ES2336094T3 - Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf. - Google Patents

Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf. Download PDF

Info

Publication number
ES2336094T3
ES2336094T3 ES03745683T ES03745683T ES2336094T3 ES 2336094 T3 ES2336094 T3 ES 2336094T3 ES 03745683 T ES03745683 T ES 03745683T ES 03745683 T ES03745683 T ES 03745683T ES 2336094 T3 ES2336094 T3 ES 2336094T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
baselineskip
equiv
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03745683T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A. Renhowe
Savithri Ramurthy
Payman Amiri
Barry Haskell Levine
Daniel J. Poon
Sharadha Subramanian
Leonard Sung
Wendy Fantl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Original Assignee
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines and Diagnostics Inc filed Critical Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2336094T3 publication Critical patent/ES2336094T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X1 y X2 se seleccionan independientemente entre =N-, -NR4-, -O- o -S-, con la condición de que: (a) si X1 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X2 sea =N-, o (b) si X2 es -NR4-, -O- o -S-, entonces X1 sea =N-, y (c) tanto X1 como X2 no sean =N.; Y es O o S; A1 es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C3-14, arilo policíclico C3-14 aril C3-14-alquilo C3-8 policíclico, heteroarilo C1-12, bi arilo C3-14, heteroaril C3-14-arilo C3-4, heteroaril C3-14-heteroarilo C3-14, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-12, heterocicloalquil C3-8-alquilo C1-12, aril C3-14-alquilo C1-12, heteroaril C3-14-alquilo C1-12, bi aril C3-14-alquilo C1-12 o heteroaril C3-14-aril C3-14-alquilo C1-12 sustituidos o sin sustituir; A2 es piridilo sustituido o sin sustituir; R1 es O o H, y R2 es NR5 o R6 o hidroxilo; o R1 se toma junto con R2 para formar un grupo heterocicloalquilo C3-8 o heteroarilo C3-14 sustituido o sin sustituir, en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino C1-12, di alquilamino C1-12 o alquilo C1-12; R5 y R6 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C1-12, alcoxi C1-12-alquilo C1-12, aminoalquilo C1-12, amido alquilo C1-12, acilo, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilo C3-14, heteroarilo C3-14, alquiloxi C1-12-alquilheterociclo C1-12 y heteroaril C3-14-alquilo C1-12 sustituidos o sin sustituir; o R5 y R6 se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C3-14 sustituidos o sin sustituir; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa Raf.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos de tipo benzazol y a las sales, ésteres o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, a composiciones de los nuevos compuestos junto con transportadores farmacéuticamente aceptables y a usos de los nuevos compuestos, en solitario o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
Las serina/treonina quinasas Raf son componentes esenciales del módulo de señalización de las Proteínas Quinasas Activadas por Mitógeno (MAPK)/Ras que controla un programa transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares externos. Los genes Raf codifican proteínas quinasas específicas de serina-treonina muy conservadas que se sabe que se unen al oncogen ras. Forman parte de una ruta de transducción de señal que se piensa que comprenden el receptor de las tirosina quinasas, ras p21, las proteínas quinasas Raf, las quinasas Mek1 (activador ERK o MAPKK) y las quinasas ERK (MAPK), que en última instancia fosforilan los factores de la transcripción. En esta ruta las quinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Quinasas de Proteínas Quinasas Activadas por Mitógeno (denominadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas de especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (MAPK, denominadas también Quinasas 1 y 2 Reguladas por Ligando Extracelular o Erk1 y Erk2). Las MAPK fosforilan muchos sustratos incluyendo los factores de la transcripción y también estableciendo su programa transcripcional. La participación de la quinasa Raf en la ruta Ras/MAPK ejerce influencia sobre y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.
Tanto la función esencial como la posición de Raf en muchas rutas de señalización se ha demostrado a partir de estudios que usan mutantes Raf inhibidores desreguladores y dominantes en células de mamíferos así como a partir de estudios que emplean organismos modelo en técnicas bioquímicas y genéticas. En muchos casos la activación de Raf por receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular depende de la actividad de Ras, lo que indica que Ras actúa aguas arriba de Raf. Durante la activación, Raf-1 fosforila después y activa Mek1, dando como resultado la propagación de la señal a efectores aguas abajo, tales como MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) (Crews y col. (1993) Cell 74: 215). Se considera que las serina/treonina quinasas Raf son las principales efectoras de Ras implicadas en la proliferación de las células animales (Avruch y col. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279).
La quinasa Raf tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf y B-Raf, que se distinguen por su capacidad para interaccionar con Ras, para activar la ruta quinasa MAPK, por su distribución tisular y su localización sub-celular (Marias y col., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber y col., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard y col., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995). Las quinasas Raf se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Quinasas de Proteínas Quinasas Activadas por Mitógeno (denominadas Mek1 y Mek2) que son treonina/tirosina quinasas de especificidad dual. Ambas isoformas Mek activan Quinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (MAPK, denominadas también Quinasa 1 y 2 Reguladas por Ligando Extracelular o Erk1 y Erk2). Las MAPK fosforilan muchos sustratos que incluyen proteínas citosólicas y la familia ETS de los factores de transcripción. La participación de la quinasa Raf en la ruta Ras/MAPK ejerce influencia sobre y regula muchas funciones celulares tales como la proliferación, diferenciación; supervivencia, progresión del ciclo celular y apoptosis.
La activación de la mutación de uno de los genes Ras puede observarse en el \sim20% de todos los tumores y la ruta Raf/MEK/ERK se activa en el \sim30% de todos los tumores (Bos y col., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino y col., Oncogene 18: 813-822, 1999). Estudios recientes han demostrado que la mutación B-Raf en los nervios de la piel es una etapa crítica en el comienzo de la neoplasia melanocítica (Pollock y col., Nature Genetics 25: 1 - 2, 2002). Adicionalmente, estudios más recientes han sugerido que la activación de la mutación en el domino quinasa de B-Raf se produce en el \sim66% de los melanomas, en el 12% de carcinoma de colon y en el 14% de cáncer de hígado (Davits y col., Nature 417: 949-954, 2002) (Yuen y col., Cancer Research 62: 6451-6455, 2002) (Brose y col., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).
Los inhibidores de la ruta Raf/MEK/ERK a nivel de las quinasas Raf pueden ser potencialmente eficaces como agentes terapéuticos frente a tumores con tirosina quinasas de receptor sobre-expresado o mutado, tirosina quinasas intracelulares activadas, tumores con Grb2 expresado de manera aberrante (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras por el factor de intercambio de Sos) así como tumores portadores de activación de mutaciones del mismo Raf. En los primeros ensayos clínicos el inhibidor de quinasa Raf-1 que también inhibe a B-Raf se ha mostrado prometedor como agente terapéutico en la terapia del cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien y col., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002).
La alteración de la expresión Raf en líneas celulares mediante la aplicación de tecnología del ARN antisentido ha demostrado suprimir la tumorigenicidad mediada tanto por Ras como por Raf (Kolch y col., Nature 349: 416-428, 1991; Monia y col., Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996).
Se han descrito diversos inhibidores de quinasa Raf que muestran eficacia inhibiendo la proliferación celular de tumores en ensayos in vivo y/o in vivo (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467 y 6.268.391). Otras patentes y solicitudes de patentes sugieren el uso de inhibidores de quinasa Raf para el tratamiento de leucemia (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.268.391 y 6.204.467 y las Solicitudes de Patente de Estados Unidos publicadas Nº 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975) o para el tratamiento del cáncer de mama (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391 y 6.204.467 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos publicada Nº 20010014679).
Además de lo anterior, el documento WO 01/66539 describe derivados de imidazol y su uso como agentes farmacéuticos particularmente como inhibidores de quinasa Raf. Los compuestos que se describen en este documento tienen la siguiente fórmula general:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
Se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen restos o profármacos que mejoran la solubilidad de la fórmula (I):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o -S-, con la condición de que si X_{1} es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea =N-, o si X_{2} es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea =N- y tanto X_{1} como X_{2} no sean =N-;
Y es O o S;
A_{1} es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilaquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, biheteroarilalquilo o heteroarilarilalquilo sustituidos o sin sustituir;
A_{2} es heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5}R_{6} o hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; en el que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y
R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que Y, Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que X_{1}, Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que X_{1}, Y, Ar_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que X_{1}, Ar_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otros aspectos, la presente invención proporciona procedimientos para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el
sujeto.
En otros aspectos, la presente invención proporciona el uso en la preparación de un medicamento de un compuesto para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto un medicamento que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto junto con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) junto con uno o más agentes adicionales para el tratamiento del cáncer, como se emplean de forma común en la terapia del cáncer.
Los compuestos de la invención son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento del cánceres, incluyendo carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon).
La invención también proporciona composiciones y procedimientos de preparación como se describen en la descripción detallada de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la realización preferida
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o -S-, con la condición de que si X_{1} = 1 es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea N-, o si X_{2} es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea =N-, y tanto X_{1} como X_{2} no sean =N-;
Y es O o S;
A_{1} es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilbiarilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, biarilalquilo, biheteroarilalquilo o heteroarilarilalquilo sustituidos o sin sustituir,
A_{2} es heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5}R_{6} o hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; en el que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior;
R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino o alquilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (II):
8
en la que Y, Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (III):
9
en la que X_{1}, Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (IV):
10
en la que X_{1}, Y, Ar_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, se proporcionan nuevos compuestos sustituidos con benzazol de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que X_{1}, Ar_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; y
las sales, ésteres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar sujetos humanos o animales que padecen un trastorno relacionado con Raf, tal como cáncer. Por lo tanto, la presente invención proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V anterior, solo o junto con otros agentes anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona un uso en la preparación de un medicamento para tratar trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados a Raf en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V) eficaz para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. Pueden usarse varios agentes anticancerosos adecuados a medida que se contemplan terapias de combinación para usar en los procedimientos de la presente invención. De hecho, la presente invención contempla, pero sin limitación, la administración de numerosos agentes anticancerosos tales como: agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos, (por ejemplo ribozimas); polipéptidos (por ejemplo enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas, compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas y/o radionúclidos; modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferones [por ejemplo IFN-a, etc.] e interleuquinas [por ejemplo IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores del crecimiento hematopoyético, agentes que inducen la diferenciación celular tumoral (por ejemplo todos los ácidos trans-retinoicos, etc.); reactivos de terapia génica; reactivos y nucleótidos de terapia antisentido; vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis y similares. Los especialistas en la técnica conocen otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias anticancerosas adecuados para la co-administración con los compuestos descritos de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V).
En realizaciones preferidas, los agentes anticancerosos para usar en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden agentes que incluyen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero sin limitación, radiación (por ejemplo, W); inhibidores de quinasa (por ejemplo, inhibidor de quinasa del Receptor del Factor del Crecimiento Epidérmico [EGFR], inhibidor de quinasa del Receptor del Factor del Crecimiento Vascular [VGFR], Inhibidor de quinasa del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos [FGFR], inhibidor de quinasa I del Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas [PGFR], e inhibidores de quinasa Bcr-Abl tales como STI-571, Gleevec y Glivec]); moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, Herceptin y Rituxan]; anti-estrógenos [por ejemplo, raloxifen y tamoxifen]; anti-andrógenos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, quetoconazol y corticosteroides]; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398 y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)]; y fármacos quimioterapéuticos para el cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar), CPT-11, fludarabina (Fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, Doxrubicina, Taxotere o taxol]; moléculas de señalización celular; ceramidas y citoquinas y estauroesprina y similares.
En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V junto con un transportador farmacéuticamente aceptable para la administración a un sujeto humano o animal, en solitario o en combinación con otros agentes anticancerosos.
En otros aspectos, la presente invención proporciona procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I, II, III, IV o V como se describe en este documento.
Aún en otros aspectos, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa raf. Puesto que la enzima es un efector de p21^{ras} aguas abajo, estos inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso veterinario o humano donde está indicada la inhibición de la ruta quinasa raf, por ejemplo en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de seres humanos o animales, por ejemplo, cáncer murino, ya que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señal de la proteína ras y por lo tanto es susceptible al tratamiento por interrupción de la cascada inhibiendo la actividad quinasa raf. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga, o colon, trastornos mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso del colon).
La expresión "inhibidor de Raf" se usa en este documento para referirse a un compuesto que muestra una CI_{50} con respecto a la actividad Quinasa Raf de no más de aproximadamente 100 \muM y más típicamente no más de aproximadamente 50 \muM, según se mide en el Ensayo de Filtración Raf/Mek descrito de manera general en este documento a continuación. Las isoformas preferidas de la Quinasa Raf que se demostrará que inhiben los compuestos de la presente invención, incluyen A-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1). La "CI_{50}" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, quinasa Raf) a la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que los compuestos representativos de la presente invención muestran actividad inhibidora frente a Raf. Los compuestos de la presente invención preferiblemente presentan una CI_{50} con respecto a Raf de no más de aproximadamente 10 \muM, más preferiblemente, no más de aproximadamente 5 \muM, incluso más preferiblemente no más de aproximadamente 1 \muM y más preferiblemente, no más de aproximadamente 200 nM, según se mide en el ensayo quinasa Raf descrito en este documento.
Como se usa en este documento, el término "benzazoles" incluye benzoimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles.
La expresión "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Por lo tanto, la expresión incluyen grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo, pero sin limitación, los que se proporcionan a continuación a modo de ejemplo: -CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3}) y otros. La expresión también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, la expresión grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, "alquilo inferior" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada sustituidos o sin sustituir que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos, con grupos tales como halo, hidroxi, amino, nitro y/o ciano y similares. Los alquilo inferior halo-sustituidos o hidroxi-sustituidos representativos incluyen clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, hidroxietilo y similares. Otros restos de alquilo inferior sustituidos adecuados incluyen, por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo, aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo.
"Alcoxi inferior", como se usa en este documento, se refiere a RO- donde R es alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalquilo inferior" se refiere a un radical alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi inferior" se refiere a un radical alcoxi inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno.
"Amino" se refiere en este documento al grupo -NH_{2}. El término "alquilamino" se refiere en este documento al grupo NRR' en el que cada uno de R y R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en este documento al grupo NRR' donde R es arilo y R' es hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. El término "aralquilamino" se refiere en este documento al grupo NRR' en el que R es un aralquilo inferior y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, un acrilo o un aralquilo inferior.
El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo -alq_{1}-O-alq_{2} en el que alq_{1} es alquilo o alquenilo y alq_{2} es alquilo o alquenilo. El término "alcoxialquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo en el que alq_{1} es alquilo inferior o alquenilo inferior, y alq_{2} es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo -alquil-O-arilo. El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-aralquilo, en el que el aralquilo es un aralquilo inferior.
El término "alcoxialquilamino" se refiere en este documento al grupo NR-(alcoxialquilo), en el que R es típicamente hidrógeno, aralquilo inferior o alquilo inferior. El término "amino alcoxialquilo inferior" se refiere en este documento a un aminoalcoxialquilo en el que el alcoxialquilo es un alcoxialquilo inferior.
El término "aminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NH_{2}. "Aminocarbonilo sustituido" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NRR' en el que R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NRR' en el que R es un arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. "Aralquilaminocarbonilo" se refiere en este documento al grupo -C(O)-NRR' en el que R es aralquilo inferior y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
"Aminosulfonilo" se refiere en este documento al grupo -S(O)_{2}-NH_{2}. "Aminosulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S(O)_{2}-NRR' en el que R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "aralquilaminosulfonliarilo" se refiere en este documento al grupo -aril-S(O)_{2}-NH-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.
"Carboniloxi" se refiere en general al grupo -C(O)-O. Dichos grupos incluyen ésteres, -C(O)-O-R, donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o aralquilo inferior. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere en general en este documento tanto a un "carboniloxicarbocicloalquilo" como a un "carboniloxiheterocicloalquilo", es decir, cuando R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo -C(O)-O-arilo, en el que el arilo es un carbocicloarilo o heterocicloarilo mono- o policíclico. El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en este documento al grupo -C(O)-O-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
El término "sulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -SO_{2}R- en la que R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo que se emplean en los compuestos de la presente invención son típicamente grupos alquilsulfonilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura de cadena principal. Por lo tanto, los grupos típicos de alquilsulfonilo que se emplean en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (es decir, donde R es metilo), etil-sulfonilo (es decir, donde R es etilo), propilsulfonilo (es decir, donde R es propilo) y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-arilo. El término "aralquilsulfonilo" se refiere en este documento al grupo -SO_{2}-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonamido" se refiere en este documento a -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término "carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C(I)- en el que el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior. Dichos grupos incluyen restos tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-O-R) y amidas NH-C(O)-O-R, donde R es un alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo o aralquilo inferior de cadena lineal o ramificada. El término "alquilcarbonilamino inferior" se refiere a alquilcarbonilamino, donde R es un alquilo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en su estructura de cadena principal. El término "arilcarbonilamino" se refiere un grupo -NH-C(O)-R en el que R es un arilo. De forma análoga, el término "aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino donde R es un aralquilo inferior. Como se usa en este documento, el término "aminocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-NH- en el que el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior, como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a restos obtenidos a partir de guanidina, H_{2}N-C(=NH)-NH_{2}. Dichos restos incluyen los enlazados al átomo de nitrógeno que llevan el doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, por ejemplo, diaminometilenoamino, (H_{2}N)_{2}C=NH-), y los enlazados a cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un único enlace formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H_{2}N-C(=NH)-NH-). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden reemplazarse por un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
Como se usa en este documento, el término "amidino" se refiere a los restos R-C(=N)-NR'-(estando el radical en el nitrógeno "N^{1}") y R(NR')C=N- (estando el radical en el nitrógeno "N^{2}"), donde R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo mono- o policíclico, heterocíclico o carbocíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos en las cadenas principales (es decir, anillos) en las que cada átomo en la cadena principal es un carbono (o, en un heterocicloalquilo, un carbono o un heteroátomo). El término "heterocicloalquilo" se refiere en este documento a sustituyentes cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno y azufre. Los restos de heterocicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los que todos los átomos en el anillo son carbono. Cuando se usa junto con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en este documento a estructuras de alquilo cíclicas condensadas o no condensadas.
