JP2007509059A

JP2007509059A - 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン

Info

Publication number: JP2007509059A
Application number: JP2006535368A
Authority: JP
Inventors: サビスリラマーシー，; パウルエー．レノーウェ，; シャラダサブラマニアン，
Original assignee: カイロンコーポレイション
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2007-04-12
Also published as: AU2004281154A1; WO2005037285A1; EP1680122A1; US20090317359A1; IL174470A0; US20050085482A1; MXPA06003607A; US7691866B2; US20050084835A1; KR20070029110A; CA2542329A1; CN1882345A

Abstract

ヒトまたは動物においてＲａｆキナーゼ活性を阻害する、式（Ｉ−ＩＶ）

を有する新しい置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン化合物類、組成物および方法が提供される。上記新しい化合物類組成物類は単独で、またはＲａｆキナーゼ介在性疾患、例えば癌などを処置するための少なくとも１種類の追加的因子と組合わせて使用される。上記置換基は請求項において定義される。本発明は、この種の処置を必要とするヒト被験体または動物被験体を治療する方法であって、上記式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物の治療的有効量を単独で、またはその他の抗癌剤と組み合わせて前記被験体に投与することを含む方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は新しい置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン化合物および薬学的に受容可能なその塩類、エステル類またはプロドラッグ類、上記新しい化合物類と薬学的に受容可能なキャリアとからなる組成物類、および癌の予防または処置のための上記新しい化合物類の単独使用または少なくとも１種類の追加的治療薬との組み合わせ使用に関するものである。

（発明の背景）
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、外的細胞刺激に応答する複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナリングモジュールの必須コンポーネントである。Ｒａｆ遺伝子は、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが知られている高度に保存されたセリン−スレオニン特異的プロテインキナーゼ類をコードする。それらは、受容体チロシンキナーゼ類、ｐ２１ｒａｓ、Ｒａｆプロテインキナーゼ類、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベータまたはＭＡＰＫＫ）キナーゼ類およびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼ類からなると考えられるシグナル形質導入経路の一部であり、これらは究極的には転写因子をリン酸化する。この経路において、Ｒａｆキナーゼ類はＲａｓによって活性化され、二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの２つのイソ型（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる）をリン酸化し、活性化する。Ｍｅｋイソ型は両方ともマイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ；細胞外リガンド調節キナーゼ１および２、またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる）を活性化する。ＭＡＰＫは転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、このときＭＡＰＫの転写プログラムを作動させる。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼの関与は多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、癌化トランスフォーメーションおよびアポトーシスなどに影響を与え、調節する。

多くのシグナリング経路におけるＲａｆの重要な役割および位置はともに、哺乳動物細胞における無調節、優性の抑制性Ｒａｆ突然変異体を使用した研究並びに生化学的および遺伝的技術モデル生物を用いる研究から証明されている。多くの場合、細胞チロシンリン酸化を刺激する受容体類によるＲａｆの活性化は、Ｒａｓの活性に依存し、ＲａｓがＲａｆの上流で作用することを示唆する。活性化すると、Ｒａｆ−１はＭｅｋ１を活性化し、そのシグナルを下流のエフェクター、例えばＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）などに伝達する（非特許文献１）。Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼ類は動物細胞の増殖に関連する主要なＲａｓエフェクターであると考えられる（非特許文献２）。

Ｒａｆキナーゼには、Ｒａｓと相互作用する能力、ＭＡＰＫキナーゼ経路を活性化する能力、組織分布、および亜細胞性局在が異なる３種類の明白なイソ型、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆ、がある（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。

最近の研究は、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ突然変異がメラノサイト新形成開始の決定的段階であることを示した（非特許文献６）。さらに最も最近の研究は、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける活性化突然変異がメラノーマの約６６％、結腸癌の１２％および肝臓癌の１４％に起きることを明らかにした（非特許文献７）（非特許文献８）（非特許文献９）。

Ｒａｆキナーゼ・レベルにおけるＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のインヒビタ類は、過剰発現または突然変異した受容体チロシンキナーゼ類、活性化細胞内チロシンキナーゼ類を有する腫瘍、異常発現したＧｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプター蛋白）を有する腫瘍並びにＲａｆ自体に活性化突然変異がある腫瘍に対する治療薬として有効である可能性がある。初期臨床試験において、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼインヒビタは癌治療における治療薬として有望であることが示された（非特許文献１０；非特許文献１１）。

ＲＮＡアンチセンス技術を適用して細胞系のＲａｆ発現を破壊すると、ＲａｓおよびＲａｆ介在性腫瘍形成が両方とも抑制されることが示された（非特許文献１２；非特許文献１３）。

数種のＲａｆキナーゼインヒビタがｉｎｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎｖｉｖｏアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の抑制に効果をあらわすことが報告された（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７などを参照）。その他の特許および特許出願は、白血病の処置に（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ．Ｎｏｓ．６，２６８，３９１，ａｎｄ６，２０４，４６７，ａｎｄｐｕｂｌｉｓｈｅｄＵ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏｓ．２００２０１３７７７４；２００２００８２１９２；２００１００１６１９４；ａｎｄ２００１０００６９７５などを参照）または乳癌の処置に（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ．Ｎｏｓ．６，３５８，９３２，５，７１７，１００，６，４５８，８１３，６，２６８，３９１，ａｎｄ６，２０４，４６７，ａｎｄｐｕｂｌｉｓｈｅｄＵ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．２００１００１４６７９などを参照）Ｒａｆキナーゼインヒビタを使用することを提案している。
米国特許第６３９１６３６号明細書米国特許第６３５８９３２号明細書米国特許第６０３７１３６号明細書米国特許第５７１７１００号明細書米国特許第６４５８８１３号明細書米国特許第６２０４４６７号明細書米国特許第６２６８３９１号明細書Ｃｒｅｗｓら、Ｃｅｌｌ、１９９３年、７４：２１５Ａｖｒｕｃｈら、、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４年、１９：２７９Ｍａｒｉａｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００年、３５１：２８９−３０５Ｗｅｂｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、１９：１６９−１７６Ｐｒｉｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５年、１５：６４３０−６４４２Ｐｏｌｌｏｃｋら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ、２００２年、２５：１−２Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７：９４９−９５４Ｙｕｅｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、６２：６４５１−６４５５Ｂｒｏｓｅら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、６２：６９９７−７０００Ｃｒｕｍｐ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ、２００２年、８：２２４３−２２４８，Ｓｅｂａｓｔｉｅｎら、ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｓｉｇｎ、２００２年、８：２２４９−２２５３Ｋｏｌｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９１年、３４９：４１６−４２８Ｍｏｎｉａら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９９６年、２（６）：６６８−６７５

（発明の要旨）
式（Ｉ）で表される新しい置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_１およびＸ_２は、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも１つはＮであるという条件で、ＮまたはＣＨから独立的に選択される；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−であり；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであり、ＡＡは置換または非置換アミノ酸であり；
Ａ_１は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、複素環式アルキル、複素環式アルキルアルキル、複素環式アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシル；またはＲ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換複素環式アルキルまたはヘテロアリール基を形成し；上記破線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルである；
Ｒ_６およびＲ_７は水素および置換または非置換アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルであり；またはＲ_６およびＲ_７は一緒になって置換または非置換複素環またはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、複素環式アルキル、複素環式アルキルオキシ、複素環式アルキルアミノ、二複素環式アルキルアミノ、複素環式アルキルオキシアルキル、複素環式アルキルアミノアルキル、（アルキル）（複素環式アルキル）アミノアルキル、二複素環式アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである前記化合物；または
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

その他の実施形態において、式（ＩＩ）で表される新しい置換キナゾリンまたはイソキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_１、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される前記化合物；または
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

その他の実施形態において、式（ＩＩＩ）で表される新しい置換キナゾリンおよびキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_２、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ４は上記のように定義される前記化合物；または
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

その他の実施形態において、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で表される新しいキナゾリンおよびキノキサリン化合物であって：

上記式中、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される前記化合物；
またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

また別の実施形態において、式（Ｖ）で表される新しい置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される化合物；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ類が提供される。

また別の実施形態において、式（ＶＩ）で表される新しい置換キナゾリンおよびイソキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_１、Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される前記化合物；またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

