ES2327757T3 - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteina de fusion vsr. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y: (a) un inhibidor de la proteína de fusión VSR; y (b) un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación de VSR. en la que componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o su sal farmacéuticamente aceptable, ** ver fórmula** en la que: - R 1 representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; - R 2 representa hidrógeno o alquilo C 1-6; - cada R 3 es igual o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6 tio, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, mono(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, nitro, ciano, -CO2R'', -CONR''R'''', -NH- CO-R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -NH-S(O)2R'', -S(O)NR''R'''' o -S(O)2NR''R'''', en las que cada R'' y R'''' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C 1-6; - n es de 0 a 3; - R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; - R 5 representa alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C1-6)-, heteroaril-(alquil C1-6)-, carbociclil-(alquil C1-6)-, heterociclil-(alquil C1-6)-, aril-(hidroxialquil C1-6)-, heteroaril-(hidroxialquil C1-6)-, carbociclil-(hidroxialquil C1-6)-, heterociclil-(hidroxialquil C1-6)-, aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)-, carbociclil-C(O)-C(O)-, heterociclil-C(O)-C(O)- o -XR 6 ; - X representa -CO-, -S(O)- o -S(O)2-; y - R 6 representa alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6 tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C 1-6)-, heteroaril-(alquil C 1-6)-, carbociclil-(alquil C 1-6)-, heterociclil-(alquil C 1-6)-, aril-(alquil C 1-6)-O-, heteroaril-(alquil C1-6)-O-, carbociclil-(alquil C1-6)-O-, heterociclil-(alquil C1-6)-O- o -NR''R'''' en la que cada R'' y R'''' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-(alquil C1-6)-, heteroaril-(alquil C1-6)-, carbociclil-(alquil C1-6)- o heterociclil-(alquil C1-6)-.

Description

Composición farmacéutica que comprende un derivado de benzodiazepina y un inhibidor de la proteína de fusión VSR.
La presente invención se refiere a una serie de derivados de benzodiazepina anti-virales de acuerdo con la fórmula (V). En particular, se refiere a una serie de derivados de benzodiazepina que interaccionan con un inhibidor de la proteína de fusión VSR proporcionando un efecto terapéutico aditivo o sinérgico en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
El Virus Sincitial Respiratorio (VSR) es una de las causas principales de enfermedad respiratoria en pacientes de todas las edades. En adultos, tiende a provocar síntomas de resfriado moderado. En niños en edad escolar, puede provocar resfriados y tos bronquial. En lactantes y niños que empiezan a caminar puede provocar bronquiolitis (inflamación de las vías respiratorias menores de los pulmones) o neumonía. Se ha encontrado también que es una causa frecuente de las infecciones del oído medio (otitis media) en pre-escolares. La infección por VSR en el primer año de vida se ha visto implicada en el desarrollo de asma durante la infancia.
La terapia anti-VSR actual implica el uso de un anticuerpo monoclonal para VSR, denominado palivizumab. Dicho uso de palivizumab es más profiláctico que terapéutico en el tratamiento de VSR. Sin embargo, aunque este anticuerpo a menudo es eficaz, es caro. De hecho, su coste significa que no está disponible para la mayoría de personas en necesidad de terapia anti-VSR. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de alternativas eficaces a la terapia anti-VSR existente.
Pequeños compuestos que inhiben la replicación de VSR inhibiendo la proteína de fusión (F) de VSR bloquean la entrada del virus en la célula huésped y la salida de la célula huésped mediante la formación de sincitia. Aunque se ha mostrado que estos compuestos tienen una gran potencia, VSR rápidamente desarrolla resistencia contra estos compuestos mediante mutaciones en la proteína F (Morton, C.J. et al, 2003, Virology 311, 275-288).
El documento PCT/GB03/04050 presentado el 20 de septiembre de 2003 describe una serie de derivados de benzodiazepina que inhiben la replicación de VSR. Los experimentos de paso en serie han indicado que la resistencia a estos inhibidores es lenta de desarrollar y secuenciar los mutantes resistentes no puso de manifiesto ningún cambio significativo en la proteína F. Por lo tanto, puede suponerse que estas benzodiazepinas tienen un modo de acción común y novedoso, que no implica la inhibición de la proteína F.
Ahora se ha mostrado sorprendentemente que una combinación de (a) un inhibidor de la proteína de fusión VSR y (b) una benzodiazepina anti-VSR de acuerdo con la fórmula (V) es muy activa contra VSR. Se ha encontrado que los componentes (a) y (b) tienen al menos un efecto aditivo. Además, también es un hallazgo de la invención que los dos componentes interaccionan sinérgicamente, proporcionando un efecto combinado que es mayor que la suma de los efectos de los componentes individuales.
La presente invención, por lo tanto, proporciona, en una primera realización, una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y
(a)
un inhibidor de la proteína de fusión VSR; y:
(b)
un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación de VSR.
\vskip1.000000\baselineskip
Es un hallazgo de la presente invención que los componentes (a) y (b) tienen al menos un efecto aditivo. Los conceptos de sinergia y aditividad, por supuesto, se conocen bien en el campo de la farmacología. Por tanto, está bien establecido que una combinación aditiva terapéuticamente útil es una en la que el efecto de la combinación es mayor que el mayor de los efectos producidos por cada uno de los componentes a las mismas concentraciones que en la mezcla. De esta manera, en el presente caso, una formulación dada que contiene un x% en peso de componente (a) y un y% en peso de componente (b) tiene una actividad que es al menos tan grande como la actividad de una formulación que contiene, como el único ingrediente activo, cualquiera de x% en peso del componente (a) o y% en peso del componente (b).
En dichas combinaciones aditivas, los ingredientes activos funcionan típicamente a través de diferentes rutas fisiológicas. En el presente caso, por ejemplo, se cree que el componente (a) y el componente (b) inhiben diferentes proteínas VSR. Una combinación aditiva es terapéuticamente útil porque puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando menores concentraciones de cada componente activo. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. De esta manera, la combinación aditiva puede formularse de manera que cada ingrediente activo está presente a una concentración que es subclínica en células distintas de las células enfermas diana. Independientemente de ello, la combinación aditiva es terapéuticamente eficaz en las células diana que responden a ambos
ingredientes.
\newpage
En lo que respecta al componente (a), un inhibidor de la proteína de fusión VSR puede identificarse mediante un ensayo que comprende:
(a)
marcar VSR con el colorante octadecil rodamina (R18);
(b)
pre-incubar el virus marcado con células Hep-2 sembradas en una placa de 6 pocillos durante 1 hora a 4ºC;
(c)
retirar el virus no unido;
(d)
añadir el inhibidor de la proteína de fusión candidato;
(e)
incubar la placa de 6 pocillos a 37ºC durante 1 hora; y
(f)
determinar cualquier aumento en la fluorescencia, típicamente usando un microscopio de fluorescencia.
En el ensayo anterior, cualquier aumento en la fluorescencia significa un acontecimiento de fusión. De esta manera, si no se detecta un aumento en la fluorescencia, se consigue un 100% de inhibición. Si el aumento en la fluorescencia es igual al observado con un ensayo correspondiente en el que se usa un control del medio de crecimiento y disolvente (por ejemplo, medio de crecimiento con suero bovino fetal al 10% y DMSO) en la etapa (d) en lugar del inhibidor de la proteína de fusión candidato, se consigue un 0% de inhibición. Por consiguiente el % de inhibición conseguido con el inhibidor de la proteína de fusión candidato puede determinarse por evaluación cuantitativa de la fluorescencia en la etapa (f).
Como se usa en el presente documento, el componente (a) es típicamente un compuesto que consigue al menos el 10%, más típicamente al menos el 30%, preferentemente al menos el 50% y aún más preferentemente al menos el 75%, de inhibición de la proteína de fusión VSR según se determina mediante el ensayo anterior.
Típicamente, el componente (a) es un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable.
1
en la que:
- X es un enlace directo o alquilo C_{1-6}; estando dicho alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, OCOR_{4} o S(O)_{n}-alquilo C_{1-6};
- Y es R_{4}, NR_{4}R_{5}, NCOR_{4}, =N-OR_{4}, -CONHR_{4}, COOR_{4}, -OR_{4}, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, en los que R_{4} y R_{5} son H o alquilo C_{1-6};
- Z es CR_{6}R_{7}, en los que R_{6} y R_{7} son independientemente H, o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico;
- n es 1-2;
- R_{1} es CONR_{4}R_{5}, CO_{2}R_{4} o alquilo C_{1-6}, pudiendo estar dicho alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OR_{4} o NR_{8}R_{9};
- cada uno de R_{8} y R_{9} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, SO_{2}R_{5}, CO_{2}R_{4} o COR_{4};
- R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por NH_{2}, CONR_{6}R_{7}, heteroarilo, alquenilo C_{2-6}, CO_{2}R_{4}, N=CPh_{2}, C(=NH)NH_{2} y alquilo C_{1-6}; estando el alquilo opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, CN, NR_{10}R_{11}, OSO_{2}R_{4} y OR_{4};
- cada uno de R_{10} y R_{11} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, CO_{2}R_{4}, COR_{4} y SO_{2}R_{4};
- R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por (1) CO_{2}R_{9}; (2) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con CN, OR_{4} o NR_{6}R_{7}; y (3) alquenilo C_{2-6} sustituido con CN;
- Q es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por
2
A es C o N, opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, CO_{2}R_{4}, arilo, benzoaminocarbonilo, hidroxibencilo, SO_{2}NR_{4}R_{5} o cicloalquilo C_{3-6}. Cuando A es carbono, puede estar también opcionalmente sustituido con O o S mediante un doble enlace;
B es C o N; cuando B es C puede estar opcionalmente sustituido con H, alquilo C_{1-6}, NO_{2}, CN, halógeno, COR_{4}, COOR_{4}, CONHR_{4}C(=NH)NH_{2} o C(=NOH)NH_{2}.
Típicamente, al menos dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, y el otro es hidrógeno o -C(NH)-NH_{2}. Preferentemente, todos los R_{1} R_{2} y R_{3} son hidrógeno.
Típicamente, cualquier -X-Y es H, o X es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi e Y es H, OH, CN, -NR'R'', -COR', -SO_{2}R' o fenilo, en la que R' y R'' son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Típicamente, Z es -CH_{2}-.
