl, después se secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro, se filtraron y separaron hasta obtener un aceite. La cromatografía (acetato de etilo al 3% en hexanos sobre gel de sílice) proporciona un aceite de color verde pálido como una mezcla de isómeros de olefina (83%).
La hidrogenación con paladio sobre carbono (0,5 g al 10%p/p) en metanol (60 ml) a 0,55 MPa y TA convierte ambos en un solo alcano volátil, 2'fluorofenilciclopentano.
Una solución de 2'fluorofenilciclopentano en anhídrido acético (0,2 M) se enfrió a -10ºC. Se añadió ácido sulfúrico (para hacer un 1% v/v). Seguido de ácido nítrico (1,15 equiv.), gota a gota. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a TA. Después de 30 min a TA, TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en hielo, se extrajo en acetato de etilo 2x. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua, NaHCO_{3} ac., NaCl, después se secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro, se filtraron y se separaron hasta obtener un aceite. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 3% en hexanos sobre gel de sílice) proporciona 4-fluoro-3-ciclopentil-1-nitrobenceno (rendimiento del 48%).
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Ejemplo 82b
Síntesis de 1-terc-butil-4-fluorobenceno
En una bombona de acero se combinaron 4-terc-butil anilina (1 equiv.) y fluoruro de hidrógeno al 70%-piridina (25 g/g anilina). Después se añadió nitrito sódico (1,5 equiv.) en porciones durante 5 minutos. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente y después la bombona se cerró herméticamente y se calentó a 85ºC durante 1 h. La solución se inactivó después con agua/hielo y se extrajo con éter etílico. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato sódico y se concentraron dando 1-terc-butil-4-fluorobenceno.
RMN de ^{1}H (DMSO, \delta ppm): 1,22 (9 H, s), 7,07 (2 H, t), 7,38 (2 H, dd).
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Ejemplo 82c
Síntesis de 4-terc-butil-1-fluoro-2-nitrobenceno
Se disolvió 1-terc-butil-4-fluorobenceno (1 equiv.) en ácido sulfúrico concentrado (1,65 M) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo/agua. Después se añadió nitrato potásico (1 equiv.) en pequeñas porciones como para permitir que la temperatura de la reacción no superara los 7ºC. Una vez completada la adición la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos más, después se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice. (85%Hex:15%EtOAc) dando 4-terc-butil-1-fluoro-2-nitrobenceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,3 (9 H, s), 7,2 (1 H, dd), 7,62 (1 H, ddd), 8,03 (1 H, dd).
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Ejemplo 82d
Síntesis de 5-terc-butil-2-fluorobencenamina
A 4-terc-butil-1-fluoro-2-nitrobenceno en metanol se le añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (10%). La mezcla se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró dando 5-terc-butil-2-fluorobencenamina.
EM: MH^{+} = 168.
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Ejemplo 82e
Síntesis de 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanona
En un matraz de 3 bocas equipado con un termómetro interno se le añadió ácido sulfúrico y se enfrió a -10ºC en un baño de hielo/sal/agua. Se añadió 2'-fluoroacetofenona (1 equiv.) en ácido sulfúrico gota a gota durante 10 minutos mediante un embudo de adición para producir una solución de 0,2 M. Después se añadió ácido nítrico (1,15 equiv.) en ácido sulfúrico gota a gota a una velocidad para no superar los 5ºC. Una vez completada la adición la solución resultante se dejó en agitación durante 30 minutos. La solución se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (85%Hex: 15%EtoAc) sobre sílice dando 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanona.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 2,7 (3 H, s), 7,28 (1 H, t), 8,4 (1 H, m), 8,8 (1 H, dd).
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Ejemplo 82f
Síntesis de 1-fluoro-4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)benceno
Se añade KHMDS (1 equiv.) en tolueno gota a gota durante 5 minutos a una suspensión agitada de bromuro de trifenilfosfinametil (1,2 equiv.) en THF a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición se deja calentar la solución a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se enfría una segunda vez a -78ºC. Después se añade 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanona (1 equiv.) en THF a través de una cánula hacia la suspensión fría durante 10 minutos. Después se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. El disolvente se retira después a presión reducida, después se añade ciclohexano y la mezcla se calienta brevemente a reflujo, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se concentra. El producto bruto se purifica usando cromatografía ultrarrápida (85%Hex:15%EtoAc) sobre sílice dando 1-fluoro-4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)benceno.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 2,15 (3 H, s), 5,25 (2 H, d), 7,19 (1 H, t), 8,1 (1H, m), 8,2 (1 H, dd).