また別の実施形態において、式（ＶＩＩ）で表される新しい置換キナゾリンおよびキノリン化合物であって：

上記式中、Ｘ_２、Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

また別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で表される新しい置換キナゾリンおよびキノキサリン化合物であって：

上記式中Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

その他の局面において、本発明はＲａｆ関連性疾患の治療を必要とするヒト被験体または動物被験体の前記Ｒａｆ関連性疾患を治療する方法であって、前記対象の腫瘍増殖を減弱または阻止するのに十分な量の式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。

また別の局面において、本発明はＲａｆ関連性疾患の治療を必要とするヒト被験体または動物被験体の前記Ｒａｆ関連性疾患を治療する方法であって、前記対象の腫瘍増殖を減弱また阻止するのに十分な式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物を、少なくとも１種類の追加的癌治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法を提供する。

また別の局面において、本発明は式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物の少なくとも１種類を癌治療に一般的に使用される１種類以上の癌治療薬と組み合わせて含む治療組成物を提供する。

本発明の化合物は、癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の癌腫）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）および腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）を含む癌の処置に有効である。

本発明はさらに、本発明の詳細な説明の部に記載される組成物、使用法および製法を提供する。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の一局面により、式（Ｉ）で表される新しい置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩類、エステルまたはプロドラッグであって：

上記式中、Ｘ_１およびＸ_２は、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも１つがＮであるという条件で、ＮまたはＣＨから独立的に選択され；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであり、ＡＡは置換または非置換アミノ酸であり；
Ａ_１は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、複素環式アルキル、複素環式アルキルアルキル、複素環式アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキルまたはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシルである；またはＲ_１はＲ２と一緒になって置換または非置換複素環式アルキルまたはヘテロアリール基を形成し；破線は単結合または二重結合をあらわす；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は水素および置換または非置換アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキル複素環、およびヘテロアリールアルキルであり；またはＲ６およびＲ７は一緒になって置換または非置換複素環またはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、複素環式アルキル、複素環式アルキルオキシ、複素環式アルキルアミノ、二複素環式アルキルアミノ、複素環式アルキルオキシアルキル、複素環式アルキルアミノアルキル、（アルキル）（複素環式アルキル）アミノアルキル、二複素環式アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである；または
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中、Ｘ_１、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される前記化合物；またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中、Ｘ_２、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３，Ｒ_３’およびＲ_４は上記のように定義される化合物；または
それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中、Ｙ、Ｚ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；
またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが提供される。

上記式中、Ｘ_１、Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中、Ｘ_２、Ａ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

上記式中Ｚ、Ａ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’およびＲ_４が上記のように定義される前記化合物；または
それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩が提供される。

また別の局面において、本発明は癌などのＲａｆ関連性疾患に罹ったヒト被験体または動物被験体を治療する方法を提供する。例えば本発明はこの種の治療を必要とするヒト被験体または動物被験体を治療する方法であって、上記式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物の治療的有効量を単独で、またはその他の抗癌剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法を提供する。

その他の局面において、本発明はＲａｆ関連性疾患の治療を必要とするヒト被験体または動物被験体における前記疾患を治療する方法であって、前記対象における腫瘍増殖を弱めまたは阻止するのに有効な量の式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。

また別の局面において、本発明はＲａｆ関連性疾患の治療を必要とするヒト被験体または動物被験体においける前記疾患を治療する方法であって、前記対象における腫瘍増殖を弱めまたは阻止するのに有効な量の式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも１種類の追加的癌治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法を提供する。組み合わせ治療剤として使用される多数の適切な抗癌剤が本発明の方法に使用するために考慮される。実際本発明は、非制限的に、次のような多くの抗癌剤の投与を考慮する：アポトーシスを誘発する因子；ポリヌクレオチッド類（例えばリボザイム類）；ポリペプチド類（酵素類など）；薬剤類；生物学的模擬物質；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；抗代謝産物剤；ホルモン；白金化合物類；抗癌剤、トキシンおよび／または放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的反応調節物質（例えばインターフェロン［例、ＩＦＮ−ａなど］およびインターロイキン［例、ＩＬ−２など］）；養子免疫療法剤；造血性増殖因子；腫瘍細胞分化を誘発する因子（例：ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸など）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド類；腫瘍ワクチン；血管新生インヒビタなど。開示された式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物と同時投与するのに適した化学療法化合物および抗癌治療のその他の多数の例が当業者には公知である。

好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発または刺激する因子を含む。アポトーシスを誘発する因子は、非制限的に、放射線；キナーゼインヒビタ類（上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼインヒビタ、血管内皮増殖因子受容体［ＶＥＧＦＲ］キナーゼインヒビタ、線維芽細胞増殖因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼインヒビタ、血小板由来増殖因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼインヒビタ、およびＢｃｒ−Ａｂ１キナーゼインヒビタ、例えばグリーヴェク（商標）［イマティニブメシレートまたはＳＴＩ−５７１］など）；アンチセンス分子類；抗体類［例：ヘルセプチン（商標）抗−ＨＥＲモノクローナル抗体およびリツキサン（商標）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体］；抗エストロゲン類［例：ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン類［例：フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド類］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビタ類［例：セレコキシブ（商標）、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）］；および癌化学療法剤［例：イリノテカン（カンプトサル（商標））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ（商標））、デカルバジン（ＤＴＩＣ（商標））、デキサメサゾン、ミトキサントロン、ミロタルグ（商標）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ドセタキセル（タキソター（商標）またはタキソール、デカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（商標）（ゲフィチニブ））；細胞シグナリング分子類；セラミド類およびサイトカイン類；およびスタウロスプリンなどを含む。

その他の局面において、本発明は、対象のヒトまたは動物に適切に投与できる薬学的に受容可能なキャリアと一緒になった式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）で表される少なくとも１種類の化合物を、単独でまたはその他の抗癌剤と共に含む医薬組成物を提供する
その他の局面において、本発明は本明細書に記載される式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物の製法を提供する。

また別の局面において、本発明は酵素ｒａｆキナーゼのインヒビタである化合物を提供する。上記酵素はｐ２１^ｒａｓの下流エフェクターであるから、これらのインヒビタはｒａｆキナーゼ経路の阻害が必要であるヒトまたは動物、例えばｒａｆキナーゼ介在性腫瘍および／または癌細胞増殖の処置が必要であるヒトまたは動物に使用するための医薬組成物において有用である。特に、これらの化合物はヒトまたは動物、例えばネズミ、の癌の処置に有用である。なぜならばこれらの癌の進行は、ｒａｓ蛋白シグナル・トランスダクション・カスケードに依存しており、そのためｒａｆキナーゼ活性の阻害による上記カスケードの中断による処置に感受性を有するからである。よって、本発明の化合物は例えば癌腫（肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸など、骨髄性疾患（骨髄性白血病など）または腺腫（結腸絨毛腺腫など）のような充実癌の処置に有用である。

“Ｒａｆインヒビタ”とは本明細書では、以下に概略説明されるＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイで測定して、Ｒａｆキナーゼ活性に関するＩＣ_５０が多くとも約１００μＭ、より一般的には多くとも約５０μＭである化合物を言う。本発明の化合物による阻害が証明されるＲａｆキナーゼの好ましいイソ型にはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）がある。“ＩＣ_５０”とは、酵素（例えばＲａｆキナーゼ）の活性を最大の半分にまで減らすインヒビタ濃度である。本発明の代表的化合物類はＲａｆに対する阻害活性を示すことが発見された。本発明の化合物は、本明細書に記載されるＲａｆキナーゼアッセイで測定して、Ｒａｆに関して多くとも約１０μＭ、より好ましくは多くとも約５μＭ、さらにより好ましくは多くとも約１μＭ、そして最も好ましくは多くとも約２００ｎＭのＩＣ５０を示すのが好ましい。

用語“アルキル”はヘテロ原子を含まないアルキル基を言う。したがってこの用語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含む。上記用語は直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。これらは非制限的に、例として下記に列挙するものを含む：−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）など。上記用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような環状アルキル基、および上に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されたこの種の環も含む。したがって用語アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基、第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は炭素原子１ないし１２個を有する直鎖および分岐鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。