Típicamente, Q es un resto
3
en las que B es -CH- o -N-, A_{1} es -C(O)- o -NH- y A_{2} es -CH_{2}-, -CHR'- o -NR''-, en la que R' es un átomo de halógeno y R'' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-(alquil C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{6})_{2} o -(CO-NH)_{a}-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, en las que a es 0 ó 1, grupo que está no sustituido o es sustituido con un sustituyente hidroxi o ciano.
Los compuestos de la invención particularmente preferidos son compuestos de fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
4
en la que
- B, X e Y son como se ha descrito en la fórmula (I) anterior
- D es ciclopropilo, etilo, 4-cianobutilo, isopropenilo, metilsulfonilo, dimetilsulfamoílo, bencilaminocarbamoílo o para-hidroxibencilo.
El componente (a) puede ser también un compuesto de fórmula (II), o su sal farmacéuticamente aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- L_{1} es -CH_{2}- o -CHR_{2}-CO-
- cada X es igual o diferente y es CH o N;
- cada R_{1} es igual o diferente y es alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, fenilo o (CH_{2})_{m}=NH_{2};
- n es 1 ó 2;
- R_{2} es alcoxi C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}-fenilo;
- R_{3} es alquilo C_{1-6};
L_{2} es -CH_{2}- o -NH-;
Y es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6};
Z es H, N(R_{4})_{2}-, -C(=O)-R_{5}, -C(=CH_{2})-R_{5}, -CH(OH)-R_{5}, -CH(CH_{3})-R_{5}, -CH(OCH_{3})-R_{5};
- cada R_{4} es igual o diferente y es H, alquilo C_{1-6}.
- R_{5} es alquil C_{1-6}-carbonilo, amino, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo; y
- m = 1-6
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, cuando L_{1} es -CHR_{2}-CO-, el resto carbonilo está unido al anillo de fenilo o piridina.
Típicamente, L_{1} es -CH_{2}-.
Típicamente, L_{2} es -NH-.
Típicamente, R_{1} es metilo o hidroxi. Típicamente, n es 2. Típicamente, cada R_{1} es diferente.
Típicamente, Y es alquilo C_{1}-C_{4}.
Típicamente, Z es -NH_{2}.
\newpage
Otros compuestos de fórmula (II) preferidos son compuestos de fórmula
6
en la que:
- X es C o N;
- R_{1} es alquilo C_{1-6}, halógeno, fenilo o (CH_{2})_{m}=NH_{2};
- R_{2} es alcoxi C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}-fenilo;
- R_{3} es alquilo C_{1-6};
- Y es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6};
- Z es H, NR_{4}, -C(=O)-R_{5}, -C(=CH_{2})-R_{5}, -CH(OH)-R_{5}, -CH(CH_{3})-R_{5})-CH(OCH_{3})-R_{5};
- R_{4} es H, alquilo C_{1-6};
- R_{5} es alquil C_{1-6}-carbonilo, amino, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo
- m = 1-6
El componente (a) puede ser también un compuesto de fórmula (III), o su sal farmacéuticamente aceptable,
7
en la que
- X es -N=C- o -CH=CH-;
- R_{1} es H, hidroxilo, alquilo, halógeno, nitro o alcoxi; estando dicho alcoxi opcionalmente monosustituido con carboxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acetoamino;
- R_{2} es pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo y opcionalmente sustituido con amino o alquilo.
El componente (a) puede ser también un compuesto de fórmula (IV), o su sal farmacéuticamente aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (IV) es ácido 4,4'-Bis-(4,6-bis-{3-[bis-(2-carbamoil-etil)-sulfamoil]-fenilamino}-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-bifenil-2,2'-disulfónico.
Preferentemente, el componente (a) es:
1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]piridin-2-ona
{2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]]etil}-dietil-amina
{2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina
1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo
5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo
Bencilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico
1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Dimetilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico
1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
Bis(5-amidino-2-bencimidazolil)-metano
2-{2-[1-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más, la composición contiene un inhibidor de fusión VSR, como se ha descrito anteriormente, y una benzodiazepina identificable por tener actividad anti-VSR por el procedimiento del Ejemplo 8.
\newpage
El componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o su sal farmacéuticamente aceptable,
9
en la que:
- R^{1} representa alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- cada R^{3} es igual o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano, -CO_{2}R', -CONR'R'', -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -NH-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'' o -S(O)_{2}NR'R'', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- n es de 0 a 3;
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{5} representa alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)-, carbociclil-C(O)-C(O)-, heterociclil-C(O)-C(O)- o -XR^{6};
- X representa -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-, aril-(hidroxialquil C_{1-6})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-6})-, carbociclil-(hidroxialquil C_{1-6})-, heterociclil-(hidroxialquil C_{1-6})-, aril-(alquil C_{1-6})-O-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-O-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-O-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-O- o -NR'R'' en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})- o heterociclil-(alquil C_{1-6})-. Típicamente, R' y R'' no son ambos hidrógeno.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquilo C_{1-6} es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo o resto alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C_{1-4} incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para evitar dudas, cuando dos restos alquilo están presentes en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo hidroxialquilo es típicamente dicho grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos hidroxi. Típicamente, está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferentemente, está sustituido con un solo grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo preferidos son grupos (monohidroxi)etilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo acilo es un grupo acilo C_{2-7}, por ejemplo un grupo -CO-R, en la que R es dicho grupo alquilo C_{1-6}.
Como se usa en el presente documento, un grupo arilo es típicamente un grupo arilo C_{6-10} tal como fenilo o naftilo. Fenilo es el preferido. Un grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido en cualquier posición. Típicamente, lleva 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo arilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un grupo arilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo arilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano, -CO_{2}R', -S(O)R', -S(O)_{2}R' y -S(O)_{2}NR'R'', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de sustituyentes preferidos en un grupo arilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro y ciano.
Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, acilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino, nitro, -CO_{2}R', -S(O)_{2}R' y -S(O)_{2}NH_{2}, en la que R' representa alquilo C_{1-2}. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro.
Como se usa en el presente documento, las referencias a un grupo arilo incluyen sistemas de anillo condensado en los que un grupo arilo se condensa a un grupo carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o a un grupo condensado que es un grupo carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico que se condensa a un anillo de fenilo. Típicamente, dichos sistemas de anillo condensado son sistemas en los que un grupo arilo se condensa a un grupo carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico. Los sistemas de anillo preferidos son aquellos en los que un grupo arilo se condensa a un grupo condensado que es un grupo heterociclilo o heteroarilo monocíclico o a un grupo carbocíclico monocíclico condensado a un anillo de fenilo, en particular aquellos en los que un grupo arilo se condensa a un grupo heterociclilo o heteroarilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo condensado son grupos en los que un anillo de fenilo se condensa a un grupo tienilo o a un grupo tetrahidrofuranilo para formar un grupo benzotienilo o dihidrobenzofuranilo. Son ejemplos adicionales de dichos anillos los grupos en los que un anillo de fenilo se condensa a un grupo dioxanilo, un grupo pirrolilo o un grupo 2,3-dihidroinden-1-ona para formar un grupo benzodioxinilo, indolilo o a 9H-fluoren-9-ona.
Como se usa en el presente documento, un grupo carbociclilo es un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático, saturado o insaturado, que típicamente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Preferentemente es un anillo de hidrocarburo saturado (es decir, un grupo cicloalquilo) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferentemente es ciclopentilo o ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido en cualquier posición. Típicamente, lleva 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo carbociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, oxo, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un grupo carbociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R',
-CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo carbociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano y oxo. Los ejemplos de sustituyentes preferidos en un grupo carbociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro y ciano. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, nitro y oxo. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferido incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro. Otros ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro.
Como se usa en el presente documento, un grupo heterociclilo es un anillo carbocíclico no aromático, saturado o insaturado, que típicamente tiene de 5 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Los ejemplos incluyen tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, dioxanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tioxanilo. Otros ejemplos incluyen ditiolanilo, oxazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo y ditianilo. Se prefieren piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo.
Como se usa en el presente documento, las referencias a un grupo heterociclilo incluyen sistemas de anillo condensado en los que un grupo heterociclilo se condensa a un grupo fenilo. Dichos sistemas de anillo condensado preferidos son aquellos en los que un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros se condensa a un grupo fenilo. Un ejemplo de dicho sistema de anillo condensado es un grupo en el que un grupo 1H-imidazol-2(3H)-onilo o un grupo imidazolidin-2-onilo se condensa a un anillo de fenilo para formar un grupo 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo. Más preferentemente, sin embargo, un grupo heterociclilo es monocíclico.
Un grupo heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido en cualquier posición. Típicamente, lleva 0, 1 ó 2 sustituyentes.
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Los sustituyentes adecuados en un grupo heterociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, oxo, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un grupo heterociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R',
-CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo heterociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano y oxo. Los ejemplos de sustituyentes preferidos en un grupo heterociclilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro y ciano. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, nitro y oxo. Los ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro. Otros ejemplos de sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro. Más preferentemente, un grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-2}.
Como se usa en el presente documento, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo. Preferentemente es cloro, flúor o bromo. Más preferentemente es cloro o flúor.
Como se usa en el presente documento, un grupo alcoxi es típicamente dicho grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Un grupo alquiltio es típicamente dicho grupo alquilo unido a un grupo tio. Un grupo haloalquilo o haloalcoxi es típicamente dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido con uno o más de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido con 1, 2 ó 3 de dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX_{3} y -OCX_{3} en las que X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo cloro o flúor. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos son-CF_{3} y -CCl_{3}, los grupos haloalcoxi particularmente preferidos son -OCF_{3} y -OCCl_{3}.
Como se usa en el presente documento, un grupo heteroarilo es típicamente un anillo aromático de 5 a 10 miembros, tal como un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo y pirazolilo grupos. Otros ejemplos incluyen oxazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo y pirazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo preferidos son piridilo, tienilo, isoxazolilo y furanilo. Como se usa en el presente documento, las referencias a grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillo condensado en los que un grupo heteroarilo se condensa a un grupo fenilo. Dichos sistemas de anillo condensado preferidos son aquellos en los que un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros se condensa a un grupo fenilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo condensado son restos benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, quinazolinilo e isoquinolinilo. Más preferentemente, sin embargo, un grupo heterociclilo es monocíclico.