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Ejemplo 82g
Síntesis de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metiloxirano
Se disolvió 1-fluoro-4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)benceno (1 equiv.) en diclorometano y se enfrió a -10ºC usando un baño de hielo/sal/agua en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió MCPBA (1,5 equiv.) en diclorometano gota a gota y se permitió que la resultante solución se calentara a temperatura ambiente y se dejó en agitación 48 h. La solución se inactivó con sulfito sódico al 10%, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con diclorometano. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (85%Hex: 15%EtoAc) dando 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metiloxirano.
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RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,7 (3 H, s), 2,8 (1 H, d), 3,05 (1 H, d), 7,2 (1 H, t), 8,2 (1 H, m), 8,35 (1 H, dd).
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Ejemplo 82h
Síntesis de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanal
Se disolvió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metiloxirano (1 equiv.) en éter etílico (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió eterato de BF_{3} (0,87 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente y una vez completada la adición la solución se dejó en agitación durante 1 h. La solución después se inactivó con agua, se extrajo con éter etílico. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (85%Hex: 15%EtOAc) sobre sílice dando 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) propanal.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,5 (3 H, d), 3,9 (1 H, c), 7,2 (1 H, t), 8,15 (1 H, dd), 8,21 (1H, m), 9,7 (1 H, s).
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Ejemplo 82i
Síntesis de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilpent-4-enal
A una solución de acetato de paladio (0,1 equiv.), trifenilfosfina (0,2 equiv.), cloruro de litio (1,0 equiv.) en THF se le añadieron secuencialmente 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)propanal (1,1 equiv.) en THF, alcohol arílico (1,0 equiv.), trietilamina (1,2 equiv.) y trietilborano (2,4 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. El producto bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (85%Hex: 15%EtoAc) sobre sílice dando 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilpent-4-enal.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,5 (3 H, s), 2,6-2,85 (2 H, m), 5,1 (2 H, m), 5,5 (1 H, m), 7,2 (1 H, t), 8,2 (2 H, m), 9,7 (1 H, d).
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Ejemplo 82j
Síntesis de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilbutan-1,4-diol
Se disolvió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilpent-4-enal (1 equiv.) en diclorometano:metanol (3:1) y se enfrió a -78ºC. Después se burbujeó ozono a través de la solución hasta que se observó un color azul. Después se hizo pasar aire a través de la solución seguido de la adición de borohidruro sódico (5 equiv.). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera, se extrajo con diclorometano. Los componentes orgánicos se secaron con sulfato sódico y se concentraron dando 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilbutano-1,4-diol. El producto se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
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Ejemplo 82k
Síntesis de 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)-tetrahidro-3-metilfurano
A una solución de trifenilfosfina (2 equiv.) en diclorometano a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (1 equiv.). Después de 15 minutos se añadió 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilbutano-1,4-diol (1 equiv.) en diclorometano seguido de carbonato potásico (1 equiv.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla se le añadió agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (85%Hex:15%EtoAc) sobre sílice dando 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)-tetrahidro-3-metilfurano.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,45 (3 H, s), 2,2-2,4 (2 H, m), 3,85 (1 H, d), 3,9-4,05 (3 H, m), 7,2 (1 H, t), 8,15 (2 H, m).
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Ejemplo 82l
Síntesis de 4-fluoro-3-(tetrahidro-3-metilfuran-3-il)bencenamina
A 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)-tetrahidro-3-metilfuran en metanol se le añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (10%). La mezcla se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró dando 4-fluoro-3-(tetrahidro-3-metilfuran-3-il)bencenamina.
EM: MH^{+} = 196.
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Ejemplo 82m
Preparación de éster etílico del ácido [4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-carbámico 
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129 
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Se añadió cloroformiato de etilo (2 equiv.) a una solución en agitación de anilina 1 (1 equiv.) e iPr_{2}NEt (2 equiv.) en THF seco (14 ml) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a ta durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron dando un residuo de color naranja como 2. El residuo se disolvió en DMF (20 ml), se añadió hidrazina monohidrato (1 equiv.) y la reacción resultante se mantuvo a ta durante 14 h. El volumen de reacción se redujo y la solución restante se repartió entre EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las fases orgánicas combinadas se concentraron dando un sólido de color naranja como 3 que se siguió utilizando sin purificación adicional: CLEM m/z 333,3 (MH^{+}), t_{R} = 2,29 min.