ここに使用する“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６個を有する置換または非置換の直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。代表的低級アルキル基には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどがある。低級アルキル基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換されていてもよい。ハロ置換およびヒドロキシ置換低級アルキルの代表としてはクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチルなどがある。その他の適切な置換低級アルキル部分は、例えばアラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルを含む。

本明細書に使用する“低級アルコキシ”はＲＯ−を指す。ここでＲは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表的例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。

本明細書に使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。“ハロアルキル”は１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。用語“ハロ低級アルキル”は１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を指す。用語“ハロアルコキシ”は１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。用語“ハロ低級アルコキシ”は１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を言う。

“アミノ”は本明細書では基−ＮＨ_２を指す。用語“アルキルアミノ”は本明細書では基−ＮＲＲ’で表され、ここでＲおよびＲ’は各々独立的に水素または低級アルキルから選択される。用語“アリールアミノ”は本明細書では基−ＮＲＲ’で表され、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである。用語“アラルキルアミノ”は本明細書では基−ＮＲＲ’で表され、ここでＲは低級アラルキルで、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。

用語アミノ酸はＤ−またはＬ−立体化学を有するアルファおよびベータアミノ酸の両方を指し、非制限的に、２０の一般的アミノ酸に見いだされるもの以外の側鎖を有する合成、非天然アミノ酸を含む。非天然アミノ酸は商業的に入手でき、またはＵＳ５，４８８，１３１およびその参考文献によって製造することができる。アミノ酸はそれらのアミノ、カルボキシまたは側鎖基に修飾を含むようにさらに置換することができる。これらの修飾はペプチド合成に一般的に用いられる多数の保護基を含む。

用語“アルコキシアルキル”は−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２を指し、ここでａｌｋ_１はアルキルまたはアルケニルで、ａｌｋ_２はアルキルまたはアルケニルである。用語“低級アルコキシアルキル”はａｌｋ_１が低級アルキルまたは低級アルケニル、ａｌｋ_２が低級アルキルまたは低級アルケニルであるアルコキシアルキルを指す。用語“アリールオキシアルキル”は基−アルキル−Ｏ−アリールを指す。用語“アラルコキシアルキル”は基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルであり、ここでアラルキルは低級アラルキルである。

用語“アルコキシアルキルアミノ”は本明細書では基−ＮＲ−（アルコキシアルキル）であり、ここでＲは一般的には水素、低級アラルキル、または低級アルキルである。本明細書では用語“アミノ低級アルコキシアルキル”は、アルコキシアルキルが低級アルコキシアルキルであるアミノアルコキシアルキルを言う。

用語“アミノカルボニル”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を指す。“置換アミノカルボニル”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ここでＲは低級アルキルで、Ｒ’は水素または低級アルキルである。用語“アリールアミノカルボニル”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ここでＲはアリールで、Ｒ’は水素、低級アルキルまたはアリールである。“アラルキルアミノカルボニル”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ここでＲは低級アラルキルで、Ｒ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである。

“アミノスルホニル”は本明細書では基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２を言う。“置換アミノスルホニル”は本明細書では基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲＲ’であり、ここでＲは低級アルキルでＲ’は水素または低級アルキルである。用語“アラルキルアミノスルホニルアリール”は本明細書では基−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アラルキルであり、前記アラルキルは低級アラルキルである。

“カルボニル”は二価基−Ｃ（Ｏ）−である。

“カルボニルオキシ”は一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏを指す。このような基はエステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを含み、ここでＲは低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたは低級アラルキルである。用語“カルボニルオキシシクロアルキル”は本明細書では一般に“カルボニルオキシカルボシクロアルキル”および“カルボニルオキシヘテロシクロアルキル”の両方を指す。すなわちＲはそれぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。用語“アリールカルボニルオキシ”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを指し、ここでアリールは単環または多環式、炭素環式または複素環式アリールである。用語“アラルキルカルボニルオキシ”は本明細書では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルであり、前記アラルキルは低級アラルキルである。

用語“スルホニル”は本明細書では基−ＳＯ_２−を指す。“アルキルスルホニル”は構造−ＳＯ_２Ｒ−を有する置換スルホニルであり、上記式中、Ｒはアルキルである。本発明の化合物に用いられるアルキルスルホニル基は一般的にはその主鎖構造に１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。したがって本発明に用いられる典型的アルキルスルホニルは例えばメチルスルホニル（すなわちＲはメチル）、エチルスルホニル（すなわちＲはエチル）、プロピルスルホニル（すなわちＲはプロピル）などである。用語“アリールスルホニル”は本明細書では基−ＳＯ_２−アリールを指す。用語“アラルキルスルホニル”は本明細書では基−ＳＯ_２−アラルキルを指し、上記アラルキルは低級アラルキルである。用語“スルホンアミド”は本明細書では−ＳＯ_２ＮＨ_２である。

本明細書に使用される用語“カルボニルアミノ”は二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、上記アルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基に置換されてもよい。このような基はカルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのような部分を含む。上記式中、Ｒは直鎖または分岐鎖低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたは低級アラルキルである。用語“低級アルキルカルボニルアミノ”は、Ｒがその主鎖に１ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキルである、アルキルカルボニルアミノを言う。用語“アリールカルボニルアミノ”は基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒであり、上記式中のＲはアリールである。同様に、用語“アラルキルカルボニルアミノ”は、Ｒが低級アラルキルであるカルボニルアミノである。本明細書に用いられる用語“アミノカルボニル”は二価基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を指し、ここでカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は上記のように低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基に置換されてもよい。

本明細書に使用される用語“グアニジノ”または“グアニジル”はグアニジン、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２から誘導される部分である。このような部分は形式二重結合を担う窒素原子（グアニジンの“２”−位置、例えばジアミノメチレンアミノ、（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ＝ＮＨ−）に結合したものと、形式単結合を担ういずれかの窒素原子（グアニジンの“１”および／または“３”−位置、例えばＨ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）に結合したものを含む。いずれの窒素原子に結合する水素原子も適切な置換基、例えば低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルなどで置換できる。

本明細書に使用される用語“アミジノ”は部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（基は“Ｎ^１”窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（基は“Ｎ^２”窒素にある）を言い、ＲおよびＲ’は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルでよい。

“シクロアルキル”は単環または多環式、複素環式または炭素環式アルキル置換基を指す。典型的シクロアルキル置換基は３ないし８個の主鎖（すなわち環）原子を有し、上記各主鎖原子は炭素またはヘテロ原子である。用語“複素環式アルキル”は本明細書では環構造に１ないし５、より一般的には１ないし４のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を言う。本発明の化合物に使用される適切なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。代表的複素環式アルキル部分は、例えばモルホリノ、ピペラチニル、ピペラジニルなどを含む。炭素環式アルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基に関して用いる場合、用語“多環式”は融合および非融合アルキル環状構造を指す。このような多環式構造の例としては３つ以上のアームによって結合した２つの橋頭原子を有する二環式化合物がある。二環式構造の一例はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、この化合物では橋頭原子が、それぞれ２、２、および１個の炭素原子を有する３本のアームによって結合している。

本明細書で使用される用語“置換複素環”または“複素環式基”または複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の３−または４員環、または窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１ないし３個を含む５または６員環を言う；上記５員環は０ないし２つの二重結合を有し、上記６員環は０ないし３つの二重結合を有し；上記窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく；上記窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく；任意の上記複素環がベンゼン環または別の５−または６−員複素環に上記のように独立的に融合している任意の二環基を含む。用語“複素環”は、窒素がヘテロ原子である環、並びに部分的および完全に飽和した環を含む。好ましい複素環は例えば：ジアゼピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルおよびベンゾチエニルなどである。

複素環部分は置換されていなくてもよく、ヒドロキシル、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、ここでＲは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから独立的に選択される種々の置換基で一置換または二置換されていてもよい。