El término "heterociclo sustituido" o "grupo heterocíclico" o heterociclo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 0-3 dobles enlaces; donde el átomo de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden oxidarse; donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden cuaternizarse; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se condensa a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que se ha definido anteriormente de forma independiente. Por lo tanto, el término "heterociclo" incluye anillos en los que el nitrógeno es el heteroátomo así como anillos parcial y completamente saturados. Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoílo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo.
Los restos heterocíclicos pueden estar sin sustituir o monosustituidos o disustituidos con diversos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo (C=O), alquilimino (RN=, donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo.
Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos en diversas posiciones como será evidente para los especialistas en la técnica de la química orgánica y medicinal junto con la descripción de este documento.
12
en las que R es H o un sustituyente heterocíclico, como se describe en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo y quinolizinilo.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en la cadena principal (o, en un carbono del heteroarilo o heteroátomos), e incluye grupos arilo carbocíclicos, es decir, grupos arilo en los que todos los átomos del anillo en el anillo aromático son carbono. El término "heteroarilo" se refiere en este documento a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos al igual que átomos del anillo en un anillo aromático siendo el resto de los átomos en el anillo átomos de carbono. Cuando se usa junto con sustituyentes arilo, el término "arilo policíclico" se refiere en este documento a estructuras cíclicas condensadas y no condensadas en las que al menos una estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo, benzodioxozol (que tiene una estructura heterocíclica condensada con un grupo fenilo, es decir,
13
naftilo y similares. Los restos arilo ejemplares que se emplean como sustituyentes en compuestos de la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y benzoimidazolilo y similares.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo que se emplean en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados empleados en compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.
Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuación. Estos grupos heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidos y pueden estar unidos en diversas posiciones como será evidente para un especialista en la técnica de la química orgánica y medicinal junto con la descripción de este documento.
14
Los heteroarilos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo.
El término "biarilo" se refiere a un grupo o sustituyente al que están unidos los dos grupos arilo, que no están condensados entre sí. Los compuestos de biarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metiltio-1-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil)benceno, difenilo cetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno y similares. Los grupos biarilo opcionalmente sustituidos incluyen: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 1,4-difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[bencilamino]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo-[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno, 2-[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N-(2-aminoetil)-[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida,2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, 2-(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-di-inil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-1-fenilbenceno, 1-[4-(2-feniletinil)fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]carboxamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi)-N-[(4-fenilfenil)metil]carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi)etanohidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenceno y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo en el que uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, S-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinilfenil)-furano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol y similares. Los grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos incluyen: 5-(2-feniletinil)pirimidina-2-ilamina, 1-metoxi-4-(2-tienil)benceno, 1-metoxi-3-(2-tienil)benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3-(trifluorometil)fenil]furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))-metano, 5-[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-metiltio-1-(2-tienil)benceno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (terc-butoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]-amida, 2-(fenilmetiltio)piridina y bencilimidazol.
El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo en el que los dos grupos arilo son un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina y similares. Los grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos incluyen: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furano, dietil-(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina y dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)}amina.
"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere al reemplazo de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares.
El grupo de sustitución puede sustituirse a sí mismo. El grupo sustituido en el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO_{3}H, -SO_{2}R o cicloalquilo, donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.
Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena lineal, la sustitución puede producirse en la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo y similares) o en el extremo de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser disposiciones de cadena lineal, ramificada o cíclica de carbonos o heteroátomos enlazados covalentemente.
Como se usa en este documento, el término "grupo protector de carboxi" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxílico usados comúnmente que se emplean para bloquear o proteger la función ácido carboxílico mientras se realizan reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Además, un grupo protector de carboxi puede estar unido a un soporte sólido por lo que el compuesto permanece conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta que se escinde por métodos hidrolíticos para liberar el ácido libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxi representativos incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, amidas secundarias y similares.
Como se usa en este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los ácidos no tóxicos o sales de metales alcalinotérreos de los compuestos de Fórmula I. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de Fórmula I, o haciendo reaccionar por separado las funciones de base o ácido con un ácido o base orgánica o inorgánica adecuada, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentano-propionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles en agua o aceite o dispersables se obtienen de este
modo.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de fórmula (I), o haciendo reaccionar por separado los restos de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Como se usa en este documento, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres, que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el precursor o una sal de los mismos. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los obtenidos a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que ventajosamente cada resto alquilo o alquenilo no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y succinatos de etilo.
El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas que pueden tratarse de forma beneficiosa mediante la inhibición de quinasa Raf, incluyendo, por ejemplo, cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) y adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon).
En realizaciones ilustrativas de la invención, Ar_{1}, puede ser, por ejemplo, fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamida, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloaralquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo y similares sustituidos o sin sustituir. En otras realizaciones ilustrativas de la invención, Ar_{2} puede ser, por ejemplo, piridilo, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, ciano, halo, y amino, imino, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilamino inferior, haloalquilamino inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo inferior, carboxilalquilaminocarbonilo inferior, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo, heteroarilo y similares sustituidos o sin
sustituir.
En realizaciones representativas de la invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(3-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-{[2-(fenilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]oxi}piridina-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2-metilpropil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-(dimetilamino)naftalen-1-il]-amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(4-nitrofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(fenilcarbonil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(fenilmetil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, 4-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-benzoimidazol-2-il]amino}benzoato de metilo, 4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-[(2-{[2-(etiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2-morfolin-4-iletil)-amino]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-yodofenil)-amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(furan-2-ilmetil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromo-3-metil-fenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-acetilfenil)amino]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-({2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)piridina-2-carboxamida, 4-[(2-([4-(1,1-dimetiletil)-fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(2-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(3-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(2-clorofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 3-{[6-({2-[(metilamino)carbonil]piridin-4-il}oxi)-1H-benzoimidazol-2-il]amino}tiofeno-2-carboxilato de metilo, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1H-benzoimidazol-6-il}oxi)-N-{(3R,SR)-5-[(metiloxi)metil]pirrolidin-3-il}piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida, 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida, N-metil-4-[(1-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(2-hidroxietil)piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil) piridina-2-carboxamida, N-(4-bromofenil)-1-metil-5-{[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-4-il]oxi}-1H-benzoimidazol-2-amina, (3R)-3-(metiloxi)-4-[({4-[(2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(tetrahidrofurano-2-il-metil)piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-}metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(2-morfolin-4-iletil)piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(piperidin-4-ilmetil)piridina-2-carboxamida, 5-({2-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]piridin-4-il}oxi)-N-(4-bromofenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-2-amina, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]piridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-piperidin-3-ilpiridina-2-carboxamida, 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-(1,3-tiazol-2-il)piridina-2-carboxamida y 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)-metil]piridina-2-carboxamida, (4-(2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-iloxi}(2-piridil))-N-metilcarboxamida, (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida, y otros compuestos representativos que se exponen en los Ejemplos.
En otros aspectos, la presente invención se refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de Formulas I, II, III, IV y V y a los intermedios sintéticos útiles en dichos procedimientos.
Los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Dichos átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden dar como resultado compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono sustituido asimétricamente particular o un estereoisómero individual. Como resultado, en la presente invención se incluyen mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención. Las expresiones configuración "S" y "R", como se usa en este documento, son como se definen por IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). Las expresiones \alpha y \beta se emplean para las posiciones en el anillo de compuestos cíclicos. El lado \alpha del plano de referencia es el lado en el que el sustituyente preferido se sitúa en la posición con el número más bajo. A los sustituyentes que se sitúan en el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor \beta. Debería apreciarse que este uso difiere del de los estereoparentales cíclicos, donde "\alpha" significa "por debajo del plano" y representa una configuración absoluta. Las expresiones configuración \alpha y \beta, como se usan en este documento, son como se definen por CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203.
La presente invención también se refiere a los procedimientos para preparar los compuestos de la invención y a los intermedios sintéticos útiles en dichos procedimientos, como se describen a continuación con más detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos Sintéticos
Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de benzoimidazol pueden prepararse usando varios procedimientos familiares para un especialista en la técnica. En un procedimiento, las diaminas adecuadamente funcionarizadas pueden acoplarse con diversos tioisocianatos para formar las tioureas intermedias. La ciclación para formar el resto benzoimidazol puede realizarse en condiciones conocidas tal como con tratamiento de carbodiimidas o haluros de alquilo como en los siguientes esquemas.
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Esquema
1500 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
Como alternativa, las diaminas pueden hacerse reaccionar secuencialmente con carbonil diimidazol y cloruro de fosforilo seguido de acoplamiento con la amina apropiada.
17
Los compuestos que contienen la estructura oxazol pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos anteriores o de acuerdo con otros procedimientos generales conocidos. Haviv y col. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719) describen un procedimiento para núcleos de oxazol en los que una hidroxi anilina se trata con xantato etil potásico. Después, el sulfuril benzoxazol resultante puede clorarse y acoplarse con una amina.
18
Los compuestos que contienen un núcleo de benzotiazol también pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Un orto-halotioisocianato puede hacerse reaccionar con una amina para formar una tiourea. Después, la reducción con NaH permite la formación del anillo de tiazol.
19
En general, los benzotiazoles pueden estar sustituidos de acuerdo con la presente invención, tal como a través de la siguiente ruta sintética:
20
En general, los benzoxazoles pueden sintetizarse a través de la siguiente ruta:
21
Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo inhibiendo el crecimiento de las células cancerígenas. Los compuestos pueden usarse en solitario o en composiciones junto con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de liberación del fármaco, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de baja fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. En "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991) se describen otros excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad para inhibir de manera detectable la actividad de Raf mediante cualquiera de los ensayos descritos en este documento, mediante otros ensayos de actividad quinasa Raf conocidos por especialistas con experiencia en la técnica y mediante la detección e inhibición o alivio de los síntomas de cáncer.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículos para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco y de la gravedad de la enfermedad en particular que se somete a terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada, puede determinarse fácilmente por experimentación rutinaria y está dentro de la experiencia y criterio del médico
habitual.
Con fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz será generalmente una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis únicas o divididas que pueden ser de cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg diariamente por peso corporal y de manera más preferida de 1,0 a 30 mg/kg diariamente por peso corporal. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener dichas cantidades de sub-múltiples de las mismas para preparar la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrase por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, por pulverización en aerosol o inhalación, por vía rectal, o por vía tópica en formulaciones unitarias de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos, según se desee, convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de inoforesis. El término parenteral como se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con las técnicas conocidas usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, como un disolvente o medio de suspensión, se emplean de manera convencional aceites estériles, no volátiles. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el componente activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, lo que es normal en la práctica, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, ciclodextrinas y edulcorantes, saporíferos y agentes perfumantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido metabolizable, no tóxico y fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las composiciones presentes en forma de liposomas puede contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., pág. 33 y post. (1976).
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes usados para el tratamiento del cáncer. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracil, leucovorin carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.
Los compuestos anteriores a emplear en combinación con los compuestos de la invención se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians' Desk Reference (PDR) 47ª Edición (1993), o dichas cantidades terapéuticamente útiles como conocerá un especialista en la técnica.
Los compuestos de la invención y otros agentes anticancerosos pueden administrarse a la dosificación clínica máxima recomendada o a dosis inferiores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, gravedad de la enfermedad y de la respuesta de paciente. La combinación puede administrarse como composiciones distintas o como una forma de dosificación única que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones distintas, que se proporcionan al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden proporcionarse como una composición única.
Los anti-estrógenos, tales como tamoxifen, inhiben el crecimiento del cáncer de mama induciendo la detención del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor del ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha demostrado que la activación de la ruta Quinasa MAP Ras-Raf modifica el estado de fosforilación de p27Kip de manera que su actividad inhibidora en la detención del ciclo celular se atenúa, contribuyendo por lo tanto a la resistencia del anti-estrógeno (Donovan y col, J. Biol. Chem. 276: 40888, 2001). Según describen Donovan y col., la inhibición de la señalización de MAPK mediante el tratamiento con el inhibidor de MEK cambió el estado de fosforilación de p27 en las líneas celulares del cáncer de mama refractario a hormonas y al hacer esto restableció la sensibilidad hormonal. Por consiguiente, en un aspecto, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) pueden usarse en el tratamiento de los cánceres dependientes de hormonas, tales como cánceres de mama y próstata, para invertir la resistencia hormonal, comúnmente observada en estos cánceres con agentes anticancerosos convencionales.
En cánceres hematológicos, tales como la leucemia mielógena crónica (CML), la translocación cromosómica es sensible a la tirosina quinasa BCR-AB1 activada de manera constitutiva. Los pacientes afectados son sensibles a Geevec, una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa, como resultado de la inhibición de la actividad quinasa Ab1. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad en estado avanzado responden a Gleevec inicialmente, pero después reinciden más tarde debido a mutaciones que confieren resistencia en el dominio quinasa Ab1. Estudios in vitro han demostrado que BCR-Av1 emplea la ruta quinasa Raf para producir su efecto. Además, la inhibición de más de una quinasa en la misma ruta proporciona protección adicional frente a mutaciones que confieren resistencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) se usan en combinación con al menos un agente adicional, tal como Gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos, tales como la leucemia mielógena crónica (CML), para invertir o prevenir la resistencia de al menos un agente adicional.
La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención.
Las cadenas laterales representativas para uso en los compuestos de los siguientes ejemplos pueden prepararse generalmente de acuerdo con los siguientes procedimientos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Síntesis de 4-[2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
El compuesto 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida se sintetizó como se indica a continuación:
22 
\newpage
Etapa 1
Síntesis de 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
Una mezcla que contenía 4-amino-3-nitrofenol (1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (2 equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron (4-cloro(2-piridil))-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 90ºC durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice (trietilamina al 2%/acetato de etilo al 50% en hexano) dio 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida en forma de un sólido de color naranja. El producto dio una RMN satisfactoria. HPLC, 3,39 min; EM: MH+ = 289.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-[(3,4-diaminofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
La mezcla que contenía [4-(3-amino-4-nitrofenoxi)(2-piridil)]-N- en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo, produciendo el producto amina. HPLC, 2,5 min; EM: MH+ = 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida
La mezcla que contenía 4-[(3,4-diaminofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 equiv.) e isotiocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)benceno (1 equiv.) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, dando la tiourea correspondiente. A la mezcla resultante se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 10 horas más. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación por HPLC dio 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida. EM: MH+ = 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2-108
Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 1 (Ejemplos 2-108) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1.
TABLA 1
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35 
\newpage
Ejemplo 109 Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]-benzotiazol-5-iloxi}(2-piridil))-N-metilcarboxamida
Etapa 1
Síntesis de 2-bromo-5-metoxibenzotiazol
Se añadió gota a gota una solución de bromo (3,6 equiv.) en cloroformo (0,75 M) durante un periodo de 1 h a una suspensión en agitación de 5-metoxi-2-mercaptobenzotiazol (1 equiv.) en cloroformo a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min antes de que se añadiera lentamente a agua y se agitó durante 20 min más. La mezcla se filtró para retirar un sólido de color crema. La fase orgánica se secó y se evaporó para dejar un sólido de color pardo. El sólido de color pardo se disolvió en éter y se filtró. El residuo se lavó con éter y el filtrado y los lavados se combinaron, se evaporaron y se cromatografiaron (4:1 de hexanos y acetato de etilo), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM: MH^{+} = 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de (4-bromofenil)(5-metoxibenzotiazol-2-il)amina
La mezcla que contenía 2-bromo-5-metoxibenzotiazol (1 equiv., 4-Bromoanilina (2 equiv.)) y disopropiletilamina se sometió a microondas en NMP a 220ºC. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio el producto deseado. EM: MH^{+} = 335.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-ol
La mezcla de (4-bromofenil)(5-metoxibenzotiazol-2-il)amina y ácido bromhídrico (al 48%) se sometió a microondas a 150ºC durante 6 min, produciendo el producto deseado. EM: MH^{+} = 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-iloxi}(2-piridil))-N-metilcarboxamida
La mezcla que contenía 2-[(4-bromofenil)amino]benzotiazol-5-ol (1 equiv.), bis(trimetilsilil)amida potásica (4 equiv.), se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron (4-cloro(2-piridil)-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.)) y se sometió a microondas durante 6 min a 150ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por CL Prep. produjo el producto deseado. EM: MH^{+} = 455.