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Ejemplo 82n
Síntesis de 4-(3-aminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol (3) 
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130 
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1 equivalente del compuesto 1 conocido (documento WO 9521452) en forma de una solución 1 M en THF seco se enfrió a -20ºC en atmósfera de argón. Después se añadieron 1,1 equivalentes del compuesto de grignard 2 (Aldrich) en forma de una solución 2 M en THF gota a gota mediante una jeringa. La reacción se agitó a -20ºC durante 20 min, se permitió que se calentara a temperatura ambiente, después se calentó brevemente a reflujo.
La solución se enfrió después en un baño de hielo y un exceso de HCl acuoso diluido se añadió cuidadosamente. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico para llevar el pH >7 y el producto se extrajo con acetato de etilo. La retirada del disolvente orgánico al vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexano). El compuesto 3 se purificó después adicionalmente recristalizando en una solución de hexano/acetato de etilo dando un aceite transparente con un rendimiento del 75%. CLEM m/z 275,3 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 82o
Síntesis de 3-[4-metoxi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-fenilamina
131
Al Compuesto 3 (1 equiv.) en DMF seca en forma de una solución 1 M se le añadieron 1,1 equiv. de hidruro sódico a temperatura ambiente. Se permitió que esta solución reaccionara durante 30 min. La solución se enfrió después a 0ºC y se añadieron 1,1 equiv. de metil yodo. La reacción se calentó después lentamente a temperatura ambiente y se añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se retiró dando el Compuesto 4 con la pureza suficiente. CLEM m/z 289,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 82p
Síntesis de 3-[1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-fenilamina
132
El Compuesto 3 se calentó a 150ºC en una solución 6 N de HCl mediante un reactor microondas durante 5 min. La solución se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. Después de retirar el disolvente, el intermedio se disolvió en etanol y se redujo sobre PtO en una atmósfera de hidrógeno gas. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el etanol se evaporó dando el Compuesto 5.
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Ejemplo 82q
Síntesis de [4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-amida del ácido 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-carboxílico
133
A 1 equiv. del Compuesto 1 en acetona en forma de una solución 1 M y 4 equiv. de carbonato potásico se le añadió 1 eq. de 2,2,2-trifluorometil triclorometansulfonato. La solución se calentó a reflujo brevemente, se enfrió, el disolvente se retiró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó proporcionando 2.
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Ejemplo 83 Síntesis de N-(4-{[2-({3-[4-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]fenil}amino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il)acetamida 
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134 
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El Compuesto 85a (1 equiv.) se disolvió en diclorometano hasta una solución 1 M en atmósfera de argón. Después se añadió DAST (Aldrich), 1 equiv., y se permitió que la solución reaccionara durante 1 h.
Se añadió agua, las fases se separaron, y el disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5%/DCM) dando el Compuesto 85b con un rendimiento casi cuantitativo. CLEM m/z 557,5 (MH^{+}), R_{t} 1,61 min.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 84-515
Los compuestos de la siguiente Tabla 1 (Ejemplos 84-515) se sintetizaron de una forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-83.
