ES2327737T3 - Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para uso como antagonistas de receptores de orexina. - Google Patents

Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para uso como antagonistas de receptores de orexina. Download PDF

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Thomas Weller
Ralf Koberstein
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Abstract

Los compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1, R2, R3, R4 independientemente representan hidrógeno; ciano; halógeno; hidroxilo; alquilo C1-C4; alquenilo C2- C4; alcoxi C1-C4; viniloxi; aliloxi; trifluorometoxi; cicloalquiloxi C3-C6; o R1 y R2 conjuntamente así como R2 y R3 conjuntamente o R3 y R4 conjuntamente puede formar con el anillo fenilo, al que están unidos, un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; y R5 representa un grupo fenilo-etilo mono-, di- o trisustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, trifluorometilo, triflourmetoxi, difluorometoxi o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para uso como antagonistas de receptores de orexina.
La presente invención se refiere a derivados de acetamida novedosos de las formula (I) y su uso como compuestos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y especialmente su uso como antagonitas de receptores de orexina. Las oxerinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573 - 585). Las orxerinas se ha encontrado que estimulan el consumo de alimentos en ratas lo que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573 - 585). Por otra parte, también se propuso que las oxerinas regulan los estados de sueño y desvelo que abren potencialmente planteamientos terapéuticos novedosos para los pacientes narcolépticos (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437 - 451). Se han clonado y caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos que pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573 - 585), el receptor 1 de la orexina (OX1) que es selectivo para OX-A y el receptor 2 de la orexina (OX2) que es capaz de unirse a OX-A así como a OX-B.
Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en las patologías tales como depresión; ansiedad; adicciones, trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno de sexo; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental y disquinesias severas tal como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos de alimentación; trastornos del sueño; enfermedades cardiovasculares, diabetes; trastornos de apetito/sabor; vómitos/nauseas; asma; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica, úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis, hipogonaidismo hipotalémico; Síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o sicogénica; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológicos y circacianos alterados; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de la pierna inquieta; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia a la glucosa alterada; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesión de deportes; dolor relacionado con infección por ejemplo, VIH, dolor después de quimioterapia; dolor después de accidente cerebrovascular; dolor después de operación; neuralgia; afecciones asociadas a dolor visceral tal como síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria por ejemplo, incontinencia urgente; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; apnea de sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tales como complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia de degeneración pallido-ponto-nigral; trastornos de convulsiones y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema general de orexina.
Hasta ahora, se conocen algunos compuestos de bajo peso molecular que tienen un potencial para antagonizar o bien específicamente OX1 u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. En los documentos WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577 y WO 00/47580 de la anterior SmithKline Beecham, se reseñaron los derivados de fenilurea, feniltiourea y cinamida como antagonistas selectivos de OX1. Más recientemente se ha publicado el documento WO 01/85693, de Banyu Pharmaceuticals, en el que se describen los derivados de N-aciltetrahidroisoquinolina. 2-Aminometilpiperidina (WO 01/96302), derivados de 3-aminometil-morfolina (documento WO 02/44172) y aminas N-aroil cíclicas (documentos WO 02/89800, WO 02/90355, WO 03/51368 y WO 03/51871) se han sugerido, por la anterior SmithKline Beecham, como antagonistas de receptores de orexina. Los compuestos relacionados se describen en los documentos WO 03/02559, WO 03/02561, WO 03/32991, WO 03/41711, WO 03/51872 y WO 03/51873. En el documento WO 03/37847 de la anterior SmithKline Beecham, se reseñó derivados de benzamida como antagonistas de receptores de orexina. Las solicitudes de patente internacional WO 01/68609 y WO 02/51838 describen derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y benzazepina novedosos como antagonistas de receptores de orexina. Los compuestos de la presente invención pertenece a una clase diferente de compuestos de bajo peso molecular comparados con todos los antagonistas de receptores de orexina de la técnica anterior publicados hasta ahora.
La presente invención comprende derivados de acetamida, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de orexina humanos. Por lo tanto estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento de homeostasis alterada y trastornos de alimentación (por ejemplo, bulimia, obesidad, abuso de alimentos, alimentación compulsiva o síndrome del intestino irritable), así como programa de sueño/despertar alterado, trastornos del sueño (por ejemplo, insomnios, apneas, distonías) o enfermedades relacionados con el estrés (por ejemplo, ansiedad, trastornos de ánimo presión sanguínea) o cualquier otra enfermedad relacionada con la disfunción de orexina.
La presente invención se refiere a derivados de acetamida novedosos de la fórmula (I).
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en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente representan hidrógeno; ciano; halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{4}; alquenilo C_{2}-C_{4}; alcoxi C_{1}-C_{4}; viniloxi; aliloxi; trifluorometoxi; cicloalquiloxi C_{3}-C_{6}; o R^{1} y R^{2} conjuntamente así como R^{2} y R^{3} conjuntamente o R^{3} y R^{4} conjuntamente puede formar con el anillo fenilo, al que están unidos, un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; y
R^{5} representa un grupo fenilo-etilo mono-, di- o trisustituido, sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, triflourmetoxi, difluorometoxi o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
y enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisomérico y la forma meso y las sales farmacéuticamente aceptables, complejos de disolventes, y formas morfológicas, de los mismos.
En la presente descripción el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 - 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo y pentilo.
El término "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, preferiblemente alilo y vinilo.
El término "alcoxi inferior", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en el que el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
Los grupos alqueniloxi inferior son preferiblemente viniloxi y aliloxi.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C_{3}-C_{8} son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclohexilo y particularmente ciclohexilo o alquilo inferior cicloalquilo sustituido que puede estar preferiblemente sustituido con alquilo inferior tal como as metilciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionados entre ciano, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, NH_{2}CO-, CH_{3}NHCO-, (CH_{3})_{2}NCO-, H_{2}N-, CH_{3}NH-, (CH_{3})_{2}N-, CH_{3}SO_{2}NH-, CH_{3}NHSO_{2}- o CH_{3}CO-NH-. Se prefieren naftilo, fenilo y fenilo independientemente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, o halógeno.
El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo inferior o cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que el átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Se prefieren grupos bencilo o 2-feniletilo que pueden estar no sustituidos independientemente sustituidos en el grupo arilo con alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi o halógeno.
El término "aralquenilo", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo inferior como se ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Se prefieren grupos 2-fenil-etenilo. Particularmente se prefieren grupos 2-fenil-etenilo sustituidos en el grupo fenilo con uno o dos átomos de flúor.