Cada uno de los Ejemplos 110-119 mostrados en la siguiente Tabla 2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 109:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
36 
\newpage
Ejemplo 120a Síntesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
El compuesto 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida se sintetizó como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Síntesis de 4-([3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
Una solución de 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. EM: MH+ = 385,2.
A una solución de la trifluoroacetamida (1 equiv.) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y una solución de hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.). La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexanos y acetato de etilo seguido de trietilamina al 2% en 1:1 de hexanos y acetato de etilo seguido de trietilamina al 2% en 1:1 de hexanos y acetato de etilo, produciendo N-metil-4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}piridina-2-carboxamida en forma de un sólido de color naranja rojizo. EM: MH+ = 303,1.
La solución de nitrometilanilina en metanol se trató con paladio al 5% sobre carbono y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 15 min (hasta que desapareció la coloración amarilla) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando 0,36 g de la diamina 4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida. EM: MH+ = 273,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
Una solución de la diamina 4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC-65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron metilo y yoduro (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó, se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. La cromatografía en columna usando un sistema de disolvente de gradiente de hexanos y acetato de etilo y 1:1 de cloruro de metileno y acetona o metanol al 5% en cloruro de metileno produjo el producto en forma de un polvo de color medio blanco. EM: MH+ = 452,3.
\newpage
Ejemplo 120b Síntesis Alternativa de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida
Etapa 1
Síntesis de N-metil{4-[4-(metilamino)-3-aminofenoxi](2-piridil)}carboxamida
38
Una mezcla que contenía 4-amino-3-nitrofenol 5 (1,0 g, 6,4 mmol) y bis(trimetilsilil)amida potásica (2,58 g, 12,8 mol) se agitó en DMF (50 ml) durante 2 horas a ta. A esta mezcla se le añadieron la (4-cloro(2-piridil))-N-metilcarboxamida 4 (1,09 g, 6,4 mmol) y carbonato potásico (0,5 g, 7,6 mmol) y se agitó a 90ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice con trietilamina al 2% en acetato de etilo al 50% en hexano dio 1,3 g (rendimiento, al 72%) de la [4-(4-amino-3-nitrofenoxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida 6 en forma de un sólido de color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})) \delta 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 0,7, 2,5, 5,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,18 (s a, 2 H), 3,00 (d, J = 5,1Hz, 3 H); p.f. 208-210ºC dec; CLEM m/z 289,2 (MH+), t_{R} = 1,92 min.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador mecánico se cargó con la nitroanilina 6 (10,0 g, 34,8 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (175 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se añadió TFAA (9,5 ml, 14,1 g, 67,0 mmol) durante 16 h mientras se dejaba que se consumiera el baño de refrigeración.^{2} Después de que se determinara que la reacción se había completado por TLC,^{3} se añadieron TBACl (5,2 g, 17,5 mmol)^{4} y sulfato de dimetilo (6,7 ml, 8,9 g, 70,0 mmol) seguido de una solución acuosa al 50% de NaOH (140 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo y se agitó vigorosamente durante 1,5 h a ta.^{3,5,6} Después, la reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo y las fases resultantes se dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por recristalización (1:3 de etanol-agua), dando 8,36 g (27,7 mmol, al 79%) de 7 en forma de agujas finas de color rojo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (dd, J = 0,5, 4,9 Hz, 1H), 8,07 (d a, J = 3,7 Hz, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 0,5, 2,9 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 0,5, 2,9, 9,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,7, 5,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,1 MHz, 3 H), 3,00 (d, J = 5,1Hz, 3 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})) \delta 166,6, 164,6, 152,6, 150,0, 144,8, 142,2, 130,6, 118,9,115,5, 114,2, 109,7, 30,2, 26,4; p.f. 164-166ºC. CLEM m/z 303,4 (MH+), t_{R} = 2,37 min.
Una suspensión de la nitroanilina 7 (5,0 g, 16,5 mmol) en metanol se roció con N_{2} durante 20 min después de que se añadiera Pd al 10%/C (0,88 g, 0,8 mmol). La reacción se purgó con H_{2} y se mantuvo en atmósfera de H_{2} durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se purgó con N_{2} y se filtró a través de Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con EtOAc (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo 4,35 g (16,0 mmol, al 97%) de un sólido de color blanquecino en forma de 8: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 2,86 (s, 3 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCla) \delta 167,4, 164,9, 152,2, 149,6, 146,0, 136,6, 136,3, 114,0, 112,3, 112,0, 110,2, 109,0, 31,6, 26,5; p.f. 153-156ºC dec; CLEM m/z 273,3 (MH+), t_{R} = 1,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil))-N-metilcarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con isotiocianato de 4-bromofenilo^{1} (2,17 g, 10,1 mmol), la diamina 8 (2,74 g, 10,1 mmol) y MeOH (40 ml) y la reacción se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió cloruro férrico (2,43 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción de color rojo resultante se agitó durante una noche. La reacción se repartió con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (100 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo y se filtró. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido de color pardo. El residuo en bruto se purificó por trituración en tolueno caliente para formar 2,22 g (4,95 mmol, al 49%) de un sólido de color castaño en forma de 1: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (d a, J = 4,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd ap., J = 8,8, 20,6 Hz, 4 H), 7,05 (m, 3 H), 6,78 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3 H), 3,00 (d, J = 5,2 Hz, 3 H); p.f. 251-254ºC dec; CLEM m/z 452,2 (MH+), t_{R} = 2,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos 121-384
Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 3 (Ejemplos 121-384) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 120a.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 Síntesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida
El compuesto 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida se sintetizó como se indica a continuación:
70
Etapa 1
Síntesis de 4-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo
Se suspendió cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo (1 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro. Después, a la reacción se le añadió lentamente gota a gota 2 equivalentes de una solución 1 M de terc-butóxido potásico mientras la reacción se agitaba en atmósfera de nitrógeno. Después de 3-4 horas o cuando se determinó que la reacción se había completado por HPLC, la reacción se evaporó a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los extractos orgánicos se evaporaron a presión reducida, produciendo el éster terc-butílico en forma de un aceite de color amarillo. EM: MH+ = 214,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-(4-amino-3-nitrofenoxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Se suspendió KHMDS anhidro sólido en polvo de color blanco (2 equiv.) en una solución de dimetilformamida. Se cargó 4-amino-3-nitrofenol cristalino de color rojo (1 equiv.) en la solución en agitación rápida en una atmósfera inerte y la solución heterogénea se dejó en agitación durante 2 horas. Después, se añadió gota a gota una solución en dimetilformamida de 4-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.). A la reacción se cargo carbonato potásico anhidro en polvo (1,2 equiv.) en forma de un eliminador ácido. La mezcla viscosa de color púrpura se calentó a 80ºC durante 12-15 horas hasta que se determinó que se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión reducida y se diluyó con exceso de acetato de etilo y agua. Se hizo una extracción de la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron 4 veces con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un eluyente de una mezcla 1:1 de hexanos a acetato de etilo, dando el producto deseado. EM: MH+ = 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de la amina anterior se le añadió lentamente gota a gota anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) en cloruro de metileno anhidro en atmósfera de nitrógeno. Después de 10-15 minutos o hasta que la reacción se completó tal como se determinó por HPLC, la reacción se interrumpió con exceso de bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto se extrajo con cloruro de metileno de la fase acuosa y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida, produciendo el producto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM: MH+ = 428.
Etapa 4
Síntesis de 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) y carbonato sódico (4 equiv.) en dimetilformamida se agitó a 20ºC en atmósfera de nitrógeno durante treinta minutos antes de que se cargaran lentamente en la reacción gota a gota 2 equivalentes de yodometano (2 equiv.). Después de 2-3 horas o hasta que se determinó que se había completado por HPLC, la reacción se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida, produciendo el producto del título en forma de un sólido de color naranja.
EM: MH^{+} = 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo en etanol se agitó a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió lentamente gota a gota hidróxido sódico 1 N hasta que la conversión se completó por HPLC. La reacción se evaporó en condiciones reducidas, después se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio seguido de agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido de color naranja. EM: MH+ = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Síntesis de 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) y paladio al 10% sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se pasó una gran cantidad de hidrógeno a través de la reacción durante 1-2 horas o hasta que se determinó que la reacción se había completado por HPLC. Se pasó una gran cantidad de nitrógeno a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una capa de celite. La capa de celite se lavó con un exceso de metanol seguido de concentración a presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: MH^{+} = 316.
\newpage
Etapa 7
Síntesis de 4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi}piridina-2-carboxilato de terc-butilo
Una solución de la diamina de la etapa 6 (1 equiv.) e isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de nitrógeno se agitó a 20ºC durante 2-3 horas o cuando se determinó que se había completado por HPLC. La solución se trató con 3 equivalentes de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl. La solución en agitación se calentó a 50ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2-3 h o hasta que se determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión reducida y después se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y más tarde se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa, produciendo el producto en forma de un polvo de color pardo después de la liofilización. EM: MH^{+} = 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-il-oxi}piridina-2-carboxílico
Una solución del producto de la etapa 7 en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o hasta que se determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión reducida, produciendo el producto en forma de un aceite de color rojo-naranja con rendimiento cuantitativo. EM: MH+ = 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 9
Síntesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il}oxi)-N-etilpiridina-2-carboxamida
Una solución del compuesto anterior (1 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) se trató con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il N,N,N',N'-tetrametiluranio (2 equiv.), diisopropiletil amina en exceso y etil amina (1 equiv.). La reacción se dejó en agitación en atmósfera de nitrógeno durante 12-15 horas. La reacción se evaporó a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y después se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa y se recuperó en forma de la sal TFA después de la liofilización. EM: MH+ = 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 373-447
Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 4 (Ejemplos 373-447) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 372.
TABLA 4
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
Ejemplo 450 Preparación de (4-Cloro-fenil)-{5-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-amina)
Etapa 1
Síntesis de 4-(4-Amino-3-nitro-fenoxi)=puridina-2-carbonitrilo
81
Se secó al vacío con calentamiento carbonato potásico (9,00 g) y se enfrió a TA en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-amino-3-nitro-fenol (3,355 g), 4-cloro-2-cianopiridina (3,00 g) y DMSAO (30 ml, anhidro). El sistema se agitó en atmósfera de nitrógeno mientras se calentaba a 103ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a TA, se vertió en H_{2}O enfriada con hielo (500 ml) y el precipitado se recogió, se lavó (H_{2}O), se disolvió (EtOAc), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se extrajo, dando un sólido. Se suspendió (Et_{2}O), se recogió y se secó al aire 4,1015 g (al 73,5%). Se recogió una segunda extracción (0,5467 g, al 10%). m/z = 257 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de N-[4-(2-Ciano-piridin-4-iloxi)-2-nitro-fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida
82
Se secó al vacío con calentamiento carbonato potásico (1,6 g), se enfrió a TA y se suspendió en diclorometano (30 ml) con 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)=puridina-2-carbonitrilo (2,005 g) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió a 0ºC y se añadió TFAA puro (2,2 ml). El material de partida se disuelve rápidamente según avanza la adición. Después de 10 min a 0ºC, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó (H_{2}O, NaCl ac.), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se extrajo, dando una espuma de color amarillo. m/z = 353 (M+1). El producto se usó sin purificación.
Se añadió yodometano (0,53 ml) a una suspensión de carbonato potásico (1,858 g) en DMF (30 ml que contenían el compuesto 2 (\sim7,8 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a TA durante una noche, después se vertió en H_{2}O (300 ml), se extrajo (Et_{2}O, 3 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron (H_{2}O, NaCl ac.), se secaron (carbonato potásico), se filtraron y se extrajeron, dando un aceite de color naranja (7,4922 g). m/z = 367 (M+1).
Etapa 3
Síntesis de 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbonitrilo
83
Se añadió gota a gota NaOH (1 ml, ac. 1 N) a una solución de N-[4-(2-ciano-piridin-4-iloxi)-2-nitro-fenil]-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida (440 mg) en etanol (6 ml) a TA. Después de 40 min, la mezcla se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se recogieron cristales de color naranja claro, se lavaron (H_{2}O) y se secaron al aire, 311,1 mg (al 94%). m/z = 271 (M+1).
Etapa 4
Síntesis de 4-[2-(4-Cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbonitrilo
84
Se suspendió paladio sobre carbono (46 mg, al 10% p/p) en MeOH (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante, en atmósfera de nitrógeno, se añadió a una suspensión de 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbonitrilo (311 mg) en MeOH (3 ml) a TA. La atmósfera se intercambió con hidrógeno y el sistema se agitó vigorosamente en 1 atm de hidrógeno durante 1 h. Después, la atmósfera se intercambió con nitrógeno, la mezcla se filtró (celite) y el filtrado se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. M/z = 2421 (M+1).
Se añadió isotiocianato de 4-clorofenilo (200 mg) a una solución del compuesto 5 en MeOH (10 ml). La solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Se añadió yodometano (71 microlitros) y la agitación se continuó a 67ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a TA, se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió (NH4OH al 0,5%, MeOH al 5%, diclorometano al 94,5% sobre gel de sílice) para aislar un compuesto de F_{r} = 0,29 (325 mg). Se cristalizó en diclorometano/éter, dando 127 mg. M/z = 376 (M+1).
85
Etapa 5
Síntesis de (4-Cloro-fenil)-{S-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-amina
86
Se añadió cuidadosamente H_{2}SO_{4} (454 mg) a una suspensión de 4-[2-(4-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbonitrilo (60,0 mg) en etilendiamina (0,50 ml). El sistema se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se vertió en NaHCO_{3} enfriado con hielo. El producto sólido se recogió, se lavó (H_{2}O) y se secó al aire, 59,8 mg. M/z = 419 (M+1).
Ejemplo 451 Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida
Etapa 1
Síntesis de 2-amino-4-metoxifenol
La mezcla que contenía 4-metoxi-2-nitrofenol en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo, produciendo 2-amino-4-metoxifenol. EM: MH+ = 140.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 5-metoxibenzoxazol-2-tiol
La mezcla que contenía 2-amino-4-metoxifenol (1 equiv.) y ácido O-etilxántico, sal potásica (1,1 equiv.) en piridina se calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla resultante se vertió en agua enfriada con hielo que contenía ácido clorhídrico, produciendo un 5-metoxibenzoxazol-2-tiol en forma de un sólido de color castaño. EM: MH+ = 182.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 2-cloro-5-metoxibenzoxazol
La mezcla que contenía 5-metoxibenzoxazol-2-tiol se calentó en cloruro de tionilo con una gota de DMF. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación por una columna de gel de sílice dio 2-cloro-5-metoxibenzoxazol en forma de un sólido de color blanco. EM: MH+ = 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de (4-bromofenil)(5-metoxibenzoxazol-2-il)amina
La mezcla que contenía 2-cloro-5-metoxibenzoxazol (1 equiv.), 4-bromoanilina (2 equiv.) y diisopropiletilamina se calentó a reflujo en dimetilformamida. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La purificación sobre gel de sílice dio (4-bromofenil)(5-metoxi-benzoxazol-2-il)amina. EM: MH+ = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de 2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-ol
La mezcla de (4-bromofenil)(5-metoxibenzoxazol-2-il)amina y ácido bromhídrico (al 48%) se sometió a microondas a 150ºC durante 6 min, produciendo 2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-ol. EM: MH+ = 305.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida
La mezcla que contenía 2-[(4-bromofenil)amino]benzoxazol-5-ol (1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (4 equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron (4-cloro(2-piridil)-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se sometió a microondas durante 6 min a 150ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación por CL Prep. produjo el producto deseado. EM: MH+ = 439.
Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 5 (Ejemplos 452-481) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para los Ejemplos 449-451
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
87
88
89
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 482 Síntesis de [4-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil) carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-(2-{[4-(dimetilamino)fenilamino)-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-(dimetilamino)benceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, la mezcla se concentró y a ésta se le añadieron tetrahidrofurano y clorhidrato de 1-metil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se formó 4-(2-{[4-dimetilamino)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo a partir de la mezcla de reacción. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-dimetilamino)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH^{+} = 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-(dimetilamino)fenilamino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-(dimetilamino)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida. EM: MH^{+} = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483 Síntesis de [4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-2-pirrolidiniletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-bromo-3-metilfenil)amino]-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-bromo-3-metilbenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A éste se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida. EM: MH+ = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 484 Síntesis de [4-(2-{[2-fluoro-5-trifluorometil)fenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa.
EM: MH^{+} = 446.
\newpage
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-il-oxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida.
EM: MH^{+} = 542.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 485 Síntesis de [4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-bromo-3-fluorobenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-bromo-3-fluorofenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)-carboxamida. EM: MH^{+} = 567.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 486 Síntesis de 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino]benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-metilbenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino)benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino]benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino]benzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo 4-{1-metil-2-[(4-metilfenil)amino-1-metilbencimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-2(2-pirrolidiniletil)carboxamida. EM: MH^{+} = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 487 Síntesis de [4-(2-{[4-etilfenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-etilfenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-etil-benceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-etilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-etilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH^{+} = 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-etilfenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-etilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-etilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidinil-etil)carboxamida. EM: MH+ = 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 488 Síntesis de [4-(2-{[3-(terc-butil)fenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]1-N-(2-piperidiletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(3-(terc-butil)fenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 3-(terc-butil)benceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[3-(terc-butil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[3-(terc-butil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[3-(terc-butil)fenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[3-(terc-butil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[3-(terc-butil)fenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)-carboxamida. EM: MH+ = 512.