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TABLA 1
135
TABLA 1 (continuación)
136
TABLA 1 (continuación)
137
TABLA 1 (continuación)
138
TABLA 1 (continuación)
139
TABLA 1 (continuación)
140
TABLA 1 (continuación)
141
TABLA 1 (continuación)
142
TABLA 1 (continuación)
143
TABLA 1 (continuación)
144
TABLA 1 (continuación)
145
TABLA 1 (continuación)
146
TABLA 1 (continuación)
147
TABLA 1 (continuación)
148
TABLA 1 (continuación)
149
TABLA 1 (continuación)
150
TABLA 1 (continuación)
151
TABLA 1 (continuación)
152
TABLA 1 (continuación)
153
TABLA 1 (continuación)
154
TABLA 1 (continuación)
155
TABLA 1 (continuación)
156
TABLA 1 (continuación)
157
TABLA 1 (continuación)
158
TABLA 1 (continuación)
159
TABLA 1 (continuación)
160
TABLA 1 (continuación)
161
TABLA 1 (continuación)
162
TABLA 1 (continuación)
163
TABLA 1 (continuación)
164
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165
TABLA 1 (continuación)
166
TABLA 1 (continuación)
167
TABLA 1 (continuación)
168
TABLA 1 (continuación)
169
TABLA 1 (continuación)
170
TABLA 1 (continuación)
171
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TABLA 1 (continuación)
173
TABLA 1 (continuación)
174
TABLA 1 (continuación)
175
TABLA 1 (continuación)
176
TABLA 1 (continuación)
177
TABLA 1 (continuación)
178
TABLA 1 (continuación)
179
TABLA 1 (continuación)
180
TABLA 1 (continuación)
181
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
183
TABLA 1 (continuación)
184
TABLA 1 (continuación)
185
TABLA 1 (continuación)
186
TABLA 1 (continuación)
187
TABLA 1 (continuación)
188
TABLA 1 (continuación)
189
TABLA 1 (continuación)
190
TABLA 1 (continuación)
191
TABLA 1 (continuación)
192
TABLA 1 (continuación)
193
TABLA 1 (continuación)
194
TABLA 1 (continuación)
195
TABLA 1 (continuación)
196 
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Ejemplo 516 Ensayo de Filtración de Raf/Mek Tampones
Tampón de ensayo:
Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM
Tampón de lavado:
Hepes 25 mM, pH 7,4, pirofosfato sódico 50 mM, NaCl 500 mM
Reactivo de parada:
EDTA 30 mM
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Materiales
Raf, activo:
Upstate Biotech Nº 14-352
Mek, inactivo:
Upstate Biotech Nº 14-205
^{33}P-ATP:
NEN Perkin Elmer Nº NEG 602 h
Placas de ensayo de 96 pocillos:
placas de polipropileno Falcon con fondo en U Nº 35-1190
Aparato de filtración:
Millipore Nº MAVM 096 OR
Placas de filtración de 96 pocillos:
Millipore Immobilon 1 Nº MAIP NOB
Fluido de centelleo:
Wallac OptiPhase "SuperMix" Nº 1200-439
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de ensayo
Raf aproximadamente 120 pM
Mek aproximadamente 60 nM
^{33}P-ATP 100 nM
Tiempo de reacción 45-60 minutos a temperatura ambiente
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Protocolo de ensayo
Raf y Mek se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, EDTA 0,1 mM y DTT 1 mM) y se dosificaron 15 \mul por pocillo en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de polipropileno Falcon con fondo en U 96 pocillos Nº 35-1190). Los niveles de fondo de determinan en los pocillos que contienen Mek y DMSO sin Raf.
\newpage
A los pocillos que contenían Raf/Mek se les añadieron 3 \mul de 10X de un compuesto de ensayo inhibidor de quinasa raf diluido en DMSO al 100%. La reacción de actividad de quinasa raf se inició mediante la adición de 12 \mul por pocillo de ^{33}P-ATP diluido 2,5X en tampón de ensayo. Después de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con la adición de 70 \mul de reactivo de parada (EDTA 30 mM). Las placas de filtración se pre-humedecieron durante 5 min con etanol al 70%, y después se enjuagaron por filtración con tampón de lavado. Las muestras (90 \mul) de los pocillos de reacción se transfirieron entonces a las placas de filtración. Las placas de filtración se lavaron 6X con tampón de lavado usando un aparato de filtración Millipore. Las placas se secaron y se añadieron 100 \mul por pocillo de fluido de centelleo (Wallac OptiPhase "SuperMix" Nº 1200-439). Los CPM se determinan después usando un lector Wallac Microbeta 1450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 517 Ensayo 2: Detección de Raf Biotinilada Detección de Raf In Vitro
La actividad de diversas isoformas de serina/treonina quinasas Raf (por ejemplo, c-Raf, B-Raf y B-Raf mutante (V599E); véase, por ejemplo, "Mechanism of Activation of the RAF-ERK Signaling Pathway by Oncogenic Mutations of B-RAF", Cell 116: 855-867 (19 de marzo de 2004); y "Dynamic Changes in C-Raf Phosphorilation and 14-3-3 Protein Binding in Response to Growth Factor Stimulation - Differential Roles Of 14-3-3 Protein Binding Sites", Journal of Biological Chemistry 279(14): 14074-14086 (2 de abril e 2004)) puede medirse proporcionando ATP, sustrato MEK, y ensayando la transferencia del resto fosfato al resto MEK. Las isoformas recombinantes de Raf se obtuvieron por purificación a partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante humano Raf. La quinasa recombinante inactiva MEK se expresó en E. coli y se marcó con Biotina después de la purificación. Para cada ensayo, los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO y después se mezclaron con Raf (0,50 nM) y quinasa inactiva biotina-MEK (50 nM) en tampón de reacción más ATP (1 \muM). Las reacciones se incubaron posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron mediante la adición de EDTA 0,5 M. La mezcla de reacción detenida se transfirió a una placa revestida con neutradavina (Pierce) y se incubó durante 1 hora. El producto fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia resuelto en el tiempo DELFIA (Wallac), usando un anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y anti-conejo marcado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia resuelta con el tiempo se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para una inhibición del 50% (CI_{50}) se calculó mediante regresión no lineal usando un programa de análisis de datos XL Fit.