本明細書の開示により、複素環式基は有機化学および医化学の当業者には明らかなように種々の位置で結合できる。

上記構造中、Ｒは本明細書に説明されるようにＨまたは複素環式置換基である。

代表的複素環として、例えばイミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルなどがある。

“アリール”は、３ないし１４主鎖炭素またはヘテロ原子を有する任意に置換された単環および多環式基を言い、炭素環式アリール基および複素環式アリール基を両方とも含む。炭素環式アリール基は、芳香環の全ての環原子が炭素であるアリール基である。用語“ヘテロアリール”は本明細書では芳香環の環原子として１ないし４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるアリール基を言う。アリール置換基に関連して用いられる用語“多環式アリール”は本明細書では少なくとも１つの環構造が芳香族である融合および非融合環構造を言い、例えばベンゾジオキソゾロ（これはフェニル基に融合した複素環構造を有する、すなわち

、ナフチルなどである。本発明の化合物において置換基として用いられる典型的アリール部分はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキソジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンゾイミダゾリルなどである。

“アラルキル”はアリール基で置換されたアルキル基である。一般に、本発明の化合物に使用されるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に組み込まれた１ないし６個の炭素原子を有する。本発明の化合物に用いられる適切なアルキル基は例えばベンジル、ピコリルなどである。

代表的ヘテロアリール基は例えば以下に示すものである。これらのヘテロアリール基は、本明細書の開示に関連した有機化学および医化学の当業者には明かなように、さらに置換されていてもよく、種々の位置で結合できる。

代表的ヘテロアリール基は例えばイミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チアゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルなどを含む。

用語“ビアリール”は互いに縮合していない２つのアリール基が結合した基または置換基を言う。典型的ビアリール化合物は例えばフェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどを含む。好ましい任意に置換されたビアリール基としては次のものがある：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−アセタミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］−アセタミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−［（２−メチル−プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセタミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセタミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセタミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセタミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタナミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセタミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセタミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパナミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンザミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサミン酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。

用語“ヘテロアリールアリール”は、アリール基の１つがヘテロアリール基であるビアリール基を指すものである。典型的ヘテロアリールアリール基は例えば、２−フェニル−ピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどを含む。好ましい任意に置換されたヘテロアリールアリール基には次のものが含まれる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシー４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル）メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））−メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチル−チオ）ピリジン、およびベンジルイミダゾール。

用語“ヘテロアリールヘテロアリール”はアリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基を言う。典型的ヘテロアリールヘテロアリール基は、例えば３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどである。好ましい任意に置換されたヘテロアリールヘテロアリール基には：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル）アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンなどがある。

“任意に置換された”または“置換された”は、水素が一価または二価基に置き換えられたことを言う。適切な置換基には、例えばヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどがある。置換基のリストを紹介する場合、用語置換および非置換は、そのリストの各メンバーに適用されるものとする。例えば用語“置換および非置換アリール、ヘテロアリールまたはアルキル”および用語“置換および非置換アリール、ヘテロアリールおよびアルキル”は、各々置換された、または非置換であるアリール、ヘテロアリール、およびアルキル基を示すものとする。

置換基自体が置換されてもよい。置換基上に置換される基はカルボキシル、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒまたはシクロアルキルでよい。ここでＲは一般的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。

置換される置換基が直鎖基を含む場合、その置換は上記鎖内（例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル、など）または鎖端に（例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル、など）起こり得る。置換される置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐状または環状配列でよい。

本明細書に使用される用語“カルボキシ保護基”は、カルボン酸機能を阻止または保護するために用いられる一般的に使用されるカルボン酸保護エステル基の１つでエステル化されたカルボニル基であって、上記化合物のその他の機能的部位を含む反応は遂行される上記カルボニル基を言う。その他に、カルボキシ保護基は固体支持体に結合することができ、それによって上記化合物は、加水分解法によって切り離されて対応遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとしてその固体支持体に結合したままになることができる。代表的カルボキシ保護基は例えば低級アルキルエステル類、第二アミドなどである。

本明細書に使用される用語“薬学的に受容可能な塩類”とは、式Ｉの化合物の無毒性酸またはアルカリ土類金属塩を言う。これらの塩類は式Ｉの化合物類の最終的分離および精製中にｉｎｓｉｔｕ生成するか、または別に塩基または酸性官能基をそれぞれ適切な有機または無機の酸または塩基と反応させるという方法で製造できる。代表的塩としては、非制限的に次のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を次のような因子で第四級化することもできる：例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハリド類；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハリド類、ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなアラルキルハリド類など。その結果水または油溶性の、または分散性の生成物が得られる。

薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために用いられる酸の例は、塩化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸および蓚酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、琥珀酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は式（Ｉ）の化合物の最終的分離および精製中にｉｎｓｉｔｕで、または別個に、カルボン酸部分と、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、カルボン酸塩または炭酸水素塩のような適切な塩基とを、またはアンモニアまたは有機第一、第二または第三アミンとを反応させることによって製造できる。薬学的に受容可能な塩は、非制限的に、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、並びに無毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびアミンカチオン類、例えば非制限的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある。

本明細書に使用する用語“薬学的に受容可能なエステル”とは、ｉｎｖｉｖｏで加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものである。適切なエステル基は、例えば薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものであり、その際各カルキルまたはアルケニル部分が多くとも６個の炭素原子を有することが好ましい。個々のエステルの例としてホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートなどが挙げられる。

本明細書に使用する用語“薬学的に受容可能なプロドラッグ類”は、健全な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよびより下等の動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比を有し、それらの意図する使用において有効である本発明の化合物のプロドラッグ類並びに、可能ならば、本発明の化合物の両性イオン型を言う。用語“プロドラッグ”は、ｉｎｖｉｖｏで例えば血液中の加水分解などによって容易に変形して上記式の親化合物を与える化合物類を言う。Ｔ−ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に徹底的な議論がなされている。これらは両方とも参考として本明細書に組み込まれる。

用語“癌”は、Ｒａｆキナーゼの阻害によって効果的に処置できる癌疾患、例えば癌腫（肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸癌など）のような充実癌、骨髄性疾患（骨髄性白血病など）および腺腫（結腸絨毛腺腫など）を言う。

本発明の例証的実施形態において、Ａ_１は例えばフェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタラミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルであり、これらはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、および置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。その他の実施形態において、Ａ_１は置換フェニル、例えば置換または非置換のヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフェニル、（１，４’ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルでよい。また別の実施形態において、Ａ１はクロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルから選択される置換フェニルでもよい。

本発明のその他の典型的実施形態において、Ａ_２は、例えば置換または非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンゾイミダゾリルなどの置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり、これらはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロおよび置換または非置換アミノ、イミノ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル低級アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。本発明のその他の代表的実施形態において、Ａ_２は置換または非置換のピリジルである。

本発明の代表的実施形態において、本発明の化合物は、例えば４−｛２−［（４−［（ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］−アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］−オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルエチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル［４−（２−メチルスルホニルキナゾリン−６−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチルー４−（｛２−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［（２−（フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（フェニルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）−オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（イソキノリン−１−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２−エチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（キノリン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル−アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（２−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（１，１’−ビフェニル−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−エチニルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−エチルフェニル）−アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［４−（ブチルオキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−［（２−｛［５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−（｛２−［（４−メチル−１，１’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２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）−アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛［２−（９Ｈ−フルオレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（３−シクロヘキシルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブロムフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−メチル−４−｛［２−（｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、４−（｛２−［（４−ブチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］（６−キノリルオキシ）｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−４−［（２−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］−アミノ｝キノリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドなど、および実施例に示すその他の代表的化合物類を含む。

その他の局面において、本発明は式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の製法およびこのような製法に有用な合成中間体に関係する。

本発明の化合物類は不斉置換された炭素原子を含む。そのような不斉に置換された炭素原子は特定の不斉置換炭素原子の立体異性体の混合物または単一立体異性体を含有する本発明の化合物を生成する。その結果、本発明の化合物のラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、並びに単一ジアステレオマーが本発明に含まれる。本明細書に使用される用語“Ｓ”および“Ｒ”配置は、ｔｈｅＩＵＰＡＣ１９７４ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｕｒｅＡｐｐｌｅ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０（１９７６）によって定義される。用語αおよびβは環状化合物の環の位置に使用される。基準面のα側は、好ましい置換基がより小さいナンバーの位置に横たわっている面である。基準面の反対側に横たわる置換基はβディスクリプタと呼ばれる。この使用法は環状立体親化合物に関する場合と異なる。後者では“α”は“面の下方”を意味し、絶対的配置を言う。本発明に使用する用語αおよびβ配置は、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＩｎｄｅｘＧｕｉｄｅ−ＡｐｐｅｎｄｉｘＩＶ（１９８７）ｐａｒａｇｒａｐｈ２０３によって定義される。

本発明は、以下に詳細に記載するように、本発明の化合物の製法およびそのような製法に使用する合成中間体にも関係する。

（合成法）
キナゾリンまたはキノリンコアを含む本発明の化合物は当業者には公知の多数の方法を用いて作られる。一方法において、本発明の化合物を、次に示す、スキームおよび以下の実施例１に記載の方法で得られる中間体２−クロロ−６−メトキシキナゾリン８から作ることができる。

このスキームにおいて、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１をＤＭＦ中でヨードメタンおよび炭酸カリウムと反応させ、５−メトキシー２−ニトロベンズアルデヒド２を得る。メトキシベンズアルデヒドをｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）と共にトルエン中で加熱し、ジオキサン誘導体３を得る。これに水素添加すると２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニルアミン４が得られる。エトキシカルボキサミド５に変換し、その後ホルミルカルボキサミド６に変換した後、アンモニアで閉環することによって６−メトキシキナゾリン−２−オル７が得られる。その後オキシ塩化リンとの反応により所望の２−クロロ−６−メトキシキナゾリン中間体８が得られる。

上記スキームＡの反応により本発明の代表的化合物類は次のようにして得られる；６−メトキシキナゾリン−２−オル８と、４−ブロモアニリンのようなアリールアニリンとの反応によって、対応するアリールメトキシキナゾリン９を生成し、これを加熱して対応するアルコール１０を得る。その後所望の置換基、例えば４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドなどを上記アルコール基に付加し、この場合には４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド１１である本発明の所望化合物が得られる。

上に示すまた別の反応スキームＢにおいて、２−クロロ−６−メトキシキナゾリン８をエタノール中でチオメトキシドナトリウムと反応させ、乾燥塩化メチレン、エタンチオールおよび塩化アルミニウムと反応させると２−メチルチオキナゾリン−６−オル１３が得られる。所望の置換基（この場合には４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド）をアルコール基に付加し、対応する置換メチルチオキナゾリン１４を得る。酢酸中で３−クロロペルオキシ安息香酸で処理すると対応するスルフリル１５が生成する。これを所望の置換基（この場合は２−ナルチルアニリン）に置き換えると、本発明の所望化合物、この場合はＮ−メチル−４−｛［２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドが得られる。

同様にして本発明のキノリン化合物を次の反応スキームＣのように合成できる：

反応スキームＣに示すように、キノリン２，６−ジオールをＰＯＣｌ_３で塩素化し、２−クロロキノリン−６−オルを得る、これを所望のアミン置換基（この場合には４−ブロモ−３−メチルアニリン）と反応させ、アミン置換キノリノールを得る。ジメチルホルムアミド中の上記アルコールとカリウムビス（トリメチルシリル）アミドとの混合物を上記アルコール基において所望置換基（この場合はジメチルホルムアミド）と反応させると、所望生成物、この場合は（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］（６−キノリルオキシ）｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドが得られる。

Ｙ＝ＯまたはＳである本発明の化合物類は一般に以下の実施例１−９２に示すように合成される。Ｙ＝Ｃを含む化合物類は以下のＷＯ０３／０３１４５８に記載されるように合成される。Ｙ＝Ｎである化合物類は一般にヒドロキシ置換キノリニル、イソキノリニル、またはキナゾリニル化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、その後Ｐｄ触媒条件下で適切なアリールまたはヘテロアリールで処理することによって作られる（Ｏｌｄ，Ｄ．Ｗ；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，９７２２−９７２３）。

本発明の種々のその他の化合物類は、適切に官能化されたヘテロアリールまたはアリール酸（−Ａ_２−ＣＯＯＨ）をＳｃｈｍｉｄｔ／Ｃｕｒｔｉｕｓ転位条件下でアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジドで処理し、対応するヘテロアリールイソシアネート（−Ａ_２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）中間体を形成することによって作ることができる。これらのイソシアネートは分離する必要はなく、公知の方法によって容易にアミン、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、尿素およびチオウレアに変換できる。

本発明の化合物類はｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで癌細胞の増殖を効果的に阻止する。これらの化合物は単独で、または薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて使用できる。適切な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤は、例えばプロセッシング剤および薬剤送達変更剤およびエンハンサー、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、並びにこれらの任意の２種類以上の組み合わせなどである。その他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，”ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。これは参考として本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物類の有効量は、一般に、本明細書に記載される任意のアッセイによって、当業者に公知のその他のＲａｆキナーゼ活性アッセイによって検出できる、または癌症状の抑制または軽減を見いだすことによって検出できるＲａｆ活性阻害を起こすのに十分な任意量を含む。

単回投与形を生成するためにキャリア材料と組み合わせる活性成分の量は処置すべきホストおよび特定の投与法によって変動する。しかし、任意の特定の患者のための特異的用量レベルは使用する特異的化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組み合わせ、および治療の対象となる個々の疾患の重症度などの種々の要因に依存する。与えられた状態に対する治療的有効量は日常的実験によって容易に決めることができ、一般的臨床医の技術および判断の範囲内である。

本発明の目的のための治療的有効量は、一般に、ホストに単回投与または分割投与される１日総用量である。例えば、１日に０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日に１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重である。用量単位の組成物は上記１日量を構成するような分割投与量を含むことができる。

本発明の化合物は一般的、無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、および媒体を所望のように含む用量単位組成物として、経口、非経口、舌下投与によって、エアロゾル化または吸入スプレーによって、直腸内または局所的に投与される。局所投与は、経皮的パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮的投与の使用を含む。本明細書に使用する用語、“非経口的”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。

注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、当業者に公知の方法によって、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製される。滅菌注射用製剤は、非経口的に受容可能な無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用製剤、例えば１，３−プロパンジオール溶液などでよい。使用できる上記受容可能な媒体および溶媒のなかには、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。その他に無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として一般的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む任意の低刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射用製剤に使用できる。

薬剤を直腸内投与するための座薬類は上記薬剤をココアバターおよびポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤と混合することによって作ることができる。これらは常温では固体であるが直腸温度では液体となり、そのため直腸内で融解して上記薬剤を放出する。

経口投与のための固体投与型にはカプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒がある。このような固体投与型においては、上記活性化合物をスクロースラクトースまたは澱粉など、少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。このような投与型は通常、不活性希釈剤以外の追加的物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投与型は緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬は付加的に腸溶性コーティングを行うこともできる。

経口投与のための液体投与型は、当業者が一般的に使用する不活性希釈剤、例えば水などを含む薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルである。このような組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。

本発明の化合物類はリポソームの形で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは一般にリン脂質またはその他の液体物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散した単層または多層水和液体結晶によって作られる。リポソームを形成できる無毒性の、生理学的に受容可能であり、代謝される任意の液体が使用できる。本発明のリポソーム型組成物は本発明の化合物の他に、安定剤、保存料、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン類）である。リポソームの製法は当業者には公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３ｅｔｓｅｑ．（１９７６）を参照。

本発明の化合物類は単一の活性医薬製剤として投与できるが、その一方で癌の処置に使われる１種類以上のその他の製剤と組み合わせて使用することもできる。癌の処置のための本発明の化合物と組み合わせて使用できる代表的薬は例えばイリノテカム、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ（グリーベク）、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（ゲフィチニブ）、並びにその他の癌化学療法剤などである。

本発明の化合物と組み合わせて使用される上記化合物は、参考として本明細書に組み込まれているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９３）に記載されている治療量、または当業者に公知であるような治療的使用量が用いられる。

本発明の化合物類およびその他の抗癌剤は推奨最大臨床量か、それより少量が投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の反応に応じて所望の治療的反応が得られるように種々変えられる。組み合わせ投与の場合、その組み合わせは別々の組成物として投与してもよいし、両製剤を含む単一投与型として投与してもよい。組み合わせて投与する場合、上記治療薬は同時にまたは異なる時に与えられる別々の組成物として処方でき、またはこれらの治療薬を単一組成物として与えることもできる。

タモキシフェンのような抗エストロゲン類は、細胞周期停止の誘導によって乳癌の増殖を阻止する。細胞周期停止には細胞周期インヒビタｐ２７Ｋｉｐの作用が必要である。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化によりｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態が変化し、細胞周期停止におけるその阻止作用が弱まり、それによって抗エストロゲン抵抗に役立つことが判明した（Ｄｏｎｏｖａｎｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらの報告によると、ＭＥＫインヒビタによるＭＡＰＫシグナリングの阻害はホルモン不応性乳癌細胞系におけるｐ２７のリン酸化状態を変え、それによってホルモン感受性を回復した。よって一局面において、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物を乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌の処置に使用して、従来の抗癌剤でこれらの癌に通常見られるホルモン抵抗性を元に戻すことができる。

慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような血液癌においては、染色体転座がＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの構造的活性化を起こす。これらの患者は小分子量チロシンキナーゼインヒビタであるグリーベクに反応する。これはＡｂ１キナーゼ活性が阻害された結果である。しかし亢進期疾患の多くの患者は最初はグリーベクに反応するが、その後Ａｂ１キナーゼドメインにおける抵抗供与突然変異により、再発する。Ｉｎｖｉｔｒｏ研究により、ＢＣＲ−Ａｖ１がその効果を誘導するためにＲａｆ−キナーゼ経路を使用することが証明された。さらに、同じ経路の１つ以上のキナーゼの阻害は、抵抗供与突然変異を付加的に防御する。よって本発明のもう一つの局面において、式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような血液癌の処置においてグリーベクなどの少なくとも１種類の追加的薬剤と組み合わせて使用され、少なくとも１種類の追加的薬剤に対する抵抗性を逆転または阻止する。

本発明は下記の実施例を参照することによってより容易に理解される。下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、制限するものではない。

下記の実施例の化合物類に使用するための代表的側鎖は一般に下記の方法によって合成される：

実施例１
（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成

化合物（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドを次のように合成した：
工程１．５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド２の合成：
ＤＭＦ中５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１等量）をヨードメタン（１．１等量）および炭酸カリウム（１等量）と共に含む混合物を室温で１６時間撹拌した。生成した混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥し、濃縮すると、５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドが定量的に得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝１８２。

工程２．２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン３の合成
トルエン中５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１等量）、エチレングリコール（１．４等量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）の混合物をディーン−スターク装置で１６時間還流加熱した。その後混合物を濃縮し、シリカプラグを通過させ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを８５−９０％収率で得た。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝２２６。

工程３．２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニルアミン４の合成
酢酸エチル中２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１等量）の溶液を酢酸ナトリウム（０．０８等量）および酸化白金（０．０６等量）で処理し、パル装置中で５０ｐｓｉで１６時間水素添加した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニルアミンが定量的に得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝１９６。

工程４．Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）エトキシカルボキサミド５の合成
エチルクロロホルメート（１．２等量）をＴＨＦ中２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニルアミン（１等量）およびトリエチルアミン（１．２トリエチルアミン）に０℃で加えた。この反応は瞬時に完了した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥し、濃縮すると、Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）エトキシカルボキサミドが黄色固体として定量的に得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６８。

工程５．エトキシ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）カルボキサミド６の合成
Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）エトキシカルボキサミドをアセトンに溶解し、それに塩化水素酸を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去するとエトキシ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）カルボキサミドが定量的に得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝２２４。

工程６．６−メトキシキナゾリン−２−オル７の合成
ドライアイス浴温度に冷やしたエタノールにアンモニアを１時間ぶくぶく通した。エトキシ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）カルボキサミドを加え、生成した溶液をオートクレーブ中で１３０℃に１６時間加熱した。褐色溶液を木炭で処理し、濾過し、濾液を濃縮した。黄色物質をクロマトグラフィーにかけると６−メトキシキナゾリン−２−オルが得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝１７７。

工程７．２−クロロ−６−メトキシキナゾリン８の合成
６−メトキシキナゾリン−２−オル（１等量）およびオキシ塩化リン（２−１０等量）を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、炭酸ナトリウムで中和し、炭酸ナトリウムはその後濾去した。濃縮物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗い、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％アセトン）にかけると、２−クロロ−６−メトキシキナゾリンがベージュ色の固体として９０％収率で得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１９５。

工程８．（４−ブロモフェニル）（６−メトキシキナゾリン−２−イル）アミン９の合成
エタノール中２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１等量）および４−ブロモアニリン（２等量）を１６時間８０℃に加熱した。混合物を濃縮し、シリカプラグを通過させて（４−ブロモフェニル）（６−メトキシキナゾリン−２−イル）アミンを得た。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３０。

工程９．２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−オル１０の合成
ＨＢｒ中（４−ブロモフェニル）（６−メトキシキナゾリン−２−イル）アミンを１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィー上で精製した。凍結乾燥により、２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−オルが得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝３１６。

工程１０．（４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−オル（１等量）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４等量）を含む混合物をジメチルホルムアミド中で１０分間室温で撹拌した。この混合物に（４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）を加え、１７０℃で６分間マイクロ波処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥、濾過し、濃縮した。分取クロマトグラフィー上で精製すると４−｛２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イルオキシ｝−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミドが７０−７５％収率で得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５０。

実施例２−１０８
下表１に示される化合物類（実施例２−１６）は、実施例１に記載した方法によって作られる。

実施例１６
Ｎ−メチル−４−｛［２−（ナフタレン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成

工程１：Ｎ−メチル［４−（２−メチルチオキナゾリン−６−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミド１４の合成：
エタノール（０．５Ｍ）中２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１等量）およびナトリウムチオメトキシド（２等量）の混合物を３時間還流させた。反応物を室温にまで冷やし、蒸発した。混合物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を乾燥塩化メチレンで処理し、それに室温でエタンチオール（５等量）を加えた。塩化アルミニウム（５等量）を０℃で注意深く加えた。反応物を室温に温め、一晩激しく撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和したロシェル塩溶液を加え、２層が分離するまで約３時間撹拌した。有機層を分離し、ロシェル塩溶液で洗い（２Ｘ）、その後水およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発した。粗２−メチルチオキナゾリン−６−オル（１等量）をＤＭＦ（０．５Ｍ）に取り、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２等量）を加え、室温で１０分間撹拌した。４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１．１等量）を加え、その後炭酸カリウム（１等量）を加え、８５−９０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中ヘキサン４：１、その後酢酸エチル中ヘキサン２：１および１：１）にかけると、上記生成物が７５−８０％収率で得られた。

工程２．Ｎ−メチル［４−（２−メチルスルホニルキナゾリン−６−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミド１５の合成：
塩化メチレン中Ｎ−メチル［４−（２−メチルチオキナゾリン−６−イルオキシ）（２−ピリジル）］−カルボキサミド（０．５Ｍ）の溶液を酢酸（８−１０％）で処理し、室温で５分間撹拌した。３−クロロペルオキシ安息香酸（２等量）および２時間後にさらに１等量を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで非常に注意深く中和した。有機層を分離し、水およびブラインで洗うと上記生成物が得られる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）にかけると上記生成物が定量的に得られた。

工程３．Ｎ−メチル−４−｛［２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−メチル［４−（２−メチルスルホニルキナゾリン−６−イルオキシ）（２−ピリジル）］カルボキサミド１５（１等量）をアセトニトリル（１Ｍ）中２−ナフチルアニリン（２等量）で処理し、８０−８５℃に加熱した。混合物を蒸発し、分取クロマトグラフィー上で精製し、上記生成物を得た。

下記の表２に示す実施例１７−１１９の各々を実施例１０９に記載の方法によって合成した：

実施例３８−９０
その他の化合物
前記の一般的方法によって下記のその他の化合物を合成した：

実施例９１
（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］（６−キノリルオキシ）｝−（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成

工程１．２−クロロキノリン−６−オルの合成
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中キノリン２，６−ジオール（１等量）の溶液をＰＯＣｌ_３（１．１等量）および１滴のＤＭＦで処理した。反応混合物に砕いた氷を加え、ＥｔＯＡｃを加え、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ６−７にし、酢酸エチル層を分離し、水およびブラインで洗い、表題の化合物を得た。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝１８０．６
工程２．２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］キノリン−６−オルの合成
エタノール（１Ｍ）中に２−クロロキノリン−６−オル（１等量）、４−ブロモ−３−メチルアニリン（２等量）およびジイソプロピルエチルアミンを含む混合物を一晩還流した。エタノール（１Ｍ）中に２−クロロキノリン−６−オル（１等量）、４−ブロモ−３−メチルアニリン（２等量）およびジイソプロピルエチルアミンを含む混合物を一晩還流した。生成混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製すると所望生成物が得られた。エタノール（１Ｍ）中に２−クロロキノリン−６−オル（１等量）、４−ブロモ−３−メチルアニリン（２等量）およびジイソプロピルエチルアミンを含む混合物を一晩還流した。生成混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製すると所望生成物が得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２９．１
工程３．（４−｛２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］（６−キノリルオキシ）｝（２−ピリジル））−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成
２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アミノ］キノリン−６−オルおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２等量）の混合物をジメチルホルムアミド中で室温で３０分間撹拌した。この混合物に（４−クロロ（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサミド（１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）を加え、１７０℃６分間マイクロ波処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＬＣ上で精製すると所望生成物が得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６３．３

実施例９２
Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成

実施例９１の方法により、Ｎ−メチル−４−［（２−｛［３−（１−メチルエチル）−フェニル］アミノ｝キノリン−６−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを合成した。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１３．５

実施例９３
４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）キノキサリン−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成

１．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−メトキシ−キノキサリン−２−イル）−アミンの合成
エタノール中２−クロロ−６−メトキシキノキサリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ２００１，９７８−９８４の記載のように合成）（１等量）、３−ｔ−ブチルアニリン（２等量）を含む溶液を８０℃に一晩加熱した。生成混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水との間に分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥した。シリカゲル上で精製し、所望生成物を得た。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝３０８．３
２．２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−オルの合成
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−メトキシ−キノキサリン−２−イル）−アミンおよび臭化水素酸（４８％）の混合物を１４０℃で６分間マイクロ波処理し、所望生成物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルに取った。有機層を水およびブラインで洗い、濃縮し、シリカゲル上で精製した
ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９４．３
３．４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−キノキサリン−６−オル（１等量）と、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４等量）とを含む混合物をジメチルホルムアミド中で室温で３０分間撹拌した。この混合物に４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１等量）および炭酸カリウム（１．２等量）を加え、１７０℃で６分間マイクロ波処理した。反応混合物をその後濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗い、乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＬＣ上で精製すると所望生成物が得られた。
ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２８．５

実施例９４
Ｒａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイ
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５ｍＭＭｇＣｌ２、０．１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ
洗浄緩衝液：２５ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５００ｍＭＮａＣｌ
停止試薬：３０ｍＭＥＤＴＡ
材料
Ｒａｆ、活性：ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ＃１４−３５２
Ｍｅｋ、不活性：ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ＃１４−２０５
^３３Ｐ−ＡＴＰ：ＮＥＮＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＮＥＧ６０２ｈ
９６ウェルアッセイプレート：ＦａｌｃｏｎＵ−ｂｏｔｔｏｍポリプロピレンプレート＃３５−１１９０
フィルタ装置：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＶＭ０９６ＯＲ
９６ウェル濾過プレート：ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＩｍｍｏｂｉｌｏｎ１＃ＭＡＩＰＮＯＢ
シンチレーション液：ＷａｌｌａｃＯｐｔｉＰｈａｓｅ“ＳｕｐｅｒＭｉｘ”＃１２００−４３９
アッセイ条件
Ｒａｆ約１２０ｐＭ
Ｍｅｋ約６０ｎＭ
３３Ｐ−ＡＴＰ１００ｎＭ
反応時間４５−６０分、室温
アッセイプロトコル
ＲａｆおよびＭｅｋをアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５ｍＭＭｇＣｌ_２．０．１ｍＭＥＤＴＡおよび１ｍＭＤＴＴ）中２Ｘ最終濃度で合わせ、ポリプロピレンアッセイプレート（ＦａｌｃｏｎＵ−ｂｏｔｔｏｍポリプロピレン９６ウェルアッセイプレート＃３５−１１９０）にウェルあたり１５μｌを分配した。バックグラウンドレベルを、Ｒａｆを含まず、ＭｅｋおよびＤＭＳＯを含むウェルで測定した。

Ｒａｆ／Ｍｅｋ含有ウェルに、１００％ＤＭＳＯで１０Ｘ希釈したｒａｆキナーゼインヒビタ試験化合物３μｌを加えた。ｒａｆキナーゼ活性反応は、アッセイ緩衝液で希釈した２．５Ｘ３３Ｐ−ＡＴＰをウェルあたり１２μｌ付加することによって開始された。４５−６０分後、停止試薬（３０ｍＭＥＤＴＡ）７０μｌの添加によって反応を停止した。濾過プレートは７０％エタノールで５分間あらかじめ濡らし、その後洗浄緩衝液で濾過することによってすすいだ。反応ウェルからのサンプル（９０μｌ）を濾過プレートに移した。濾過プレートを乾燥し、シンチレーション液（ＷａｌｌａｃＯｐｔｉＰｈａｓｅ“ＳｕｐｅｒＭｉｘ”＃１２００−４３９）をウェルあたり１００μｌ加えた。その後ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０リーダーを使用してＣＰＭを測定した。

実施例９５
アッセイ２：ビオチニル化Ｒａｆスクリーン
ＩｎＶｉｔｒｏＲａｆスクリーン
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼの種々のイソ型の活性は、ＡＴＰ、Ｍｅｋ基質を用意し、リン酸部分のＭＥＫ残基への移行をアッセイすることによって測定できる。Ｒａｆの組換えイソ型はヒトＲａｆ組換えバクロウィルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製することによって得られた。組換えキナーゼ不活性ＭＥＫをＥ．ｃｏｌｉに発現させ、精製後にビオチンで標識化した。各アッセイにおいて、試験化合物はＤＭＳＯで逐次希釈し、その後反応緩衝液プラスＡＴＰ（１μＭ）中のＲａｆ（０．５０ｎＭ）およびキナーゼ不活性ビオチン−ＭＥＫ（５０ｎＭ）と混合した。反応物をその後室温で２時間インキュベートし、０．５ＭＥＤＴＡの添加によって反応を停止した。停止した反応混合物をニュートラダビン塗布プレート（Ｐｉｅｒｃｅ社）に移し、１時間インキュベートした。リン酸化生成物は、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光装置（Ｗａｌｌａｃ社）で、一次抗体としてウサギ抗−ｐ−ＭＥＫ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用し、二次抗体としてユーロピウム標識抗ウサギを使用して測定された。時間分解蛍光はＷａｌｌａｃ１２３２ＤＥＬＦＩＡフロロメータで読み取られた。各化合物の５０％阻止濃度（ＩＣ_５０）はＸＬＦｉｔデータ分析ソフトウエアを使用して非線型回帰によって計算した。

実施例９４または９５の方法を使用すると、実施例１−９３の化合物類は５μＭ未満のＩＣ_５０でｒａｆキナーゼ阻害活性を有することが判明した。

本発明の好ましい実施形態を例示し、説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更がなされ得ることは当然である。

独占的な所有権または特権を主張する本発明の実施形態を次のように定義する：

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって：

式中、Ｘ_１およびＸ_２は、ＮまたはＣＨから独立的に選択され、ただし、Ｘ_１およびＸ_２の少なくとも１つがＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−であり；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであって、ＡＡは置換または非置換アミノ酸であり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ_１は置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシルであるか；またはＲ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；破線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は水素、置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから独立的に選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７は一緒になって置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ジヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）アミノアルキル、ジヘテロシクロアルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである、
化合物。
Ｘ_１がＮである請求項１記載の化合物。
Ｘ_２がＮである請求項１記載の化合物。
Ｘ_１およびＸ_２が両方ともＮである請求項１記載の化合物。
ＹがＯである請求項１記載の化合物。
Ａ_１が、置換または非置換のフェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタラミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニルである請求項１記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフラニル、（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項７記載の化合物。
Ａ_１がクロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項８記載の化合物。
Ａ_２が置換または非置換ピリジルである請求項１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯである請求項１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７が水素および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＲ_２と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する請求項１記載の化合物。
Ｒ_３が低級アルコキシである請求項１記載の化合物。
Ｒ_３がメトキシである請求項１５記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項１記載の化合物。
Ｒ_４が低級アルキルである請求項１記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項１７記載の化合物。
式（Ｖ）で表される請求項１記載の化合物：

またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６がＨであり、Ｒ_７がメチルである請求項１記載の化合物。
式（ＩＩ）で表される化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって：

式中、Ｘ_１はＮまたはＣＨであり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−であり；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであって、ＡＡは置換または非置換のアミノ酸であり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ_１は置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシルであるか；またはＲ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；破線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから独立的に選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７は一緒になって置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ジヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）アミノアルキル、ジヘテロシクロアルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである、
化合物。
Ｘ_１がＣＨである請求項２１記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項２１記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項２１記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタラミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルからなる群から選択される請求項２１記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニルである請求項２５記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフェニル、（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項２５記載の化合物。
Ａ_１が、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項２５記載の化合物。
Ａ_２が置換または非置換のピリジルである請求項２１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、破線が単結合または二重結合をあらわす請求項２１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７が水素および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される請求項２１記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＲ_２と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する請求項２１記載の化合物。
Ｒ_３が低級アルコキシである請求項２１記載の化合物。
Ｒ_３がメトキシである請求項３３記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項２１記載の化合物。
Ｒ_４が低級アルキルである請求項２１記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項３６記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６がＨであり、Ｒ_７がメチルである請求項２１記載の化合物。
式（ＶＩ）で表される請求項２１記載の化合物：

またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩。
式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって：

式中、Ｘ_２はＮまたはＣＨであり；
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−であり；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであり、ＡＡは置換または非置換アミノ酸であり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ_１は置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシルであるか；またはＲ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；破線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから独立的に選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７は一緒になって置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ジヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）アミノアルキル、ジヘテロシクロアルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである、
化合物。
Ｘ_２がＣＨである請求項４０記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項４０記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項４０記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタラミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルからなる群から選択される請求項４０記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニルである請求項４４記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフェニル、（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項４４記載の化合物。
Ａ_１が、クロロフェニル、フルオロフルオロ、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項４４記載の化合物。
Ａ_２が置換または非置換のピリジルである請求項４０記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、破線は単結合または二重結合をあらわす請求項４０記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７が水素および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される請求項４０記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する請求項４０記載の化合物。
Ｒ_３が低級アルコキシである請求項４０記載の化合物。
Ｒ_３がメトキシである請求項５２記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項４０記載の化合物。
Ｒ_４が低級アルキルである請求項４０記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項５５記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６がＨであり、Ｒ_７がメチルである請求項４０記載の化合物。
式（ＶＩＩ）で表される請求項４０記載の化合物：

またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩。
式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって：

式中、ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨＲ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_５）−であり；
Ｚは

、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_５（Ｃ＝Ｓ）Ｒ_８、またはＮＲ_５−ＡＡであり、ＡＡは置換または非置換アミノ酸であり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ_１は置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ_２は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１はＯまたはＨであり、Ｒ_２はＮＲ_６Ｒ_７またはヒドロキシルであるか；またはＲ_１はＲ_２と一緒になって置換または非置換のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し；破線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ_３およびＲ_３’は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシから独立的に選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ_５は水素、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ_５ａ）−、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_５ａは置換または非置換のアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ_６およびＲ_７は水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立的に選択されるか；またはＲ_６およびＲ_７は一緒になって置換または非置換のヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ_８は置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ジシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（シクロアルキル）アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ジヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ヘテロシクロアルキル）アミノアルキル、ジヘテロシクロアルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、（アルキル）（ヘテロアリール）アミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ジヘテロアリールアミノアルキル、（アリール）（ヘテロアリール）アミノアルキルである、
化合物。
Ｒ_４が水素である請求項５９記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項５９記載の化合物。
ＹがＯである請求項５９記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニル、フェニルアルキル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、アルキルベンゾエート、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタラミド、ナフチル、ナフタレニル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、フラニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−１−イル、ジアルキルアミノピロリジン−１−イル、および１，４’−ビピペリジン−１’−イルからなる群から選択される請求項５９記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のフェニルである請求項６３記載の化合物。
Ａ_１が置換または非置換のヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルハロフェニル、アルコキシハロフェニル、アルキルチオフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、アルコキシビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、モルホリニルフェニル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、フラニルフェニル、（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル、ピリミジン−５−イルフェニル、およびキノリジニルフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項６３記載の化合物。
Ａ_１が、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、ブロモクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルブロモフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフルオロフェニルからなる群から選択される置換フェニルである請求項６３記載の化合物。
Ａ_２が置換または非置換ピリジルである請求項５９記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯである請求項５９記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６が水素であり、Ｒ_７が水素、および置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択される請求項５９記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＲ_２と一緒になって置換または非置換ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する請求項５９記載の化合物。
Ｚが

であり、Ｒ_１がＯであり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６がＨであり、そしてＲ_７がメチルである請求項５９記載の化合物。
Ｒ_３が低級アルコキシである請求項５９記載の化合物。
Ｒ_３がメトキシである請求項７２記載の化合物。
Ｒ_４が水素である請求項５９記載の化合物。
Ｒ_４が低級アルキルである請求項５９記載の化合物。
Ｒ_４がメチルである請求項７５記載の化合物。
式（ＶＩＩＩ）で表される請求項５９記載の化合物：

またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩。
ヒト被験体または動物被験体に投与した際にそれらのＲａｆ活性を阻害するために効果的な量の請求項１、２１、３０、または５９記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する組成物。
癌を処置するための少なくとも１種類の追加的因子をさらに含有する請求項７８記載の組成物。
癌を処置するための前記少なくとも１種類の追加的因子がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（ゲフィチニブ）から選択される請求項７９記載の組成物。
ヒト被験体または動物被験体のＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記ヒト被験体または動物被験体のＲａｆキナーゼ活性を阻害するために効果的な量の請求項１、２１、４０または５９記載の化合物を含有する組成物を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することを含む方法。
ヒト被験体または動物被験体の癌疾患を処置する方法であって、前記ヒト被験体または動物被験体のＲａｆキナーゼ活性を阻害するために効果的な量の請求項１、２１、４０または５９記載の化合物を含有する組成物を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することを含む方法。
前記癌を処置するための少なくとも１種類の追加的因子を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することをさらに含む請求項８２記載の方法。
前記癌を処置するための前記少なくとも１種類の追加的因子がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（ゲフィチニブ）から選択される請求項８２記載の方法。
ヒト被験体または動物被験体のホルモン依存性癌疾患を処置する方法であって、前記ヒト被験体または動物被験体のＲａｆキナーゼ活性を阻害するために効果的な量の請求項１、２１、４０または５９記載の化合物を含有する組成物を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することを含む方法。
前記ホルモン依存性癌が乳癌または前立腺癌である請求項８５記載の方法。
前記癌を処置するための少なくとも１種類の追加的因子を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することをさらに含む請求項８５記載の方法。
前記癌を処置するための少なくとも１種類の追加的因子がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（ゲフィチニブ）から選択される請求項８７記載の方法。
ヒト被験体または動物被験体における血液癌疾患を処置する方法であって、前記ヒト被験体または動物被験体のＲａｆキナーゼ活性を阻害するために効果的な量の請求項１、２１、４０、または５９記載の化合物を含有する組成物を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することを含む方法。
前記ヒト被験体または動物被験体に、前記癌を処置するための少なくとも１種類の追加的因子を投与することをさらに含む請求項８９記載の方法。
前記癌処置のための少なくとも１種類の追加的因子がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、ダカルバジン、アルデスロイキン、カペシタビン、およびイレッサ（ゲフィチニブ）から選択される請求項９０記載の方法。
癌処置に使用するための請求項１、２１、４０、または５９記載の化合物。
癌処置のための薬剤の製造における請求項１、２１、４０、または５９記載の化合物の使用。