\newpage
Ejemplo 489 Síntesis de [4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)benceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa.
EM: MH^{+} = 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-piperidiletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-cloro-3-trifluorometilfenil]amino-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-piperidiletil)carboxamida. EM: MH^{+} = 558.
Cada uno de los compuestos 490-626 indicados a continuación en la Tabla 6, se sintetizaron como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 482-489.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
Ejemplo 627
Etapa 1
Síntesis de [4-(2-{[4-(clorometil)fenil]carbonilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
Una solución de tiocianato sódico (1 equiv.) en acetona se añadió lentamente en a una solución de cloruro de 4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) en acetona a 0ºC. Después, la mezcla se filtró en a una solución de {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en acetona. La formación de N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se recogió en tetrahidrofurano y a ésta se le añadió clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se secó y se concentró, produciendo [4-(2-{[4-(clorometil)fenil]carbonilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida. EM: MH^{+} = 449.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de N-metil{4-[1-metil-2-({4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}carbonilamino) benzimidazol-5-iloxi](2-piridil)}carboxamida
A una solución de [4-(2-{[4-(clorometil)fenil]carbonilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió metilpiperazina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía preparativa, produciendo N-metil{4-[1-metil-2-({4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}carbonilamino)benzoimidazol-5-iloxi](2-piridil)}carboxamida. EM: MH^{+} = 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 628
Etapa 1
Síntesis de N-metil[4-(1-metil-2-{2-{4-[(4-metilpiperazinil)-metilfenil}-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]carboxa- mida
A una solución de {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron cloruro de 4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) y trietilamina (2 equiv.). La N-acilación se completó en 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y al producto en bruto se le añadieron metilpiperazina (4 equiv.) y tetrahidrofurano y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró, se recogió en ácido acético y se calentó a 60ºC durante 3 h. La cromatografía preparativa produjo N-metil[4-(1-metil-2-{2-{4-[(4-metilpiperazinil)metilfenil}-benzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]carboxamida. EM: MH^{+} = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 629
Etapa 1
Síntesis de 2-cloro-4-(3-piridil)pirimidina
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 equiv.) en tetrahidrofurano y agua (3:1) durante 0,5 h. Se añadió cloruro de Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0,05 equiv.) seguido de ácido piridina-3-borónico (1 equiv.) y carbonato sódico (3 equiv.) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. La purificación sobre gel de sílice dio 2-cloro-4-(3-piridil)pirimidina. EM: MH^{+} = 190.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 2-nitro-4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)fenilamina
Una solución de 4-amino-3-nitro-fenol (1 equiv.) y 2-cloro-4-(3-piridil)pirimidina (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se sometió a microondas a 150ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y se purificó sobre gel de sílice, produciendo 2-nitro-4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)fenilamina. EM: MH+ = 309.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benceno-1,2-diamina
La mezcla que contenía 2-nitro-4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)fenilamina en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo, produciendo 4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benceno-1,2-diamina. EM: MH+ = 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de {4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}-N-[5-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benzoimidazol-2-il]carboxamida
Se añadió lentamente una solución de tiocianato sódico (1 equiv.) en acetona a una solución de cloruro de 4-(clorometil)benzoílo (1 equiv.) en acetona a 0ºC. Después, la mezcla se filtró en una solución de 4-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benceno-1,2-diamina (1 equiv.) en acetona. La formación de N-aciltiourea se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se recogió en tetrahidrofurano y a ésta se le añadió clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se secó y se concentró, produciendo [4-(clorometil)fenil]-N-[5-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benzoimidazol-2-il]carboxamida. Se recogió en tetrahidrofurano, se añadió metilpiperazina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía preparativa, produciendo {4-[(4-metilpiperazinil)metil]fenil}-N-[5-(4-(3-piridil)pirimidin-2-iloxi)benzoimidazol-2-il]carboxamida. EM: MH+ = 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 630
Etapa 1
Síntesis de 4-etil-1-[(4-nitrofenil)metilpiperazina
A 4-(clorometil)-1-nitrobenceno (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió etilpiperazina (3 equiv.) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el paso a través de un lecho de sílice dieron 4-etil-1-[(4-nitrofenil)metilpiperazina. EM: MH+ = 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-[(4-etilpiperazinil)metil]fenilamina
La mezcla que contenía 4-etil-1-[(nitrofenil)metilpiperazina en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó, produciendo 4-[(4-etilpiperazinil)metil]fenilamina. EM: MH^{+} = 219.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de isotiocianato de 4-[(4-etilpiperazinil)metil]benceno
A 4-[(4-etilpiperazinil)metil]fenilamina en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo isotiocianato de 4-[(4-etilpiperazinil)metil]benceno. EM: MH^{+} = 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de [4-[(2-{[4-etilpiperazinil)metil]fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
A isotiocianato de 4-[(4-etilpiperazinil)metil]benceno (1 equiv.) en metanol se le añadió {4-[3-amino-4-(metil-amino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 16 h. La cromatografía preparativa produjo [4-[(2-{[4-etilpiperazinil)metil]fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 631
Etapa 1
Síntesis de 4-Etil-1-(4-nitrofenil)piperazina
A 4-fluoro-1-nitrobenceno (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se le añadieron etil piperazina (2 equiv.) y N,N-diisopropiletil amina (2 equiv.) y se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. Se pasó a través de un lecho de sílice, produciendo 4-etil-1-(4-nitrofenil)piperazina. EM: MH^{+} = 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-(4-etilpiperazinil)fenilamina
La mezcla que contenía 4-etil-1-(4-nitrofenil)piperazina en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó, produciendo 4-(4-etilpiperazinil)fenilamina. EM: MH^{+} = 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de isotiocianato de 4-(4-etilpiperazinil)benceno
A 4-(4-etilpiperazinil)fenilamina en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo isotiocianato de 4-(4-etil-piperazinil)benceno. EM: MH^{+} = 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de [4-(2-{[4-etilpiperazinil)fenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
A isotiocianato de 4-(4-etilpiperazinil)benceno (1 equiv.) en metanol se le añadió {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 16 h. La purificación preparativa produjo [4-(2-{[4-etilpiperazinil)fenil]-amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida. 
\hbox{EM: MH ^{+}  = 485.}
Ejemplo 632
Etapa 1
Síntesis de 4-(2-bromoetil)-1-nitrobenceno
A 4-(2-bromoetil)-1-nitrobenceno (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadió morfolina (3 equiv.) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La concentración y el paso a través de un lecho de sílice dieron 4-[2-(4-nitrofenil)etilmorfolina. EM: MH+ = 236.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina
La mezcla que contenía 4-[2-(4-nitrofenil)etil]morfolina en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó, produciendo 4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina. EM: MH+ = 206.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de isotiocianato de 4-(2-morfolin-4-iletil)benceno
A 4-(2-morfolin-4-iletil)fenilamina en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo isotiocianato de 4-(2-morfolin-4-iletil)benceno. EM: MH+ = 252.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil)amino}-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxa- mida
A isotiocianato de 4-(2-morfolin-4-iletil)benceno (1 equiv.) en metanol se le añadió {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La formación de tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 3 h. La concentración seguido de cromatografía preparativa produjo N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]amino}-bencimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida. EM: MH+ = 486.
Ejemplo 633
Etapa 1
Síntesis de [(4-nitrofenil)etil]bencilamina
A una solución de 1-(4-nitrofenil)etan-1-ona (1 equiv.) y fenilmetilamina (1 equiv.) en metanol se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la purificación preparativa produjo [(4-nitrofenil)etil]bencilamina. EM: MH^{+} = 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [(4-aminofenil)etil]bencilamina
La mezcla que contenía [(4-nitrofenil)etil]bencilamina en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó hasta que desapareció el color amarillo, produciendo [(4-aminofenil)etil]bencilamina. EM: MH^{+} = 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de isotiocianato de 4-{[bencilamino]etil}benceno
A [(4-nitrofenil)etil]bencilamina en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo isotiocianato de 4-{[bencilamino]etil}benceno. EM: MH+ = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de N-metil(4-{1-metil-2-2[(4-{[bencilamino]etil}-fenil)amino)benzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))carboxa- mida
A una solución de [4-(3,4-diaminofenoxi)(2-piridil))]-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-{[bencilamino]etil}benceno (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 3 h. La cromatografía preparativa produjo N-metil(4-{1-metil-2-2-[(4-{[bencilamino]etil}fenil)amino)benzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))-carboxamida. EM: MH+ = 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 634
Etapa 1
Síntesis de (5-fluoro-2-nitrofenil)metilamina
Una solución de 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. A la solución de la trifluoroacetamida (1 equiv.) en una mezcla de una solución de tolueno, acetonitrilo e hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.). La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de hexanos y acetato de etilo, produciendo (5-fluoro-2-nitrofenil)metil-amina. EM: MH+ = 170.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de {4-[4-amino-3-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
La mezcla que contenía 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1 equiv.) se agitó bis(trimetilsilil)amida potásica (2 equiv.) en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron (3-hidroxifenil)-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 90ºC durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice dio N-metil{4-[3-(metilamino)-4-nitro-fenoxi](2-piridil))carboxamida. Se recogió en metanol y se hidrogenó con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C, dando {4-[4-amino-3-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 272.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-6-iloxi)-(2-piridil)-N-metilcarboxamida
Una solución de la {4-[4-amino-3-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió yodometano (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se concentró y la cromatografía preparativa dio (4-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-6-iloxi)-(2-piridil)-N-metilcarboxamida. EM: ME+ = 452.
Ejemplo 635
Etapa 1
Síntesis de ((5-aminobenzoimidazol-2-il)(4-bromofenilamina))
Una solución de la 4-nitrobenceno-1,2-diamina en metanol se trató con isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió yodometano (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice, produciendo (4-bromofenil)(5-nitrobenzoimidazol-2-il)amina. El producto se recogió en metanol y se hidrogenó con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C, dando ((5-aminobenzoimidazol-2-il)(4-bromofenilamina). EM: MH+ = 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-({2-[(4-bromofenil)amino}benzoimidazol-5-il}amino)-(2-piridil-N-metilcarboxamida
A una solución de ((5-aminobenzoimidazol-2-il)(4-bromofenilamina (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se le añadió hidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla se sometió a microondas durante 8 min a 220ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía preparativa produjo [4-({2-[(4-bromofenil)amino}benzoimidazol-5-il}amino)(2-piridil-N-metilcarboxamida).
EM: MH+ = 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 636
Etapa 1
Síntesis de (4-{2-[(4-bromofenil)metil]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))-N-metilcarboxamida
A ácido 4-bromofenil acético (1 equiv.) en diclorometano que contenía una gota de N,N-dimetil formamida a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (1,2 equiv.). Después, la mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y a ésta se le añadieron tetrahidrofurano, [4-(3,4-diaminofenoxi)(2-piridil)]-N-metil-carboxamida (1 equiv.) y trietil amina (1 equiv.) y se agitó durante 2 h. La formación del producto N-acilado se siguió por CL/EM. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se concentró, se recogió en ácido acético y se calentó a 60ºC durante 2 h. La cromatografía preparativa produjo (4-{2-[(4-bromofenil)metil]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(2-piridil))-N-metilcarboxamida. EM: MH^{+} = 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 637
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico
A {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en metanol se le añadió ácido 4-isotiocianatobenzoico (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 3 h. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.), se calentó a 60ºC durante 3 h, el disolvente se concentró y se purificó sobre gel de sílice, produciendo ácido 4-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico. EM: MH+ = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]-amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxami- da
A ácido 4-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}-amino)benzoico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron morfolina (2 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y HBTU (2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. La cromatografía preparativa dio N-metil[4-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]-amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida. EM: MH^{+} = 529.
\newpage
Ejemplo 638
Etapa 1
Síntesis de ácido 3-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en metanol se le añadió ácido 3-isotiocianatobenzoico (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 3 h. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 3 h, el disolvente se concentró y se purificó sobre gel de sílice, produciendo ácido 3-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}amino)benzoico. EM: MH+ = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de N-metil[3-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]-amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxami- da
A ácido 3-({1-metil-5-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))]benzoimidazol-2-il}-amino)benzoico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron morfolina (2 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.), EDCl (2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. La cromatografía preparativa dio N-metil[3-(1-metil-2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)-fenil]amino-benzoimidazol-5-oxi)(2-piridil)]carboxamida. EM:
MH+ = 529.
Cada uno de los compuestos 639-698, enumerados en la Tabla 7 se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 627-638 o como se ha indicado de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
Ejemplo 699
Etapa 1
Síntesis de {4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
A una solución en agitación de ácido nítrico concentrado (22 equiv.) se le añadió 2h-benzo[d]1,3-dioxolano (1 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó durante 0,5 h más. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,06 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó a 20ºC durante 0,5 h. Después, se vertió en hielo picado, y el sólido separado se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano. EM: MH^{+} 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il)amina
A una solución en agitación de metil amina en éter y etanol (1,5:1) se le añadió 5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío y el sólido se lavó con agua y se secó, dando metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina. EM: MH+ 196.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
A una solución en agitación de metanol se le añadió lentamente metal de sodio (4,8 equiv.) a temperatura ambiente seguido de metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina (1 equiv.) y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h y se diluyó con agua. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el sólido separado se filtró y se secó, dando 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol en forma de un sólido de color rojo. EM: MH+ 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de {4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
A una solución agitada de 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol (1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida se le añadió t-butóxido potásico (1,2 equiv.) y la agitación se continuó a temperatura ambiente hasta que solidificó. Después, a ésta se le añadieron (3-clorofenil)-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico anhidro (1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC por lo que el sólido se volvió líquido. Después, se calentó a 110ºC durante 12 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48 h. La fase orgánica se enfrió a 0ºC cuando el producto cristalizó en el acetato de etilo, dando {4-[2-metoxi-4-(metil-amino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida. EM: MH+ 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-clorofenil)amino]-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-clorobenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-clorofenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-clorofenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Síntesis de [4-(2-{[4-clorofenil)amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-clorofenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-clorofenil]amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida. EM: MH+ = 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 700
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{2-[(4-bromo-3-metilfenil)amino]-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-bromo-3-metilbenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxilato de terc-butilo se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de [4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil)amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida
A ácido 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), HBTU (2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo [4-(2-{[4-bromo-3-metilfenil]amino-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-(2-pirrolidiniletil)carboxamida. EM: MH+ = 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 701
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-{3-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureaido]-4-metilaminofenoxi}-piridina-2-carboxílico
A 4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 3-isopropilbenceno (1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La formación de la tiourea correspondiente se siguió por CL/EM. Después, a ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 2 h. La formación de 4-{3-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureaido]-4-metilamino-fenoxi}-piridina-2-carboxilato se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido 4-(2-{[4-bromo-3-metilfenilamino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)piridina-2-carboxílico resultante se purificó por cromatografía preparativa. EM: MH+ = 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
A ácido 4-{3-[3-(3-lsopropil-fenil)-tioureaido]-4-metilamino-fenoxi}-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en tetrahidrofurano se le añadieron 2-pirrolidiniletilamina (2 equiv.), EDCl (2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y la cromatografía preparativa produjo 2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico. EM:
MH+ = 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 702
Etapa 1
Síntesis de 3-cloro-4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 2-bromo-1-metil-4-nitrobenceno (1 equiv. en dimetoxietano y agua (3:1) durante 0,5 h. Se añadió cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (0,05 equiv.)) seguido de ácido 3-cloro-4-piridina borónico hidrato (1 equiv.) y carbonato sódico (3 equiv.) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h un atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico y se concentró. La purificación sobre gel de sílice dio 3-cloro-4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina. EM: MH+ = 248.
Nota: El mismo procedimiento se usó para la reacción de Suzuki entre las halopiridinas y los ácidos nitrofenilborónicos.
Los ácidos borónicos se sintetizaron usando el siguiente procedimiento si no estaban disponibles en el mercado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1a
Síntesis de ácido 2-fluoropiridina borónico
Un matraz secado a la llama se cargó con tolueno y tetrahidrofurano (4:1) y después con 4-bromo-2-fluoropiridina (1 equiv.) y borato de triisopropilo (1,2 equiv.) y el matraz se enfrió a -70ºC. Después, se añadió gota a gota n-butil litio (1,2 equiv.) durante 0,5 h y la mezcla se agitó durante 0,5 h a -70ºC. Después, la mezcla de reacción se llevó a 20ºC y se le añadió ácido clorhídrico 2 N. La formación de ácido 2-fluoropiridina borónico se comprobó por CL/EM calentando la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró, produciendo ácido 2-fluoropiridina borónico. EM: MH+ = 141.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 3-(3-cloro(4-piridil)-4-metilfenilamina)
A la mezcla que contenía 3-cloro-4-(2-metil-5-nitrofenil)piridina en ácido acético se le añadió polvo de Fe (5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, a ésta se le añadió carbonato sódico saturado para que alcanzara un pH neutro y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se concentró y se pasó a través de un lecho de sílice, produciendo 3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenilamina. EM: MH+ = 218.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de isotiocianato de 3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilbenceno
A 3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenilamina en acetona a 0ºC se le añadieron bicarbonato sódico (2 equiv.) y tiofosgeno (2 equiv.). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con bicarbonato sódico y sulfato sódico y se concentró, produciendo isotiocianato de 3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilbenceno. EM: MH+ = 260.