Usando los procedimientos del Ejemplo 517, se mostró que los compuestos de los Ejemplos 1-466, 468-476 y 478 tenían una actividad inhibidora de quinasa raf a una CI_{50} de menos de 10 \muM.
Aunque se han ilustrado y descrito las realizaciones preferidas de la invención, se entenderá que pueden hacerse diversos cambios a la misma sin alejarse del alcance de la invención.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula (I):
197
en la que,
X_{1} y X_{3} se seleccionan independientemente entre N, -NR_{4}-, -O- o -S-, en la que R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de X_{1} y X_{3} debe ser N o -NR_{4}-;
X_{2} es -NH- o -(CH_{2})_{m}-, en la que m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
A_{1} es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquialquilo inferior, heterocicloalquilalquilo inferior, alquilheterocicloalquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquiloxialquilheterocicloalquilo inferior, o heteroarilalquilo inferior;
R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior;
cada R_{3} y R_{3}' se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y
p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable; y
en la que,
alquilo inferior incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos que tienen 1-6 átomos de carbono; y
alcoxi inferior se refiere a RO- en la que R es un alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y
R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable.
\newpage
3. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (III):
199
en la que,
X_{1} es -NR_{4}-, -O- o -S-, en la que R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 de fórmula (IV):
200
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (V):
201
en la que
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 de fórmula (VI):
202
en la que
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{10} y R_{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4 en el que X_{1} es -NR_{4}-.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 5, 6 y 7 en el que R_{4} es hidrógeno.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 5, 6 y 7 en el que R_{4} es metilo.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 en el que X_{2} es -NH-.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 en el que A_{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil)tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-2,3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilalquilo, 4-amino(imino)metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxi pirrolidin-1-ilo, dialquilaminopirrolidin-1-ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, y (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenilo.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 en el que A_{1} tiene la estructura:
203
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxi, haloalquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 12 en el que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciano, hidroxi, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, trifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5 en el que R_{1} tiene la estructura:
204
en la que
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{4} es -CH- o N
R_{10} y R_{12} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquilsulfonilo inferior, haloalquilsulfonilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R_{11} es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiloxi inferior, haloalquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 14 en el que n es 1.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 14 en el que R_{10} y R_{12} son hidrógeno o alquilo inferior.
17. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R_{11} es alquilo inferior.
18. El compuesto de la reivindicación 6 que es 2-(4-etilpiperazin-1-il)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)oxi]-piridin-2-il}acetamida.
19. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores eficaz para inhibir la actividad Raf en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un procedimiento in vitro para inhibir el desarrollo de células cancerígenas, que comprende administrar a las células un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en la inhibición de la actividad de quinasa Raf en un sujeto humano o animal.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en el tratamiento de un trastorno de cáncer en un sujeto humano o animal, siendo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 eficaz para inhibir la actividad de la quinasa Raf en el sujeto humano o animal.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 en el que dicho cáncer es melanoma, cáncer de tiroides papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, o cáncer de pulmón.
24. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en el tratamiento de un trastorno de cáncer dependiente de hormonas en un sujeto humano o animal, siendo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 eficaz para inhibir la actividad de quinasa Raf en el sujeto humano o animal.
25. Un compuesto de la reivindicación 24 en el que el cáncer dependiente de hormonas es cáncer de mama o cáncer de próstata.
26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar en el tratamiento de un trastorno de cáncer hematológico en un sujeto humano o animal, siendo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 eficaz para inhibir la actividad de quinasa Raf en el sujeto humano o animal.
27. Una composición o compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 19, 22, 24 y 26 que comprende adicionalmente administrar al sujeto humano o animal al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
28. Una composición o compuesto de la reivindicación 27 en el que el al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona entre dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
29. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usar como un producto farmacéutico.
30. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
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