Para el término "heterociclilo" y "heterociclil-alquilo inferior", el grupo heterociclilo es preferiblemente un anillo de 5- a 10- miembros monocíclico o bicíclico, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazoilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, oxazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, isobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo. El grupo heterociclilo, si es aromático, puede estar hasta 3 sustituyentes opcionales. Los grupos heterociclilo saturados pueden tener un sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo inferior, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi y alquiloxi inferior-carbonilos.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor y cloro.
El término "carboxi", solo o en combinación, significa un grupo -COOH.
Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I) preferidos son:
2-{1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
\newpage
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-Difluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-m-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida; y
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-m-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida.
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La presente invención abarca sales fisiológicamente usables o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Esto abarca sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico y similares. Los compuestos de fórmula (I) que son ácidos también pueden formar sales con bases fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de tales sales son sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, de amonio y de alquilamonio tales como sal de Na, K, Ca o tetraalquilammonio. Para una lista comprensiva véase "Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, C.G. Wermuth Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich 2002, p. 329 - 350. Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar presentes en la forma de ion dipolar.
La presente invención abarca diferentes complejos de solvatación de los compuestos de fórmula general (I). La solvatación se puede efectuar a lo largo del proceso de fabricación o puede tener lugar de manera separada, por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto anhidro inicialmente de fórmula general (I).
La presente invención además abarca diferentes formas morfológicas, por ejemplo, formas cristalinas, de los compuestos de fórmula general (I) y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden mostrar diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad, y similares, y todos se incluyen en el ámbito de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos y las mesoformas.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) tienen valores de CI_{50} inferiores a 100 nM, particularmente los compuestos preferidos tienen valores de CI_{50} inferiores a 10 nM que se han determinado con el procedimiento FLIPR (lector de placas de Formación de Imágenes Fluorométrico) descrito en el comienzo de la sección experimental.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente usables son útiles en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo constituido por depresión; ansiedad; adicciones, trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental y disquinesias severas tal como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; diabetes; trastornos de apetito/sabor; vómitos/nauseas; asma; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica, úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis, hipogonaidismo hipotalémico; Síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o sicogénica; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de la pierna inquieta; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia a la glucosa alterada; migraña; dolor; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesión de deportes; dolor relacionado con infección por ejemplo por VIH, dolor después de quimioterapia; dolor después de accidente cerebrovascular; dolor después de operación; neuralgia; afecciones asociadas a dolor visceral tal como síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria por ejemplo, incontinencia urgente; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos de sueño; trastornos de alimentación; trastornos cardiovasculares; enfermedades neurodegenerativas; apnea de sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tales como complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia de degeneración pallido-ponto-nigral; trastornos de convulsiones y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema general de orexina.
Los compuestos de la fórmula general (I) son particularmente adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre el grupo constituido por trastornos de alimentación o trastornos del sueño, los trastornos de alimentación se pueden definir como que comprenden disfunción metabólica; control de apetito sin regulación; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa. Esta ingesta de alimento patológicamente modificada se puede producir a partir de la alteración del apetito (atracción o aversión para los alimentos); equilibrio de energía alterado (ingesta frente a gasto); alteración de la percepción de la calidad de alimento (alto contenido en grasas o carbohidratos, alta palatabilidad); alteración en la disponibilidad de alimentos (dieta o privación o no restringida) o equilibrio de agua alterado. Los trastornos de agua incluyen insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de la pierna inquieta; apneas de sueño; síndrome del desfase horario; síndrome de trabajo por turnos, síndrome de la fase de sueño retrasado o avanzado. Insomnios se definen como que comprenden trastornos de sueño asociados a la edad; tratamiento intermitente de insomnio crónico; insomnio transitorios situacional (ambiente nuevo, ruidos) o insomnio a corto plazo debido a estrés; pena; dolor o enfermedad.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente usables se pueden usar como medicamento (por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía entérica, tal como vía oral (por ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en la forma de pulverizaciones nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en la forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede administrar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección), o por vía tópica, por ejemplo, en la forma de pomadas, cremas o aceites.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente usables se pueden procesar con adyuvantes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y cápsulas de gelatina duras. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales etc., por ejemplo, tales como adyuvantes para comprimidos, grageas, y cápsulas de gelatina duras. Los adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina blandas, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes, son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradotes o antioxidantes. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con uno o más de otras sustancias terapéuticamente útiles. Los ejemplos son fármacos anoréxicos como fenfluramina y sustancias relacionadas; inhibidores de lipasa como orlistat y sustancias relacionadas; antidepresivos como fluoxetina y sustancias relacionadas; ansiolíticos como alprazolam y sustancias relacionadas; inductores del sueño como zopiclona y sustancias relacionadas; o cualquier otra sustancia terapéuticamente útil.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de los límites dentro de dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y se ajustará, de hecho, a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos se considera una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 1000 mg, especialmente aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg.
Las preparaciones farmacéuticas de manera conveniente contienen aproximadamente 1 - 500 mg, preferiblemente 5 - 200 mg de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se preparan de acuerdo con la secuencia general de las reacciones indicadas en los esquemas más adelante, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} son como se han definido en la fórmula (I) anterior. Como el caso puede ser cualquier compuesto obtenido con uno o más átomos de carbono ópticamente activos se puede resolver en enantiómeros o diastereoisómeros puros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos y las meso-formas de una manera conocida per se.
Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en forma de compuestos individuales o como genotecas de compuestos que comprenden al menos 2, típicamente 5 a 100 compuestos de fórmula (I).
Las genotecas de los compuestos se preparan mediante síntesis paralela múltiple usando química en fase de solución.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como mezclas de todos los estereoisómeros posibles mediante una de las tres siguientes rutas sintéticas (Esquema 1). La primera ruta comienza con la reacción de la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina respectiva con un derivado de bromoacetato de metilo. Después de la saponificación del éster el ácido obtenido se acopla con bromuro de amonio en la presencia de EDC y DMAP proporcionando las amidas deseadas de fórmula (I).
Esquema I
2
En una segunda ruta 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se hace reaccionar con un aldehído y cianamida de sodio proporcionando los derivados de \alpha-amino acetonitrilo. Estos se pueden hidrolizar con peróxido de hidrógeno y carbonato de potasio como base. En el caso de los análogos de glicinamida no sustituidos (R^{6} = H) los compuestos finales de fórmula general (I) se pueden obtener mediante reacción de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con 2-bromo-acetamida comercialmente disponible. Las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar en forma de mezclas racémicas a partir de las feniletillaminas correspondientes mediante acoplamiento con el ácido carboxílico deseado seguido de tratamiento con POCl_{3} y finalmente NaBH_{4} (véase la parte experimental).
La síntesis estereoselectiva de los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina es posible siguiendo una de las rutas sintéticas mostradas en el esquema 2. Los intermedios claves, las 1-ariletil-sustituidas 3,4-dihidroisoquinolinas (R^{11} = arilo), se pueden obtener o bien mediante ciclación de N-ariletil-propionamidas con POCl_{3} o mediante alquilación de los derivados de 1-metil-3,4-dihidroisoquinolina con bromuros o cloruros de arilmetilo. Estos intermedios se pueden reducir a derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina enantioméricamente enriquecidos mediante hidrogenoación en la presencia de un complejo quiral Ru(II) (catalizador quiral), que se describió originalmente por R. Noyori et al. (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916 - 4917 y documento WO 97/20789).
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Esquema 2
3 
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El catalizador quiral (complejo Ru (II)) usado es como sigue:
4
Como se ilustra en el esquema 3 los intermedios de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina enantioméricamente enriquecidos se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) mediante alquilación con \alpha-hidroxi acetamidas tosiladas. Con tosilatos racémicos se obtienen mezclas de diastereoisómeros de fórmula (I). Los tosilatos ópticamente puros conducen a esencialmente a solamente un diastereoisómero. Éstos se pueden preparar en un procedimiento de dos etapas comenzando a partir de un único enantiómero de un derivado de glicolato de metilo 2-sustituido mediante amidación y tosilación.
Esquema 3
5
+ (S,S)-isómero
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ejemplificados en esta invención se pueden preparar a partir materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se proporcionan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales salvo que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares empleados, pero tales condiciones se pueden determinar por los expertos en la técnica usando procedimientos de optimización de rutina.
Sección experimental Abreviaturas
BSA Albúmina sérica bovina
CHO Ovario de hámster chino
d día (s)
día diastereoisómero
DCM Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMAP Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ES Pulverización electrónica
FCS Suero de ternera fetal
FLIPR Lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorescente
h Hora (s)
HBSS Solución Salina balanceada de Hank
HEPES ácido 4-(2-Hidroxietil)-piperazina-1-etanosulfónico
HPLC Cromatografía líquida de alta/presión resolución
MS Espectroscopía de masas
LC Cromatografía líquida
LDA diisopropilamida de litio
min Minuto (s)
prep preparativa
rt tiempo de retención
RT Temperatura ambiente
sat saturado
THF Tetrahidrofurano
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I. Biología Determinación de la actividad antagonista de los receptores de Orexina
La actividad antagonista de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
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Procedimiento Experimental Mediciones de calcio Intracelular
Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 humano y el receptor de orexina-2 humano, respectivamente, se hacen crecer en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 \mug/ml de G418, 100 U/ml penicilina, 100 \mug/ml estreptomicina y 10% de suero de ternera fetal inactivado (FCS).
Se sembraron las células a 80.000 células/pocillo en placas estériles de fondo transparente de color negro de 96 pocillos (Costar) que se había recubierto previamente con 1% de gelatina en solución salina balanceada de Hanks (HBSS). Todos los reactivos son de Gibco BRL. Las placas sembradas se incubaron durante toda una noche a 37ºC en 5% de CO_{2}. Se prepara orexina-A humana como un agonista en forma de una solución madre 1 mM en metanol:water (1: 1), diluida en HBSS que contiene 0,1% de albúmina sérica bovina (BSA) y 2 mM HEPES para uso en el ensayo a una concentración final de 10 nM. Se preparan los antagonistas en forma de una solución madre 10 mM en DMSO, después se diluye en placas de 96 pocillos, primero en DMSO, después en HBSS que contiene 0.1% albúmina sérica bovina (BSA) y 2 mM HEPES. El día del ensayo, se añade a cada pocillo 100 \mul de medio de carga (HBSS que contiene 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM probenecid (Sigma) y 3 \muM del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (1 mM solución madre en DMSO con 10% de ácido plurónico) (Molecular Probes). Las placas de 96 pocillos se incuban durante 60 min a 37ºC en 5% de CO_{2}. Después la solución de carga se aspira y las células se lavan 3 veces con 200 \mul HBSS que contiene 2,5 mM probenecid, 0,1% de BSA, 2 mM HEPES. Se deja en cada pocillo 100 \mul del mismo tampón. Dentro del Lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), se añaden antagonistas a la placa a un volumen de 50 \mul, se incuban durante 20 min y finalmente se añaden 100 \mul de agonista. Se mide la fluorescencia de cada pocillo a intervalos de 1 segundo, y se compara la altura de cada máximo de fluorescencia con la altura del máximo de fluorescencia inducida por 10 nM orexina-A con tampón en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta antagonista). Los compuestos muestran una media de una actividad antagonista con relación a receptor de OX1 y OX2 en el intervalo de un valor de CI_{50} de 1 a 100 nM.
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II. Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención pero en ningún momento limitan la invención
Todas las temperaturas se establecen en ºC.
Todas las investigaciones de HPLC analítica y preparativa sobre las fases no quirales se realizan usando columnas a base de RP-C18.
Las investigaciones de HPLC analítica se realizan sobre dos instrumentos diferentes con tiempos de ciclo de \sim 2,5 min y \sim 13 min respectivamente. Para las separaciones de HPLC sobre fases quirales se usa una columna Chiralcel OD de Daicel Chemical Industries.
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A Síntesis de derivados de Feniletilamida
Procedimiento 1
Una solución de la feniletilamina (82,8 mmol) y el ácido carboxílico respectivo (82,8 mmol) en tolueno (330 ml) se trata con 2 cristales de ácido p-toluenosulfónico y se calentó a reflujo durante 14 h en la presencia de un trampa Dean-Stark.
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Se elimina el disolvente a vacío y el resto se vuelve a cristalizar en tolueno proporcionando las amidas:
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-naftalen-2-il-acetamida
6
preparado mediante la reacción de 3,4-dimetoxifeniletilamina y ácido 2-naftilacético.
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3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida
7
preparado mediante la reacción de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 0,89 min, 374 (M+1, ES+).
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida
8
preparado mediante la reacción de ácido 3-(4-trifluorometilfenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 1.03 min, 382 (M+1, ES+).
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida
9
preparado mediante la reacción de ácido 2-(4-fluorofenil)-acético y 3,4-dimetoxifeniletilamina.
LC-MS: rt = 4,11 min, 318 (M+1, ES+).
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Procedimiento 2
Una solución del ácido carboxílico respectivo (11,0 mmol) en THF (20 ml) se trata con clorhidrato de EDC (11,0 mmol). Después de 5 min se añade la amina respectiva (11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 14 h. Se añade acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 10% de ácido cítrico acuoso y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se seca. Después de la evaporación de los disolventes se obtienen las siguientes amidas brutas que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional:
3-(3,4-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida
10
preparado mediante la reacción de ácido 3-(3,4-difluorofenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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3-[2,5-Bis(trifluorometil)-fenil]-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida
11
preparado mediante la reacción de ácido 3-[2,5-bis(trifluorometil)-fenil]-propiónico y 3,4-dimetoxifeniletilamina.
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3-(2,5-Difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida
12
preparado mediante la reacción de ácido 3-(2,5-difluorofenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(2-metoxi-fenil)-propionamida
13
preparado mediante la reacción de ácido 3-(2-metoxifenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-fluoro-fenil)-propionamida
14
preparado mediante la reacción de ácido 3-(4-fluorofenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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3-(2,3-Difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acrilamida
15
preparado mediante la reacción de ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)-acrílico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acetamida
16 
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preparado mediante la reacción de ácido 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acético y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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3-(2,3-Difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida
17 
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preparado mediante la reacción de ácido 3-(2,3-difluorofenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxi-fenil)-propionamida
18 
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preparado mediante la reacción de ácido 3-(3-metoxifenil)-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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3-(2,5-Difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acrilamida
19 
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preparado mediante la reacción de ácido 3-(2,5-difluoro-fenil)-acrílico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
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Procedimiento 3
A una solución del ácido carboxílico respectivo (21,4 mmol) en DMF (110 ml) se añade sucesivamente PyBOP (23,6 mmol), 3,4-dimetoxi-feniletilamina (21,4 mmol) y N-diisopropiletilamina (49,3 mmol). Después de agitar durante 8 h a RT se añade acetato de etilo (100 ml) y se lava la fase orgánica tres veces con salmuera (3 x 70 ml). Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se filtra. Se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 36/1) proporcionando las siguientes amidas:
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-furan-2-il-propionamida
20
preparado mediante la reacción de ácido 3-furan-2-il-propiónico y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 3,96 min, 304 (M+1, ES+).
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-fenil-butiramida
21
preparado mediante la reacción de ácido 4-fenil-butírico ácido y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4,47 min, 328 (M+1, ES+).
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Procedimiento 4
Una solución de la feniletilamina respectiva (80 mmol) y de trietilamina (90 mmol) en THF (120 ml) se enfría hasta 0ºC y se trata por partes con cloruro de ácido carboxílico respectivo (80 mmol). Después de agitar durante 10 min a 0ºC y durante 14 h a RT se añade una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (150 ml). Se retira el disolvente a vacío y el residuo o bien se vuelve a cristalizar en tolueno o se purifica mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando las siguientes amidas:
2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-N-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-acetamida
22
preparado mediante la reacción de cloruro de (2,5-dimetoxi-fenil)-acetilo y 2,5-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4,62 min, 360 (M+1, ES+).
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N-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-2-fenil-acetamida
23
preparado mediante la reacción de cloruro de fenil-acetilo y 3-metoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4.36 min, 270 (M+1, ES+).
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2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acetamida
24 
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preparado mediante la reacción de cloruro de (2,5-dimetoxi-fenil)-acetilo y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4.11 min, 360 (M+1, ES+).
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida
25 
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preparado mediante la reacción de (4-metoxi-fenil)-acetilo cloruro de y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 3,99 min, 330 (M+1, ES+).
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N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(3-metoxi-fenil)-acetamida
26 
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preparado mediante la reacción de cloruro de (3-metoxi-fenil)-acetilo y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4,03 min, 330 (M+1, ES+).
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N-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida
27 
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preparado mediante la reacción de cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo y 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamina.
LC-MS: rt = 4,03 min, 358 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenoxi-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de cloruro de fenoxi-acetilo y 3,4-dimetoxi-feniletilamina.
LC-MS: rt = 4,24 min, 316 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
B Síntesis de derivados de 3,4-Dihidroisoquinolina (procedimiento general)
Se añade oxicloruro de fósforo (123 mmol) a una suspensión de la amida respectiva (55,3 mmol) en acetonitrilo (300 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 min y se retiraron los disolventes a vacío. Se añade metanol (100 ml) y se evapora de nuevo. El producto obtenido se vuelve a cristalizar en dioxano o dioxano/etanol. Después de la filtración la sal clorhidrato obtenida se convierte en la base libre mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y extracción con diclorometano. Se retiran los disolventes a vacío proporcionando la 3,4-dihidroisoquinolina respectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0.81 min, 364 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
C Síntesis de derivados de 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolina C. 1 Síntesis de 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinas mediante la reacción de Bischler-Napieralski (procedimiento general)
A una suspensión de la acetamida respectiva (6,0 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se añade oxicloruro de fósforo (2,8 ml, 30 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h y se retira el disolvente a vacío Se recoge el aceite resultante en MeOH (10 ml), se evapora hasta sequedad, se disuelve en MeOH (35 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade NaBH_{4} (30 mmol) en pequeñas cantidades (!) y la mezcla de reacción se agita durante 14 h. Se retira el disolvente a vacío, se añaden acetato de etilo (100 ml) y agua (150 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml). Se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío proporcionando las siguientes tetrahidroisoquinolinas en forma de mezclas racémicas, que se purifican mediante cristalización en forma de sal hidrocloruro:
6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-naftalen-2-il-acetamida.
LC-MS: rt = 0,75 min, 334 (M+1, ES+), 375 (M+CH_{3}CN, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante ciclación de 3-(3,4-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida.
LC-MS: rt = 0,82 min, 334 (M+1, ES+), 375 (M+CH3CN, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante ciclación de 3-[2,5-bis(trifluorometil)-fenil]-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida.
LC-MS: rt = 0,89 min, 434 (M+1, ES+), 475 (M+CH3CN, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
33
preparado mediante ciclación de 3-(2,5-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida.
LC-MS: rt = 0.80 min, 334 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
34
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(2-metoxifenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,81 min, 328 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
35
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-fluorofenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,81 min, 316 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
36
preparado mediante ciclación de 3-(2,3-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acrilamida.
LC-MS: rt = 0,81 min, 332 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
37
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acetamida.
LC-MS: rt = 0,78 min, 332 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
38
preparado mediante ciclación de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-propionamida.
LC-MS: rt = 0,76 min, 358 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
39
preparado mediante ciclación de 3-(2,3-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-propionamida.
LC-MS: rt = 0,80 min, 334 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
40
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,85 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
41
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxifenil)-propionamida.
LC-MS: rt = 0,79 min, 328 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
42
preparado mediante ciclación de 3-(2,5-difluoro-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acrilamida.
LC-MS: rt = 0,80 min, 332 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
43
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-furan-2-il-propionamida.
LC-MS: rt = 2,70 min, 288 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
44
preparado mediante ciclación de 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)-etil]-acetamida.
LC-MS: rt = 3,57 min, 344 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
45
preparado mediante ciclación de N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-2-fenil-acetamida.
LC-MS: rt = 3,12 min, 254 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
46
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-fluorofenil)-acetamida.
LC-MS: rt = 3,05 min, 302 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
47
preparado mediante ciclación de 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-acetamida.
LC-MS: rt = 3,18 min, 344 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
48
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-metoxifenil)-acetamida.
LC-MS: rt = 3,01 min, 314 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-fenoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
49
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenoxi-acetamida.
LC-MS: rt = 3,02 min, 300 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
50
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-(3-metoxifenil)-acetamida.
LC-MS: rt = 3,04 min, 314 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolina
51
preparado mediante ciclación de N-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida.
LC-MS: rt = 3.07 min, 342 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
52
preparado mediante ciclación de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-fenil-butiramida.
LC-MS: rt = 3,15 min, 312 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 2 Síntesis estereoselectiva de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina mediante hidrogenación de transferencia (procedimiento general)
Se añade dímero dicloro-(p-cimeno)rutenio (II) (0,20 mmol) a una solución de N-((1R,2R)-2-amino-1,2-difeniletil)-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonamida (0,40 mmol) y trietilamina (0,80 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml). Se agita la mezcla durante 1h a 80ºC y se añade a una solución de la dihidroisoquinolina respectiva (28,0 mmol) en diclorometano (30 ml). Se añade una mezcla azeotrópica de ácido fórmico y trietilamina (5:2, 14 ml) (desprendimiento de gas). Después de 90 min se añade una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) a la solución de color rojo oscuro. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae dos veces con DCM (2 x 200 ml) y se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío. Se disuelve el residuo en isopropanol (1600 ml) y se trata con una solución de HCl en isopropanol (5-6 M, 10 ml). La sal de clorhidrato obtenida se vuelve a cristalizar proporcionando la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina respectiva con alto exceso enantiómerico como se determina mediante HPLC quiral. La sal de clorhidrato se convierte en la base libre mediante extracción con solución saturada de. NaHCO_{3}/diclorometano. La configuración absoluta del producto respectivo se asigna en analogía a la bibliografía (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916 - 4917).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
53
preparado mediante hidrogenación de transferencia de 6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-3,4-dihidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,80 min, 366 (M+1, ES+).
HPLC quiral: rt = 12,0 min (hexano/etanol 9/1; enantiómero: rt = 17,1 min).
\vskip1.000000\baselineskip
C. 3 Síntesis estereoselectiva de derivados de 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolina mediante alquilación de 1-Metil-3,4-dihidroisoquinolinas (procedimiento general)
Se añade gota a gota una solución a 0ºC de n-BuLi en hexano (1,6M, 0,63 mmol) a una mezcla de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (0,50 mmol) y diisopropilamina (0,63 mmol) en THF (1,0 ml). La mezcla de reacción se agita a RT durante 1 h y se añade a 0ºC a una solución del bromuro de bencilo respectivo (0,50 mmol) en THF (1,0 ml). Se agita la solución durante 1 h, se calienta hasta RT y se diluye con DCM (3,0 ml).
En un segundo matraz se añade dímero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (0,15 mmol) a una solución de N-((1R,2R)-2-amino-1,2-difenil-etil)-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida (0,30 mmol) y trietilamina (0,60 mmol) en acetonitrilo (3,3 ml). La mezcla se agita durante 1 h a 80ºC. Se añade una parte de esta solución (0,10 ml) a la solución de la dihidroisoquinolina respectiva (descrita anteriormente). Se añade una mezcla azeotrópica de ácido fórmico y trietilamina (5:2, 0.3 ml) (desprendimiento de gas). Después de 2 d la mezcla se concentra a vacío y se purifica mediante HPLC prep. proporcionando 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
La configuración absoluta del producto respectivo se asigna en analogía con la bibliografía (N. Uematsu, A. Fujii, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 4916 - 4917).
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(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
54
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-clorometil-1-metil-4-trifluorometilbenceno.
LC-MS: rt = 0,84 min, 380 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
55
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-cloro-2-fluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,80 min, 350 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
56
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-bromometil-2-fluoro-1-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,80 min, 330 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
57
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-fluoro-2-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,82 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
58
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-4-fluoro-1-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,81 min, 384 (M+1, ES+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-1-fluoro-4-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,82 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-bromometil-2-fluoro-1-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,83 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-bromometil-1-fluoro-2-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,80 min, 330 (M+1, ES+).
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
62
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2,3,5-trifluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,78 min, 352 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
63
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-bromometil-1-fluoro-2-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,83 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
64
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-fluoro-5-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,83 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
65
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-4-cloro-1-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,84 min, 400 (M+1, ES+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
66
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-fluoro-3-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,82 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
67
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,83 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
68
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-difluorometoxi-benceno.
LC-MS: rt = 0,78 min, 364 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-fluoro-2-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,81 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-cloro-3-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,84 min, 400 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-1-fluoro-3-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,79 min, 384 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-bromometil-1-cloro-2-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,85 min, 400 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2,3-Difluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
73
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2,3-difluoro-4-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,80 min, 348 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-difluorometoxi-benceno.
LC-MS: rt = 0,79 min, 364 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
75
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-clorometil-1,2-dimetil-benceno.
LC-MS: rt = 0,79 min, 326 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
76
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-cloro-4-clorometil-1-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,79 min, 346 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
77
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-cloro-2-clorometil-3-fluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,76 min, 350 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
78
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,77 min, 312 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-m-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,78 min, 312 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,78 min, 312 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-fluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,74 min, 316 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-fluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,75 min, 316 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1,3-dicloro-2-clorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,79 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1,2-dicloro-4-clorometil-benceno.
LC-MS: rt = 1.19 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3,5-dimetil-benceno.
LC-MS: rt = 1.15 min, 326 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt =1.11 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2,4-difluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,85 min, 334 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-1,3,4-trifluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,84 min, 352 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-trifluorometoxi-benceno.
LC-MS: rt = 0,93 min, 382 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-fluoro-3-metil-benceno.
LC-MS: rt = 0,86 min, 330 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
91
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-cloro-benceno.
LC-MS: rt = 0,88 min, 332 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
92
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-cloro-benceno.
LC-MS: rt = 0,88 min, 332 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
93
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-trifluorometoxi-benceno.
LC-MS: rt = 0,92 min, 382 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 5-bromometil-1,2,3-trifluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,88 min, 352 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-3-trifluorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,88 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2,3,4-trifluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,86 min, 352 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 4-promo-1-bromometil-2-fluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,90 min, 394 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2-bromometil-1,3-difluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,82 min, 334 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2-trifluorometoxi-benceno.
LC-MS: rt = 0,90 min, 382 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 2,4-dicloro-1-clorometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,92 min, 366 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-2,4,5-trifluoro-benceno.
LC-MS: rt = 0,86 min, 352 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromo-3-bromometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,89 min, 376 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
103
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromometil-4-terc-butil-benceno.
LC-MS: rt = 0,98 min, 354 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
1030
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromo-2-bromometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,87 min, 376 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
104
preparado a partir de 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina y 1-bromo-4-bromometil-benceno.
LC-MS: rt = 0,89 min, 376 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
D Síntesis de derivados de ácido (3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acético D. 1 Síntesis de derivados de éster metílico del ácido acético (procedimiento general)
Se añade terc-butóxido de potasio (5,0 mmol) a una suspensión del clorhidrato de tetrahidroisoquinolina respectivo (5,0 mmol) en THF (50 ml). Después de 5 min se añaden DIPEA (10,0 mmol) y el bromoacetato de metilo respectivo (5,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 14 h. Se añaden agua (80 ml) y acetato de etilo (150 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Se secan los extractos orgánicos combinados con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira a vacío. Los siguientes ésteres que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional se obtienen en forma de mezclas de diastereoisómeros racémicos:
Éster metílico del ácido (6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético
105
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,89 min (día 1), 0,92 min (día 2), 482 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético
106
preparado mediante la reacción de 1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,89 min, 482 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido [1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético
107
preparado mediante la reacción de 1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 4,53 min, 436 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido [6,7-Dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenilacético
108
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: día 1: rt = 5.04, 460 (M+1, ES+); dia2: rt = 5.44, 460 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2 Síntesis de derivados de ácido acético (procedimiento general)
Una solución del éster respectivo (5,0 mmol) en MeOH (200 ml) se trata con solución de hidróxido de sodio (1,0 M, 30 ml), se agita a 60ºC durante 16 h y se concentra a vacío hasta un volumen de aproximadamente 40 ml. Se añaden solución de hidróxido sódico (1,0 M, 50 ml) y acetato de etilo (100 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío. Se purifica el residuo o bien mediante cristalización en acetato de etilo o mediante HPLC prep. Proporcionando los siguientes derivados de acético ácido en forma de una mezcla de diastereoisómeros racémicos:
Ácido (6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético
109
preparado mediante saponificación de éster metílico del ácido (6,7-dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,83 min (día 1), 0,85 min (día 2), 468 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético
110
preparado mediante saponificación de éster metílico del ácido {1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético.
LC-MS: rt = 0,83 min, 468 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético
111
preparado mediante saponificación de éster metílico del ácido [1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético.
LC-MS: rt = 3,68 min, 422 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [6,7-Dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenilacético
112
preparado mediante saponificación de éster metílico del ácido [6,7-dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético.
LC-MS: rt = 4,14, 446 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 3 Síntesis en un recipiente de derivados de ácido acético (procedimiento general)
Una solución de terc-butóxido de potasio (0,30 mmol) en THF (0,50 ml) se añade al chorhidrato de tetrahidroisoquinolina respectivo (0,30 mmol). Después de 5 min se añaden DIPEA (0,60 mmol) y una solución del bromoacetato de metilo respectivo (0,30 mmol) en THF (0,50 ml). La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 14 h. Se añaden una solución acuosa de hidróxido de sodio (3,0 mmol, 1,5 ml) y etanol (0,5 ml) y la mezcla se agita vigorosamente a 60ºC durante toda una noche. Se separan las fases, se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC prep. Proporcionando los siguientes derivados de acético ácido en forma de mezclas de diastereoisómeros racémicos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (1-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético
113
preparado mediante la reacción de 1-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con methilo \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,81 min (día 1), 0,82 min (día 2), 388 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético
114
preparado mediante la reacción de 1-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,83 min, 468 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenilacético
115
preparado mediante la reacción de 1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,78 min (día 1), 0,79 min (día 2), 436 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético
116
preparado mediante la reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,78 min (día 1), 0,82 min (día 2), 478 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético
117
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,88 min, 500 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético
118
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,81 min, 462 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético
119
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,77 min (día 1), 0,79 min (día 2), 448 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,83 min, 468 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
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121 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,83 min, 462 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,82 min, 450 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,83 min, 466 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,77 min (día 1), 0,79 min (día 2), 466 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,77 min, 492 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,86 min (día 1), 0,89 min (día 2), 478 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido {1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético 
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127 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,83 min, 466 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (6,7-Dimetoxi-1-fenoximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenilacético 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-fenoximetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,80 min (día 1), 0,81 min (día 2), 434 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético
129
preparado mediante la reacción de 6,7-dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,77 min (día 1), 0,79 min (día 2), 448 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido [6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-fenil-acético
130
preparado mediante la reacción de 6-(3,4-dimetoxi-bencil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolina con \alpha-bromofenilacetato de metilo.
LC-MS: rt = 0,77 min (día 1), 0,79 min (día 2), 476 (M+1, ES+).
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E Síntesis de derivados de (3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-acetonitrilo (procedimiento general)
A una solución de metabisulfito de sodio (5,7 mmol) en agua (20 ml) se añade el aldehído respectivo (10,7 mmol), metanol (1,5 ml) y cianuro de sodio (11,0 mmol). Después de 15 min se añade una solución de la tetrahidroisoquinolina respectiva (10,7 mmol) en metanol (15 ml) y la mezcla se agita durante 3 h. Se añaden agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (50 ml cada vez). Se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío proporcionando los siguientes derivados de acetonitrilo que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional en forma de mezclas de diastereoisómeros racémicos:
\vskip1.000000\baselineskip
(2-Cloro-fenil)-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetonitrilo
131
preparado mediante la reacción de tetrahidropapaverina con 2-clorobenzaldehído.
LC-MS: rt = 1,23 min, 493 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
F Síntesis de derivados de Mandelamida tosilados F. 1 Síntesis de éster carbamoil-fenil metílico del ácido Tolueno-4-sulfónico
132
A una suspensión de mandelamida (25 mmol) y DMAP (2,0 mmol) en DCM (200 ml) se añade DIPEA (27,5 mmol). La mezcla se trata por partes con cloruro de p-toluenosulfonilo (27,5 mmol) y se agita durante 20 h. Los disolventes se retiran a vacío. El residuo se diluye con acetato de etilo (350 ml) y se lava tres veces con solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 150 ml) y una vez con salmuera (100 ml). Se secan los extractos orgánicos con Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío. El residuo se vuelve a cristalizar en acetato de etilo/heptano 4/1 proporcionando el tosigado deseado en forma de cristales de color blanco.
LC-MS: rt = 0,87 min, 306 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
F. 2 Síntesis de (S)-2-Hidroxi-2-fenil-acetamida
133
(S)-(+)-mandelato de metilo (120 mmol) se disuelve en una solución de amoníaco en metanol (7,0 M, 1,2 mol) a RT. Después de 1 d se burbujea nitrógeno a través de la solución durante 30 min y se retiran los disolventes a vacío proporcionando la amida deseada en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: rt = 0,33 min, 152 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
F. 3 Síntesis de éster carbamoil-fenil metílico del ácido (S)-Tolueno-4-sulfónico
134
A una solución de (S)-2-Hidroxi-2-fenil-acetamida (120 mmol) en dioxano (200 ml) se añaden DIPEA (133 mmol) y DMAP (10 mmol). Se añade una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (121 mmol) en dioxano (50 ml) a RT. Después de 1 d se añade acetato de etilo (400 ml) y se lava la fase orgánica varias veces con solución saturada de. NaHCO_{3}. Se añade gel de sílice (50 g), se retiran los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/heptano 1:2) proporcionando el tosilato deseado.
LC-MS: rt = 0,87 min, 306 (M+1, ES+).
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G Síntesis de derivados de glicinamida substituida y no sustituida G. 1 Síntesis de glicinamidas no sustituidas (procedimiento general)
A una suspensión del clorhidrato de tetrahidroisoquinolina respectivo (0,1 mmol) en THF (0.5 ml) se añade una solución de DIPEA (0,3 mmol) en THF (0,5 ml) y una solución de 2-bromoacetamida (0,1 mmol) en THF (0,5 ml). La suspensión se agita a 65ºC durante 14 h, se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC prep. proporcionando las siguientes amidas en forma de mezclas racémicas:
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Ejemplo 1
2-{1-[2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-acetamida 
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135 
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preparado mediante la reacción de 1-[2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con 2-bromoacetamida.
LC-MS: rt = 0,83 min, 491 (M+1, ES+).
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G. 2 Síntesis de glicinamidas \alpha-substituidas racémicas mediante derivados de acético ácido (procedimiento general)
A una solución del ácido carboxílico respectivo (3,8 mmol) en DCM (40 ml) se añade DMAP (15 mmol) y EDC x HCl (5,7 mmol). Después de 5 min se añade bromuro de amonio (5,0 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 14 h. Se añade agua (100 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC prep. proporcionando los siguientes derivados de amida en forma de mezclas de diastereoisómeros racémicos:
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Ejemplo de referencia 2
2-(6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-fenil-acetamida 
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136 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de ácido (6,7-dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,83 min, 467 (M+1, ES+).
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Ejemplo 3
2-{1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
137
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,81 min, 467 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 4
2-[1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
138
preparado mediante la reacción de ácido [1-(2-Furan-2-il-etil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 3,54 min, 421 (M+1, ES+).
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Ejemplo de referencia 5
2-(1-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-fenil-acetamida
139
preparado mediante la reacción de ácido (1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,82 min, 387 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 6
2-{1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
140
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,83 min, 467 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 7
2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
141
preparado mediante la reacción de ácido [1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,79 min, 435 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 8
2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
142
preparado mediante la reacción de ácido [1-(2,5-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,79 min (día 1), 0,80 min (día 2), 477 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 9
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
143
preparado mediante la reacción de ácido {6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenilacético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,87 min, 499 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
144
preparado mediante la reacción de ácido {6,7-dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,81 min, 461 (M+1, ES+).
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Ejemplo de referencia 11
2-[6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
145
preparado mediante la reacción de ácido [6,7-dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,78 min, 447 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
2-{1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
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preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,83 min, 467 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
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preparado mediante la reacción de ácido {6,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,82 min, 461 (M+1, ES+).
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Ejemplo 14
2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,82 min, 449 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo de referencia 15
2-{1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
149
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,82 min, 465 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 16
2-[1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
150
preparado mediante la reacción de ácido [1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,79 min, 465 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
151
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,76 min (día 1), 0,78 min (día 2), 491 (M+1, ES+).
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Ejemplo de referencia 18
2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
152
preparado mediante la reacción de ácido [1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,87 min, 477 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 19
2-{1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
153
preparado mediante la reacción de ácido {1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,82 min, 465 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 20
2-(6,7-Dimetoxi-1-fenoximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-fenil-acetamida
154
preparado mediante la reacción de ácido (6,7-dimetoxi-1-fenoximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,81 min, 433 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo de referencia 21
2-[6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
155
preparado mediante la reacción de ácido [6,7-dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,78 min (día 1), 0,79 min (día 2), 447 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 22
2-[6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-2-fenil-acetamida
156
preparado mediante la reacción de ácido [6-(3,4-dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 0,77 min (día 1), 0,78 min (día 2), 475 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 23
2-[6,7-Dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
157
preparado mediante la reacción de ácido [6,7-dimetoxi-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil-acético con bromuro de amonio.
LC-MS: rt = 3.83 min, 445 (M+1, ES+).
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G. 3 Síntesis de \alpha-sustituidas glicinamidas racémicas mediante derivados de acetonitrilo (procedimiento general)
El derivado de acetonitrilo bruto (10,7 mmol) se disuelve en DMSO (25 ml). Se añaden carbonato de potasio (4,6 mmol) y solución de peróxido de hidrógeno (30%, 1,8 ml) y la mezcla se agita durante 21 h. Se añaden agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml), se separan las fases y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (100 mL cada una). Se concentran los extractos orgánicos combinados a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando los siguientes derivados de glicinamida en forma de mezclas de diastereoisómeros racémicos:
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Ejemplo de referencia 24
2-(2-Cloro-fenil)-2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetamida 
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158 
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preparado mediante saponificación de (2-cloro-fenil)-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-acetonitrilo.
LC-MS: rt = 0,82 min, 511 (M+1, ES+).
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G. 4 Síntesis de glicinamidas \alpha-sustituidas mediante alquilación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas enantioméricamente enriquecidas con tosilatos racémicos (procedimiento general)
Se añaden DIPEA (0,300 mmol) y éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (0,125 mmol) a una solución del derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina enantioméricamente enriquecida (0,125 mmol) en THF (2,0 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 d y se enfría hasta RT. La mezcla obtenida de los diastereoisómeros enantioméricamente enriquecidos se separa mediante HPLC prep. proporcionando las siguientes amidas; se proporcionan los datos para el diastereoisómero más polar (HPLC) y más activo (CI_{50}, FLIPR):
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Ejemplo 25
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
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159 
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preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico de ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,90 min, 513 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 26
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
160
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 483 (M+1, ES+).
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Ejemplo 27
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
161
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 463 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
162
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 29
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
163
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
164
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
(R)-2-{(S)-[2-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
165
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
166
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 463 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
167
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 485 (M+1, ES+).
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Ejemplo 34
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
168
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 35
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
169
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
170
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(5-cloro-2-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,90 min, 533 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
171
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 38
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
172
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
173
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 497 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
174
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-fluoro-2-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 517 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 41
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
175
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-cloro-3-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,89 min, 533 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
176
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 517 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
177
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,90 min, 533 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-Difluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
178
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2,3-difluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 481 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
179
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 497 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
180
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3,4-dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 459 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 47
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
181
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-cloro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 479 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
182
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 483 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
183
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 445 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 50
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-m-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
184
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-(2-m-tolyletil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 445 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida
185
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 445 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
186
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,82 min, 449 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 53
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
187
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,81 min, 449 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
188
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 499 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
189
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,89 min, 499 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 56
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
190
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3,5-dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 459 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
191
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 499 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
192
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,83 min, 467 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 59
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
193
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,83 min, 485 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
194
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,88 min, 515 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
195
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 463 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 62
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
196
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 465 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
197
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 465 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
198
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,89 min, 515 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 65
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
199
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 485 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
200
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 499 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
201
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 485 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 68
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
202
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 527 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
203
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,82 min, 467 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
204
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
LC-MS: rt = 0,87 min, 515 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 71
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
205
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,89 min, 499 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
206
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,84 min, 485 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
207
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 509 (M+1, ES+).
\newpage
Ejemplo 74
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,92 min, 487 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(2-bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,85 min, 509 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico con (S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 509 (M+1, ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
G. 5 Síntesis de glicinamidas \alpha-sustituidas mediante alquilación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas enriquecidas enantioméricamente con éster carbamoil-fenil-metílico del ácido (S)-Tolueno-4-sulfónico (procedimiento general)
Una solución del derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina enriquecida enantioméricamente (19,7 mmol), DIPEA (27,6 mmol) y éster carbamoil-fenil-metílico del ácido (S)-tolueno-4-sulfónico (23,6 mmol) en 2-butanona se agita a reflujo durante 2 d. Se añaden gel de sílice (106 g) y DCM (100 ml), se retiran los disolventes a vacío y el resto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente: acetato de etilo/heptano 1/2 a 4/1) proporcionando los siguientes derivados de acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida
211
preparado mediante la reacción de éster carbamoil-fenil-metílico del ácido (S)-tolueno-4-sulfónico con (S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
LC-MS: rt = 0,86 min, 499 (M+1, ES+).

Claims (15)

1. Los compuestos de fórmula (I)
212
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente representan hidrógeno; ciano; halógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{4}; alquenilo C_{2}-C_{4}; alcoxi C_{1}-C_{4}; viniloxi; aliloxi; trifluorometoxi; cicloalquiloxi C_{3}-C_{6}; o R^{1} y R^{2} conjuntamente así como R^{2} y R^{3} conjuntamente o R^{3} y R^{4} conjuntamente puede formar con el anillo fenilo, al que están unidos, un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; y
R^{5} representa un grupo fenilo-etilo mono-, di- o trisustituido, sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, triflourmetoxi, difluorometoxi o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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2. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{4} representan hidrógeno;
R^{2} y R^{3} representan alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5} representa un grupo 2-feniletilo en el que el grupo fenilo lleva uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{4} representan hidrógeno;
R^{2} y R^{3} representan alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5} representa un grupo 2-feniletilo en el que el grupo fenilo lleva uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre alcoxi C_{1}-C_{4} o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{4} representan hidrógeno;
R^{2} y R^{3} representan alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5} representa un grupo 2-feniletilo en el que el grupo fenilo lleva uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre trifluorometilo o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{4} representan hidrógeno;
R^{2} y R^{3} representan alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5} representa un grupo 2-feniletilo en el que el grupo fenilo lleva uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre difluorometoxi o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{4} representan hidrógeno;
R^{2} y R^{3} representan alcoxi C_{1}-C_{4}; y
R^{5} representa un grupo 2-feniletilo en el que el grupo fenilo lleva uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre trifluoromeoxi o halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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7. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados entre el grupo constituido por:
2-{1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metil-5-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-Difluoro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-o-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-m-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-[(S)-6,7-Dimetoxi-1-(2-p-tolil-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-Fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,6-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-Fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida;
(R)-2-{(S)-6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-Fenilacetamida;
(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida; y
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida.
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8. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que están asociados al papel de orexina, que comprenden uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, y materiales y adyuvantes vehículos usuales.
9. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de alimentación y del sueño que comprenden uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y materiales y adyuvantes vehículos usuales.
10. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados a un papel de oxerinas.
11. Uso de un derivado de derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo constituido por depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental y disquinesias severas tal como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; diabetes; trastornos de apetito/sabor; vómitos/nauseas; asma; enfermedad de Parkinson; síndrome enfermedad de Cushing; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica, úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis, hipogonaidismo hipotalémico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o sicogénica; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de la pierna inquieta; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia a la glucosa alterada; migraña; dolor; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesión de deportes; dolor relacionado con infección por ejemplo, VIH, dolor después de quimioterapia; dolor después de accidente cerebrovascular; dolor después de operación; neuralgia; afecciones asociadas a dolor visceral tal como síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria por ejemplo, incontinencia urgente; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; trastornos de alimentación; trastornos cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos; apnea de sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tales como complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia de degeneración pallido-ponto-nigral; trastornos de convulsiones y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema general de orexina.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dichas enfermedades se seleccionan entre el grupo constituido por trastornos de alimentación o trastornos del sueño.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dichos trastornos de alimentación comprenden disfunción metabólica, control de apetito desregulado, obesidades compulsivas, emeto-bulimia o anorexia nerviosa.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dichos trastornos de sueño comprenden insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de la pierna inquieta, apneas de sueño, síndrome de desfase horario, síndrome de trabajo por turnos, síndrome de la fase de sueño retrasado o avanzado.
15. Uso de uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento, para su uso en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos que comprenden otros antagonistas de receptores de orexina, agentes reductores de lípidos, agentes anoréxicos, agentes inductores de sueño, antidepresivos u otros fármacos beneficiosos para la prevención o tratamiento de los trastornos proporcionados en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.
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