\newpage
Etapa 4
Síntesis de {4-(2-{[3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida
A isotiocianato de 3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilbenceno (1 equiv.) en metanol se le añadió {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CL/EM mostró información de la tiourea correspondiente. Después, a ésta se le añadió cloruro férrico anhidro en metanol (1,5 equiv.) y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH neutro con hidróxido sódico 1 N. Después, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. Después, el producto en bruto se trituró con metanol caliente, produciendo {4-(2-{[3-(3-cloro(4-piridil))-4-metilfenil]amino)-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 703
Etapa 1
Síntesis de {4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
A una solución en agitación de ácido nítrico concentrado (22 equiv.) se le añadió 2h-benzo[d]1,3-dioxolano (1 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó durante 0,5 h más. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,06 equiv.) a 0-10ºC durante 0,5 h y se agitó a 20ºC durante 0,5 h. Después, se vertió sobre hielo picado, y el sólido separado se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano. EM: MH+ 212.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il)amina
A una solución en agitación de metil amina en éter y etanol (1,5:1) se le añadió 5,6-dinitro-2h-benzol[d]1,3-dioxalano y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío y el sólido se lavó con agua y se secó, dando metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina. EM: MH+ 196.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol
A una solución en agitación de metanol se le añadió lentamente metal de sodio (4,8 equiv.) a temperatura ambiente seguido de metil(6-nitro(2h-benzo[3,4-d]1,3-dioxalan-5-il))amina (1 equiv.) y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h y se diluyó con agua. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el sólido separado se filtró y se secó, dando 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol en forma de un sólido de color rojo. EM: MH+ 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de {4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
A una solución en agitación de 2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenol (1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida se le añadió t-butóxido potásico (1,2 equiv.) y la agitación se continuó a temperatura ambiente hasta que solidificó. Después, a ésta se le añadieron (3-clorofenil)-N-metilcarboxamida (1 equiv.) y carbonato potásico anhidro (1 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC por lo que el sólido se volvió líquido. Después, se calentó a 110ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por destilación y el sólido resultante se extrajo usando acetato de etilo en un aparato soxhlet durante 48 h. La fase orgánica se enfrió a 0ºC cuando el producto cristalizó en el acetato de etilo, dando {4-[2-metoxi-4-(metil-amino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida. EM: MH+ 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de {4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida
Una solución de {4-[2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida en metanol se hidrogenó con Pd al 10%/C. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se concentró, produciendo {4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida. EM: MH+: 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Síntesis de (4-{2-[(4-bromo-3-metilfenil)amino)]-6-metoxi-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida
A una solución de {4-[3-amino-6-metoxi-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1 equiv.) en metanol se le añadió isotiocianato de 4-bromo-3-metilbenceno (1 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 h. La formación de la tiourea se siguió por CL/EM. A ésta se le añadió yodometano (1 equiv.) y se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparativa, produciendo (4-{2-[(4-bromo-3-metilfenil)amino)]-6-metoxi-1-metilbencimidazol-5-iloxi}-(2-piridil))-N-metilcarboxamida. EM: MH+ 496.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 704 Síntesis de (5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(3-piridil))-N-metilcarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Síntesis de 5-(4-nitrofenoxi)piridina-3-carboxilato de metilo
La mezcla que contenía 5-hidroxipiridina-3-carboxilato de metilo (1 equiv.), bis(trimetilsilil)amida potásica (1,2 equiv.) se agitó en N,N-dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y se agitó a 80ºC durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación sobre gel de sílice produjo 5-(4-nitrofenoxi)piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 274.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 5-[4-aminofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
La mezcla que contenía 5-(4-nitrofenoxi)piridina-3-carboxilato de metilo en metanol con una cantidad catalítica de Pd al 10%/C se hidrogenó, produciendo 5-[4-aminofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 5-[4-(2,2,2-trifluoroacetamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 5-[4-aminofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó, produciendo 5-[4-(2,2,2-trifluoroacetamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]-piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 5-[4-(2,2,2-trifluoroacetamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo en ácido acético y anhídrido acético (1:1) a 0ºC se le añadió ácido nítrico seguido de ácido sulfúrico. Después de la reacción por CL y una vez completada se repartió entre acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, produciendo 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]-piridina-3-carboxilato de metilo. EM:
MH+ = 385.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
A la solución del 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoxi]-piridina-3-carboxilato de metilo (1 equiv.) en una mezcla de una solución de tolueno, acetonitrilo e hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro de benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.). La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, produciendo 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 303.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Síntesis de 5-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo
La mezcla que contenía 4-[4-(metilamino)-3-nitrofenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo se hidrogenó con Pd al 10%/C, produciendo 5-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 273.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
Síntesis de 5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi}piridina-3-carboxilato de metilo
Una solución del 5-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi]piridina-3-carboxilato de metilo (1 equiv.) en metanol (8 ml) se trató con isotiocianato de 4-bromofenilo (1 equiv.) y se agitó a 60ºC-65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó, se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. La cromatografía en columna produjo 5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-benzoimidazol-5-iloxi}piridina-3-carboxilato de metilo. EM: MH+ = 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
Síntesis de (5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(3-piridil))-N-metilcarboxamida
A una solución de 5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi}piridina-3-carboxilato de metilo se le añadió metilamina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se concentró y se purificó por cromatografía preparativa, produciendo (5-{2-[(4-bromofenil)amino]-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)-(3-piridil))-N-metilcarboxamida. EM: MH+ = 452.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los compuestos 705-746, que se enumeran en la Tabla 8 se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 699 ó 700.
TABLA 8
126
127
128
129
130
131
132
133 
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los compuestos 747-782, que se enumeran en la tabla a continuación se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 702 ó 703 a menos que se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
1000
134
135
136
137
138
Ejemplo 783 Síntesis de [4-(2-{[6-(dimetilamino)(3-piridil)]amino}-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metilcarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Síntesis de 2-(dimetilamino)-5-nitropiridina
Se calentaron 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 equiv.) y dimetilamina (2 M en EtOH, 4,6 equiv.) en NMP durante
2 h a 100ºC. Después, la solución se vertió lentamente en H_{2}O. El filtrado que se formó se filtró y se secó, dando 2-(dimetilamino)-5-nitropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 2-(dimetilamino)-5-aminopiridina
Una mezcla de 2-(dimetilamino)-5-nitropiridina (1 equiv.) y paladio sobre carbono al 5% (0,3 equiv.) en etanol se agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se dejó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El nitrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción y después la reacción se filtró a través de una capa de celite. La capa de celite se lavó con un exceso de etanol antes de que se retirara el disolvente por evaporación a presión reducida, produciendo 2-(dimetilamino)-5-aminopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 2-(Dimetilamino)-5-isotiocianato piridina
Se recogió 2-(dimetilamino)-5-aminopiridina (1,0 equiv.) en acetona y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota tiofosgeno (1,6 equiv.) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC antes de que se retirara el exceso de tiofosgeno y acetona por evaporación a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de [4-(2-{[6-(dimetilamino)(3-piridil)]amino}-1-metilbenzoimidazol-5-iloxi)(2-piridil)]-N-metil-carboxamida
Una solución de la {4-[3-amino-4-(metilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida (1,1 equiv.) en metanol se trató con 2-(dimetilamino)-5-isotiocianato de piridina (1,0 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió yoduro de metilo (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por HPLC de fase inversa. EM: MH+ = 418,3.
\newpage
Ejemplo 784
Etapa 1
141
Una solución de 1 (1 equiv.) y paladio al 10% sobre carbono (0,1 equiv.) en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. El hidrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción durante 2-3 horas o hasta que se determinó que la reacción se había completado por HPLC. El nitrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una capa de celite. La capa de celite se lavó con un exceso de acetato de etilo y cloruro de metileno antes de que se retirara por evaporación la solución orgánica combinada a presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido 2. EM: MH+ = 207.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
142
Una solución de 2 (1 equiv.) y carbonato sódico (1,5 equiv.) en acetona se agitó en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió gota a gota tiofosgeno (1,5 equiv.) durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos más en el baño de hielo antes de retirarse y se dejó calentar a TA. La reacción se agitó a TA durante 1,5 h antes de que la solución de reacción se concentrara al vacío. Al producto en bruto se le añadió tolueno y se retiró al vacío para retirar por destilación azeotrópica cualquier tiofosgeno residual y producir el producto 3. EM: MH+ = 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
143
Una solución de 3 (1,0 equiv.) y 4 (1,0 equiv.) en MeOH se agitó a TA durante una noche. Se añadió cloruro férrico (1,2 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se repartió con EtOAc y agua y se filtró. Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando el producto deseado 5. EM: MH+ = 487.
\newpage
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5 (1 equiv.), 6 (1 equiv.) y carbonato sódico (1,2 equiv.) en DME/H_{2}O (3:1) se desgasificó burbujeando argón a través de la solución durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió Pd(II)(dppf)C_{2}\cdotMeCl_{2} (0,1 equiv.) y la reacción se cerró herméticamente. La reacción se calentó a 100ºC durante una noche. La reacción se enfrió a TA y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó de la fase acuosa. La fase acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo el producto deseado 7. EM: MH+ = 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
El matraz de reacción se secó a la llama y se enfrió en atmósfera de nitrógeno. A un matraz de reacción se le añadió una solución de 8 (1,0 equiv.) en THF seguido de borato de triisopropilo (1,2 equiv.). La solución de reacción se puso en un baño de hielo seco/acetona en agitación a aproximadamente -72ºC. Se añadió gota a gota N-butil litio ((1,5 equiv.) solución 2,5 M en hexano) durante 40 minutos. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos más en el baño de hielo seco/acetona. Después, la solución de reacción se transfirió a un baño de NaCl saturado/hielo seco en agitación a aprox. -25ºC y se agitó durante 20 minutos antes de que se añadiera HCl 2 N (2,0 equiv.). Después, la solución de reacción se retiró del baño para agitarla y calentarla a TA. Las fases orgánicas y acuosas se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo el producto deseado 9. EM: MH+ = 141.
Cada uno de los compuestos 785-802, que se enumeran en la tabla a continuación se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se ha descrito en uno de los Ejemplos 783 ó 784.
TABLA 10
146
147
148
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 803 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(2-Fenilmetanesulfonilamino-etil)-amida del ácido 4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
A una mezcla que contiene (2-amino-etil)-amida del ácido 4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) (preparado usando el ejemplo 3 que se ha descrito anteriormente), K_{2}CO_{3} (5 equiv.), (0,2 M en una mezcla 5:1 de acetonitrilo y agua) se le añadió cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (1 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla heterogénea resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando un aceite viscoso. La purificación por cromatografía produjo (2-fenilmetanosulfonilamino-etil)-amida del ácido 4-[2-(3-isopropil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico. EM: MH+ 599.
Los compuestos que se muestran en la siguiente Tabla (Ejemplos 804-812) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 803.
TABLA 11 
\vskip1.000000\baselineskip
151
153
Ejemplo 813
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Metil amida del ácido 4-{2-(3-(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenilamino]-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi}-piridina-2-carboxílico
A una mezcla de metilamida del ácido 4-[2-(3-etinil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il-oxi]-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) (preparada usando el ejemplo 2 que se ha descrito anteriormente) se le añadieron bencil azida (1 equiv.) en t-butanol (0,1 M), ascorbato sódico (0,05 equiv.) y sulfato de cobre (II) (0,01 equiv.). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua y el sólido se recogió mediante filtración por succión. EM: MH+ 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 814
155
Etapa 1
Síntesis de éster t-butílico del ácido 6-nitro-indolo-1-carboxílico
A una solución en agitación de 6-nitroindol (1 equiv.) en diclorometano (0,3 M) y DMF (3,1 M) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (2 equiv.) seguido de la adición de 4-(dimetil amino)piridina (1 equiv.). La solución resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después, el diclorometano se retiró en un evaporador rotatorio y la solución restante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos se lavaron con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución saturada de cloruro sódico, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. Después, el acetato de etilo se retiró al vacío. Después, se añadió éter etílico y se recogió un sólido de color pardo por filtración por succión, produciendo éster t-butílico del ácido 6-nitro-indolo-1-carboxílico. EM: MH+ 263.
156
Etapa 2
Síntesis de éster t-butílico del ácido 6-amino-2, 3-dihidro-indolo-1-carboxílico
Se disolvió éster t-butílico del ácido 6-nitro-indolo-1-carboxílico (1 equiv.) en metanol (0,1 M) y a esta solución se le añadió paladio sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol en atmósfera de nitrógeno. Después, se insertó atmósfera de hidrógeno y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se retiró al vacío, produciendo éster t-butílico del ácido 6-amino-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM: MH+ 235.
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de éster t-butílico del ácido 6-isotiocianato-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico
Se añadió tiofosgeno (1,1 equiv.) a una suspensión en agitación de éster t-butílico del ácido 6-amino-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico (1 equiv.), carbonato sódico (10 equiv.) y 3:1 en volumen de diclorometano:agua a 0ºC. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 2 horas a 0ºC. La mezcla se diluyó con agua y los productos orgánicos se separaron, se lavaron con agua, una solución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico, el disolvente se retiró al vacío, produciendo éster t-butílico del ácido 6-isotiocianato-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico en forma de un aceite de color naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de metilamida del ácido 4-[2-(2,3-Dihidro-1H-indol-6-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
A una solución de metilamida del ácido 4-(4-Metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en metanol (0,1 M) se le añadió paladio sobre carbono (0,1 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La atmósfera se intercambió por hidrógeno (1 atm) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se añadió a éster t-butílico del ácido 6-isotiocianato-2,3-dihidro-indolo-1-carboxílico (1 equiv.). La solución resultante se dejó en agitación durante una noche. Se añadió cloruro de hierro (III) (2 equiv.) en metanol y la solución se volvió de color rojo intenso. Esta solución se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se retiró el metanol al vacío; el aceite resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los productos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío. Al aceite resultante se le añadió tolueno y se calentó a reflujo, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se recogió un sólido después de 3 días por filtración por succión, produciendo metilamida del ácido 4-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico. EM: MH+ 415.
Ejemplo 815 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Síntesis de metilamida del ácido 4-{1-Metil-2-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-iloxi}-piridina-2-carboxílico
A la mezcla que contenía metilamida del ácido 4-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) (preparada anteriormente usando el ejemplo 1), EDCl (2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y DIEA (4 equiv.) se le añadió THF. La mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, después con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía produjo metilamida del ácido 4-{1-metil-2-[1-(4-morfolin-4-il-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-iloxi}-piridina-2-carboxílico. EM: MH+ 570.
Los compuestos que se muestran en la siguiente tabla (Ejemplos 816-819) se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 815.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12 
\vskip1.000000\baselineskip
160
Ejemplo 820
162
Etapa 1
Síntesis de ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
Una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando se determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión reducida, produciendo el producto en forma de un aceite de color rojo-naranja. La adición de éter etílico, la sonicación y la filtración captan el producto en forma de un sólido de color rosa claro. CLEM m/z 290,1 (MH+), t_{R} = 1,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
A una suspensión del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en THF seco se le añadieron EDC-HCl (1,2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La suspensión se agitó durante 10 minutos después de lo cual se añadió 2,2-dimetiloxazolidina (1,1 equiv.) y la solución se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. CLEM m/z 333,2 (MH+), t_{R} = 2,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
Una solución de (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) y paladio al 10% sobre carbono (0,1 equiv.) en metanol se agitó a temperatura ambiente y se lavó abundantemente con nitrógeno. El hidrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción durante 1-2 horas o hasta que se determinó que la reacción se había completado por HPLC. El nitrógeno se lavó abundantemente a través de la reacción durante 15 minutos antes de que la reacción se filtrara a través de una capa de celite. La capa de celite se lavó con un exceso de metanol antes de que todo se retirara por evaporación a presión reducida, produciendo el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM m/z 303,2 (MH+), t_{R} = 1,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-[1-metil-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
Un matraz se cargó con isotiocianato de 3-(trifluorometiltio)fenilo (1 equiv.), (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) y MeOH. La reacción se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió cloruro férrico (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción de color rojo resultante se agitó durante una noche. La reacción se repartió con EtOAc y agua y se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo y se filtró de nuevo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando un sólido de color pardo. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase inversa. CLEM m/z 504,1 (MH+), t_{R} = 3,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 821
163
Etapa 1
Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
Un matraz de fondo redondo se cargó con isotiocianato de 4-fluorofenilo (1 equiv.), éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) y MeOH. La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro férrico (1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La reacción se repartió con EtOAc y agua y se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo y se filtró de nuevo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando un sólido de color pardo. El residuo en bruto se purificó por trituración en tolueno caliente, formando el producto deseado. CLEM m/z 435,6 (MH+), t_{R} = 2,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de ácido 4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
Una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico en ácido trifluoroacético se trató con dos gotas de agua a temperatura ambiente durante 3-4 horas o cuando se determinó que la reacción se había completado por HPLC. La reacción se evaporó a presión reducida y después se añadió éter al residuo, que después se sonicó durante 30 minutos. La filtración y el lavado con éter produjeron el ácido deseado con rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 379,4 (MH+), t_{R} = 1,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de {5-[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina
A una suspensión de ácido 4-[2-(4-fluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en THF seco se le añadieron EDC-HCl (1,2 equiv.), HOAT (1,2 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.). La suspensión se agitó durante 10 minutos después de lo cual se añadió fenilendiamina (1,1 equiv.) y la solución se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Al residuo se le añadió ácido acético seguido de acetato sódico (1,1 equiv). La mezcla se calentó durante 3 horas a 70ºC, después de lo cual la solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo el producto deseado. CLEM m/z 451,5 (MH+), t_{R} = 1,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de cadenas laterales Fenilendiaminas Sustituidas con Éter
164
4-(3-Bromopropoxi)-2-nitrofenilamina
Un matraz se cargó con el 4-amino-3-nitrofenol 1 (1 equiv.), K_{2}CO_{3} (2 equiv.) y 2-butanona. Se añadió el 1,3-dibromopropano 2 (1,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró, se concentró y se añadió agua. Después, la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 3), la fase orgánica se concentró y el sólido se recuperó y se lavó con pentano, produciendo el producto deseado 3. CLEM m/z 275,1 (MH+), t_{R} 2,74 minutos.