Un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido en cualquier posición. Típicamente, lleva 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados en un grupo heteroarilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un grupo heteroarilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R',
-CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los sustituyentes preferidos en un grupo heteroarilo incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro y ciano. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro. Otros sustituyentes preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} y di(alquil C_{1-2})amino.
Como se usa en el presente documento, las referencias a un grupo heteroarilo incluyen sistemas de anillo condensado en los que un grupo heteroarilo se condensa a dicho grupo arilo, carbociclilo o heterociclilo monocíclico, o a un grupo heteroarilo adicional. Dichos sistemas de anillo preferidos son aquellos en los que un grupo heteroarilo se condensa a un grupo arilo, por ejemplo un grupo fenilo. Un ejemplo de dicho sistema de anillo condensado es un grupo en el que un grupo tienilo se condensa a un anillo de fenilo para formar un grupo benzotienilo. Otro ejemplo de dicho sistema de anillo condensado es un grupo en el que un grupo furanilo se condensa a un anillo de fenilo para formar un grupo benzofuranilo.
Cuando R^{1} en la fórmula (V) es un grupo arilo o heteroarilo, típicamente está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}. Preferentemente, está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4}. Más preferentemente, está no sustituido o sustituido con un solo sustituyente flúor, cloro, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxi C_{1-2}.
Típicamente, R^{1} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-6} o arilo. Preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1-2} o arilo. Más preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1-2} o fenilo. Más preferentemente, R^{1} es fenilo.
Típicamente, R^{2} en la fórmula (V) es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Preferentemente, R^{2} es hidrógeno.
Típicamente, R^{3} en la fórmula (V) es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino o di(alquil C_{1-4})amino. Preferentemente, R^{3} es flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2}, haloalcoxi C_{1-2}, amino, mono(alquil C_{1-2})amino o di(alquil C_{1-2})amino. Más preferentemente, R^{3} es metilo, trifluorometilo, flúor, cloro o bromo. Más preferentemente, R^{3} es metilo o cloro. Un ejemplo de un grupo aún más preferido es cuando R^{3} es cloro.
Típicamente, n en la fórmula (V) es 0, 1 ó 2. Preferentemente, n es 0 ó 1.
Típicamente, R^{4} en la fórmula (V) es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Preferentemente, R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}. Más preferentemente, R^{4} es hidrógeno o metilo. Más preferentemente, R^{4} es hidrógeno.
Cuando R^{5} en la fórmula (V) es un grupo heterociclilo, típicamente está unido mediante un átomo de carbono. Típicamente, R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-, aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)- o -XR^{6}. Los ejemplos de grupos R^{5} típicos son aquellos en los que R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})- o -XR^{6}.
Preferentemente, R^{5} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-4}, arilo, por ejemplo fenilo y dihidrobenzofuranilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo y benzotienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, por ejemplo bencilo, heteroaril-(alquil C_{1-2})-, fenil-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)- o -XR^{6}. Los ejemplos de grupos R^{5} preferidos son aquellos en los que R^{5} es alquilo C_{1-4}, arilo, por ejemplo fenilo y dihidrobenzofuranilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo y benzotienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, por ejemplo bencilo, heteroaril-(alquil C_{1-2})- o -XR^{6}.
Más preferentemente, R^{5} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, fenil-C(O)-C(O)-, tienil-C(O)-C(O)- o -XR^{6}. Los ejemplos de grupos R^{5} más preferidos son aquellos en los que R^{5} es alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}- o -XR^{6}.
Más preferentemente, R^{5} en la fórmula (V) es fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, -C(O)-C(O)-tienilo o-XR^{6}. Los ejemplos de grupos R^{5} aún más preferidos son aquellos en los que R^{5} es fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}- o -XR^{6}.
Típicamente, X en la fórmula (V) es -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-. Preferentemente, X es -CO- o -S(O)_{2}-.
Cuando R^{6} en la fórmula (V) es un grupo -NR'R'' y cualquiera de R' o R'' incluye un resto arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo típicamente está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro y ciano. Preferentemente, el resto arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y nitro. Un ejemplo de preferido sustitución es cuando el resto arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro. Más preferentemente, el resto arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2} y nitro. Un ejemplo de sustitución más preferida es cuando el resto arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo está no sustituido o sustituido con un solo sustituyente fluoro, cloro, metilo, metoxi o nitro. Cuando R' o R'' es un grupo heteroarilo o heterociclilo, está unido mediante un átomo de carbono.
Típicamente, R' y R'' en el grupo -NR'R'' en la fórmula (V) no son ambos hidrógeno. Típicamente, cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, aril-(alquil C_{1-4})- o heteroaril-(alquil C_{1-4})-. Los ejemplos de grupos R' y R'' típicos son aquellos en los que cada R y R es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclohexilo o ciclopentilo, o fenil-(alquil C_{1-4})-. Otros ejemplos de grupos R' y R'' típicos son aquellos en los que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo o fenil-(CH_{2})-. Preferentemente, cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, fenil-CH_{2}-, ciclohexilo o ciclopentilo. Más preferentemente, uno de R' y R'' representa hidrógeno. Más preferentemente, uno de R' y R'' es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-4}, fenilo, fenil-CH_{2}-, ciclohexilo o ciclopentilo. Como una preferencia adicional, uno de R' y R'' es hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo o fenil-CH_{2}-.
Típicamente, R^{6} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-, aril-(hidroxialquil C_{1-4})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-4})-, carbociclil-(C_{1-4} hidroxialquil)-, heterociclil-(hidroxialquil C_{1-4})-, aril-(alquil C_{1-4})-O-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-O-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-O-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-O-
o -NR'R'' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de grupos R^{6} típicos son aquellos en los que R^{6} es alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})- o -NR'R''' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente.
Preferentemente, R^{6} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, por ejemplo fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo y indolilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo y benzofuranilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, fenil-(hidroxialquil C_{1-2})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-2})-, heteroaril-(alquil C_{1-2})- o
-NR'R'' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de grupos R^{6} preferidos son aquellos en los que R^{6} es alquilo C_{1-4}, arilo, por ejemplo fenilo y dihidrobenzofuranilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo y benzotienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo N-heterociclilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, por ejemplo bencilo, heteroaril-(alquil C_{1-2})- o -NR'R'' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente.
Más preferentemente, R^{6} en la fórmula (V) es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo, indolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-CH_{2}-CH(OH)-, fenil-CH(OH)-CH_{2}-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo o -NR'R'' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de grupos R^{6} más preferidos son aquellos en los que R^{6} es alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, isoxazolilo, piperidinilo, por ejemplo N-piperidinilo, morfolinilo, por ejemplo N-morfolinilo, piperazinilo, por ejemplo N-piperazinilo, o -NR'R'' en la que R' y R'' son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) preferidos son aquellos en los que:
- R^{1} es alquilo C_{1-6} o arilo;
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{3} es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino o di(alquil C_{1-4})amino o, preferentemente, R_{3} es flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2}, haloalcoxi C_{1-2}, amino, mono(alquil C_{1-2})amino o di(alquil C_{1-2})amino;
- n es 0, 1 ó 2;
- R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-, aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)- o -XR^{6};
- X es -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} es alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-, aril-(hidroxialquil C_{1-4})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-4})-, carbociclil-(hidroxialquil C_{1-4})-, heterociclil-(hidroxialquil C_{1-4})-, aril-(alquil C_{1-4})-O-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-O-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-O-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-O- o-NR'R'', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, aril-(alquil C_{1-4})- o heteroaril-(alquil C_{1-4})-,
estando el resto arilo en el grupo R^{1} no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6};
estando los restos arilo y heteroarilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R, en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
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estando los restos carbociclilo y heterociclilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro, ciano, carbamoílo, mono(alquil C_{1-6})carbamoílo, di(alquil C_{1-6})carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, oxo, -CO_{2}R', -CONR'R'', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'', -S(O)_{2}NR'R'', -NH-S(O)_{2}R' o -NH-CO-R', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
estando los restos alquilo en los grupos aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})- de R^{6} no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes hidroxi.
Preferentemente, en estos compuestos preferidos de fórmula (V), los restos arilo, heteroarilo y carbociclilo en los grupos R' y R'' están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, nitro y ciano.
Otros compuestos preferidos de fórmula (V) son aquellos en los que:
- R^{1} es alquilo C_{1-2} o fenilo;
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{3} es metilo, trifluorometilo, flúor, cloro o bromo;
- n es 0 ó 1;
- R^{4} es hidrógeno o alquilo C 1-2;
- R^{5} es alquilo C_{1-4}, arilo, por ejemplo fenilo y dihidrobenzofuranilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo y benzotienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, por ejemplo bencilo, heteroaril-(alquil C_{1-2})-, fenil-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)- o -XR^{6}, con la condición de que cuando R_{5}es heterociclilo se una mediante un átomo de carbono;
- X es -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, por ejemplo fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo y indolilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo y benzofuranilo, carbociclilo, por ejemplo ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo, por ejemplo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-,
fenil-(hidroxialquil C_{1-2})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-2})-, heteroaril-(alquil C_{1-2})- o -NR'R'' en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, heteroarilo, por ejemplo tienilo, carbociclilo, por ejemplo ciclohexilo o ciclopentilo, o fenil-(alquil C_{1-4})-,
estando el resto fenilo en el grupo R^{1} no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4} o haloalcoxi C_{1-4};
estando los restos arilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano, -CO_{2}R', -S(O)R', -S(O)_{2}R' y -S(O)_{2}NR'R'', en la que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
estando los restos heteroarilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro y ciano; y
estando los restos carbociclilo y heterociclilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano y oxo; y
estando el resto alquilo en los grupos fenil-(alquil C_{1-2})- y heteroaril-(alquil C_{1-2})- de R^{6} no sustituido o sustituido con un solo sustituyente hidroxi.
Preferentemente, en estos compuestos preferidos adicionales de fórmula (V), los restos fenilo, heteroarilo y carbociclilo en los grupos R' y R'' están no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y nitro.
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Los compuestos de fórmula (V) particularmente preferidos son compuestos de fórmula (Va) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
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en la que:
- R^{1} es fenilo o metilo;
- R^{3} es metilo o cloro;
- n es 0 ó 1;
- R^{4} es hidrógeno o metilo;
- R^{5} es fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, tienil-C(O)-C(O)- o -XR^{6};
- X es -CO- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo, indolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-CH_{2}-CH(OH)-, fenil-CH(OH)-CH_{2}-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo o -NR'R'' en la que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo o fenil-(CH_{2})-.
estando el resto fenilo en el grupo R^{1} no sustituido o sustituido con un solo sustituyente flúor, cloro, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxi C_{1-2};
estando los restos arilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, acilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino, nitro, -CO_{2}R', -S(O)_{2}R' y -S(O)_{2}NH_{2}, en las que R' representa alquilo C_{1-2};
estando los restos heteroarilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} y di(alquil C_{1-2})amino; y
estando los restos heterociclilo y carbociclilo en el grupo R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro.
Preferentemente, R^{1} en la fórmula (Va) es fenilo, n es 0, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es -CO-fenilo o -CO-NH-fenilo, en las que el grupo fenilo en R^{5} está no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, haloalquilo C_{1}-C_{2}, -CO_{2}R' o -S(O)_{2}R', en la que cada R' es igual o diferente y representa alquilo C_{1}-C_{2}.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) o (V) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros. Para evitar dudas, las estructuras químicas representadas en el presente documento pretenden abarcar todos los estereoisómeros de los compuestos mostrados, incluyendo mezclas racémicas y no racémicas y enantiómeros puros y/o diaestereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (V) preferidos son isómeros ópticamente activos. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (V) preferidos que contiene solo un centro quiral incluyen un enantiómero R en una forma sustancialmente pura, un enantiómero S en una forma sustancialmente pura y mezclas enantioméricas que contienen un exceso del enantiómero R o un exceso del enantiómero S. Para evitar dudas, los compuestos de fórmula (V), si se desea, pueden usarse en forma de solvatos.
Como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquil aminas, aralquil aminas o aminas heterocíclicas.
Más preferentemente, el componente (b) es:
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
1,1-Dietil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-butiramida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-isobutiramida;
2,2-Dimetil-N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico;
2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
3-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico;
4-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-trifluorometil-benzamida;
4-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-isonicotinamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-metanosulfonamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido propano-1-sulfónico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido butano-1-sulfónico;
2-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
3-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
2-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
3-(2-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(3-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(2-Metoxi-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(3-Metoxi-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(3-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(4-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-isobutiramida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-metanosulfonamida;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-metoxi-benzamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-metoxi-benzamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-nitro-benzamida;
2-(2-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(3-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(4-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(4-Nitro-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(3-Nitro-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
1-(2-Metoxi-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Nitro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-p-tolil-urea;
1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
(S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Acetil-2-etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-5-Acetil-2-etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxino-8-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxino-8-carboxílico;
(S)-2-Metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida;
2,4,5-Trifluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2,4,5-Trifluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 1H-indol-7-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-1H-indol-7-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico;
N-[7-Cloro-5-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-3-il]-4-metoxi-benzamida;
1-(2-Fluoro-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Metoxi-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Metil-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
4-Cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metoxi-3-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)benzamida;
3-Metoxi-2-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)benzamida;
5-Fluoro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Metoxi-2-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)propionamida;
3-(3-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
3-(4-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-2-metoxi-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-metoxi-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-2-nitro-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-nitro-benzamida;
4-Metoxi-N-[2-oxo-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
2-Metoxi-N-[2-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
4-Metoxi-N-[2-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
2-Etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Bromo-5-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-N-[5-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida
N-[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-nitro-benzamida;
2-Metoxi-N-(8-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-4-metanosulfonil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Dimetilamino-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster bencílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
1-(3,5-Dimetil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Bromo-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,6-Dimetil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Nitro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Metilsulfanil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
5-terc-Butil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,5-Dimetoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-(2,6-Difluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Metoxi-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-(3-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
2-Metoxi-4-metilsulfanil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metanosulfonil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster metílico del ácido N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)tereftalámico;
2-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,6-Difluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-propoxi-benzamida;
2-Yodo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster metílico del ácido 3-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-tereftalámico;
4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-m-tolil-urea;
2-Metilsulfanil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-5-sulfamoil-benzamida;
2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-fenil-propionamida;
3-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-fenil-propionamida;
3-(2-Fluoro-fenil)-1-metil-1-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
2-Metoxi-N-metil-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-terc-Butil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Ciclohexil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Etil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Butil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)amida del ácido 4,5-dimetil-furan-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)acetamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-isobutiramida;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
\newpage
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]isonicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico;
N-[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-isobutiramida;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-4-carboxílico;
(8-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
(8-Metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-tiofeno-2-il-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-tiofeno-3-il-urea;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico;
6-Dimetilamino-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 9-oxo-9H-fluoreno-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbámico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-4,5-dibromo-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-benzofuran-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
Éster etílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
Éster isobutílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico; y
2-Oxo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-tiofeno-2-il-acetamida,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV) son compuestos conocidos. Se describen, por ejemplo, en los documentos WO 00/195910, WO 00/004900, WO 03/053344, US-A-4324794 y WO 01/00612, y pueden prepararse por los procedimientos indicados en estos documentos.
Los documentos WO 00/195910, WO 00/004900, WO 03/053344, US-A-4324794 y WO 01/00612 se incorporan en el presente documento por referencia. Cualquiera de los compuestos descritos como inhibidores de la proteína de fusión en estos documentos puede usarse en la presente invención.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar ácido glioxílico (HCO-CO_{2}H), benzotriazol y un bencil carbamato apropiado a reflujo en tolueno, en condiciones de Dean-Stark dando el aminoácido protegido clave de fórmula (II')
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El aminoácido de fórmula (II') obtenido de esta manera puede hacerse reaccionar entonces con un agente de cloración adecuado, tal como cloruro de oxalilo, seguido de reacción con una 2-aminobenzofenona de fórmula (III')
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para dar la amida intermedia de fórmula (IV')
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que no fue necesario caracterizar.
El compuesto de fórmula (IV') puede someterse después a amonolisis seguido de cierre del anillo en acetato amónico que contiene ácido acético para obtener la benzodiazepina protegida de fórmula (V')
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El compuesto de fórmula (V') puede desprotegerse entonces usando bromuro de hidrógeno en ácido acético para producir la amina desprotegida de fórmula (VI').
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Los compuestos de fórmula (V), en los que R^{5} es XR^{6} y X es -CO- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI'), como se ha definido anteriormente, con un anhídrido de ácido en un disolvente adecuado, preferentemente piridina a temperatura ambiente, o con un cloruro de ácido en un disolvente adecuado en presencia de una base, preferentemente en THF a temperatura ambiente con trietilamina presente. Como alternativa, los compuestos pueden producirse por reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un ácido en un disolvente adecuado en presencia de una base y un agente de acoplamiento, preferentemente en THF a temperatura ambiente con trietilamina y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) presentes.
Si el cloruro de ácido usado es un cloruro de amino carbonilo, el compuesto de fórmula (V) es una urea terciaria. En el caso de que R^{6} sea NH-R', dichos compuestos pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un isocianato. Esta reacción se realiza preferentemente en THF a temperatura ambiente. Como alternativa, el isocianato puede prepararse in situ a partir de la amina pertinente y fosgeno, en presencia de una base, normalmente trietilamina, de nuevo en THF.
Los compuestos de fórmula (V), en los que R^{5} es -XR^{6} y X es -S(O)_{2}- pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un cloruro de sulfonilo adecuado. Análogamente, los compuestos de fórmula (V), en los que R^{5} es XR^{6} y X es -S(O)- pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un cloruro de sulfinilo adecuado.
Los compuestos de fórmula (V) en los que R^{5} no es XR^{6} pueden prepararse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VI') puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R^{5}-L, en la que L es un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un grupo mesilato o un grupo triflato. Cuando R^{5} es arilo o heteroarilo, L puede ser -B(OH)_{2} y la reacción puede tener lugar en presencia de acetato de cobre. Dichas reacciones de acoplamiento con ácido bórico, por supuesto, serán familiares para los especialistas en la técnica. Los compuestos en los que R^{5} es arilo o heteroarilo pueden prepararse también mediante una reacción de Buchwald o por reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un compuesto de fluoroarilo o fluoroheteroarilo apropiado. Los compuestos en los que R^{5} es un grupo heteroarilo pueden prepararse también por reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un compuesto de cloroheteroarilo o bromoheteroarilo adecuado. Los compuestos en los que R^{5} es un grupo carbociclilo pueden prepararse también por procedimientos conocidos, por ejemplo un compuesto en el que R_{5} es ciclohexilo puede prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con ciclohexanona en presencia de un agente reductor.
Los compuestos de fórmula (V) en los que el grupo R^{5} es aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})- pueden prepararse también por la reacción de un compuesto de fórmula (VI') con un aldehído en presencia de un agente reductor. Preferentemente, dichas reacciones entre compuestos de fórmula (VI') y aldehídos se realizan en una mezcla de diclorometano y ácido acético en presencia de (triacetoxi)borohidruro sódico a temperatura ambiente.
En la preparación del esqueleto de benzodiazepina, pueden usarse compuestos de aminobenzofenona disponibles en el mercado de fórmula (III') cuando sea posible. Los compuestos de fórmula (III') que no están disponibles en el mercado pueden prepararse por procedimientos conocidos, por ejemplo por reacción de una amida de tipo Weinreb de fórmula (VII')
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con un grupo R'-Li o un reactivo de Grignard tal como R'-MgBr. Preferentemente, esta reacción se realiza en THF a -100ºC.
Los compuestos de fórmula (VII') son compuestos conocidos o pueden prepararse por analogía con procedimientos conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse por la reacción de anhídridos isatoicos de fórmula (VIII')
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con N,O-dimetil hidroxilamina en condiciones de reacción convencionales.
Los materiales de partida de fórmula (II'), (III'), (VII'), y (VIII') son compuestos conocidos, o pueden prepararse por analogía con procedimientos conocidos.
La manipulación sintética adicional de los compuestos de fórmula (V) obtenidos de esta manera puede realizarse por procedimientos convencionales para conseguir otros compuestos de fórmula (V). Las benzodiazepinas de fórmula (V) pueden salificarse por tratamiento con un ácido o base apropiados.
Aunque la ruta descrita para los compuestos reivindicados proporciona una síntesis adecuada para preparaciones a escala de laboratorio, se buscó una ruta alternativa que tuviera potencial como ruta de fabricación. Se usa en ambas el mismo material de partida (2-amino-benzofenona) (1), sin embargo en la ruta alternativa, el sistema de anillo de benzodiazepina se forma por reacción inicialmente con bromuro de bromoacetilo (o un reactivo equivalente) seguido de cierre del anillo con amoniaco. Estas reacciones se realizan en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, y a una temperatura adecuada que puede variar de -20 a 150ºC. Para proteger la funcionalidad NH, en esta fase la benzodiazepina no sustituida se hace reaccionar con una base, y un agente de alquilación. Por ejemplo hidruro sódico en DMF seguido de la adición de cloruro de 4-metoxi-bencilo da lugar al intermedio (2) mostrado más adelante. La reacción adicional de este material con una base (por ejemplo, terc-butóxido potásico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF o DMF) seguido de interrupción con nitrito de isoamilo (o un reactivo similar alternativo) proporciona el intermedio oxima (3) que puede convertirse en la amina primaria racémica por procedimientos que incluyen el uso de hidrógeno y un catalizador adecuado. Esta amina experimenta después un procedimiento de Resolución Cinética Dinámica (RCD) mediante el cual la amina racémica en presencia de un ácido ópticamente activo adecuado, y un aldehído adecuado da lugar a la precipitación de la sal de la (S)-amina (4) deseada con un buen rendimiento y un exceso enantiomérico excepcionalmente alto. Un ácido adecuado para esta conversión puede ser, por ejemplo, el ácido alcanforsulfónico, Boc-fenil alanina o similares, y un aldehído adecuado que puede ser un benzaldehído tal como 3,5-dicloro salicil aldehído.
La amina formada ópticamente de esta manera puede transformarse después en un derivado deseado, tal como una amida o urea. Las formaciones de amida pueden realizarse usando un ácido carboxílico adecuado y un reactivo de acoplamiento, o un cloruro de carbonilo u otro reactivo adecuado, y las ureas preparadas usando cualquiera de un isocianato adecuado, o como alternativa por reacción con fosgeno seguido de una amina adecuado.
Después, puede retirarse el grupo protector de estos derivados formados de esta manera. Esto puede realizarse en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio, o similares. Estas reacciones se realizan en un disolvente inerte adecuado, tal como diclorometano. Las temperaturas de reacción pueden variar de -20 a 150ºC, aunque típicamente se realizan a temperatura ambiente o menor.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En una realización particularmente preferida de la invención, el componente (a) es 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, 2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]]etil}-dietil-amina, {2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina o su sal farmacéuticamente aceptable y el componente (b) es (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, (S)-2-metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida, (S)-4-metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para usar en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Se proporciona también el uso de (a) dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR y (b) dicho derivado de benzodiazepina, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
La presente invención proporciona también un procedimiento para tratar o prevenir una infección por VSR en un paciente, procedimiento que comprende la administración a dicho paciente de (a) dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR y (b) dicho derivado de benzodiazepina.
Típicamente, la cantidad de componente (a) en la composición de la invención es del 0,025% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,25% en peso al 5% en peso, más preferentemente del 1% en peso al 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente el 2,5% en peso, basado en el peso total de la composición.
Típicamente, la cantidad de componente (b) en la composición de la invención es del 0,025% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,25% en peso al 5% en peso, más preferentemente del 1% en peso al 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente el 2,5% en peso, basado en el peso total de la composición.
Típicamente, la cantidad total de componentes (a) y (b) en la composición de la invención es del 0,05 al 20% en peso, preferentemente del 0,5 al 10% en peso, más preferentemente del 2 al 7% en peso, por ejemplo aproximadamente el 5% en peso, basado en el peso total de la composición.
VSR es dominante entre niños menores de dos años de edad, adultos que padecen asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (TPOC) o inmunodeficiencia y los ancianos. Hay un riesgo particularmente grave entre los niños que padecen una enfermedad pulmonar crónica. Por consiguiente, dicha composición o medicamento típicamente es para usarlo para tratar a un paciente que es un niño menor de dos años de edad, pacientes con asma, TPOC o inmunodeficiencia, los ancianos o personas en instalaciones sanitarias a largo plazo. Típicamente, dicho niño padece una enfermedad pulmonar crónica.
Además, la profilaxis anti-VSR se recomienda para bebés nacidos a las 32 semanas de gestación o antes, hasta que alcanzan los 6 meses de edad, los ancianos, las personas con inmunodeficiencia y aquellos que se encuentran en instalaciones sanitarias a largo plazo. Por consiguiente, dicha composición o medicamento típicamente es para usarlo para prevenir una infección por VSR en un niño menor de 6 años de edad, que nació después de 32 semanas de gestación o menos, los ancianos, las personas con inmunosuficiencia y aquellos que se encuentran en instalaciones sanitarias a largo plazo.
Como se ha descrito anteriormente, las cepas de VSR tras exponerlas a los inhibidores de fusión conocidos en la técnica rápidamente desarrollan resistencia. Para minimizar el riesgo de desarrollar resistencia a los inhibidores de fusión es deseable combinarlos con otro inhibidor de la replicación de VSR con un modo de acción diferente. Hasta donde se conoce, los derivados de benzodiazepina descritos anteriormente son la primera clase de compuestos con un modo de acción novedoso. Por consiguiente, las composiciones de la invención se caracterizan por un perfil de resistencia muy bajo, que les hace particularmente adecuadas para aplicaciones terapéuticas y profilácticas.
La presente invención abarca también situaciones donde los componentes (a) y (b) se administran por separado. De esta manera, por ejemplo, el componente (a) puede administrarse hasta 24 horas antes que el componente (b). Como alternativa, el componente (b) puede administrarse hasta 24 horas antes que el componente (a). Más normalmente, cuando los componentes (a) y (b) se administran por separado, se administran con menos de 12 horas de diferencia, preferentemente 6 horas, de uno a otro.
La presente invención por lo tanto proporciona también un producto que comprende (a) dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR y (b) dicho derivado de benzodiazepina para uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Típicamente, dicho producto es para uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
Se proporciona también el uso de dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR por co-administración con dicho derivado de benzodiazepina. La presente invención proporciona también el uso de dicho derivado de benzodiazepina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR, por co-administración con dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR.
Cuando los componentes (a) y (b) se administran por separado, típicamente se formulan como se ha descrito anteriormente. La cantidad de ingrediente activo en cada formulación dividida, por supuesto, corresponde a la cantidad de componente (a) o (b) dada anteriormente para la formulación combinada. De esta manera, cuando los componentes (a) y (b) se administran por separado, típicamente se proporciona una primera formulación que contiene del 0,025% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,25% en peso al 5% en peso, más preferentemente del 1% en peso al 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente el 2,5% en peso, de dicho inhibidor de la proteína de fusión VSR, basado en el peso total de la formulación. Análogamente, típicamente se proporciona una segunda formulación que contiene del 0,025% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0,25% en peso al 5% en peso, más preferentemente del 1% en peso al 3,5% en peso, por ejemplo aproximadamente el 2,5% en peso, de dicho derivado de benzodiazepina, basado en el peso total de la formulación. Las dos formulaciones pueden administrarse por separado en cualquier
orden.
Preferentemente, las composiciones y medicamentos de la invención tienen una actividad mayor que las actividades individuales combinadas de los compuestos (a) y (b). De esta manera, los componentes (a) y (b) típicamente interaccionan sinérgicamente. Preferentemente, por lo tanto, en las formulaciones y los medicamentos de la invención, cada uno del componente (a) y el componente (b) está presente en una cantidad que produce un efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
Las composiciones anti-VSR de la invención pueden administrarse en diversas formas de dosificación. De esta manera, pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía parenteral, bien por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión. Los compuestos pueden administrarse también en forma de supositorios.
En una realización preferida, la administración es por medios intravenosos, intranasales o intrabronquiales. En particular, las formulaciones para tratar o prevenir VSR pueden administrarse ventajosamente por vía intranasal. La presente invención por lo tanto proporciona también un inhalador o nebulizador que contiene un medicamento que comprende (i) una composición de la invención que comprende el componente (a) y el componente (b), como se ha definido anteriormente, y (ii) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones anti-VSR de la invención se formulan típicamente para administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto o compuestos activos, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescente; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de una manera conocida, por ejemplo, por procedimientos de mezcla, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo una goma natural, goma de agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de solución salina isotónica, acuosa, estéril.
Preferentemente, las composiciones anti-VSR de la invención se solubilizan en un vehículo que contiene (a) un aceite farmacéuticamente aceptable seleccionado entre productos de esterificación o poliéter de glicéridos con ácidos grasos de aceites vegetales con longitud de cadena C_{8}-C_{10} y (b) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ésteres de oleato y laurato de un polialcohol copolimerizado con óxido de etileno. Los vehículos particularmente preferidos contienen Labrafil como el aceite y Tween 20 o Tween 80 como el tensioactivo.
Las composiciones anti-VSR de la invención pueden suspenderse también en PEG 400 para administración oral.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición anti-VSR de la invención se administra a un paciente. Una dosis típica es de aproximadamente 0,001 a 50 mg, típicamente de 0,5 a 30 mg, preferentemente de 1 a 20 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal, de acuerdo con la actividad de la composición específica, la edad, el peso y las condiciones del sujeto a tratar, el tipo y gravedad de la enfermedad y la frecuencia y la vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son de 5 mg a 2 g de ingrediente activo.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, no limitan la invención de ninguna manera. Respecto a esto, es importante entender que los ensayos particulares usados en la sección de Ejemplos se han diseñado únicamente para proporcionar una indicación de la actividad antiviral. Hay muchos ensayos disponibles para determinar la actividad de los compuestos dados contra VSR y, por lo tanto, un resultado negativo en un ensayo particular cualquiera, no es definitivo.
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Ejemplos Ejemplo 1
Dimetilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico, 1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, Bencilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico, 5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo, 7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo, 1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona y 1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona se preparan como se describe en el documento WO00195910
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Ejemplo 2
(2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]]etil}-dietil-amina se prepara como se describe en el documento WO00004900.
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Ejemplo 3
(2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina se prepara como se describe en el documento WO03053344.
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Ejemplo 4
Bis(5-amidino-2-bencimidazolil)metano se prepara como se describe en el documento US 4.324.794.
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Ejemplo 5
2-{2-[1-[-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]1-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol se prepara como se describe en el documento WO0100612.
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Ejemplo 6
Los compuestos de fórmula general (V) se preparan como se describe en el documento PCT/GB03/04050. En particular, (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]benzodiazepin-3-il-urea y (S)-4-metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida se prepararon de acuerdo con los protocolos descritos en los en Ejemplos 75b y 73b del documento PCT/GB03/04050.
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Ejemplo 7 Determinación de la actividad del inhibidor de fusión VSR
VSR entra en la célula huésped mediante unión a y fusión con la membrana de la célula huésped. El efecto de un inhibidor sobre el acontecimiento de fusión específico virus-célula puede determinarse cualitativamente usando un sistema de inactivación de fluorescencia.
El diseño de este ensayo se beneficia del hecho de que VSR se une a las células a 4ºC y a 37ºC, aunque esta fusión solo puede ocurrir a concentraciones por encima de 18ºC.
VSR marcado con el colorante octadecil rodamina (R18) se pre-incuba con células Hep-2 sembradas en una placa de 6 pocillos durante 1 hora a 4ºC para permitir que ocurra la unión. El virus no unido se retira lavando la monocapa celular. El inhibidor se añade después a los complejos virus-célula antes de transferirlos a las placas a 37ºC durante 1 hora para inducir la fusión.
La fusión virus-célula puede observarse directamente con un microscopio de fluorescencia. La emisión de fluorescencia se inactiva cuando 2 fluoróforos idénticos están cerca. Tras la fusión del virus marcado con la membrana celular, la distancia entre los fluoróforos se aumenta debido a la difusión del colorante y hay una disminución en la inactivación. Esto se observa como un aumento en la intensidad de fluorescencia de R18. Por lo tanto, se entiende que la inhibición de fusión conduciría a una disminución en la fluorescencia de R18 comparado con un control sin tratar. Cuando el rendimiento fluorescente de R18 en presencia de inhibidor es comparable con uno sin tratar, esto sugeriría que el inhibidor no está ejerciendo sus efectos sobre la proteína de fusión.
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Ejemplo 8 Determinación de la actividad del inhibidor de la replicación de VSR
Los 60 pocillos internos de placas de cultivo tisular de 96 pocillos se siembran con células Hep-2 a 4x10^{4} células/pocillo para la actividad del compuesto y estudios de toxicidad en 100 \mul de medio y se incubaron a 37ºC durante una noche o hasta casi confluencia.
Las células se infectan con 25 \mul de VSR, por ejemplo la cepa SSR, valorada previamente dando un 80% de muerte celular. A cada pocillo se le añaden 25 \muM de compuesto de ensayo. La concentración de DMSO final es del 0,5%. Unos 200 \mul de agua destilada estéril se añaden a los pocillos externos de la placa y se incuban a 37ºC durante 6 días. Unos 0,25 \mul/ml de PMS se añaden a la solución madre de XTT, conc. final 25 \muM de PMS. Después se añaden 25 \mul de solución templada de XTT/PMS a cada pocillo y se incuba durante 1 hora a 37ºC.
La lectura de DO_{450 \ nm} máxima (células de control no infectadas, sin tratar) corresponde a una inhibición del 100%. Las lecturas de DO_{450 \ nm} mínimas (células de control infectadas) corresponde a una inhibición del 0%. Se representa Log 10 de la concentración frente a DO_{450 \ nm} y los valores de CI_{50} se calculan a partir de la lectura del valor del 50% en el gráfico o usando un análisis de regresión.
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Ejemplo 9 Acción sinérgica entre el inhibidor de fusión VSR y benzodiazepinas anti-VSR
Se realizaron experimentos ELISA para el efecto combinado del potente inhibidor de la replicación de VSR benzodiazepina (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea (compuesto A) con un inhibidor de fusión VSR seleccionado entre 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (compuesto B) o 1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona (compuesto B).
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Protocolo ELISA
Se usaron anticuerpos monoclonales de ratón para las proteínas fosfoproteína (P), nucleocápsida (N) y de fusión (F) de VSR y un anticuerpo secundario conjugado de conejo anti-ratón-peroxidasa de rábano rusticano (HRP) para demostrar una reducción en el antígeno de VSR mediante una conversión del sustrato diclorhidrato de o-fenilen diamina (OPD) a un producto coloreado. Esto se cuantificó mediante la medición de la densidad óptica (DO).
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Procedimiento
Este ensayo se realizó usando todos los 96 pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo redondo. Los pocillos externos no se sometieron a ninguna cantidad de evaporación mayor que los pocillos internos durante el periodo de ensayo de 3 días, (es decir, no se observó "efecto borde").
Las placas se prepararon un día antes de la adición de virus y los compuestos. El ensayo se ejecutó después durante 3 días, teniendo lugar el desarrollo de ELISA en el 4º día.
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Día 0
Preparación de las Placas de Ensayo
Todos los 96 pocillos de una placa de microtitulación se sembraron a una densidad de 5x10^{3} células Hep-2/pocillo en 100 \mul/pocillo de Medio de Crecimiento (MC) constituido por MEM de Dulbecco (DMEM) con Glutamax-1, piruvato sódico, 1000 mg/l glucosa y piridoxina (Invitrogen, número de catálogo 21885-025) y complementado con FBS al 10%. (Véase la Placa 1).
En el cultivo tisular, las células se adhirieron al matraz de cultivo tisular y se cultivaron a 37ºC, CO_{2} al 5% hasta que alcanzaron una confluencia del 90%.
Las monocapas se lavaron con 20 ml de PBS estéril para retirar el suero y se trataron con 1 ml de tripsina para separar las células del matraz.
Las células se suspendieron en un pequeño volumen conocido de medios de crecimiento y se contaron usando un hemocitómetro. La suspensión celular se llevó a la concentración deseada en el medio de crecimiento y se añadió a los pocillos mediante una pipeta multicanal. En resumen, la agitación suave estimuló a las células a dispersarse más uniformemente a través del pocillo.
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Placa 1
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Las placas se mantuvieron sin alterar a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% durante 24 horas, tiempo durante el cual las células sedimentaron formando una monocapa celular uniforme.
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Día 1
Adición del Virus
Un vial congelado de solución madre de VSR (cepa SSR proporcionada por Virogen Ltd) se retiró del congelador a -80 o almacenada en nitrógeno líquido y se diluyó a una multiplicidad de infección conocida (m.d.i.) en Medio de Crecimiento.
La m.d.i. se calculó por valoración previa de la reserva de virus (mediante el procedimiento de ensayo ELISA) como la aportación de virus requerida para conseguir un espacio de al menos 0,8 unidades de DO entre los pocillos infectados y los pocillos de control no infectados.
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Se añadieron 25 \mul (50 \mul en el Ejemplo 9c) de virus diluido a los pocillos infectados mediante una pipeta multicanal; se añadieron 25 \mul (50 \mul en el Ejemplo 9c) de Medio de Crecimiento a los pocillos de control de células no infectadas, mediante una pipeta multicanal.
Los laterales de las placas se marcaron con franjas para identificar las placas en el caso de que se separen las tapas.
Las placas se incubaron a 37ºC durante 1 h para permitir la adsorción del virus.
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Diluciones del Compuesto
El Compuesto "A" se valoró horizontalmente a través de la placa y el Compuesto "B" se valoró verticalmente bajo la placa, creando una cuadrícula. Los 2 compuestos se valoraron a 1/2-log o doblando las diluciones a través (horizontalmente) o bajo la placa (verticalmente) en presencia de virus. Cada dilución de compuesto se realizó por duplicado o triplicado. Para los triplicados se prepararon 3 placas idénticas. Los duplicados se prepararon como pocillos duplicados en la misma placa. El intervalo de dilución cubría concentraciones desde justo por encima la CI_{50} del compuesto a por debajo de la CI_{50} del compuesto e incluía un control de 0 \muM para cada compuesto.
Los compuestos se prepararon en distintas placas de microtitulación a una potencia de 8x en MC que contenía DMSO al 2% (una concentración de DMSO final en el ensayo de 0,5%). Después se transfirieron 12,5 \muM (25 \mul en el Ejemplo 9c) del Compuesto "A" diluido en serie y 12,5 \mul (25 \mul en el Ejemplo 9c) del Compuesto "B" diluido en serie a los pocillos apropiados de la placa de ensayo mediante una pipeta multicanal, de acuerdo con la cuadrícula marcada.
Se añadieron 12,5 \mul (25 \mul en el Ejemplo 9c) de MC (que contenía DMSO al 2%) a los pocillos que recibían 0 \muM del Compuesto "A" o 0 \muM del Compuesto "B". Se añadieron 25 \mul (50 \mul en el Ejemplo 9c) de MC (que contenía DMSO al 2%) a los pocillos que no contenían ningún compuesto.
Los pocillos sin tratar, infectados con el virus, sirvieron como el control del virus (CV); los pocillos sin tratar, no infectados, sirvieron como el control celular (CC). La diferencia de absorbancia entre los pocillos CC y CV constituye el espacio de ensayo.
Las placas se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 3 días.
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Fase ELISA
Día 4
Los medios se vertieron desde los pocillos directamente en Virkon (solución al 1% en agua) y las placas se lavaron sumergiendo en una caja de plástico que contenía PBS.
Se añadieron 50 \mul/pocillo de acetona/metanol al 75%/25% vol/vol como fijador mediante una pipeta multicanal y se dejó durante 3 min.
La acetona/metanol se desechó de los pocillos en Virkon y los pocillos se lavaron con PBS como en el caso anterior.
Unos 200 \mul de solución de bloqueo (Marvel al 2% en PBS que contenía Tween al 0,05%) se añadieron por pocillo mediante una pipeta multicanal. Las placas se incubaron a 37ºC en una incubadora de agitación durante 60 min.
La solución de bloqueo se desechó por el fregadero y el anticuerpo primario diluido se añadió directamente a los pocillos (es decir, no se requirió lavado).
El anticuerpo monoclonal VSR de ratón NCL-VSR3 (Novocastra) se diluyó 1/400 en PBS/Marcel al 2%/Tween al 0,05% y se añadieron 50 \mul por pocillo. Las placas se incubaron a 37ºC en una incubadora de agitación durante 90 min.
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El anticuerpo se desechó por el fregadero y las placas se lavaron 4 veces por inmersión en PBS/Tween al 0,05%.
El conjugado de conejo DAKO anti-ratón HRP (número de catálogo DAKO P0260) se diluyó 1/1000 en PBS/Marvel al 2%/Tween al 0,05% y se añadieron 50 \mul por pocillo. Las placas se incubaron a 37ºC en una incubadora de agitación durante 60 min.
El anticuerpo se desechó por el fregadero y las placas se lavaron 6 veces por inmersión en PBS/Tween al 0,05%.
El sustrato (SigmaFast OPD) se preparó por adelantado disolviendo 1 comprimido de urea en 20 ml de agua. Se añadió 1 comprimido de OPD a la solución de urea justo antes de usarla (NB. OPD era ligeramente sensible) y se mezcló con formación de vórtice. Se añadieron 50 \mul del sustrato por pocillo.
La reacción se detuvo mediante la adición de 25 \mul/pocillo de ácido sulfúrico al 20%, una vez que se había desarrollado el suficiente color pero mientras el fondo de control celular aún era bajo (\sim5 minutos).
Las placas se leyeron en un espectrofotómetro SpectraMax (Molecular Devices) a una longitud de onda de 490 nm y se utilizó el paquete de programas SOFTmax Pro.
Los pocillos se vaciaron, se lavaron con agua corriente y las monocapas se tiñeron con 50 \mul/pocillo de violeta de cristal al 2% en metanol al 20%/agua durante al menos 1 hora. Los pocillos se lavaron entonces y se secaron al aire y las monocapas se examinaron al microscopio para indicaciones de la toxicidad celular.
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Resultados
Los archivos de datos de SOFTmax se exportaron a Excel. La manipulación de datos usaba plantillas de Excel internas para representar las curvas de dosis respuesta gráficamente y calcular los valores de CI_{50} a partir de las curvas obtenidas.
Todos los pocillos replicados se promediaron. El espacio de ensayo se calculó restando el control de células promediado (CC) del control de virus promediado (CV). Para cada compuesto, los CC promediados se restaron de los valores promediados para cada punto de concentración. El % de control se calculó después para cada punto de concentración como un porcentaje del espacio. El % de control se representó frente a la concentración de compuesto. Se ajustó una línea recta a la curva y la pendiente y las funciones de corte se usaron para calcular la CI_{50}.
La CI_{50} para el Compuesto "A" se calculó para cada concentración de fondo del Compuesto "B". Análogamente, la CI_{50} para el Compuesto "B" se calculó para cada concentración de fondo del Compuesto "A".
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Ejemplo 9a (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea (Compuesto B) junto con la 1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona (Compuesto A)
El Compuesto B tiene una CI_{50} según ELISA de 2 \muM contra la cepa SSR de VSR.
El compuesto A tiene una CI_{50} según ELISA de 0,5 \muM contra la cepa SSR de VSR.
En combinación, a concentraciones de Compuesto A por debajo de su CI_{50} (1, 0,3, 0,1 \muM) la CI_{50} del Compuesto B se reduce de 0,5 \muM a al menos 0,16 \muM (disminución de 3,2 veces). A concentraciones de Compuesto B por debajo de su CI_{50} (0,3, 0,1 \muM) la CI_{50} del Compuesto A se reduce de 2 \muM a al menos 0,65 \muM (disminución de 3 veces).
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Ejemplo 9b (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea (Compuesto B) junto con 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (Compuesto A)
El Compuesto B tiene una CI_{50} según ELISA de 1,4 \muM contra la cepa SSR de VSR.
El compuesto A tiene una CI_{50} según ELISA de 0,015 \muM contra la cepa SSR de VSR.
En combinación, a concentraciones de Compuesto B por debajo de su CI_{50} (1, 0,3, 0,1, 0,03 \muM), la CI_{50} del Compuesto A se reduce de 0,015 \muM a al menos 0,0007 \muM (disminución de 21,4 veces). A concentraciones de Compuesto A por debajo de su CI_{50} (0,01, 0,003, 0,001, 0,0003 \muM) la CI_{50} del compuesto B se reduce de 1,4 \muM a al menos 0,26 \muM (disminución de 5,4 veces).
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Ejemplo 9c (S)-4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida (Compuesto A) junto con 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (Compuesto B)
El Compuesto A tiene una CI_{50} según ELISA de 1 \muM contra la cepa SSR de VSR.
El compuesto B tiene una CI_{50} según ELISA de 0,08 \muM contra la cepa SSR de VSR.
En combinación, a concentraciones de Compuesto A por debajo de su CI_{50} la CI_{50} del Compuesto B se reduce de 0,08 \muM a al menos 0,03 \muM (disminución de 2,66 veces). A concentraciones de Compuesto B por debajo de su CI_{50} la CI_{50} del Compuesto A se reduce de 1 \muM a al menos 0,3 \muM (disminución de 3,33 veces).
La fórmula a continuación puede usarse para identificar una interacción sinérgica.
CIF = concentración inhibidora fraccional
Compara la actividad de un compuesto en combinación (Compuesto A + Compuesto B) con la actividad del compuesto en solitario (Compuesto A o Compuesto B).
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CIF para (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea junto con la 1-isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona: < 0,25
CIF para (S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea (Compuesto B) junto con 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona: < 0,04
CIF para (S)-4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida junto con 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona: 0,0675.

Claims (36)

1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y:
(a)
un inhibidor de la proteína de fusión VSR; y
(b)
un derivado de benzodiazepina capaz de inhibir la replicación de VSR.
en la que componente (b) es un compuesto de fórmula (V), o su sal farmacéuticamente aceptable,
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en la que:
- R^{1} representa alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- cada R^{3} es igual o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano, -CO_{2}R', -CONR'R'', -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -NH-S(O)_{2}R', -S(O)NR'R'' o -S(O)_{2}NR'R'', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- n es de 0 a 3;
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{5} representa alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-, aril-(hidroxialquil C_{1-6})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-6})-, carbociclil-(hidroxialquil C_{1-6})-, heterociclil-(hidroxialquil C_{1-6})-, aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)-, carbociclil-C(O)-C(O)-, heterociclil-C(O)-C(O)- o -XR^{6};
- X representa -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-, aril-(alquil C_{1-6})-O-,
heteroaril-(alquil C_{1-6})-O-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-O-, heterociclil-(alquil C_{1-6})-O- o -NR'R'' en la que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})- o heterociclil-(alquil C_{1-6})-.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que:
- cada R^{3} es igual o diferente y representa halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, nitro, ciano, -CO_{2}R', -CONR'R'', -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -NH-S(O)_{2}R' o -S(O)NR'R'', en las que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{5} representa alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})- o -XR^{6};
- X representa -CO-, -S(O)- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-6})-, heteroaril-(alquil C_{1-6})-, carbociclil-(alquil C_{1-6})-, heterociclil-(alquil C_{1-6})- o -NR'R'' en la que cada R_{1} y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-(alquil C_{1-6})- o heteroaril-(alquil C_{1-6})-.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R^{1} es alquilo C_{1-2} o arilo.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que R^{2} es hidrógeno.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que R^{3} es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino o di(alquil C_{1-4})amino.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que R^{3} es flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2}, haloalcoxi C_{1-2}, amino, mono(alquil C_{1-2})amino o di(alquil C_{1-2})amino.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la que R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-, aril-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)-o-XR^{6}.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que R^{5} es alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, heteroaril-(alquil C_{1-2})-, fenil-C(O)-C(O)-, heteroaril-C(O)-C(O)- o -XR^{6}.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que R^{5} es alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, piridilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, fenil-C(O)-C(O)-, tienil-C(O)-C(O)- o -XR^{6}.
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que X es -CO- o -S(O)_{2}-.
12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la que, cuando R^{6} es un grupo NR'R'' en el que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})- o heteroaril-(alquil C_{1-4})-.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que cuando R^{6} es un grupo -NR'R'' cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo o fenil-CH_{2}-.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que cuando R^{6} es un grupo -NR'R'' y uno de R' y R'' es hidrógeno.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la que R^{6} es alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, aril-(alquil C_{1-4})-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-, heterociclil-(alquil C 1-4)-, aril-(hidroxialquil C_{1-4})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-4})-,
carbociclil-(hidroxialquil C_{1-4})-, heterociclil-(C_{1-4} hidroxialquil)-, aril-(alquil C_{1-4})-O-, heteroaril-(alquil C_{1-4})-O-, carbociclil-(alquil C_{1-4})-O-, heterociclil-(alquil C_{1-4})-O- o -NR'R''.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que R^{6} es alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} tio, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, heteroaril-(alquil C_{1-2})-, fenil-(hidroxialquil C_{1-2})-, heteroaril-(hidroxialquil C_{1-2})- o -NR'R''.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo, indolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-CH_{2}-CH(OH)-, fenil-CH(OH)-CH_{2}-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo o -NR'R''.
18. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es un derivado de benzodiazepina de fórmula (Va):
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en la que:
- R^{1} es fenilo o metilo;
- R^{3} es metilo o cloro;
- n es 0 ó 1;
- R^{4} es hidrógeno o metilo;
- R^{5} es fenil-CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, tienil-C(O)-C(O)- o -XR^{6};
- X es -CO- o -S(O)_{2}-; y
- R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fenilo, naftilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxinilo, 9H-fluoren-9-onilo, indolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, fenil-(alquil C_{1-2})-, fenil-CH_{2}-CH(OH)-fenil-CH(OH)-CH_{2}-, fenil-(alquil C_{1-2})-O-, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo o -NR'R'' en la que cada R' y R'' es igual o diferente y representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, tienilo, ciclohexilo, ciclopentilo o fenil-(CH_{2})-, estando el resto fenilo en el grupo R^{1} no sustituido o sustituido con un solo sustituyente flúor, cloro, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alquil C_{1-2} tio, haloalquilo C_{1-2} o haloalcoxi C_{1-2};
estando los restos arilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, acilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, haloalquilo C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, mono(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino, nitro, -CO_{2}R', -S(O)_{2}R' y -S(O)_{2}NH_{2}, en la que R' representa alquilo C_{1-2};
estando los restos heteroarilo en los grupos R^{5} y R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-2}, haloalquilo C_{1-2} y di(alquil C_{1-2})amino; y
estando los restos heterociclilo y carbociclilo en el grupo R^{6} no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y nitro.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es:
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
3-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido morfolina-4-carboxílico;
4-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico;
3,4-Dicloro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-trifluorometil-benzamida;
4-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-isonicotinamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-metanosulfonamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido propano-1-sulfónico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido butano-1-sulfónico;
2-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
3-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
2-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-bencenosulfonamida;
3-(2-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(3-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(4-Nitro-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(2-Metoxi-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-(3-Metoxi-bencilamino)-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(3-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
5-Fenil-3-(4-trifluorometil-bencilamino)-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
3-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-isobutiramida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-metanosulfonamida;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-metoxi-benzamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-metoxi-benzamida;
N-(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-nitro-benzamida;
2-(2-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(3-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(4-Metoxi-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(4-Nitro-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
2-(3-Nitro-fenil)N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
1-(2-Metoxi-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Nitro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-p-tolil-urea;
1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
(S)-1-(2-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-4-Metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Acetil-2-etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-5-Acetil-2-etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxino-8-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxino-8-carboxílico;
(S)-2-Metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida;
2,4,5-Trifluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2,4,5-Trifluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(S)-2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 1H-indol-7-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-1H-indol-7-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-3-metoxi-naftaleno-2-carboxílico;
N-[7-Cloro-5-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-3-il]-4-metoxi-benzamida;
1-(2-Fluoro-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Metoxi-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Metil-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea;
4-Cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metoxi-3-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)benzamida;
3-Metoxi-2-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)benzamida;
5-Fluoro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
5-Metoxi-2-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-Metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
3-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)propionamida;
3-(3-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
3-(4-Metoxi-fenil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-propionamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-2-metoxi-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-metoxi-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-2-nitro-benzamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-nitro-benzamida;
4-Metoxi-N-[2-oxo-5-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
2-Metoxi-N-[2-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
4-Metoxi-N-[2-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida;
2-Etoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,4-Dimetoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Bromo-5-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-N-[5-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-benzamida
N-[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-4-nitro-benzamida;
2-Metoxi-N-(8-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-4-metanosulfonil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Dimetilamino-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster bencílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
1-(3,5-Dimetil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Bromo-bencil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,3-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,6-Dimetil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(4-Nitro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Metilsulfanil-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
5-terc-Butil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,5-Dimetoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-(2,6-Difluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(3-Metoxi-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-(3-Cloro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
2-Metoxi-4-metilsulfanil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
4-Metanosulfonil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster metílico del ácido N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)tereftalámico;
2-Fluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2,6-Difluoro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
N-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-propoxi-benzamida;
2-Yodo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
Éster metílico del ácido 3-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-tereftalámico;
4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-m-tolil-urea;
2-Metilsulfanil-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
2-Metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-5-sulfamoil-benzamida;
2-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-fenil-propionamida
3-Hidroxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-fenil-propionamida;
3-(2-Fluoro-fenil)-1-metil-1-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
2-Metoxi-N-metil-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida;
1-terc-Butil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Ciclohexil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Etil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
1-Butil-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)amida del ácido 4,5-dimetil-furan-2-carboxílico;
(7-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)acetamida;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-isobutiramida;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
N-[5-(3-Cloro-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]isonicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico;
N-[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-isobutiramida;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-1-carboxílico;
[5-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-amida del ácido piperidina-4-carboxílico;
(8-Cloro-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
(8-Metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-tiofeno-2-il-urea;
1-(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-3-tiofeno-3-il-urea;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico;
6-Dimetilamino-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-nicotinamida;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2-etoxi-naftaleno-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 9-oxo-9H-fluoreno-1-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbámico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-4,5-dibromo-furan-2-carboxílico;
(2-Oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-amida del ácido (S)-benzofuran-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
Éster etílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico;
Éster isobutílico del ácido (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-carbámico; y
2-Oxo-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-2-tiofeno-2-il-acetamida.
20. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, 2-metoxi-4-nitro-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida o 4-metanosulfonil-2-metoxi-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-benzamida.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el derivado de benzodiazepina de fórmula (V) es 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
22. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el componente (a) es un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- X es un enlace directo o alquilo C_{1-6}; estando dicho alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, OCOR_{4} o S(O)_{n}-alquilo C_{1-6};
- Y es R_{4}, NR_{4}R_{5}, NCOR_{4}, =N-OR_{4}, -CONHR_{4}, COOR_{4}, -OR_{4}, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, en los que _{R4} y R_{5} son H o alquilo C_{1-6};
- Z es CR_{6}R_{7}, en los que R_{6} y R_{7} son independientemente H, o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico;
- n es 1-2;
- R_{1} es CONR_{4}R_{5}, CO_{2}R_{4} o alquilo C_{1-6}, pudiendo estar dicho alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OR_{4} o NR_{8}R_{9};
- cada uno de R_{8} y R_{9} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, SO_{2}R_{5}, CO_{2}R_{4} o COR_{4};
- R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por NH_{2}, CONR_{6}R_{7}, heteroarilo, alquenilo C_{2-6}, CO_{2}R_{4}, N=CPh_{2}, C(=NH)NH_{2} y alquilo C_{1-6}; estando el alquilo opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, CN, NR_{10}R_{11}, OSO_{2}R_{4} y OR_{4};
- cada uno de R_{10} y R_{11} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, CO_{2}R_{4}, COR_{4} y SO_{2}R_{4};
- R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por (1) CO_{2}R_{9}; (2) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con CN, OR_{4} o NR_{6}R_{7}; y (3) alquenilo C_{2-6} sustituido con CN;
\newpage
- Q es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por
25
A es C o N, opcionalmente sustituido con H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, CO_{2}R_{4}, arilo, benzoaminocarbonilo, hidroxibencilo, SO_{2}NR_{4}R_{5} o cicloalquilo C_{3-6}. Cuando A es carbono, puede estar también opcionalmente sustituido con O o S mediante un doble enlace;
B es C o N; cuando B es C puede estar opcionalmente sustituido con H, alquilo C_{1-6}, NO_{2}, CN, halógeno, COR_{4}, COOR_{4}, CONHR_{4}C(=NH)NH_{2} o C(=NOH)NH_{2}.
23. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es un compuesto de la fórmula (I), como se ha definido anteriormente o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que al menos dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, y el otro es hidrógeno o -C(NH)-NH_{2} y/o cualquier -X-Y es H, o X es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} que está no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi e Y es H, OH, CN, -NR'R'', -COR', -SO_{2}R' o fenilo, en las que R' y R'' son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y/o Z es -CH_{2}- y/o Q es un resto
26
en las que B es -CH- o -N-, A_{1} es -C(O)- o -NH- y A_{2} es -CH_{2}-, -CHR'- o -NR''-, en las que R' es un átomo de halógeno y R'' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-(alquil C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{6})_{2} o -(CO-NH)_{a}-(alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, en las que a es 0 ó 1, grupo que está no sustituido o es sustituido con un sustituyente hidroxi o ciano.
24. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es un compuesto de la fórmula (II), o su sal farmacéuticamente aceptable
27
en la que:
- L_{1} es -CH_{2}- o -CHR_{2}-CO-
- cada X es igual o diferente y es CH o N;
- cada R_{1} es igual o diferente y es alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, fenilo o (CH_{2})_{m}=NH_{2};
- n es 1 ó 2;
- R_{2} es alcoxi C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}-fenilo;
- R_{3} es alquilo C_{1-6};
- L_{2} es -CH_{2}- o -NH-;
- Y es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6};
- Z es H, N(R_{4})_{2}-, -C(=O)-R_{5}, -C(=CH_{2})-R_{5}, -CH(OH)-R_{5}, -CH(CH_{3})-R_{5}, -CH(OCH_{3})-R_{5};
- cada R_{4} es igual o diferente y es H, alquilo C_{1-6},
- R_{5} es alquil C_{1-6}-carbonilo, amino, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo;
y
- m = 1-6.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es:
1-Ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
{2-[2-(1,2-Dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]]etil}-dietil-amina
{2-[2-(3-Yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina
1-Isopropenil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-(4-Hidroxi-bencil)-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Isopropenil-3-[1-(3-oxo-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
1-Etil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
7-[2-(3-Isopropenil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]-heptanonitrilo
5-{3-[1-(3-Metanosulfonil-propil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-pentanonitrilo
Bencilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico
1-Metanosulfonil-3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Dimetilamida del ácido 3-[1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-sulfónico
1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona
Bis(5-amidino-2-bencimidazolil)-metano
2-{2-[1-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
o su sal farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, {2-[2-(1,2-dihidro-benzotriazol-1-ilmetil)-benzoimidazol-1-il]]etil}-dietil-amina, {2-[2-(3-yodo-2,3-dihidro-indazol-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-etil}-dimetil-amina o su sal farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el componente (a) es 1-ciclopropil-3-[1-(4-hidroxi-butil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona o 1-Isopropenil-3-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona o su sal farmacéuticamente aceptable.
28. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el componente (a) está presente en una cantidad del 0,025% en peso al 10% en peso.
29. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que componente (b) está presente en una cantidad del 0,025% en peso al 10% en peso.
30. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
31. Uso de:
(a)
un inhibidor de la proteína de fusión VSR como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 20 a 27; y
(b)
un derivado de benzodiazepina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el medicamento es una composición como se ha definido en la reivindicación 28 ó 29.
33. Un producto que comprende:
(a)
un inhibidor de la proteína de fusión VSR como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 20 a 28; y
(b)
un derivado de benzodiazepina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21;
para uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
34. Un producto de acuerdo con la reivindicación 33 para uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento o prevención de una infección por VSR.
35. Uso de un inhibidor de la proteína de fusión VSR como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR, por co-administración con un derivado de benzodiazepina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
36. Uso de un derivado de benzodiazepina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una infección por VSR, por co-administración con un inhibidor de la proteína de fusión VSR como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27.
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