165
2-Nitro-4-(3-pirrolidinilpropoxi)fenilamina
Se calentó la 4-(3-bromopropoxi)-2-nitrofenilamina 1 (1 equiv.) a 70ºC con pirrolidina 2 (5 equiv.) en MeCN con Cs_{2}CO_{3} (2 equiv.) y Bu_{4}NI (0,1 equiv.) durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró produciendo el producto deseado 3. CLEM m/z 266,2 (MH+), t_{R} 1,51 minutos.
166
4-(3-Pirrolidinilpropoxi)benceno-1,2-diamina
A una solución de la 2-nitro-4-(3-pirrolidinilpropoxi)fenilamina 1 en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un lecho de Celite, y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH, produciendo 2. CLEM 236,2 t_{R} 0,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenilendiaminas sustituidas con 3-fluoro-4-amino 
\vskip1.000000\baselineskip
167
1. Síntesis de 2-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-6-nitro-fenilamina
Una solución de N-metilpiperazina (1,0 equiv.), NMP, trietilamina (3,0 equiv.) y 5,6-difluoro-2-nitroanilina (1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó en reposo durante 1 hora. El sólido resultante se recogió, se secó y se utilizó sin purificación adicional.
MH+ = 255,3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Síntesis de 3-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benceno-1,2-diamina
A una solución de Síntesis de 2-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-6-nitro-fenilamina en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH, produciendo la diamina deseada. CLEM 225,3 t_{R} 0,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenilendiaminas sustituidas con 4-Amino (a) 
\vskip1.000000\baselineskip
168
Síntesis de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina
Una solución de N-metilpiperazina (1,0 equiv.), NMP, trietilamina. (3,0 equiv.) y 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó en reposo durante 12 horas. El sólido resultante se recogió, se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 237,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benceno-1,2-diamina
A una solución de 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH, produciendo la diamina deseada. CLEM 207,3 t_{R} 0,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenilendiaminas sustituidas con 4-Amino (b)
169 
\vskip1.000000\baselineskip
1. Síntesis de 5-(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina
Una solución de N-ciclopentilpiperazina (1,0 equiv.), NMP, trietilamina (3,0 equiv.) y 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 equiv.) se calentó a 90ºC durante 1 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se dejó en reposo durante 12 horas. El sólido resultante se recogió, se secó y se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 291,4.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Síntesis de 4-(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-benceno-1,2-diamina
A una solución de 5-(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina en EtOH se le añadió Pd/C (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se purgó repetidamente (x 3) con nitrógeno y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El producto se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho se lavó con 25 ml de EtOH, produciendo la diamina deseada. MH+ = 261,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 822 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Síntesis de dimetilamida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico
Una solución de cloruro de 4-cloro-piridina-2-carbonilo (1 equiv.) en diclorometano se enfrió a 0ºC, después de lo cual se añadió trietilamina (2 equiv.) seguido de dimetilamina (2 equiv., solución 2 M en THF). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. Después, se lavó con NaOH 1 M. La fase orgánica separada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo el producto deseado. HPLC, 1,82 min; EM: MH+ = 185,6.
\newpage
Etapa 2
Síntesis de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
Una mezcla que contenía 4-amino-3-nitrofenol (1 equiv.) y bis(trimetilsilil)amida potásica (2 equiv.) se agitó en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron dimetilamida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) y carbonato potásico (1,2 equiv.) y después se agitó a 90ºC durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentró antes de que se repartiera entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo y hexano (1:1) dio el producto deseado en forma de un jarabe de color amarillo. HPLC, 1,69 min; EM: MH+ = 303,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de dimetilamida del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
Una solución de dimetilamida del ácido 4-(4-amino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en cloruro de metileno se trató con anhídrido trifluoroacético (1 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. EM: MH+ = 399,0.
A la solución de la trifluoroacetamida (1 equiv.) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y una solución de hidróxido sódico (al 50%) se le añadieron cloruro benciltrimetilamonio (1 equiv.) y sulfato de dimetilo (1,2 equiv.). La mezcla bifásica se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, produciendo el producto deseado. HPLC, 2,14 min; EM: MH+ = 317,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de dimetilamida del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
La solución de dimetilamida del ácido 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico en metanol se trató con paladio al 10% sobre carbono y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purgó con nitrógeno, después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, proporcionando la diamina. HPLC, 1,17 min; EM: MH+ = 287,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Síntesis de dimetilamida del ácido 4-[2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
Una solución de la dimetilamida del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico (1 equiv.) en metanol se trató con isotiocianato de 2,6-difluorofenilo (1 equiv.) y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción, se le añadió yoduro de metilo (1 equiv.) y se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. HPLC, 1,66 min; EM: MH+ = 424,1.
Cada uno de los compuestos 823-984, que se enumeran en la tabla a continuación se sintetizó como se indica en la columna de la derecha por el procedimiento que se describe en este documento.
TABLA 13
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 985 Síntesis de Series de Oxima: 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-1-metil-1-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbaldehído oxima
Etapa 1
Síntesis de [4-(4-Metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanol
197
Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama de 500 ml se purgó con N_{2} y se cargó con LAH (2,32 g, 58,0 mmol) y THF seco (60 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una suspensión del éster t-butílico 1 (10,0 g, 29,0 mmol) en THF seco (60 ml) mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a ta durante 30 min. Después de que se determinara que la reacción se había completado, la mezcla se trató con la adición seguida gota a gota de agua (2,3 ml), NaOH al 10% (2,3 ml) y agua (7,2 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y metanol, y los productos orgánicos recogidos se concentraron. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando 2 en forma de un sólido de color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})) \delta 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,29
(d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-(4-metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de reacción de 250 ml se cargó con el alcohol bencílico 1 (1,0 g, 3,6 mmol), MnO_{2} (4,7 g, 54 mmol) y EtOAc (20 ml). El tubo de reacción se cerró herméticamente se calentó a 120ºC con agitación durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a ta, después se filtró a través de Celite y se lavó sucesivamente con EtOAc, MeOH y EtOH. Los productos orgánicos combinados se concentraron, dando 936 mg (3,4 mmol, al 94%) de 2 en forma de un sólido de color naranja: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,47, 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 4-(4-Metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbaldehído oxima
199
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1 (680 mg, 2,5 mmol), hidroxilamina HCl (191 mg, 2,75 mmol), piridina (0,25 ml, 3,0 mmol) y etanol (10 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche. El producto en bruto se concentró, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, dando 2 en forma de un sólido de color naranja. CLEM m/z 289,2 (MH+), t_{R} = 2,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Síntesis de 4-(3-Amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carbaldehído oxima
200
Un tubo de reacción se cargó con una suspensión de 1 (330 mg, 1,15 mmol) y catalizador de Lindlar (245 mg, al 10% mol) en metanol (5 ml), se cerró herméticamente y se colocó en un agitador Parr. La reacción se presurizó con H_{2} (413,69 kPa (60 psi)) y se mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con MeOH. Los productos orgánicos combinados se concentraron, dando 2 en forma de un semi-sólido de color pardo que se recogió sin purificación adicional.
\newpage
Etapa 5
Síntesis de 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbaldehído oxima 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con isotiocianato de 4-bromofenilo (54 mg, 0,25 mmol), diamina 1 (65 mg, 0,25 mmol) y MeOH (1 ml). La reacción resultante se mantuvo a ta durante una noche. A la reacción se le añadió yoduro de metilo (20 \mul, 0,33 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa: CLEM m/z 438,1 (MH+), t_{R} = 1,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 986 Síntesis de Series de O-metil-oxima: 4-[1-Metil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbaldehído O-metil-oxima
Etapa 1
Síntesis de 4-(4-Metilamino-3-nitro-fenoxi)-piridina-2-carbaldehído O-metil-oxima 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con una suspensión de 1 (600 mg, 2,2 mmol), metoxilamina HCl (202 mg, 2,42 mmol) y piridina (0,22 ml, 2,6 mmol) en etanol (9 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche. El producto en bruto se concentró, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando 2 en forma de un sólido de color naranja. CLEM m/z 303,2 (MH+), t_{R} = 2,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de 4-(3-Amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carbaldehído O-metil-oxima 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo de reacción se cargó con una suspensión de 1 (270 mg, 0,9 mmol) y catalizador de Lindlar (192 mg, al 10% mol) en metanol (5 ml), y después se puso en un agitador Parr. La reacción se presurizó con H_{2} (413,69 kPa (60 psi)) y se mantuvo durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se lavaron con metanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron, dando 2 en forma de un semi-sólido de color pardo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional CLEM m/z) 273,3 (MH+), t_{R} = 1,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Síntesis de 4-[1-Metil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carbaldehído O-metil-oxima
204
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con isotiocianato de 4-trifluorometiltiofenilo (24 mg, 0,1 mmol), diamina 1 (27 mg, 0,1 mmol) y MeOH (0,5 ml). La reacción se mantuvo a ta durante una noche, después de lo cual se añadió yoduro de metilo (8 \mul, 0,13 mmol). Después de 16 h, la reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. CLEM m/z474,3 (MH+), t_{R} = 2,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 987
205
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 986 etapa 3 usando isotiocianato de 4-bromofenilo. CLEM m/z 402,4 (MH^{+}) t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 988
206
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 986 etapa 3 usando isotiocianato de 4-etilfenilo. CLEM m/z 402,4 (MH+, t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 989
207
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 986 etapa 3 usando isotiocianato de 4-bromo-2-trifluorometoxifenilo. CLEM m/z 536,2 (MH+), t_{R} = 2,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 990
208
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 986 etapa 3 usando isotiocianato de 2,4-dimetilfenilo. CLEM m/z 402, (MH+), t_{R} = 2,07 min.
Ejemplo 991 Síntesis de Series de Alcohol Bencílico: {4-[2-(4-Cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}-metanol
Etapa 1
Síntesis de [4-(3-Amino-4-metilamino-fenoxi)-piridin-2-il]-metanol
209
Una suspensión de nitroanilina 1 (550 mg, 2,0 mmol) en metanol se roció con N_{2} durante 20 min después de lo cual se añadió Pd al 10%/C (106 mg, 0,1 mmol). La reacción se cargó con H_{2} y se mantuvo en atmósfera de H_{2} durante una noche a ta. La reacción se roció con N_{2} y se filtró a través de Celite. Los sólidos recogidos se lavaron con EtOAc (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo 2, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de {4-[2-(4-Cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il}-metanol
210
Un matraz de fondo redondo de 5 ml se cargó con isotiocianato de 4-clorofenilo (34 g, 0,2 mmol), diamina 1 (49 mg, 0,2 mmol) y MeOH (1 ml) y la reacción resultante se mantuvo a ta durante una noche. Se añadió cloruro férrico (16 mg, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción de color rojo se agitó durante una noche. La reacción se repartió con EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7) con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron, dando un sólido de color pardo. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. CLEM m/z 381,3 (MH+), t_{R} = 2,27 min.
Ejemplo 992
211
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1058 etapa 2 usando isotiocianato de 4-fluorofenilo. CLEM m/z 365,4 (MH+) t_{R} = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 993
212
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isotiocianato de 4-bromo-3-metilfenilo. CLEM m/z439,3 (MH+), t_{R} = 2,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 994
213
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isotiocianato de 4-bromo-2-trifluorometoxifenilo. CLEM m/z 511,3 (MH+), t_{R} = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 995
214
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isocianato de 4-metiltiofenilo. CLEM m/z 393,4 (MH+), t_{R} = 2,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 995
215
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2, usando isotiocianato de 3-etilfenilo. CLEM m/z 375,4(MH+) t_{R} = 2,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 996
216
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isotiocianato de 4-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 447,3 (MH+), t_{R} = 3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 997
217
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isotiocianato de 3-yodofenilo. CLEM m/z 473,2 (MH), t_{R} = 2,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 998
218
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 991 etapa 2 usando isotiocianato de 3-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 447,3 (MH+), t_{R} = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 999 Fenilamida del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico Procedimiento para la Síntesis de Series de Anilida (extremos izquierdos de 4-Br y 3-iPr) Síntesis de fenilamida del ácido 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1 (44 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) y DIEA (43 \mul, 0,25 mmol) en NMP (0,5 ml) se agitó durante 30 min a ta. Se añadió anilina y la reacción se agitó durante una noche. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa. CLEM m/z 515,2 (ME), t_{R} = 2,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1000
220
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando N,O-dimetilhidroxilamina HCl. CLEM m/z 483,3 MH+), t_{R} = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1001
221
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 4-bromoanilina. CLEM m/z 594,0 (MH+), t_{R} =
5,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1002
222
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3,4-dimetilanilina. CLEM m/z 543,2 (MH+), t_{R} =
5,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1003
223
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-trifluorometilanilina. CLEM m/z 583,1 (MH+), t_{R} = 3,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1004
224
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-cloroanilina. CLEM m/z 550,1 (MH+), t_{R} = 5,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1005
225
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-etilanilina. CLEM m/z 543,2 (MH+), t_{R} = 3,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1006 
\vskip1.000000\baselineskip
226 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1067 usando 4-metilanilina. CLEM m/z 529,2 (MH+), t_{R} =
5,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1007 
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-isopropilanilina. CLEM m/z 520,3 (MH+), t_{R} =
5,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1008 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-terc-butilanilina. CLEM m/z 534,3 (MH+), t_{R} =
3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1009 
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-trifluorometoxianilina. CLEM m/z 562,2 (MH), t_{R} = 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1010 
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-bifenilamina. CLEM m/z 554,3 (MH+), t_{R} =
3,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1011 
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 4-bromoanilina. CLEM m/z 557,2 (MH+), t_{R} =
5,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1012 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 999 usando 3-trifluorometilanilina. CLEM m/z 546,3 (MH+), t_{R} = 5,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1013 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 999 usando 3-yodoanilina. CLEM m/z 604,2 (MH+), t_{R} = 5,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1014 Metil-amida del ácido 4-[1-metil-2-(3-fenoxi-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
Etapa 1
Síntesis de isotiocianato de 3-fenoxifenilo
234
A una solución en agitación de 3-fenoxianilina (185 mg, 1,0 mmol) en acetona (4,0 ml) a 0ºC se le añadió tiofosgeno (0,23 ml, 3,0 mmol) y la reacción resultante se mantuvo durante 30 min. Se determinó que la reacción se había completado por TLC (4:1 de hexano/EtOAc). La reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Síntesis de metilamida del ácido 4-[1-Metil-2-(3-fenoxi-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
235
Un vial dram 1 se cargó con una solución de isotiocianato de 3-fenoxifenilo (23 mg, 0,1 mmol), diamina 1 (27 mg, 0,1 mmol) y MeOH (0,5 ml) y la reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadió yoduro de metilo (8 \mul, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa. CLEM m/z 466,3 (MH+), t_{R} = 2,40 min.
Ejemplo 1015
236
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 4-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 474,5 (MH+), t_{R} = 3,76 min.
Ejemplo 1016
237
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 3-trifluorometiltiofenilo. CLEM m/z 474,5 (MH+), t_{R} = 3,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1017
238 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-1-isotiocianato-4-metanosulfonil-benceno, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 452,5 (MH+), t_{R} = 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1018 
\vskip1.000000\baselineskip
239 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-(2-isotiocianato-4-trifluorometil-fenoxi)-benzonitrilo, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 559,6 (MH+), t_{R} = 4,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1019 
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando fenilisotiocianato de 2-(2-metoxi-fenoxi)-5-trifluorometilo, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 564,6 (MH+), t_{R} = 4,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1020 
\vskip1.000000\baselineskip
241 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-fenilsulfanilfenilo, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 482,5 (MH+) t_{R} = 3,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1021
242
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando 4-isotiocianato-3-trifluorometoxi-benzonitrilo, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 483,4 (MH+), t_{R} = 2,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1022
243
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2,4-dibromo-6-fluorofenilo. CLEM m/z 550,3 (MH+), t_{R} = 3,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1023
244
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 4-bromo-2-trifluorometoxifenilo. CLEM m/z 537,3 (MH+), t_{R} = 3,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1024
245
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de fenilo. CLEM m/z 374,5 (MH^{+}), t_{R}: 2,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1025
246
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-fenoxifenilo, preparado como en la etapa 1. CLEM m/z 466,5 (MH+), t_{R} = 2,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1026 
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-metilfenilo. CLEM m/z 388,5 (MH^{+}) t_{R} = 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1027 
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-difluorometoxifenilo. CLEM m/z 440,5 (MH+), t_{R} = 3,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1028 
\vskip1.000000\baselineskip
249 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2-yodofenilo. CLEM m/z 500,4 (MH^{+}) t_{R} = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1029 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1014 etapa 2 usando isotiocianato de 2,6-diisopropilfenilo. CLEM m/z 430,5 (MH+), t_{R} = 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1030 Metilamida del ácido 4-[2-(4-bromofenil)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la diamina 1 (137 mg, 0,36 mmol) y 4-bromobenzaldehído (66 mg, 0,50 mmol) en dioxano seco (2 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y después se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa, formando 2 en forma de la sal TFA: CLEM m/z 437,1, t_{R} = 2,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1031 Metilamida del ácido 4-[1-metil-2-(4-metilbencilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b usando tioisocianato de 4-metilbencilo: CLEM m/z 402,2 (MH+), t_{R} = 1,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1032 (3-Pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 4-[2-(4-bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 371 usando amido-1-(3-aminopropil)pirrolidina: CLEM m/z 549,5 (MH+), t_{R} = 2,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1033 (4-Bromofenil)-[1-metil-5-(piridin-4-iloxi)-1H-benzolimidazol-2-il]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 1 (44 mg, 0,1 mmol) en NMP seco (1 ml) se calentó a 200ºC durante 20 min. La reacción se dejó enfriar a ta y la mezcla de reacción en bruto se purificó directamente por HPLC de fase inversa, proporcionando 2 en forma de una sal TFA: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,67 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3 H); CLEM m/z 395,0 (MH+), t_{R} = 1,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1034 
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
CLEM m/z 359,3 (MH+), t_{R} = 1,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1035 {4-[2-(4-Bromofenilamino)-1-metil-1H-benzolirnidazol-5-iloxi)-piridin-2-il}-metanol 
\vskip1.000000\baselineskip
256 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una suspensión del éster t-butílico 1 (496 mg, 1,0 mmol) en THF seco (3 ml) a una suspensión en agitación de LAH (61 mg, 1,6 mmol) en THF seco (2 ml) a -78ºC. La reacción se dejó calentar a ta durante 3 h. Después de que se determinara que la reacción se había completado por CLEM, se añadieron agua (30 \mul, 1,7 mmol) y NaF (270 mg, 6,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una noche a ta. La mezcla en bruto se filtró a través de Celite y los sólidos restantes se aclararon con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron y una porción del residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa, formando el alcohol 2 en forma de una sal TFA: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 7,28. (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 4,86 (s ap., 2 H), 3,87 (s, 3 H); CLEM m/z 425,1, t_{R} = 1,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1036 (4-Bromofenil)-[1-metil-5-(2-metilaminometil-piridin-4-iloxi)1H benzoimidazol-2-il]-amina Preparación General para Bencil Aminas
Etapa 1
4-[2-(4-Bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMSO seco (0,1 ml, 1,4 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,3 mmol) en THF seco (2 ml) a -78ºC y la solución resultante se mantuvo a -78ºC durante 30 min. Después, una solución del alcohol 1 en THF seco (2 ml) se introdujo y la reacción resultante se mantuvo a -78ºC durante 30 min y después a -50ºC durante 45 min. Se añadió trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua y repartió con EtOAc. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
(4-Bromofenil)-[1-metil-5-(2-metilaminometil-piridin-4-iloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metil amina (0,3 ml, 0,6 mmol, 2,0 M en MeOH) a una solución del aldehido 1 en MeOH (1 ml) y la reacción se mantuvo a ta durante 2 d. La reacción se acidificó mediante la adición de ácido acético (pH = 3-4), y se añadió un exceso de NaBH_{3}CN. La reacción se mantuvo durante 2 d y después se concentró. La mezcla de reacción en bruto se disolvió en EtOAc y se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo N-metil amina 2 en forma de una sal TFA: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 h), 7,20 (dd, J = 2,2, 9,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2, 1H), 6,90 (dd, J = 2,2, 5,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H); CLEM m/z 438,5 (MH+), t_{R} = 1,85 min.
Las siguientes bencil aminas que se exponen en la tabla se prepararon por el procedimiento anterior como en el Ejemplo 1036 usando la amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
259
260
261 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1053 [5-(2-Aminometil-piridin-4-iloxi)-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromofenil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones LAH (98 mg, 2,5 mmol) a una solución en agitación de la oxima 1 (225 mg, 0,5 mmol) en THF seco (3 ml) a 0ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (0,1 ml), una solución acuosa al 10% p/p de NaOH (0,1 ml) y agua (0,3 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 1 h y se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se aclararon con EtOAc y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando la bencil amina 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 424,1 (MH+), t_{R} = 1,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1054 Éster metílico del ácido {4-[2-(4-bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil]-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de metilo (6 \mul, 0,08 mmol) a una solución de la bencil amina 1 (21 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (69 \mul, 0,5 mmol) en THF seco (1 ml) a 0ºC. La reacción se mantuvo a 0ºC durante 20 min y después a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el carbamato de metilo 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 482,2 (MH+), t_{R} = 1,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1055 N-{4-[2-(4-Bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-ilmetiljacetamida
264
A una solución de la bencil amina 1 (17 mg, 0,04 mmol) en NMP seco (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,06 ml, 0,4 mmol) y anhidrido acético (0,04 ml, 0,4 mmol). La reacción resultante se mantuvo a ta durante una noche y se purificó directamente por HPLC de fase inversa, formando la acetamida 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 466,3 (MH), t_{R} = 1,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1056 [3-(2-Oxo-pirrolidin-il)-propil]-amida del ácido 4-[2-(3-etilfenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxilico Preparación General para Amidas de N-(3-Aminopropil)-pirrolidinona
Etapa 1
[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico
265
Se trató el cloruro ácido 1 (2,12 g, 10 mmol) con N-metilmorfolina (4,5 ml, 41 mmol) y N-(3-amino-propil)-pirrolidinona 2(1,6 ml, 11 mmol) en THF seco (40 ml). La reacción se mantuvo durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se repartió con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por destilación de Kugelrohr (0,5 mmHg, 170-200ºC), proporcionando 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
[3-(2-Oxopirrolidin-il)-propil]-amida del ácido 4-(4-metilamino-3-nitrofenoxi)-piridina-2-carboxilico
266
Se preparó como para el Ejemplo 120b con las sustituciones apropiadas. La amida 3 puede purificarse por cromatografía ultrarrápida (95:5 de CH_{2}Cl_{2}-MeOH). También puede purificarse por recristalización en MeCN.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
[3-(2-Oxo-pirrolidin-il)-propil]-amida del ácido 4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi)-piridina-2-carboxílico
267
Se preparó como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
[3-(2-Oxo-pirrolidin-il)-propil]-amida del ácido 4-[2-(3-etilfenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico
268
Se preparó como para el Ejemplo 120b, proporcionando el benzoimidazol 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 513,3 (MH+), t_{R} = 2,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1057
269
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM m/z 563,2 (MH+), t_{R} = 2,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1058
270
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM t_{R} = 585,3 (MH+), t_{R} = 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1059 
\vskip1.000000\baselineskip
271 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 1056: CLEM m/z 563,2 (MH+), t_{R} = 2,50 min.
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon siguiendo los procedimientos de los Ejemplos indicados:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 15 
\vskip1.000000\baselineskip
272
273
274
275
276
277
278
279
Preparación General para Bencimidazoles Fenólicos 3-Amino-4-metilaminofenol
280
La diamina 2 se preparó como para el Ejemplo 120b a partir de nitroanilina 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1095
2-(3-Bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-ol
281
El bencimidazol 2 se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 318,1 (MH+), t_{R} = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1096
282
CLEM m/z 332,1 (MH+), t_{R} = 2,22 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1097
283
CLEM m/z 366,1 (MH4+), t_{R} = 2,13 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1098
284
CLEM m/z 340,2 (MH+), t_{R} = 2,39 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1099
Preparación de bis-Bencimidazoles Simétricos
Etapa 1
4,4'-Dimetilamino-3,3'-dinitro difenil éter
285
Se preparó el difenil éter 2 usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 120b: ^{1}H RMN (300 MHz, CDC_{3}) \delta 7,98 (s a, 2 H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 7,29 (d ap., J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
4,4'-dimetilamino-3,3'-diamino difenil éter
286
Se preparó la tetramina 2 como para el Ejemplo 120b: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})) \delta 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,47 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 2 H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,40 (s a, 4H), 3,06 (s a, 2 H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1100
bis-5-[2-(3-Bromofenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol]-éter 
\vskip1.000000\baselineskip
287 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 617,1 (MH+), t_{R} = 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1101
\vskip1.000000\baselineskip
288 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 573,4 (MH+), t_{R} = 2,78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1102
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 661,2 (MH+), t_{R} = 2,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1103
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 545,4 (MH+), t_{R} = 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1104
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como para el Ejemplo 120b: CLEM m/z 461,3 (MH+), t_{R} = 1,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1105
Preparación de Derivados de Benzo 2-(N-Ftalamido)-4-fluoronitrobenceno 
\vskip1.000000\baselineskip
292 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 2,4-difluoronitrobenceno (15,9 g, 100 mmol) y ftalimida de potasio (16,5 g, 100 mmol) se agitó en NMP seco (50 ml) durante 3 d. La solución de reacción se vertió en MTBE y el precipitado resultante se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con MTBE (3 x) y las aguas madre se extrajeron con MTBE (3 x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y se concentraron, formando un sólido de color amarillo que se combinó con la extracción de precipitado inicial. El sólido en bruto combinado se purificó por recristalización en tolueno caliente, y los cristales se lavaron con MTBE frio: ^{1}H RMN (300 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 8,31 (dd, J = 5,2, 9,1Hz, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,69 (dd, J = 2,8, 9,1Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 1,7, 2,8, 7,7 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo Preparativo 1106
2-(N-Ftalimido)-4-fenoxinitrobenceno 
\vskip1.000000\baselineskip
293 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2-(N-ftalimido)-4-fenoxinitrobenceno 2 usando un procedimiento similar al que se empleó en el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1107
2-(N-Ftalamido)-4-fenoxianilina 
\vskip1.000000\baselineskip
294 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo 2-(N-ftalamido)-4-fenoxianilina 2 a través de la reducción de 2-(N-ftalimido)-4-fenoxinitrobenceno 1 como se ha descrito en el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1108
N-[2-(N-Ftalamido)-4-fenoxi-fenil]-formida 
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido fórmico (0,12 ml, 5,3 mmol) y anhídrido acético (0,24 ml, 2,5 mmol) se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de que se dejara enfriar a ta, se añadió una solución de anilina 1 (387 mg, 1,0 mmol) en THF seco (1 ml) y la reacción se mantuvo durante una noche. La reacción se concentró y el residuo en bruto resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Ejemplo Preparativo 1109
N-Metil-[2-(N-ftalimido)-4-fenoxi]-anilina
296
Una solución de la formamida 1 se trató con una solución de BH_{3}-DMS (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,5 ml, 1,0 ml) y la reacción se dejó calentar a ta durante una noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución se repartió con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se adsorbieron sobre SiO_{2} y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexanos-EtOAc), formando 2 en forma de un residuo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1110
N1-Metil-4-fenoxibenceno-1,2-diamina
297
Se añadió hidrazina monohidrato (0,13 ml, 2,7 mmol) a una solución de ftalimida 1 (134 mg, 0,39 mmol) en etanol (4 ml). La reacción se mantuvo durante una noche a ta y después se filtró a través de Celite. La torta de filtro se aclaró con EtOAc (3 x) y las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron, dando diamina 2 que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM m/z 215,1 (MH+), t_{R} = 1,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1111 Síntesis de (4-Bromofenil)-(1-metil-5-fenoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-amina
298
Se preparó bencimidazol 2 como para el Ejemplo 120b: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,68 (ddd ap., J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d ap., J = .8,8 Hz, 1H), 7,41 (ddd ap., J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2 H), 7,40 (ddd ap., J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 2 h), 7,24 (ddd ap., J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd ap., J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d ap., J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd ap., J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H); CLEM m/z 394,0 (MH+): t_{R} = 2,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1112 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 en MeCN se trató con HCl acuoso 1 N y se secó por liofilización. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando cloruro de vinilo 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 434,2 (MH+), t_{R} = 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1113 Metilamida del ácido 4-[2-(3-furan-3-il-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
300 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Pd(OAc)_{2} (4,5 mg, 0,02 mmol) y trifenilfosfina (13,1 mg 0,05 mmol) en NMP seco (1 ml) se agitó a ta durante 20 min. Se añadieron el yoduro de arilo 1 (100 mg, 0,2 mmol), ácido 3-furil borónico (45 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmol) y la solución resultante se desgasificó y se purgó con Ar. La reacción se calentó a 100ºC durante 2 h; el análisis por CLEM indicó que no hubo conversión. La reacción se dejó enfriar a ta en Ar y se añadió Pd(dppoCl_{2}CH_{2}Cl_{2} diisopropiletilamina (0,14 ml). La reacción se calentó a 100ºC y se mantuvo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a ta y el análisis por CLEM indicó la conversión completa. La reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. Los sólidos restantes se lavaron con agua y EtOAc. Los aclarados combinados se dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, formando 2 en forma de una sal TFA: CLEM m/z 440,3 (MH+),t_{R} = 2,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1114 
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1115
302
Preparado como para el Ejemplo 120b.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1116 Ensayo de Filtración Raf/Mek Tampones
Tampón de ensayo: Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM
Tampón de lavado: Hepes 25 mM, pH 7,4, pirofosfato sódico 50 mM, NaCl 500 mM
Reactivo de detención: EDTA 30 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales
Raf, activo:
Upstate Biotech #14-352
Mek, inactivo:
Upstate Biotech #14-205
^{33}P-ATP:
NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
Placas de ensayo de 96 pocillos:
Placas de polipropileno de fondo en forma de U Falcon #35-1190
Aparato de filtro:
Millipore #MAVM 096 OR
Placas de filtración de 96 pocillos
Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
Fluido de escintilación:
Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de ensayo
Raf aproximadamente 120 pM
Mek aproximadamente 60 nM
^{33}P-ATP 100 nM
Tiempo de reacción 45-60 minutos a temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo del ensayo
Raf y Mek se combinaron a concentraciones finales 2X en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2}.15 mM, EDTA 0,1 mM y DTT 1 mM) y se dispensaron 15 \mul por pocillo en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de 96 pocillos de polipropileno de fondo en forma de U Falcon #35-1190). Los niveles de fondo se determinaron en pocillos que contenían Mek y DMSO sin Raf.
A los pocillos que contenían Raf/Mek se añadieron 3 \mul de 10X de un compuesto de ensayo inhibidor de quinasa raf diluido en DMSO al 100%. La reacción de actividad quinasa raf comenzó por la adición de 12 \mul por pocillo de 2,5X de ^{33}P-ATP diluido en tampón de ensayo. Después de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con la adición de 70 \mul de reactivo de detención (EDTA 30 mM). Las placas de filtración se pre-humedecieron durante 5 minutos con etanol al 70% y después se aclararon por filtración con tampón de lavado. Las muestras (90 \mul) de los pocillos de reacción se transfirieron después a las placas de filtración. Las placas de filtración se lavaron 6X con tampón de lavado usando el aparato de filtración Millipore. Las placas se secaron y se añadieron 100 \mul por pocillo de fluido de escintilación (Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439). El CPM se determinó después usando un lector Wallac Microbeta 1450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1117 Ensayo 2: Exploración de Raf Biotinilada Exploración de Raf in vitro
Pudo medirse la actividad de diversas isoformas de serina/treonina quinasa Raf proporcionando sustrato ATP, MEK y ensayando la transferencia de resto fosfato al resto MEK. Las isoformas recombinantes de Raf se obtuvieron por purificación a partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante Raf humano. MEK inactivo a quinasa recombinante se expresó en E. coli y se marcó con Biotina después de la purificación. Para cada ensayo, se realizaron diluciones seriadas en DMSO de los compuestos de ensayo después se mezclaron con Raf (0,50 nM) y biotina-MEK inactiva a quinasa (50 nM) en tampón de reacción más ATP (1 \muM). Las reacciones se incubaron posteriormente durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron por la adición de EDTA 0,5 M. La mezcla de reacción detenida se transfirió a una placa revestida con neutradavina (Pierce) y se incubó durante 1 hora. El producto fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia de resolución de tiempo DELFIA (Wallac), usando un anti-p-MEK de conejo (Señalización Celular) como el anticuerpo primario y anti-conejo marcado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia con resolución temporal se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. La concentración de cada compuesto para la inhibición al 50% (CI_{50}) se calculó por regresión no lineal usando un programa de análisis de datos XL Fit.
Usando los procedimientos de los Ejemplos 1116 ó 1117, los compuestos de los Ejemplos 1-1094 demostraron tener una actividad inhibidora quinasa raf a una CI_{50} de menos de 5 \muM.
Aunque se ha ilustrado y se ha descrito la realización preferida de la invención, se apreciará que pueden realizarse diversos cambios en la misma sin alejarse del alcance de la invención.

Claims (31)

  1. \global\parskip0.900000\baselineskip
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    303
    en la que
    X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente entre =N-, -NR_{4}-, -O- o -S-, con la condición de que: (a) si X_{1} es -NR_{4}-, -O- o -S-, entonces X_{2} sea =N-, o (b) si X_{2} es -NR4-, -O- o -S-, entonces X_{1} sea =N-, y (c) tanto X_{1} como X_{2} no sean =N.;
    Y es O o S;
    A_{1} es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo policíclico C_{3-14} aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{1-12}, bi arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-4}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, bi aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} o heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;
    A_{2} es piridilo sustituido o sin sustituir;
    R_{1} es O o H, y R_{2} es NR_{5} o R_{6} o hidroxilo; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir, en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
    R_{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilamino C_{1-12}, di alquilamino C_{1-12} o alquilo C_{1-12};
    R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amido alquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; y
    las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    X_{1} es NR_{4};
    X_{2} es N;
    Y es O o S;
    A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroarilarilo C_{3-14}, heteroarilheteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;
    R_{1} es O y R_{2} es NR_{5} R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
    R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar un heterociclo o heteroarilo C_{3-14}, y
    las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    X_{1} es NR_{4}, O o S;
    X_{2} es N;
    Y=O;
    A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroaril C_{3-14}, cicloalquil C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil CM2-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-4}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;
    R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
    R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{1-12}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-4} sustituido o sin sustituir; y
    las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    X_{1} es NR_{4}, O o S;
    X_{2} es N;
    A_{2} es
    \vskip1.000000\baselineskip
    304 
    \vskip1.000000\baselineskip
    Y es O o S;
    A_{1} es cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir;
    R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-14} o heteroarilo C_{3-14} sustituido o sin sustituir; en el que la línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
    R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{3-14}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-2}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-8}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; y
    las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    X_{1} es NR_{4}, O o S;
    X_{2} es N;
    Y es O;
    A_{2} es
    305
    A_{1} es cicloalquilo C_{1-12}, heterocicloalquilo C_{1-12}, arilo C_{3-8}, arilo C_{3-14} policíclico, aril C_{3-14}-alquilo C_{3-8} policíclico, heteroarilo C_{3-14}, biarilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-arilo C_{3-14}, heteroaril C_{3-14}-heteroarilo C_{3-14}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heterocicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, aril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12}, biaril C_{3-8}-alquilo C_{1-12}, heteroaril C_{3-14}-aril C_{3-14}-alquilo C_{1-2} sustituidos o sin sustituir;
    R_{1} es O y R_{2} es NR_{5}R_{6}; o R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo C_{1-12} sustituido o sin sustituir; en el que la linea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace;
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
    R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, y alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-12}-alquilo C_{1-12}, aminoalquilo C_{1-12}, amidoalquilo C_{1-12}, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{1-12}, heteroarilo C_{3-14}, alquiloxi C_{1-12}-alquilheterociclo C_{1-12} y heteroaril C_{3-14}-alquilo C_{1-12} sustituidos o sin sustituir; o R_{5} y R_{6} se toman juntos para formar heterociclo o heteroarilo C_{3-14} sustituidos o sin sustituir; y
    las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, 3, 4 ó 5 en el que X_{1} es NR_{4}.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{4} es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{4} es metilo.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que Y es O.
  10. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que A_{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, flourofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, triflourofenilo, (trifluorometil)tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, 1-acetil-2,3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilalquilo, 4-amino(imino)metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinilfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-1-ilo, hidroxipirrolidin-1-ilo, di-alquilaminopirrolidin-1-ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo y (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenilo sustituidos o sin sustituir.
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que A_{2} es piridilo sin sustituir.
  12. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} es O y la línea discontinua representa un doble enlace.
  13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{2} es NR_{5}R_{6}, R_{5} es hidrógeno y R_{6} se selecciona entre hidrógeno, y alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterociclo y heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} se toma junto con R_{2} para formar un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{3} es alcoxi C_{1-6}.
  16. 16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R_{3} es metoxi.
  17. 17. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{4} es alquilo C_{1-6}.
  18. 18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que R_{4} es metilo.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que R_{1} es O, R_{2} es NR_{5}R_{6}, R_{5} es H y R_{6} es metilo.
  20. 20. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{4} es hidrógeno.
  21. 21. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{4} es metilo.
  22. 22. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 eficaz para inhibir la actividad Raf en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. Una composición de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  24. 24. Una composición de la reivindicación 23, en el que al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatino, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
  25. 25. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 para uso en el tratamiento del cáncer.
  26. 26. El uso del compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad quinasa Raf en un sujeto humano o animal.
  27. 27. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  28. 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el cáncer es un trastorno de cáncer dependiente de hormonas o un cáncer hematológico.
  29. 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el cáncer dependiente de hormonas es cáncer de mama o cáncer de próstata.
  30. 30. El uso de la reivindicación 27, 28 ó 29, en el que el medicamento es para la administración tanto a un sujeto humano como animal con al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  31. 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatino, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
ES03745683T 2002-03-29 2003-03-31 Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf. Expired - Lifetime ES2336094T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36906602P 2002-03-29 2002-03-29
US369066P 2002-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2336094T3 true ES2336094T3 (es) 2010-04-08

Family

ID=28675563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03745683T Expired - Lifetime ES2336094T3 (es) 2002-03-29 2003-03-31 Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7071216B2 (es)
EP (1) EP1499311B1 (es)
JP (3) JP4628678B2 (es)
KR (2) KR101071123B1 (es)
CN (1) CN100515419C (es)
AP (1) AP1913A (es)
AT (1) ATE447404T1 (es)
AU (1) AU2003226211B2 (es)
BR (1) BR0308854A (es)
CA (1) CA2480638C (es)
CO (1) CO5611108A2 (es)
CY (1) CY1109764T1 (es)
DE (1) DE60329910D1 (es)
DK (1) DK1499311T3 (es)
EA (1) EA007987B1 (es)
EC (1) ECSP045407A (es)
ES (1) ES2336094T3 (es)
IL (2) IL164302A0 (es)
MX (1) MXPA04009541A (es)
NO (1) NO330563B1 (es)
NZ (1) NZ535985A (es)
PL (2) PL402389A1 (es)
PT (1) PT1499311E (es)
SI (1) SI1499311T1 (es)
WO (1) WO2003082272A1 (es)
ZA (1) ZA200408386B (es)

Families Citing this family (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
NZ535985A (en) * 2002-03-29 2007-04-27 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US8299108B2 (en) * 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
DE10224892A1 (de) * 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
PT1682126E (pt) * 2003-10-16 2009-10-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Benzazois substituídos e sua utilização como inibidores da quinase raf
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
CA2546353A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JP4932495B2 (ja) 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CA2568756A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
TW200616974A (en) * 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
PL382308A1 (pl) * 2004-08-25 2007-08-20 Targegen, Inc. Związki heterocykliczne i sposoby stosowania
BRPI0514691A (pt) * 2004-08-31 2008-06-17 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP1789400A1 (en) * 2004-09-01 2007-05-30 AstraZeneca AB Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
WO2006040568A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
JP2008517064A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
ES2380911T3 (es) * 2004-11-05 2012-05-21 Icu Medical, Inc. Conector médico que tiene características de alto flujo
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
UY29300A1 (es) * 2004-12-22 2006-07-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
US7576090B2 (en) * 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
EP1674466A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
US7429608B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2006208834A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
NZ599345A (en) 2005-02-18 2013-07-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic Escherichia Coli
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CN101253169B (zh) * 2005-08-30 2011-11-23 诺瓦提斯公司 取代的苯并咪唑及其制备方法
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
US7939528B2 (en) 2005-10-13 2011-05-10 Glaxosmithkline Llc Heterocycle compounds
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
EP1951298A1 (en) 2005-11-04 2008-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP2009520784A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体、その製造方法および抗癌剤としてのその使用
US20070155746A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP3753574A1 (en) 2006-01-27 2020-12-23 Seqirus UK Limited Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
JP5133071B2 (ja) 2006-02-09 2013-01-30 第一三共株式会社 抗癌医薬組成物
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
BRPI0709612A2 (pt) 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
CA2646539A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
PE20080359A1 (es) 2006-04-19 2008-06-06 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r
EP2027086B1 (en) * 2006-05-19 2011-11-16 Wyeth LLC N-benzoyl-pyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
US7932390B2 (en) * 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2046292B1 (en) 2006-07-21 2010-03-03 Novartis AG Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers
WO2008020330A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic escherichia coli
PE20080766A1 (es) * 2006-08-30 2008-06-15 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
KR20090049076A (ko) 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
ES2536401T3 (es) 2006-09-11 2015-05-25 Novartis Ag Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos
PE20081152A1 (es) 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
SG177141A1 (en) 2006-12-06 2012-01-30 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
CN101679372A (zh) * 2007-03-02 2010-03-24 诺瓦提斯公司 Raf激酶抑制剂的固体形式
ES2452349T3 (es) 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
CL2008001626A1 (es) * 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
CA2693138A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Wyeth Llc Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
EP2181987B9 (en) * 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
US8344135B2 (en) 2007-08-29 2013-01-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2009028655A1 (ja) * 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
AU2008305294B2 (en) 2007-09-21 2012-11-29 Array Biopharma Inc. Pyridin-2 -yl-amino-1, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
MX2010004246A (es) * 2007-10-18 2010-04-30 Novartis Ag Inhibidores de csf-1r para el tratamiento de cancer y de enfermedades oseas.
WO2009058267A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
ES2392482T3 (es) * 2008-02-29 2012-12-11 Array Biopharma, Inc. Derivados de imidazo[4,5-b] piridina usados como inhibidores de RAF
JP2011513331A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
PE20091561A1 (es) * 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
JP2011513332A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
WO2009115917A2 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novartis Ag Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
MX2010013683A (es) * 2008-06-13 2011-04-26 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para neurofibromatosis.
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102317293A (zh) * 2008-12-05 2012-01-11 艾科尔公司 Raf抑制剂及其用途
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
CA2754618A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
AU2010263113B2 (en) * 2009-06-23 2015-11-26 Translational Drug Development, Llc Benzamide derivatives
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011004263A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
EP4218799A1 (en) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
PL2464658T3 (pl) 2009-07-16 2015-03-31 Novartis Ag Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP5781542B2 (ja) 2009-12-30 2015-09-24 ノバルティス アーゲー Ｅ．ｃｏｌｉキャリアタンパク質に結合体化した多糖免疫原
KR20130121699A (ko) 2010-05-28 2013-11-06 테트리스 온라인, 인코포레이티드 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
JP2013531687A (ja) 2010-07-16 2013-08-08 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
EP2616441B1 (en) 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
AU2012211278B2 (en) 2011-01-26 2016-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV immunization regimen
JP5963777B2 (ja) 2011-01-31 2016-08-03 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環誘導体
DK2707385T3 (da) 2011-05-13 2017-11-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-F-præfusionsantigener
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN104039790B (zh) 2011-10-28 2016-04-13 诺华股份有限公司 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
EP2776069A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Novartis AG Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
KR20150009540A (ko) 2012-05-16 2015-01-26 노파르티스 아게 Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법
WO2014053521A2 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Novartis Ag Nonlinear saccharide conjugates
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9556170B2 (en) 2013-08-30 2017-01-31 University Of Utah Research Foundation Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SI3076969T1 (sl) 2013-12-06 2021-12-31 Novartis Ag Režim omderjanja izooblike alfa selektivnega zaviralca fosfatidilino- zitol 3-kinaze
BR112016015449A8 (pt) * 2013-12-30 2020-06-09 Lifesci Pharmaceuticals Inc compostos inibidores terapêuticos, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016100184A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Forum Pharmaceuticals, Inc. Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
CN105949178B (zh) * 2015-03-09 2020-05-26 西格莱(苏州)生物医药有限公司 一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、中间体及应用
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
MX2017016231A (es) 2015-06-10 2018-11-29 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de aminobencisoxazol como agonistas de receptores a7-nicotínicos de acetilcolina.
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
KR101770310B1 (ko) 2015-08-24 2017-08-24 이화여자대학교 산학협력단 2-(페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20180280370A1 (en) 2015-11-02 2018-10-04 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
AU2017329090B9 (en) 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11242332B2 (en) 2017-03-15 2022-02-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for producing benzimidazole derivative
ES2952265T3 (es) 2017-05-02 2023-10-30 Novartis Ag Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
WO2020097396A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
EP3877371A4 (en) 2018-11-07 2022-07-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AND AZA-IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2020097398A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
CN111848505B (zh) * 2019-04-26 2024-08-20 广东东阳光药业股份有限公司 一种伐度司他中间体的制备方法
ES3025633T3 (en) 2019-05-13 2025-06-09 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
JP7412546B2 (ja) * 2019-10-02 2024-01-12 克洛索科学公司 抗老化遺伝子ｋｌｏｔｈｏの発現を誘導する化合物およびその用途
CN111138428B (zh) * 2019-12-26 2021-02-19 深圳市老年医学研究所 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱
CA3181537A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2022133098A2 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
EP4267574B1 (en) 2020-12-23 2025-04-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
AU2022214582C1 (en) * 2021-01-29 2025-02-27 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
TW202325289A (zh) 2021-11-09 2023-07-01 美商雅捷可斯治療公司 Ｊａｋ２抑制劑之形式及組合物
JP7782035B2 (ja) 2021-11-09 2025-12-08 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害剤としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
CN114276266B (zh) * 2021-12-30 2024-10-11 兰州康鹏威耳化工有限公司 一种4-氨基-2-氟苯甲酰胺的制备方法
WO2024182736A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Sionna Therapeutics Inc. Nbd1 modulators and methods of using the same

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63190880A (ja) * 1986-09-09 1988-08-08 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤
JP4713698B2 (ja) 1997-03-05 2011-06-29 スージェン， インク． 疎水性薬剤の処方
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
ATE284387T1 (de) * 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
ES2231179T3 (es) * 1999-04-12 2005-05-16 Aventis Pharma Limited Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.
PL215901B1 (pl) * 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
EP1218358B1 (en) 1999-09-23 2006-09-13 AstraZeneca AB Therapeutic quinazoline compounds
ES2218391T3 (es) * 2000-03-06 2004-11-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
EP1208092B1 (en) * 2000-04-07 2006-06-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US6642252B2 (en) 2000-11-07 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US7157487B2 (en) * 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
US20030009034A1 (en) 2001-03-22 2003-01-09 Neil Wishart Transition metal mediated process
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
AU2003220970A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
US8299108B2 (en) * 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
NZ535985A (en) * 2002-03-29 2007-04-27 Chiron Corp Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
PE20080359A1 (es) * 2006-04-19 2008-06-06 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r

Also Published As

Publication number Publication date
IL164302A0 (en) 2005-12-18
AP2004003161A0 (en) 2004-12-31
NZ535985A (en) 2007-04-27
JP5265629B2 (ja) 2013-08-14
PT1499311E (pt) 2010-03-10
AP1913A (en) 2008-10-31
US7071216B2 (en) 2006-07-04
IL164302A (en) 2010-12-30
ECSP045407A (es) 2005-01-03
US20070299039A1 (en) 2007-12-27
AU2003226211A1 (en) 2003-10-13
DE60329910D1 (de) 2009-12-17
EA007987B1 (ru) 2007-02-27
US8614330B2 (en) 2013-12-24
EP1499311B1 (en) 2009-11-04
CN100515419C (zh) 2009-07-22
US7728010B2 (en) 2010-06-01
BR0308854A (pt) 2005-02-22
EP1499311A1 (en) 2005-01-26
KR101071123B1 (ko) 2011-10-07
CA2480638C (en) 2013-02-12
CN1655779A (zh) 2005-08-17
EA200401284A1 (ru) 2005-04-28
JP2005529089A (ja) 2005-09-29
WO2003082272A1 (en) 2003-10-09
SI1499311T1 (sl) 2010-03-31
PL402389A1 (pl) 2013-04-02
PL372852A1 (en) 2005-08-08
JP4628678B2 (ja) 2011-02-09
ZA200408386B (en) 2006-05-31
JP2006193533A (ja) 2006-07-27
ATE447404T1 (de) 2009-11-15
NO20044617L (no) 2004-12-28
DK1499311T3 (da) 2010-03-08
CA2480638A1 (en) 2003-10-09
HK1067945A1 (en) 2005-04-22
HK1078779A1 (zh) 2006-03-24
CO5611108A2 (es) 2006-02-28
MXPA04009541A (es) 2005-01-25
JP2010275317A (ja) 2010-12-09
US20100196368A1 (en) 2010-08-05
US20040087626A1 (en) 2004-05-06
KR20040095355A (ko) 2004-11-12
KR20110015702A (ko) 2011-02-16
NO330563B1 (no) 2011-05-16
PL214800B1 (pl) 2013-09-30
CY1109764T1 (el) 2014-09-10
AU2003226211B2 (en) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2336094T3 (es) Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.
ES2327418T3 (es) Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa raf.
US8299108B2 (en) Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
JP2007509059A (ja) 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
HK1067945B (en) Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
HK1078779B (en) Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors