UA77400C2 - Variolin b derivatives, pharmaceutical composition, method for production, intermadiates - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до похідних варіоліну В. 2 Варіолін А (1), варіолін В (2), варіолін ОО (3) і М(3)-метилтетрагідроваріолін В (4) являють собою невелику групу гетероциклічних речовин морського походження, виділених з арктичної губки Кігкраїгіскіа магпаюза в 1994 |див. Тейгапедгтоп, 1994, 50, 3987-3992, і Теїапедгоп, 1994, 50, 3993-4000). Вони мають звичайну трициклічну структуру піридо/3'2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину. Така структура не має прецеденту в природних продуктах ні наземного, ні морського походження. Раніше опубліковані дві роботи, що описують 70 синтетичні споріднені структури див. Спет. Вег., 1974, 107, 929-936, і Теігапедгоп І ейї., 2000, 41, 4777-4780).

ОК ай ШИ дог: дайте " й бром, 7 8, БЕ и ни ва я ших сі ре їх іс о

Важливою особливістю таких сполук є їх біологічна активність: варіолін В є найбільш активним, володіючим цитотоксичною активністю проти клітинної лінії РЗ88 і також є ефективним проти Негрез зітріех; він неактивний відносно ряду інших мікроорганізмів |див. Те(гапедгоп, 1994, 50, 3987-39921. Варіолін А також показує істотну цитотоксичну активність проти клітинної лінії РЗ88. М(3)-Метилтетрагідроваріолін В інгібує зростання (ав) 30 Заспаготусевз сегемізає і показує іп міго активність проти клітинної лінії НСТ 116. Варіолін О неактивний при о всіх аналізах, Вважають, що різна активність вказаних алкалоїдів показує біологічне значення амінопіримідинового циклу в (2), окисленої форми в (1) і відновленого піримідину в (4), в протилежність Ж метоксикарбонільному заміснику у варіоліні 0. їм

Даний винахід відноситься до дезоксиваріолінів, що володіють цитотоксичною активністю і, як очікується, 35 корисних як протипухлинні засоби. -

У одному аспекті винахід відноситься до сполук формули (І) її и зо ща в) с нич г» де

В" являє собою ароматичний замісник; 45 В? являє собою водень або замісник, коли пунктирна лінія відсутня, або К 2 відсутній, коли пунктирна лінія - представляє зв'язок, і утворюється подвійний зв'язок між азотом, до якого приєднаний К 2,і вуглецем, до якого -і приєднаний КЗ; ї5» ВЗ являє собою оксогрупу -О, коли пунктирна лінія відсутня, або являє собою замісник, коли пунктирна 50 Лінія представляє зв'язок, і утворюється подвійний зв'язок між азотом, до якого приєднаний К 2 і вуглецем, до о якого приєднаний КЗ; і) ВЕ" являє собою водень або замісник; і їх фармацевтично прийнятних солей.

Група В", як правило, являє собою ароматичний цикл з 4-10 циклічними атомами, переважніше - 5, 6 або циклічними атомами, і найбільш переважно - б циклічними атомами. Даний винахід допускає конденсовані

Ф! циклічні системи. Цикл може містити один або декілька гетероатомів, і відповідний варіант включає 1-3 циклічних гетероатоми, вибраних серед атомів азоту, кисню або сірки, особливо - 2 гетероатоми. Особливо о переважні гетероатоми азоту, і прикладом В є піримідиновий цикл, особливо, замісник 4-піримідил, тобто, група формули

Ароматичний цикл може бути заміщеним, наприклад, однією або декількома групами, вибраними з алкілу, алкокси, тіоалкілу, галогену, аміно, заміщеного аміно, галогеналкілу, алкоксіалкілу, арилу, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілу або інших звичайних груп, включаючи мезильні групи. Далі в тексті вказані інші бо групи, які можна використати як замісники.

В, коли присутній, являє собою, переважно, водень, захисну групу для азоту або якийсь інший замісник.

Приклади захисних груп для азоту, такі як метоксиметил або тозил, добре відомі, і немає необхідності приводити подробиці. Прикладами інших замісників є будь-які групи, які можна заміняти в даному положенні шляхом взаємодії сполуки, де ВЕ" являє собою водень. Більш широко посилання на інші групи дається в даному описі далі.

ВЗ являє собою оксогрупу або може являти собою замісник, який можна ввести шляхом реакції оксоз'єднання, включаючи аміно, заміщений аміно, в тому числі, захищений аміно, і тіосалкіл. Більш широко посилання на інші групи дається в даному описі далі.

В" являє собою водень або замісник, такий як алкокси, особливо - метокси, гідрокси, галоген, особливо - хлор, або іншу групу, яку можна ввести нуклеофільним заміщенням або іншим методом дериватизації, включаючи тіоалкіл або мезил. Коли В" являє собою водень, сполуки являють собою похідні дезоксиваріоліну В.

Коли К" являє собою гідрокси, сполуки являють собою похідні варіоліну В. Більш широко посилання на інші групи дається в даному описі далі. й В" являє собою, переважно, 4-піримідильну групу, заміщену в положенні 2. Відповідними замісниками є аміногрупа і її похідні, такі як М-ацил, особливо, М-ацетил. Передбачаються й інші замісники, такі як алкокси або алкілтіо, особливо, метилтіогрупа. ва, переважно, відсутній.

ЕЗ являє собою, переважно, аміногрупу і її похідні, такі як М-ацил, особливо, М-ацетил.

В", переважно, являє собою водень.

Пунктирна лінія, переважно, представляє зв'язок.

Особливо переважним класом сполук є такі сполуки формули (І), в яких

В" являє собою, переважно, 4-піримідильну групу, заміщену в положенні 2 аміно, М-ацилом, особливо, с

М-ацетилом, алкілтіо, особливо, метилтіогрупою, алкіл- або арилсульфінілом, особливо, метансульфінілом, або о алкіл- або арилсульфонілом, особливо, метансульфонілом;

В: відсутній;

ВЗ являє собою необов'язково захищену аміногрупу або М-ацил, особливо, М-ацетил;і

В" являє собою водень, гідрокси або метокси. о 3о Винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей. (ав)

Прикладами замісників, які можна використати в даному винаході, є ОН, ОК, ЗН, ЗК, ЗОК, 502, МН»,

МН, Мк), МНСОК, МН(СОК)», МНЗОЖ, С(О)К, СОН, СОЖ, (С4-Сі2)-алкіл і (С4-С.42)-галогеналкіл, ч причому кожну групу К вибирають, незалежно, з групи, що складається з ОН, (С 4-С42)-алкілу, ї- (С.4-С12)-галогеналкілу, арилу (який можливо, необов'язково, заміщений групою, вибраною з числа (С4-Св)-алкілу, (С4-Св)-алкокси, (С.--Св)-алкілтіо, МН», (С.4-Св)-алкіламіно, ді-(С--Св)-алкіламіно, МО», СМ і ге галогену), аралкілу або арилалкенілу (арильна група якого може бути, необов'язково, заміщена групою, вибраною з числа (С4-Св)-алкілу, (С.4-Св)-алкокси, (С4-Св)-алкілтіо, МН», (С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, МО», СМ і галогену), і де група Кі. являє собою групу формули МК) » або МНІСОКО», « дю групи К' можуть бути однаковими або різними, або дві групи К, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворюють 5-12--ленний гетероцикл. с У визначеннях, що використовуються в даному винаході, алкільні групи можуть являти собою групи з :з» лінійними або розгалуженими ланцюгами і, переважно, містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, і найбільш переважно - 2, З або 4 атоми вуглецю. Особливо переважними алкільними групами в сполуках даного - 15 винаходу є метил, етил і пропіл, включаючи ізопропіл. Термін "алкіл", що використовується в даному описі, якщо немає інших вказівок, відноситься як до циклічних, так і до ациклічних груп, хоча циклічні групи містять -і щонайменше три циклічних атоми вуглецю. 1» Галогеналкільні групи являють собою алкільні групи (в тому числі, циклоалкільні групи), що мають вказані вище значення, заміщені одним або декількома атомами галогену (переважно, фтору, хлору, брому або йоду) і (ав) 20 що містять, переважно, від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, о ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, і найбільш переважно - 1, 2, З або 4 атоми вуглецю.

Особливо переважними галогеналкільними групами в сполуках даного винаходу є метильні, етильні і пропільні, включаючи ізопропільні, групи, заміщені 1, 2 або З атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними, особливо, фторметил, фторхлорметил, трифторметил і трихлорметил.

Переважні алкенільні і алкінільні групи в сполуках даного винаходу містять один або декілька ненасичених

ГФ) зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 2 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще 7 переважніше - від 2 до приблизно б атомів вуглецю, і навіть ще переважніше - 2, З або 4 атоми вуглецю.

Терміни "алкеніл" і "алкініл", що використовуються в даному описі, відносяться як до циклічних, так і до ациклічних груп, хоча, як правило, більш переважні лінійні і розгалужені ациклічні групи. бо Переважні алкоксильні групи в сполуках даного винаходу включають групи, що містять один або декілька (але переважно, тільки один) кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, і найбільш переважно - 1, 2, З або 4 атоми вуглецю.

Переважні алкілтіогрупи в сполуках даного винаходу містять один або декілька (але переважно, тільки один) бо простих тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно б атомів вуглецю. Алкілтіогрупи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю особливо переважні.

Переважні алкілсульфінільні групи в сполуках даного винаходу включають групи, що містять одну або декілька сульфоксидних (ЗО) груп і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно б атомів вуглецю. Особливо переважними є алкілсульфінільні групи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю.

Переважні алкілсульфонільні групи в сполуках даного винаходу включають групи, що містять одну або декілька сульфонільних (505) груп і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 7/0 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно б атомів вуглецю. Особливо переважними є алкілсульфонільні групи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю.

Переважні алканоїльні групи в сполуках даного винаходу включають групи, що містять одну або декілька карбонільних (СО) груп і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно б атомів вуглецю (включаючи вуглець карбонілу). Особливо /5 переважними є алканоїльні групи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, особливо, формільна, ацетильна, пропіонільна, бутирильна і ізобутирильна групи.

Переважні алкіламіногрупи в сполуках даного винаходу містять один або декілька (але переважно, тільки один) МН-зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є алкіламіногрупи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, особливо, групи метиламіно, етиламіно, пропіламіно і бутиламіно.

Переважні діалкіламіногрупи в сполуках даного винаходу містять один або декілька (але переважно, тільки один) атомів азоту, пов'язаних з двома алкільними групами, кожна з яких може містити від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Особливо переважними є сч діалкіламіногрупи, де кожна алкільна група містить 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, особливо, групи диметиламіно, діетиламіно, М-метилетиламіно, М-етилпропіламіно, дипропіламіно, дибутиламіно і М-метилбутиламіно. (8)

Переважні алканоїламіногрупи в сполуках даного винаходу містять один зв'язок МН-СО-, приєднаний до алкільної групи, що містить від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є алканоїламіногрупи о зо 31,2, 3 або 4 атомами вуглецю, особливо, групи форміламіно, ацетиламіно, пропіоніламіно і бутириламіно.

Група ацетиламіно є особливо переважною. о

Переважні діалканоїламіногрупи в сполуках даного винаходу містять один атом азоту, пов'язаний з двома «г алканоїльними групами, що мають вказане вище значення, які можуть бути однаковими або різними, і кожна з яких містить від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше від 1 до приблизно 8 атомів вуглецю, і ще ї- переважніше - від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Особливо переважними є діалканоїламіногрупи, де кожна ї- алканоїльна група містить 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, особливо, групи диформіламіно, формілацетиламіно, діацетиламіно, дипропіоніламіно і дибутириламіно. Група діацетиламіно є особливо переважною.

Переважні алкілсульфоніламіногрупи в сполуках даного винаходу містять один зв'язок МН-5О 5-, приєднаний до алкільної групи, що містить від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, переважніше - від 1 до приблизно 8 « атомів вуглецю, і ще переважніше - від 1 до приблизно б атомів вуглецю. Особливо переважними є ст) с алкілсульфоніламіногрупи з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, особливо, групи метансульфоніламіно, . етансульфоніламіно, пропансульфоніламіно і бутансульфоніламіно. а Приклади конкретних сполук за даним винаходом включають сполуки (1), (2), (5), (16), (18) ї (21) на подальших сторінках, а також сполука, позначена (20а), яка на схемі 4 є проміжною сполукою між сполуками (20) 1 (21), де В? відсутній, ВЗ являє собою ацетамідо, Б 7 являє собою водень, і Б / являє собою -І 2-метилтіопіримідин-4-іл, що є сполукою формули

В. вет чже

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятного носія, і до застосування сполук за даним винаходом при одержанні лікарського засобу. Він також відноситься до способів лікування. (Ф) Приклади фармацевтичних композицій включають будь-які тверді форми (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і

ГІ т.п.) або рідкі форми (розчини, суспензії або емульсії) відповідного складу для перорального, місцевого або парентерального введення, і вони можуть містити чисту сполуку або її поєднання з будь-яким носієм або іншими во фармакологічно активними сполуками. Може бути потрібна стерильність таких композицій, коли їх вводять парентерально.

Введення таких сполук або композицій можна здійснити будь-яким відповідним способом, таким як внутрішньовенна інфузія, у вигляді препаратів для перорального введення, інтраперітонеальним і внутрішньовенним способом. Переважно застосовувати інфузію тривалістю до 24 годин, переважніше - протягом 65 2-12 годин, найбільш переважно - протягом 2-6 годин. Особливо бажані короткочасні інфузії, що дозволяють здійснювати лікування без того, щоб залишати в госпіталі на ніч. Однак, інфузія може продовжуватися 12-24 години або навіть довше, якщо це необхідне. Інфузію можна здійснювати з відповідними інтервалами, наприклад, в 2-4 тижні. Фармацевтичні композиції що містять сполуки винаходу, можна доставляти за допомогою інкапсулювання в ліпосомах або наносферах, за допомогою композицій з відстроченим вивільненням або будь-яким іншим способом доставки.

Точне дозування сполук буде змінюватися в залежності від конкретної композиції, способу застосування і конкретних ситуацій, хазяїна і пухлини, від якої лікують. Потрібно брати до уваги і інші фактори, такі як вік, маса тіла, стать, харчування, час введення, швидкість екскреції, стан пацієнта, комбінації лікарських засобів, чутливість до впливу і серйозність захворювання. Введення можна здійснювати безперервно або 70 періодично в межах переносимої дози.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій для комбінованої терапії, що включають сполуку за даним винаходом і щонайменше одну іншу терапевтично активну сполуку. Інша сполука може володіти протипухлинною активністю або може володіти деякою іншою активністю для застосування в поєднанні з протипухлинною активністю сполук за даним винаходом.

Інші лікарські засоби можуть становити частину тієї ж композиції або можуть представлятися у вигляді окремої композиції для введення в той же або інший час. Особливості іншого лікарського засобу спеціально не обмежуються, і відповідними кандидатами є а) лікарські засоби з антимітотичною дією, особливо, направлені на елементи цитоскелету, включаючи модулятори мікротрубочок, такі як таксанові лікарські засоби (такі як таксол, паклітаксел, таксотер, доцетаксел), подофілотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин);

Б) антиметаболічні лікарські засоби, такі як 5-флуорурацил, цитарабін, гемцитабін, аналоги пурину, такі як пентостатин, метотрексат; с) алкілуючі засоби, такі як азотвмісні похідні іприту (такі як циклофосфамід або іфосфамід); а) лікарські засоби, направлені на ДНК, такі як антрациклінові лікарські засоби адріаміцин, доксорубіцин, сч ов фарморубіцин або епірубіцин; е) лікарські засоби, направлені на топоізомерази, такі як етопозид; (8)

У) гормони і агоністи або антагоністи гормонів, такі як естроген, антиестрогени (тамоксифен і споріднені сполуки) і андрогени флутамід, лейпрорелін, гозерлін, ципротрон або октреотид; 9) лікарські засоби, направлені на сигнальну трансдукцію в пухлинних клітинах, включаючи похідні антитіл, о зо такі як герцептин;

МИ) алкілуючі лікарські засоби, такі, як такі що містять платину, лікарські засоби (цисплатин, о карбонплатин, оксаплатин, параплатин), або нітрозосечовини; «Е ї) лікарські засоби, що потенційно впливають на метастаз пухлин, такі як інгібітори матрикс-металопротеїназ;

Ї) засоби генної терапії і антисмислові засоби; ї-

К) терапевтичні препарати на основі антитіл; ї- ї) інші біологічно активні сполуки морського походження, особливо, дидемніни, такі як аплідин, або ектеїнасцидини, такі як ЕЇ 743; т) протиблювотні лікарські засоби, зокрема, дексаметазон.

Цитотоксичність сполук за даним винаходом, одержаних за схемою 4, ілюструється наведеними далі даними « 0 за1сС50 в мкМ. з с Сполука Р-388 А-549 НТ-29 :з» 5 036 004 004 21 »3 об 016 2ба »3 029 029 -І варіолін В 0,85 0,17 0,09 -| Винахід також відноситься до синтезу сполук, виходячи з 7-азаіндолу, або на більш пізній стадії. ї» Одержання трициклічних піридопіролопіримідонів (11), виходячи з 7-азаіндолу, досягають шляхом літіювання за вуглецем 2, введення бічного ланцюга З 2 і подальшої циклізації. Реакцію гетероарильного поєднання («в) використовують для введення четвертого ароматичного циклу. о Таким чином, даний винахід відноситься до способу одержання сполук за даним винаходом, що включає взаємодію необов'язково заміщеного 5-галогентридої32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину або 8,9-дигідро-5-галогенпіридо-|327:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримід--ону з дериватизованою ароматичною сполукою, такою як станіларильна сполука, особливо, триметилстаніларильна сполука, особливо, похідне 59 триметилстанілпіримідину. Потім одержаний продукт можна ввести у взаємодію для заміни замісників. Аміно або

ГФ) інші реакційноздатні замісники у вихідній сполуці можна захистити, а потім видалити захисні групи. 7 Таким чином, переважними проміжними сполуками за даним винаходом є сполуки формул 60 б5 бо 70 й

Я що з в ти . тт Ії Мн, зе ще Шо еще: с

Я де Х являє собою галоген, і В, ВЗ і В? мають вказані вище значення, зокрема, коли Х являє собою йод, 2 о 3о являє собою захисну групу, Б З являє собою захищену аміногрупу, і Б 7 являє собою водень, гідрокси або (ав) метокси. «

Підхід до синтезу варіоліну В розроблений з використанням як мішень дезоксиваріоліну В (5). Раніше синтез засновувався на одержанні звичайної трициклічної системи піридопіролопіримідину з 7-азаіїндолу. Ключовою ї- стадією є гетероарильне поєднання з метою введення піримідинового замісника, каталізоване Ра(оО). м » що сей З и

Введення ланцюга, що містить функціональні групи, з двома вуглецями у 2-е положення 7-азаіндолу |див. .).

Ога. Спет., 1965, 30, 2531-2533), досягають шляхом взаємодії 2-літійпохідного з 2-фталімідоацетальдегідом -і (6), який сам одержують з виходом 7595 з диметилацеталю 2-аміноацетальдегіду, захищаючи аміногрупу шляхом взаємодії з фталевим ангідридом в СНоСі» при 1402 протягом 15 хвилин, з подальшим гідролізом ацетальної і групи за допомогою 1095 НОСІ при кип'ятінні із зворотнім холодильником. Літіювання 7-азаіндолу раніше описане ї» тільки для його М-фенілсульфонільного похідного див. Тейгапедгоп, 1997, 53, 3637-3648). Використовують спосіб, описаний (Каїгії2Ку, див. У. Ат. Спет. Зос, 1986, 108, 6808-6809), що включає 2-літіювання літієвої - солі 1-карбонової кислоти, одержаної іп 5йИ, оскільки чудовий вихід знайдений з використанням о 1-фенілсульфоніл-7-азаіндолу, і, крім того, виключаються дві окремі стадії введення і видалення М-захисної групи. Таким чином, взаємодія біслітій-похідного (7) з альдегідом (б) дає спирт (8) з виходом 4495. Захист спирту у вигляді простого тетрагідропіранільного ефіру дає суміш діастереомерів, яка не розділяється, оскільки обидва центри симетрії пізніше при синтезі втрачаються. Гідразиноліз фталімідного залишку дає амін (9) з кількісним виходом, який перетворюють в тетрагідропіримідон (10) з виходом 7695 при обробці трифосгеном іФ) в СНоСі» з діїзопропілетиламіном (ОІЕРА) як основа. Дигідропіримідон (11) одержують після видалення ко захищаючої гідрокси групи за допомогою кислотного гідролізу з подальшою дегідратацією спирту через мезилат (схема 1). во Схема 1.

Синтез піридої3',2":4,5|піроло|1,2-сІпіримідин-1-ону (11)9 б5 й у пакту їй вій ям, х Ї 20 ри яр» -й с 30 і: н-«Вш і, ТГФ, від -782С до кімнатної температури (кт); о її: СО», -7890; її: трет-Висі, ТГФ, -782С; « ім: 5 ТГФ, від -789С до кт, 44905; че м: ОНР, НСІ-бензол, СНСЇІ» (8796); 325 мі: МНоМН».НоО, ЕЮН (100956); - мії: (СІ3002СО, ПІРЕА, СНоСІ», кт (7695); мії: 4Н НОСІ, СНЬСІ» (10096); їх: Ме8СІіЇ, ТЕА, СНоСІ», 02 (9596). «

На основі раніше здійснених експериментів з гетероарильного поєднання з 7-азаїндолом |див. Зупіпезів, 40 1999, 615-620), і літіювання дигідропіроло|1,2-с|Іпіримідин-1-онів, |див. У. Зос. Спет. РегКіп Ттгапв., І, не) с 1999, 249-255), розробляється одержання похідного (14) з галогенпохідного із захисною групою (13). Захисту з» трициклічного піримідону (11) досягають за допомогою метилхлорметилового ефіру в ДМФА з використанням гідриду натрію як основи з одержанням (12). Галогенування (12) з використанням М-бромсукциніміду (МВ5) або йоду з гідроксидом калію дає (1За) (80905) і (135) (6290), відповідно. Те, що галоген введений по С-5, підтверджують, порівнюючи спектри "Н-ЯМР: синглет Н-5 при 66,41 м.д. присутній в (12), але не присутній в спектрах (1За) і (135). На жаль, не вдається виділити похідне олова (14), наприклад, обробка (13За) -| бутиллітієм з подальшим гасінням хлоридом триметилолова |див. Зупіпезів, 1999, 615-6201, дає складну суміш, їз яку неможливо розділити. Спроби здійснити взаємообмін йоду і олова шляхом обробки (135) гексаметилдіоловом в діоксані з каталізатором Ра(РРНИз). приводять до суміші (14) і (12) в співвідношенні (ав) 50 7:3, але виділити 14 методом колонкової хроматографії не вдається.

Схема 2 о вн й, (Ф) в р Я зданий » св " ї: МОМСІ, Ман, ДМФА, 02С (8796); ії: МВ5, СНоСі», 02С (8096); її: І», КОН, ДМФА, 02С (6296). бо Змінюють стратегію реакції поєднання і на цей раз використовують триметилстанілпіримідин (15) і йод-7-азаіїндол (135). Одержання піримідину (15) |див. Тейгапеадгоп, 1989, 45, 993-1006)Ї, покращується з використанням РаЯА(ОАс)» і РРИз в ТГФ і скорочуються кількість ТВАЕ і час реакції в порівнянні з тим, що описано в більш ранній роботі.

Й Кота пе я к лот шк вк З Щ

Розчин йодовмісного похідного (1ммоль), (15) (Зммоль), каталізатора А або В і іс! (Зммоль) в діоксані (20мл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Розчинник випаровують і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією. Реакція поєднання між (136) і (15) в усіх умовах експерименту дає суміш (12) 75.1 (16), які неможливо розділити (табл. 1).

Реакція поєднання між (136) і (15) в діоксані пвх зве нин нн нн Ен з НО 21180131 сч

БА - РА(РРАЗ)4, 0,1 еквівалента; В-Раз(ава)з, 0,1 еквівалента, і РРИЗ, 0,2 еквівалента; о «в)

Через труднощі очищення (16) робиться введення нової захисної групи. Йодовмісну сполуку (17), які о відрізняється від (135) захисною групою, синтезують за допомогою взаємодії (11) з тозилхлоридом і гідридом натрію в ДМФА з подальшим йодуванням за допомогою МІ. «І

Реакція поєднання між (17) і триметилстанілпіримідином (15) дає тетрациклічну сполуку (18), але з виходом їм тільки 1095 навіть при використанні умов реакції, вказаних в табл. 1 для поєднання (136) і (15).

Схема 4 -

Синтез дезоксиваріоліну В :з» ї НЕ шо у що є,

І о. і: ТеСІ, Маон, ДМФА (4095); її: МІ5, СНО», кт (8095); 25 їй: 15, Рах(аба)з, РР з, ІСІ, Си! (1096);

ГФ) їм: ТМБСІ, НМО5А, 2,6-лутидин; 7 М: МН», 15020, боф/д? (3095 в двох стадіях); мі: АсгО, ТГФ (75965); мії: МІ5, СНСЇ» (9596); 60 мій: ій, потім НСІ-МеОН (4595); їх: м-СРВА, СНоСІі», 02 (90960); х: МНАОН, діоксан, 802 (9096).

Наступним наближенням є зміна функціональності С-цдциклу шляхом перетворення пиримідону (11) в 65 йодамідопіримідин (20). Амінопохідне 19 одержують О-силілуванням (11) ТМЗСЇІ і гексанетилдисилазаном (НМО5А) як силілуючим агентом з подальшим нуклеофільним заміщенням аміаком |див. І ердз Апп. Спет., 1975,

988-10021. Ацилювання аміну (19) і галогенування за вільним положенням х-збагаченого циклу проходять з чудовим виходом.

Гетероарильне поєднання (20) і (15) в одних і тих же умовах реакції і з тим же каталізатором, що і раніше, дає суміш ацильованих і позбавлених захисних груп амінів, які при метанолізі з сухим НСІ в метанолі дають амін (21) з виходом 4595. Дезоксиваріолін В (5) одержують шляхом заміни метилтіогрупи нового піримідинового циклу на аміногрупу. Окислення (21) з використанням м-хлорпербензойної кислоти з подальшою заміною одержаного сульфону на аміногрупу з використанням гідроксиду амонію дає (5) з високим виходом |див.

Теггапедгоп, 1989, 45, 9933-1006, і Каїмі2ку А.К., Кеез СМУ., Сотргепепвзіме Нейегосусіс Спетівігу, Регдатоп 70 Ртгезв, Охіога, 1984, мо/.3, раде 111). Більш загальна схема синтезу має наступний вигляд.

Еге

Ка І Ж й с; ; яр "я жи бій Е бо паси: З я. я ї в 8 ше. й си в - зе -К ікри як ж М. птнттнех уник: й -- вда

БР Е ша я ях є - В й ес ж Есе й Ше ек і й й у же ЕЕ тя го я. Я ін ові Я, в их сення сінна зак

М р які: ВИК во с

Бе Кун зо ща ой ше сонк вм г як як Мо -бій ек ой ре ВЕ ве ВИ ші о в свв іонів лк й ож як К зате І пев мА ко ги о « о ци пкожен щ Бе - їх ра у ї-

Ж ду аннитки ни « і Е-- г че шщ с Реагенти и і: н-Виї ії, ТГФ, від -782С до кт; ня її: СО», -7896; ії: трет-Висі, ТГФ, -7895; їм: 6, ТГФ, від -782С до кт; і у: ОНР, НСІ, бензол, СНСІз, А; -І мі: МНОМН».НоО, ЕН, А; ї» мії: (СІЗСО)2СО, ОІРЕА, СНоСІ», кт; мії: 4Н НС, СНЬСІ»; с ШІ їх: М8СІ, ТЕА, СНЬ»СІ», 0еС; о х: МОМСЇ або ТзсїІ, Ман, ДдМФА, 02С; хі: МВ5Б/МІ5, СНьСІі», 02С, або І», КОН, 02С; хії: 15, Рахавра)»5,РРН», ГІСІ, Си, діоксан, А; хії: ТМЗСІ, НОМ5А, лутидин, 0; хім:МНа, 1502С, бофі/д?; (Ф; хм: АсоО, ТІ Ф, кт; ка хмі: МІ5, СНСІ», 020; хмії: ТаМ-ССІ», ОІРЕА, СНоСІ, кт; во хмії: Ан НСІ, СНО», кт; хіх: Мас, ТЕА, СНосСі», кт; хх: МІЗ, СНОСЇз, -3020; ххі: сухий Меон-НСІ або 4895 НВГ, А.

Біциклічну спол. 1165 (Х - ОМе) одержують з 4-метокси-7-азаіндолу |див. .-). Нейегосусіс Спет., 1989, 26, 65 317), з тими ж подальшими взяємодіями, що і у випадку 11а. Перетворення 116 в 195 здійснюють з виходом тільки 2295 за допомогою О-силілування триметилсилілхлоридом (ТМ5СЇ) і гексаметилдисилазаном (НМО5А) з подальшим нуклеофільним заміщенням аміаком. Ацилювання 196 і йодування одержаного ацетилпохідного дають йодацетамід 206. "Н-ЯМР 205 показує дві незалежні АВ-ароматичні системи через пари протонів НЗ-НА і

Н7-Н8В. Каталізоване паладієм поєднання 2060 і 2-ацетиламіно-4-триметилстанілпіримідину (27) з подальшою обробкою кислотою дає О-метилваріолін В (55). Станілпіримідин (27) одержують з виходом 409052 з 4-хлор-2-метансульфонілпіримідину |див. Нейегосусіев, 1977, 8, 229), шляхом нуклеофільного заміщення метансульфонільної групи аміаком в ізо-РГОН з подальшим ацилюванням Ас2оО і взаємообміном галогену і металу в діоксані з використанням гексаметилдіолова і РЯ(РРН»)4 як каталізатора.

Утворення піримідонового циклу не включає поліпшення одержання трициклічних систем 19. Трициклічні 70. сполуки 22а-с одержують з 9а-с за допомогою взаємодії з М-дихлорметилен-4-метилбензолсульфонамідом (див.

Спет. Мег., 1966, 99, 12521), і СІРЕА в СНЬСІ» з подальшими видаленням О-захисної групи і дегідратацією.

М-Тозилпохідні 23 одержують подібним чином із 22 за допомогою каталізованого кислотою видалення О-захисної групи з подальшою дегідратацією, як описується для перетворення 10. 541. Видалення М-тозилзахисної групи із 23 здійснюють з використанням Ма в аміаку або Ма в нафталіні, причому одержують 19 з помірним виходом.

Реакція гетероарильного поєднання 23 і станілпохідного 27 в умовах, подібних описаним раніше, дає 25 з дуже хорошим виходом.

Видалення захисної групи для М-ацетилу можна здійснити метанолізом МеонН в НОСІЇ, що каталізується кислотою. Перехід 252-526 можна здійснити шляхом обробки НВг. Сполука 26 є новим похідним варіоліну В, захищеним тільки за одним азотом.

Одержано декілька похідних варіоліну В, три з яких тільки з однією зміною: ба являє собою дегідроксиваріолін В, 55 являє собою метилваріолін В, і 26 являє собою тозилваріолін В.

Видалення тозилу з 26 можна здійснити в тих же умовах, що і у випадку 23, і буде виходити варіолін В.

За допомогою подібної експериментальної процедури з 23с можна одержати сполуку 25с, а з неї - похідні, утворені за піримідиновим циклом. Ге

Попередній експеримент показує хороші результати, що передбачаються при поєднанні гетероароматичних о олововмісних похідних і 1365, 17 і 24, причому в загальній формулі одержують різні В.

Розроблена універсальна процедура синтезу, яку можна використати не тільки для синтезу похідних вказаної групи алкалоїдів морського походження, але також для одержання похідних інших природних продуктів.

За даною заявкою запитується пріоритет за більш ранньою подачею. Те, що при подачі невключено в текст С даного опису, включене в нього як посилання. о

Приклади винаходу

Приклад 1 « 2-(1-Гідрокси-2-фталімідоетил)-7-азаіндол (8а) чн

До охолодженого (-782С) розчину 7-азаіндолу (7,бг, б4ммоль) в сухому ТГФ (150Омл), додають Н-Ви і (44мл « 1,6М розчину в гексані), і суміш перемішують протягом 1О0хв. Через суміш протягом 40хв. барботують сухий - с СО». Розчинник випаровують, і залишок розчиняють в свіжій порції сухого ТГФ (400мл). Розчин охолоджують до а -782С, і додають трет-Виї і (42мл 1,7М розчину в гексані). Суміш перемішують протягом 20хв. Додають поступово є» розчин фталімідоацетальдегіду (14г, 71ммоль) в ТГФ (400Омл). Через 1,5 години реакцію гасять насиченим водн. розчином МНАСІ (10Омл), і органічний розчинник випаровують. Суміш розчиняють в СНоСіІ» і промивають водою.

Органічний розчин сушать і упарюють. Суміш очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання -і сумішшю СН»осСіг і ацетону (95/5) дає 7-азаіндол (З3,8г, 5095) і сумішшю СНьосСі» і Меон (98/2) дає 8а (8,7г, 4496) -1 у вигляді білої твердої речовини.

Т.пл. 231-2322С (СНоСІ./ меон). т. ІЧ (КВг) у 3200 (т, МН), 1760 (в, С-О), 1704 (в, МСО), 1427 (т, С-М), 1395 (т, 0-0). с ШІ "Н-ЯМР (ДМСО-45, 200МГЦ) 5 3,88 (дд, У 13,6 їі 6,0, 1Н, Н2), 4,00 (дд, У 13,6 і 7,8, ІН, Н2), 5,06 (ддд, у 7,8, 6,0 і 52, Л1Н, НІ), 5,3 (д, 9У 52, ЛН, ОН), 6,34 (д, 7 1,8, ІН, НЗ), 6,99 (дд, У 80 їі 4,8, с 1Н, Н5Б), 7,81-7,88 (м, 4Н, РИ), 7,89 (дд, У 8,01 1,4, 1Н, НА), 8,14 (дд, У 4,8 і 1,4,1 Н, НО), 11,75 (ушир.с, 1Н, МН). їзс-ММеЕ (ДМСО-а?, 75МГЦ) 5 43,6(т,С2, 64,4 (д, С1), 96,8 (д, СЗ), 115,4 (д, СБ), 119,8 (с, СЗа), 123,0 (д, 5 РА-р), 127,6 (д, С4), 131,6 (с, сам РИ), 134,3 (д, РА-а), 140,8 (с, С2), 142.1 (д, Сб), 148,6 (с, Ста), 167,7 (с, РА-СО).

МС (ЕЇ) т/: 308 (М'-1, 6), 307 (М, 25), 244 (8), 160 (43), 147 (фталімід, 100), 119 (азаіндол, 52).

Ф) Елемент, аналіз: для С 47Н43М3Оз обчислено: С (66,44), Н (4,26), М (13,67); знайдено: С (65,11), Н ко (4,26), М (13,37).

Приклад 2 во 2-(1-Гідрокси-2-фталімідоетил)-4-метокси-7-азаіндол (865) б5

Ба Б я за й

Слідуючи вище описаному способу, з 4-метокси-7-азаіндолу (3,55г, 24ммоль) в ТГФ (75мл), Н-Виї і (16,5мл 7/0 1,6М розчину в гексані), трет-Вийі (1бмл 1,7М розчину в гексані) і розчину фталімідоацетальдегіду (5г, 26бммоль) в ТГФ (100мл) одержують сиру суміш, яку очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СНоСіо і ацетону (95/5) дає 4-метоксіазаіндол (2,06г, 5895), і сумішшю СНоСіІо» і Меон (98/2) дає 8р (3,68г, 4390) у вигляді білої твердої речовини.

Т.пл. 225-2262С (СНоСІ./Меон).

ІЧ (КВг) у 3500 (в, МН/ОН), 1702 (в, С-О), 1594 (т), 1395 (т). 7Н-ММе (ДМСО-а5, 200МГц) 5 3,88 (с, ЗН, Ме), 3,86 (дд, у 13,8. ї 6,0, 1Н, Н2), 3,95 (дд, у 13,8 і 7,8, 1Н, нг), 5,00 (ддд, У 7,8, 60 і 51, ТТН, НТ), 5,73 (д, 9У 51, 1Н, ОН), 6,30 (д, 9) 1,8, 1Н, НЗ), 6,58 (д, 45,4, 1Н, Н5Б), 7,83 (м, 4Н, РІ), 8,02 (д, У 5,4, 1Н, Нб), 11,65 (ушир., 1Н,МН). 1з3с-ММЕ (ДМСО-49, 75МГц) 5 43,6 (т, С2), 55,3 (кв., Ме), 64,2 (д, С1), 94,0 (д, С5), 97,8 (д, СЗ), 109,5 (с, СЗа), 123,0 (д, РА-В), 131,6 (с, сам РІ), 134,1 (д, Рі-о), 138,1 (с, С2), 144,2 (д, Сб), 150,3 (с, Ст7а"), 158,5 (с, С47У), 167,7 (с, РИ-СО).

МС (ЕЇ) т/:2 338 (М--1, 4), 337 (М, 20), 319 (М-Н2О, 44), 177 (100).

Елемент, аналіз: для С 18Н45М3О4.1/4Н5О обчислено: С (63,25), Н (4,57), М (12,29); знайдено: С (63,32), Н с (4,54), М (12,07). 29 Приклад З Ге) 4-Хлор-2-(1-гідрокси-2-фталімідоетилу /-азаіндол (Вс) знан. ОН о

Й й сс що «

Слідуючи вище описаному способу, з 4-хлор-7-азаіндолу (5г, ЗЗммоль) в ТГФ (100мл), Н-ВшШ і (20мл 1,6М їч-ш розчину в гексані), трет-«ВиГ і (2О0мл 1,7М розчину в гексані) і розчину фталімідоацетальдегіду (7,5г, ЗОммоль) в ТГФ (140мл) одержують сиру суміш, яку очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю -

СНоСІ» і ацетону (95/5) дає 4-хлоразаіндол (4г, 8095), і сумішшю СНоСіоь і Ммеон (98/2) дає 8с (1,5г, 1295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-4?, 200МГц) 5 3,86 (м, 1Н, Н2), 3,95 (м, ІН, Н2), 5,01 (м, ІН, НІ), 5,92 (д, У 52, « 20 1Н, ОН), 6,41 (с, 1Н, НЗ), 7,14 (д, У 5,6, 1Н, Н5Б), 7,84 (м, 4Н, РИ), 8,11 (д, 95,6, 1Н, Нб), 11,75 (ушир., 1Н, МН). - с Зс-ЯМР (ДМСО-а9, 75МГЦ) 5 43,6(т,С2)), 64,3 (д, СТ"), 94,9 (д, СЗ), 115,3 (д, С5), 118,7 (с, СЗа), 123,0 (д, ц Р-р), 131,6 (с, сам РІ), 133,3 (с, С2), 134,3 (д, РА-о), 142,2 (с, С4), 142,8 (д, Сб), 49,2 (с, Ста), 167,7 (с, РА-СО). » МС (ЕЇ) т/: 342 (М'-1, 4), 341 (М, 20323 (М-Н2О, 44), 177 (100).

Приклад 4 2-(2-Фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил)|-7-азаіндол -і у, - (о о Ді ше ШЕ Ше й. : о чані

До розчину 8а (10,2г, ЗЗммоль) в СНСІз (1л) додають бн розчин НСІ в сухому бензолі (18О0мл). До суміші додають 2,3-дигідропіран (4бмл, ЗЗОммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 7 годин. Після охолоджування суміш промивають насиченим водн. розчином Мансо з, сушать і упарюють. Суміш іФ) очищають колонковою флеш-хроматографією. ЄЕлюювання сумішшю СН Сі» і мМеон (97/3) дає ко 2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-7-азаїіндол (10,8г, 8790) як суміш діастереомерів (1:11), у вигляді білої твердої речовини. во ІЧ (плівка) у 1717 (8, С-О), 1390 (т, СО), 1026 (т, СО). 7"Н-ЯМР (ДМСО-49, 200МГЦ) 1,30-1,80 (м, 6Н, НЗ", НА" ії НБ"), 3,25-3,45 (м, 2Н, Н2), 3,80, 3,98, 4,22 і 4,38 (м, дд, У 14,01 44, дд, У 148 і 2,0 ії дд, У 1401 94, 2Н, НЄ"), 458 і 4,72 (дд, У 3,2 і 2,8 ї дд,

У 34 їі 3,0, НН, НУ, 5,30 їі 5,39 (дд, У 84 і 52 і дд, У 92 і 401 Н, НТ), 647 і бод, твід, 1,8, ІН, НЗ), 7,081 715(дд, 9 82і48відд, 98,2 і 5,2, 1Н, Н5), 7,69 (м, 2Н, Р-Др), 7,86 (м, 2Н, Р-о), 7,86 (м, 1Н, бо На), 843і863(дд,9у48і1,бідд, 9 5,01 1,71 Н, Н7), 10,8 і 12,5 (ушир., 1Н, МН).

ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5ОМГц) 8 18,8 і 19,9 (т, С3"), 25,0 і 252 (т, С4"), 30,2 і 30,8 (т, С5"7), 41,6 і 42,8 (т, С6), 61,8 їі 636 (т, С2), 693 і 71,7 (д, СТ), 95,51 97,9 (д, С2"), 100,3 ії 100,8 (д, С3), 115,9 (д, С5), 120,6 і 120,7 (с, СЗа), 123,2 і 123,4 (д, РА-Д), 128,7 і 128,8 (д, С4), 131,8 і 132,0 (с, сам РЕ), 133,9 і 51340 (д, РІА-о), 136,5 і 137,8 (с, С2), 143,1 (д, Сб), 148,7 і 149,2 (с, Ста), 168,1 (с, РИ-СО).

МС (ЕЇ) т/2 391 (М, 1), 307 (М-ТНР, 9), 147 (38), 85 (100).

Елемент, аналіз: для С 22Н24М3О4.1/2Н2О обчислено: С (65,99), Н (5,54), М (10,49); знайдено: С (66,02), Н (5,80), М (10,28).

Приклад 5 4-Метоксі-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)-оксіетил|-7-азаіндол су ве я

Слідуючи тому ж способу, як для 2-|2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил/|-7-азаіндолу, з 8Ь (3,8г, 11ммоль) в СНСЇз (З5Омл), бн розчини НСІ в бензолі (Збмл) і 2,3-дигідропірану (1Омл, 11Оммоль) 2о одержують 4-метоксі-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-7-азаіндол (3,07г, 6596) у вигляді суміші діастереомерів (1:1).

ІЧ (плівка) у 1714 (8, 00), 1392 (т, СО), 1026 (т, СО). "Н-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 1,30-1,80 (м, 6Н, НЗ", На" ї НБ"), 325-345 (м, 2Н, Н2), 3,99 ї 4,01 (с, ЗН,

ОМе), 3,96, 4,08, 4,28 і 4,39 (дд, У 1351 3,9, дд, У 138 і 4,6, дд, У 138 і 8,5 ідд,9 1351і96,2Н, С

НБУ), 4,57 і 4,73 (ушир.т, У 3,2 і ушир.т, У 34, 1Н, Н2"), 5251 533 (дд, У 69і 24 їі дд, У 99 ї 41, о 1Н, НТ), 6,54 і 6,58 (ушир.с і ушир.с, 1Н, НЗ), 6,561 6,62 (д, 95,7 і д, у) 5,7, 1Н, Н5), 7,68 (м, 2Н, Р-Д), 7,83 (м, 2Н, Рі-о), 8,3818,57 (д, У5,7 ід, У 5,7, 1Н, Н7), 11,7 (ушир., 1Н, МН).

ІЗС-ЯМР (СОС, 5ОМГЦ) 5 18,9 і 19,5 (т, С3"7), 25,0 і 25,3 (т, С4")3, 30,2 і 30,7 (т, С57), 420 і 43,0 (т, С6"), 554 (кв., Ме), 61,7 і 62,9 (т, С2), 69,4 їі 71,5 (д, С7), 94,4 і 953 (д, С2"), 97,7 (д, о

С5), 97,8 і 100,1 (д, СЗ), 110,5 (с, СЗа), 123,1 і 123,2 (д, РА-Д), 132,1 і 132,1 (с, сам РН), 133,8 і 133,9 (д, РН-о), ав) 134,0 і 135,2 (с, С2), 144,9 і 1451 (д, Сб), 150,6 і 151,1 (с, Ста"), 159,8 (с, С4У), 168,1 (с, РИ-СО). «

МС (ЕЇ) т/2 422 (Мт, 2), 421 (М, 4), 337 (М-ТНР, 15), 177 (100).

МС вис.розр., т/7, для СозНозМзОв обчислене 421,1637; знайдене 421,1625. -

Приклад 6 чн 4-Хлор-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)-оксіетил)|-7-азаіндол

Ше шо у 2 ;» " Слідуючи тому ж способу, як для 2-|2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил/|-7-азаіндолу, з с (1/3г, З, вммоль) в СНСЇІз (5Омл), бн розчину НСІ в бензолі (бмл) і 2,3-дигідропірану (1,7мл, 19ммоль) одержують 4-хлор-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-/-азаіндол (1,0г, бЗОв) у вигляді суміші діастереомерів (1:1). -і ТН-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,30-1,80 (м, 6Н, НЗ", НА" і НБ"), 3,25-3,45 (м, 2Н, Н2г), 3,96-4,39 (м, 2Н, ї» Нб"), 4,58 і 4,72 (м, 71Н, Н2"), 530 і 540 (дд, 7 84 і 44 і дд, У 9,2 і 4,0, 1Н, НТ), 6,58 і 6,63 (д, 3 22ід, 2,2, 1Н, НЗ), 7,131720(д, 9уУ52ід, У 5,2, 1Н, Н5), 7,70 (м, 2Н, РІ-р), 7,86 (м, 2Н, Рі-о), 8,35 і 8,55 (д, о У52ід,»У 5,2, 1Н, Н7), 11,7 (ушир., 1Н,МН). о 1ЗС-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 18,9 і 19,5 (т, С3"У, 25,0 і 25,3 (т, С4"У, 30,2 і 30,8 (т, С5"1У), 41,8 і 42,9 (т,

Сб"), 61,9 і 63,5 (т, С2), 69,2 і 71,6 (д, С1), 955 і 964 (д, С2"), 98,8 і 100,7 (д, СЗ3), 116,1 (д, С5), 116,3 (с, СЗа), 123,1 і 123,3 (д, РН-Д), 131,7 і 132,0 (с, сам РІ), 133,8 і 133,9 (д, Рі-о), 134,0 (с, С2), 1432 і 143,3 (д, Сб). о МС (ЕЇ) т/:2 426 (М--1, 2), 425 (М, 5), 341 (М-ТНР, 14), 177 (100).

Приклад 7 ко 2-(2-Аміно-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-7-азаіїндол (За) 60 ї з, бо До розчину 2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-7-азаіндолу (10,2г, 2бммоль) в ЕЮН

(63Омл) додають МНоМН».НоО (1,5З3мл, З'ммоль). Суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом З годин.

Розчинник випаровують, залишок розчиняють в СН Сі» і промивають насиченим водн. розчином Мансоз.

Водний шар екстрагують три рази СНоСі». Органічні розчини об'єднують і упарюють, і одержують суміш діастереомерів (1:1) За (6,12г, 10095) у 24 вигляді світло-оранжевої твердої речовини.

ІЧ (плівка) М 3200 (т, МН), 1421 (т, С-М), 1022 (т, СО).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) 5 1,40-1,90 (м, 6Н, НЗ", На" і НБУ), 3,20 (м, 2Н, Н2), 3,48 ї 3,90 (м, 1Н,

НЄ"), 4,60 їі 4,85 (ушир.т, У 3,5 їі м, ІН, Н2") 4,85 і 4,97 (м і ушир.т, У 5,7, 1ІН, НТ), 6,32 ї 6.43 (с, 1Н,

НЗ), 7,03 їі 7,07 (дд, У 66 і 48ідд,. 6бі 50, нН, Н5), 7,85 і 7,90 (дд, У 6,6 і 14,1 Н, На), 8,29 і 70 8,Зб(дд, У48і14їдд,95,011,4,1 Н, Н7), 10,9 і 12,5 (ушир., МН).

ІЗС-ЯМР (СОСІЗ, 75МГЦ) 5 19,7 і 20,0 (т, С3")3, 251 і 25,3 (т, С4"), 30,6 і 30,9 (т, С5"7), 453 і 47,3 (т, С6", 62,9 їі 63,5 (т, С21), 73,4 1 75,5 (д, СТ), 96,1 і 97,3 (д, С2"), 99,8 ї 99,9 (д, С3), 115,6 (д, С5), 120,7 (с, СЗа), 128,4 і 128,5 (д, С4), 138,3 і 139,0 (с, С2), 142,2 і 142,3 (д, Сб), 148,5 і 149,0 (с, С7а).

МО (СІ, СН)) т/2 263 (М'-1,15), 262 (М, 100).

МС вис.розр., т/72, для С44Нл9М3О».Н обчислене 262,1555; знайдене 262,1557.

Приклад 8 2-(2-Аміно-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил)-4-метоксі-7-азаіндол (965) !

Слідуючи тому Ж способу, як для да, Кк! 4-метоксі-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)іоксіетил|-7-азаіндолу (2,9г, ТОммоль) в ЕЮН (ТООмл) і «єм

МНоМН».нНоО (420мкл, 15ммоль) після взаємодії протягом Згод. одержують суміш діастереомерів (1:1) 96 (1,9г, (5) 9596).

ІЧ (плівка) у 3150 (т, МН), 1590 (т, С-С), 1329 (т, С-М), 1114 (т, СО). "Н-ЯМР (СОС, 200МГЦ) 5 1,40-1,90 (м, 6Н, НЗ"-Н5Б"), 3,19 (м, 2Н, Н21), 3,48 ї 3,90 (м, ІН, НЄ"), 3,99 і 4,00 (с, ЗН, Мео), 4,60 і 4,85 (м, ІН, Н2"), 4,85 їі 4,97 (м ії ушир.т У 5,7, 1Н, НТ), 6,42 їі 6,51 (с, 1Н, -

НЗ), 6,51 і 6,55 (д, У 5,4, 1Н, Н5Б), 8,23 і 8,30 (Д, У 5,4, 1Н, Н7). о

ІЗС-ЯМР (СОСІ5, 75МГц) 5 20,0 (т, С3"1У), 25,2 і 25,4 (т, С4"), 30,7 і 30,9 (т, С577), 45,4 і 47,4 (т, СБ, 55,4 і 55,5 (кв.,, Ме), 62,9. і 63,4 (т, С23, 73,5 і 75,5 (д, СТ), 94,7 і 961 (д, С2"), 97,1 ії 99,6 (д, ч

ССЗ), 97,6 (д, С5), 110,5 (с, СЗа), 135,88 і 136,5 (с, С2), 144,3 і 144,4 (д, Сб), 150,3 і 151,3 (с, С4)3 ї"ї- 159,4 і 159,5 (с, Ста"). м

МС (СІ, СНІ) т/2 291 (М, 2), 262 (М-СНЬОМН», 12), 190 (М-ТНРО, 8), 177 (100).

Приклад 9 2-(2-Аміно-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-4-хлор-7-азаіїндол (Ус) й «

Ї ше шйбісоюк. ІЩЕ но)

Слідуючи тому Ж способу, як для да, Кк! 4-хлор-2-(2-фталімідо-1-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)оксіетил|-7-азаіндолу (95О0мг, 2,2ммоль) в ЕН (5Омл) і - 45 МНоМН».НьО (25Омкл, 4,4ммоль) після взаємодії протягом Згод. одержують суміш діастереомерів (1:1) Ус (640мг, 97960). -і 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5 1,40-1,90 (м, 6Н, НЗ"-НБ"), 3,19 (м, 2Н, Н2), 3,50 і 3,95 (м, 1Н, НЄ"), 4,60 і їх 4,85 (м, 1Н, Н2") 4,85 ї 4,97 (ушир.т, 1Н, Н"), 6,46 і 6,54 (с, 1Н, НЗ), 7,07 ї 7,10 (д, 95,4, 1Н, Н5), 8,19 і 8,25 (д, 95,4, 1Н, Н7). о ЗС-ЯМР (СОСІї, 75МГЦ) 5 19,8 і 20,1 (т, С3"), 251 і 25,3 (т, С4"У, 306 і 30,9 (т, СБ"), 45,2 і оз 47,1 (т, С6", 631 їі 63,7 (т, С2), 73,1 1 751 (д, С1У, 96,0 ії 964 (д, С2"), 98,3 ії 100,2 (д, С3), 115,8 (д, С5), 120,1 їі 120,4 (с, С4), 135,6 і 135,8 (с, С4), 139,1 і 139,8 (с, Сза), 142,4 і 142,5 (д, Сб), 148, 9 і 149,5 (с, Ст7а).

МО (СІ, СН.) т/2 295 (МУ, 2), 266 (М-СНЬМН», 12), 194 (М-НРО, 8), 177 (100).

Приклад 10 о 6,7,8,9-Тетрагідро-6-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)уоксипіридо/32"4,5|-піроло|1,2-с|-піримідин-9-он (10а) тю С 60 ей 65 Розчин За (7,4г, 28ммоль) і СІРЕА (мл, 28ммоль) в СНоСІ» (З0О0мл) поступово додають до розчину трифосгену (2,82г, 1бммоль) в СНосСі» (740мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв.

Органічну суміш промивають насиченим води, розчином МНАСІ і водою. Органічний розчин сушать і упарюють, і одержують суміш діастереомерів (1:1) 1О0а (6,06бг, 7690).

ІЧ (КВг) М 3252 (т, МН), 1716 (5, С-О), 1407 (т, С-М), 1302 (т, СО). "Н-ЯМР (СОСІЇ, 200МГц) 5 1,40-1,80 (м, 6Н, НЗ"-Н5Б"), 3,45-4,00 (м, 2Н, Н7 і НЄ) ії 4,94 (м, 1Н, Н2), 5,4 і 5710 (дд, У 32 і 3,0 і у 4,4 1Н, Нб), 6,56 і 6,59 (с, 1Н, Н5), 6,79 і 7,00 (ушир., 1Н, МН), 7,20 і 7,22 (дд, У 7,6 і 4,8 дд, 7 8,0 і 4,8, ТН, НЗ), 7,89 і 7,93 (дд, У 7,6 і 18 їі дд, У8,0 і 1,81 Н, На), 8,54 і 8,57 (дд, 948118 і дд, 94,8 і 1,4, 1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5ОМГц) 5 18,9 і 19,3 (т, С4), 25,3 і 254 (т, С5), 301 і 30,4 (т, С3), 43,5 і 453 70 (т, Сб), 62,2 1 62,6 (т, С7), 63,2 і 64,3 (д, Сб), 95,7 і 96,7 (д, С2), 102,3 і 103,7 (д, СБ), 118,6 (д,

СЗ3), 121,3 ії 121,7 (с, С4а), 129,1 і 129,2 (д, С4), 133,5 ії 136,1 (с, Сба), 1452 і 145,6 (д, С2), 1480 і 148,1 (с, С1Оа), 149,8 і 150,2 (с, С9).

МО (СІ, СН.) т/2 289 (М.-1, 6), 288 (М, 25), 204 (М-ТНР, 23), 85 (ТНР, 100).

МС вис.розр., т/72, для СіБН47Мз3Оз.Н обчислене 288,1348; знайдене 288,1352.

Приклад 11 6,1,8,9-Тетрагідро-6-(2,3,5,6-тетрагідропіран-2-іл)уокси-4-метоксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9 -он (105)

Слідуючи тому ж способу, як для 10а, з трифосгену (20мг, 0,7ммоль) в СН Сі» (Змл), 96 (58мг, 0,20ммоль) і с дв РІРЕА (За4мкл, 0,20ммоль) в СНЬСІ» (Змл) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі одержують сиру суміш, яку очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН »Сіо і Меон дає суміш діастереомерів і) (1:11) 105 (40мг, 6395).

ІЧ (КВг) у 3258 (т, МН), 1714 (в, С10), 1566 (т, С-М), 1290 (т, СО).

ТН-ЯМР (СОС, 200МГц) 5 1,40-1,80 (м, 6Н, НУ, НА і Н5), 345 і 3,95 (м, 2Н, НЄ), 365 і 3,75 (м, Ф 30 2Н, НІ), 4,00 (с, ЗН, Мед), 4,67 і 4,94 (м, 1Н, Н2), 4,99 ї 5,07 (м, 1Н, НЄ), 6,20 ії 6,30 (ушир, 1Н, МН), о 6,65 і 6,66 (с, 1Н, Н5), 6,69 (д, У 5,9, 1Н, НЗ), 8,44 і 8,46 (д, У 5,9, 1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5ОМГц) 5 18,7 і 19,4 (т, С4), 25,3 і 254 (т, С5), 30,1 і 30,3 (т, С3), 43,5 і 453 « (т, Сб), 61,9 і 62,6 (т, С7), 62,9 і 63,9 (д, Сб), 95,5 і 96,2 (д, С2), 99,6, 100,6 і 101,1 (д, 3 і С5), Мк 130,9 (с, Сба), 147,3 і 147,7 (д, С2), 149,9 і 150,3 (с, С10а або С4), 159,7 (с,С9). 35 МС (ЕЇ) т/:2 318 (М.-1, 2), 317 (М, 28), 233 (22), 217 (66), 216 (65), 177 (100), 85 (ТНР, 100). -

МС вис.розр., т/7, для Сі16НіоМз3Оу4 обчислене 317,1376; знайдене 317,1383.

Приклад 12 6,7,8,9-Тетрагідро-6-гідроксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он « с я з» в бори

До розчину 10а (бг, 21ммоль) в СНоСІ» (40О0мл) додають 4н соляну кислоту (450мл). Після перемішування 45 протягом 45хв. при кімнатній температурі два шари розділяють. Органічний розчин екстрагують 4н соляною -І кислотою. Водний розчин фільтрують і упарюють, і одержують 6,7,8,9-тетрагідро-б-гідроксипіридо-|3274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (5г, 10095) у формі гідрохлориду У 7 вигляді світло-оранжевої твердої речовини. «г» Гідрохлорид 6,7,8,9-тетрагідро-б-гідроксипіридо/32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-ону о 50 ІЧ (КВг) у 3500 (в, ВІН), 1721 (8, С-О), 1638 (т, С-С), 1503 (т, С-М).

ТН-ЯМР (СО300, ЗООМГЦ) 5 3,61 (дд, У 13,0 і 5,0, 1Н, Н7), 3,77 (дд, У 13,0 і 4,0, 1Н, Н7), 5,23 (дд, У «2 5,0 і 4,0, 1Н, Нб), 7,05 (с, 1Н, Н5), 7,86 (дд, У 8,0 їі 6,0, тн, НЗ), 8,56 (дд, У 60 їі 1,2, 1Н, нг), 8,86 (дд, 78,0 і 1,2, 1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (СО3О0, 75МГц) 5 45,8 (т, С7), 59,6 (д, Сб), 101,9 (д, С5), 119,0 (д, С3), 127,1 (с, Са), 1243 (д, С4), 137,4 (с, Сба), 139,4 (д, С2), 141,9 (с, С10а), 149,0 (с, С9).

ГФ) МС (СІ, МН) т/2 205 (М--1, 3), 204 (М, 4), 180 (100), 163 (50), 130 (90). 7 МС вис.розр., т/7, для С4оНіоМзОз обчислене 204,0773; знайдене 204,0772.

Розчин гідрохлориду 6,7,8,9-тетрагідро-б-гідроксипіридо/32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-ону в насиченому водн. розчині МагСО»з тривало екстрагують СНоСі» і одержують зв'язану основу. 60 6,7,8,9-Тетрагідро-6-гідроксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он

ІЧ (КВг) у 3400 (т, МН/ОН), 1707 (5, С-О), 1468 (т, С-М), 1408 (т, С-М), 1297 (т, СО). "НА-ЯМР (ДМСО-а5, З00МГЦ) 5 3,27 (м, 1Н, Н7), 3,42 (м, 1Н, Н7), 4,90 (дд, У 9,3 ї 5,1,1 Н, Нв), 5,88 (д, У 51, ІН, ОН), 6,54 (с, 1Н, Н5), 7,21 (дд, У 7,4 і 4,2, 1Н, НЗ), 7,88 (ушир., 1Н, МН), 7,99 (ушир.д, У 65 74, 1Н, Н2), 8,30 (ушир.д, .) 4,2, 1Н, На).

ЗС-ЯМР (ДМСО-49, 75МГц) 5 41,0 (т, С7), 55,7 (д, Сб), 954 (д, С5), 113,8 (д, С3), 116,7 (с, Са),

124,2 (д, С4), 135,4 (с, СБа), 139,3 (д, С2), 142,9 (с, С10а"), 143,8 (с, СУХУ).

Приклад 13 6,7,8,9-Тетрагідро-6-гідрокси-4-метоксипіридо/3274,51піроло|1,2-сіпіримідин-9-он в 70 су

До розчину 105 (25мг, О0,0вммоль) в СНьСі» (5мл) додають 4н соляну кислоту (5мл), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45хв. Органічний розчин відділяють і екстрагують 4н соляною кислотою. Водний розчин фільтрують і упарюють, і одержують 6,7,8,9-тетрагідро-б-гідрокси-4-метоксипіридоЇ327:4,5|піроло|/1,2-с|Іпіримідин-9-он (20мг, 9596) у формі 75 гідрохлориду у вигляді світло-оранжевої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 3244 (т, МН), 1718 (в, О-О), 1627 (8, МСО), 1505 (т, ОМ), 1298 (т, СО). 7ТН-ЯМР (СОЗО0, 200МГц) 5 3,56 (дд, У 13,6 і 4,8, 1Н, НТ), 3,71 (дд, У 13,6 їі 3,6, 1Н, Н7), 4,29 (с,

ЗН, Мео), 5,11 (дд, У4,81 3,6, 1Н, НО), 6,91 (с, 1Н, Н5), 7,40 (д, У 6,9, 1Н, НЗ), 8,42 (д, У 6,9, 1Н, Н2).

ЗС-ЯМР (ДМСО-4?, 75МГЦ) 5 48,9 (т, С7), 60,5 (кв., Ме), 62,3 (д, Сб), 101,7 (д, С5), 105,5 (д, СЗ), 117,4 (с, Саа), 137,0 (с, Сба), 140,6 (д, С2), 141,4 (с, С10а), 151,9 (с, С9), 169,0 (с, С4).

МС (ЕЇ) т/2 234 (М-1, 12), 233 (М, 77), 215 (М-Н2-О, 17), 55 (100).

МС вис.розр., т/2, для С44Н44М3О3 обчислене 233,0800; знайдене 233,0813.

Приклад 14 сч 8,9-Дигідропіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (11а) - «в)

До охолодженого (02С) розчину (З 6,7,8,9-тетрагідро-б-гідроксипіридо/32"4,5|-піроло|1,2-с|піримідин-У-ону (їг, 42ммоль) і ТЕА (1,74мл, « 1Зммоль) в СНЬСІі» (20мл) додають краплями Мессі (320мкл, 4,2ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом

ЗОхв. при тій же температурі і органічний розчин промивають насиченим водн. розчином МНАСІ і водою. в.

Органічний розчин сушать і упарюють, і одержують без додаткового очищення 11а (7ЗОмг, 9595) у вигляді білої їм- твердої речовини.

Т.пл. 265-2662С (Меон).

ІЧ (КВг) у 3424 (т, МН), 1721 (8, С-О), 1691 (т, МСО), 1633 (т, С-С), 1408 (т, С-М), 1380 (т), 1303 (т). 7"Н-ЯМР (ДМСО-49, ЗООМГЦц) 5 6,50 (д, 9 7,4, 1Н, НО), 6,60 (с, ІН, Н5Б), 6,97 (дд, У 7,4 і 5,3, 1Н, Н7), « 40. 7,37 (дд, УВО 4,7, 1Н, НЗ), 8,08 (дд, У 8,0 і 1,7, 1Н, На), 8,39 (дд, У 4,7 і 1,7, 1Н, Н2), 10,81 (ушир.д, У 5,3, 1Н, МН). - с ЗС-ЯМР (ДМСО-а?, 75МГЦ) 5 94,9 (д, С5), 98,0 (д, Сб), 119,8 (д, С3), 123,1 (с, Сда), 127,5 (д, С4), "» 128,0 (д, С7), 137,0 (с, Сба), 142,5 (д, С2), 145,6 (с, С10ба"), 146,7 (с, СУХУ. " МС (ЕЇ) т/: 186 (М--1, 18), 185 (М, 15), 157 (М-СО, 10) (СІ, МНЗз) т/2 204 (М'н18, 12), 187 (М2,14), 186 (М.-1, 100), 109 (48).

МС вис.розр., т/72, для С40НУМаО обчислене 185,0589; знайдене 185,0593. це. Приклад 15 -І 8,9-Дигідро-4-метоксипіридої/32"74,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (116) т Ж

Слідуючи тому Ж способу, як і для 11а, Кк! 6,7,8,9-тетрагідро-б6-гідрокси-4-метоксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-У-ону (11Змг, 0,42ммоль), ТЕА о (195мкл, 1,25ммоль) і Ма8СІ (З32мкл, О0,42ммоль) в СНьЬСІ» (20мл) протягом ЗОхв. одержують без додаткового очищення 116 (74мг, 8590) у вигляді білої твердої речовини. де ІЧ (КВг) у 3380 (т, МН), 1721 (в, С-О), 1693 (т, МСО), 1633 (т, С-С), 1500 (т, С-М), 1294 (т, СО). "НА-ЯМР (ДМСО-а5, 200МГЦ) 5 3,98 (с, ЗН, Ме), 6,44 (д, 4 7,5, ІН, НЄ), 6,54 (с, ІН, Н5Б), 6,89 (дд, У 60 7,512,01 Н, Н7), 6,96 (д, у 5,5, 1Н, НЗ), 8,26 (д, У 5,5, 1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (ДМСО-4?, 75МГЦ) 5 55,5 (кв., Ме), 92,6 (д, С5), 98,9 (д, Сб), 101,0 (д, С3), 124,7 (д, С7), 114,0 (с, Саа), 134,1 (с, Сба), 144,9 (д, С2), 146,5 (с, С9), 147,7 (с, С10а), 159,1 (с, С4).

МС (ЕЇ) т/: 216 (М--1, 17), 215 (МУ, 100), 214 (М-1, 11), 200 (М-Ме, 59), 172 (48). 65 МС вис.розр., т/7, для С414НоМаО» обчислене 215,0694; знайдене 215,0690.

Приклад 16

8,9-Дигідро-8-метоксиметилпіридо/"3274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (12) в ж

До охолодженого (02) розчину 11а (25Омг, 1,4ммоль) в ДМФА (1Омл) додають Ман (б5мг, 1,б6ммоль). Суміш перемішують протягом 1Охв. і додають краплями МОМСЇІ (10Змкл, 1,4ммоль). Суміш перемішують при 0 г /о0 Протягом год. і гасять водою (1мл). Розчинник випаровують і залишок розчиняють в СНоСі». Органічний розчин промивають води, розчином Ма»СОз, упарюють, і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією.

Елюювання сумішшю СНьоСІі» і меон (95/5) дає 12 (267мг, 8790) у вигляді білої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 1711 (в, С-О), 1642 (т, МСО), 1393 (т, СО), 1175 (т, СО). "Н-ЯМР (СОС, ЗООМГЦ) 5 3,41 (с, ЗН, Ме), 5,29 (с, 2Н, СН»), 6,37 (д, 9 7,5, 1Н, НВ), 6,41 (с, 1Н, Н5Б), 15...7,81 (д, У 7,5, 1Н, Н7), 7,26 (дд, У 7,81 4,8, 1Н, НЗ), 7,90 (дд, У 7,8 і 1,2, 1Н, НУ), 8,52 (дд, У 4,8 і 1,2, 1Н, НІ).

ІЗС-ЯМР (СОСІз, 5ОМГЦ) 5 56,9 (кв., Ме), 78,0 (т, СН), 95,9 (д, С5), 99,6 (д, Сб), 119,5 (д, С3), 123,3 (с, С4а), 127,9 (д, С4), 128,1 (д, С7), 135,1 (с, Сба), 143,7 (д, С2), 146,2 (с, С9), 1471 (с, С10а).

МС (ЕЇ) т/2 230 (М--1, 30), 229 (М, 100).

МС вис.розр., т/7, для С12Н414М3О» обчислено 229,0851; знайдене 229,0850.

Приклад 17 8,9-Дигідро-8--(4-метилфетлсульфоніл)піридої3,2"74,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он я М Я 7 й га ях і)

До охолодженого (02) розчину 11а (500мг, 2,7ммоль) в ДМФА (ЗОмл) додають Ман (13ЗОмг, З,2ммоль). Суміш перемішують протягом 1Охв. і додають розчин п-толуолсульфонілхлориду (57О0мг, З,Оммоль) в ДМФА (1Омл). о 20 Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і гасять водою (мл). Розчинник випаровують, і залишок розчиняють в АсОЕїЇ. Органічний розчин промивають водн. розчином Ма»СО»з, упарюють, і залишок (3 очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю гексану і СН СІ» (1/1) дає « 8,9-дигідро-8-(4-метилфенілсульфоніл)-піридоЇ32"7:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-У-он (ЗбОмг, 4095) у вигляді білої твердої речовини. -

ІЧ (КВг) у 1737 (в, 00), 1642 (т, МСО), 1393 (в, 502), 1175 (т). м 7"Н-НМР (СОСІЗ, 200МГц) 5 2,42 (с, ЗН, Ме), 6,45 (д, У 8,0, 1Н, Нб), 6,48 (с, 1Н, Н5Б), 7,27 (дд, 7 82 і 4,7, 1Н, НЗ), 7,34 (д, у 8,4, 2Н, НЗ їі Н5), 7,65 (д, У 8,0, ЯН, НО), 7,90 (дд, У 8,2 і 14,1 Н, Не), 8,09 (д, 484, 2Н, Ні НЄ), 8,53 (дд, 7 4,7 і 1,4, 1Н, Н2). «

ІЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5ОМГц) 5 21,8 (кв., Ме), 98,3 (д, С5), 100,2 (д, Сб), 118,5 (с, С4)3, 1201 (д, СЗ), 123,6 (с, Са4а), 123,7 (д, С4), 128,6 (д, С7), 1296 (д, СУ і С5), 129,8 (д, Сб2 і Сб), 133,8 (с, Сба), - с 141,8 (с, СТ), 144,6 (д, С2), 146,0 (с, СУ). "» МС (ЕЇ) т/2 340 (Мт, 7), 339 (М, 32), 184 (М-Т8, 100). " МС вис.розр., т/7, для С47Н413М3055 обчислене 339,0677; знайдене 339,0682.

Приклад 18 -1 45 8,9-Дигідро-5-бром-8-метоксиметилпіридої32"74,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (1За) -і Є ї» ей

До розчину 12а (100мг, О0,44ммоль) в СНоСІ» (ЗОмл) при 09С додають МВ (78мг, О,44ммоль), і суміш ов перемішують протягом 10хв. Суміш розбавляють СН 25Сі» (5Омл) і три рази промивають насиченим водн. розчином МансСоз. Органічний шар сушать і упарюють, і одержують без додаткового очищення 13За (107мг, 8090)

Ф) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ка ІЧ (КВг) у 1715 (в, С-О), 1640 (т, ОС), 1092 (т, СО). "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 3,39 (с, ЗН, Ме), 5,29 (с, 2Н, СНо), 6,43 (д, у 7,8, 1Н, НВ), 6,90 (д, У 7,8, 1Н, 60 НТ), 7,33 (дд, у 8,114,8, 1Н, НЗ), 7,86 (дд, У 81 і 1,5, 1Н, Н4), 8,54 (дд, 74,81 1,5, 1Н, Н2). 1ЗС-ЯМР (СОСІз, 5ОМГц) 5 57,0 (кв., Ме), 77,1 (с, СБ), 78,3 (т, СН»), 97,7 (д, Сб), 120,1 (д, С3), 122,7 (с,

Са), 126,7 (д, С4), 129,2 (д, С7), 132,8 (с, Сба), 144,8 (д, С2), 146,2 (с, С9), 146,5 (с, С10а).

МС (ЕІ) т/2 310 (ВМ 1, 5), 309 (8'ВГМ, 50), 308 ("9ВГМ 1, 5), 307 ("9ВИМ, 50), 45 (МОМ, 100).

МС вис.розр., т/7, для СлоНіо УВиМаО» обчислене 306,9957; знайдене 306,9956. бо Приклад 19

8,9-Дигідро-5-йод-8-метоксиметилпіридоїЇ3,2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он.- (136) ї

До охолодженого (022) розчину 11а (100мг, 0,44ммоль) в ДМФА (4мл) одночасно додають йод (220мгГ,

О,вммоль) і КОН (94мг, 1,6бммоль). Суміш перемішують протягом ЗОхв. при 02. Суміш гасять водним розчином (25мл) 0,595 МН» і 0,195 Ма»б»Ов. Розчин екстрагують АсСОЕїЇ і органічний розчин двічі промивають насиченим водн. розчином МансСоОз. Органічний шар сушать і упарюють, і одержують 13р (9бмг, 6290) без якого-небудь додаткового очищення у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 3200 1714 (в, С-О), 1637 (т, С-С), 1089 (т, С-0).

ТН-ЯМР (СОС, З00МГЦ) 5 3,45 (с, ЗН, Ме), 5,36 (с, 2Н, СН»), 6,46 (д, У 8,1, 1Н, Нв), 6,99 (д, У 81, 1Н,

НТ), 7,40 (дд,У 81 і 4,8, 1Н, НЗ), 7,81 (дд, У 8,1 і 1,8, 1Н, На), 8,59 (дд, 49 у 4,8 і 1,8, 1Н, НІ). 1ЗС-ЯМР (СОСІз, 5ОМГц) 5 54,5 (с, С5), 57,1 (кв., Ме), 78,3 (т, СН»), 99,6 (д, Сб), 120,3 (д, С3), 125,5 (с,

Са), 128,6 (д, С4), 129,8 (д, С7), 136,5 (с, Сба), 144,9 (д, С2), 146,0 (с, СО), 146,3 (с, С10а).

МС (СІ, МНУз) т/2 357 (Мн2, 5), 356 (М'-1, 30), 230 (100),

МС вис.розр., т/7, для С12НіоІМз3О» обчислене 354,9820; знайдене 354,9823.

Приклад 20 2-Метансульфаніл-4-триметилстанілпіримідин (15) і ЕВ и чому

До розчину 4-йод-2-метансульфенілпіримідину (800мг, З3З,2ммоль), гескаметилдіолова (1мл, 4,8ммоль),

РЯ(ОАс)» (45мг, О,Зммоль) і РРАз (9Омг, О,6б2ммоль) в ТГФ (1Омл) додають краплями ТВАЕ (5мл 1М розчину в ав! ТГФ). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію. Елюювання сумішшю гексану о і АСОКІ (99/1) дає 15 (585мг, 6590) у вигляді безбарвного масла. «І

ІЧ (плівка) у 1539 (т, ОМ), 1402 (т), 1306 (т), 1196 (т). ча "Н-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) 5 0,34 (с, 9Н, ЗМе), 2,54 (с, ЗН, Ме), 7,08 (д, У 4,5, 1Н,Н5Б), 8,26 (д, 14,5, 1Н, Нб). 1ЗС-ЯМР (СОСІ5, 75МГЦ) 5 -9,5 (кв., Ме), 14,0 (кв., Ме), 124,5 (д, С5), 153,6 (д,С6), 171,4 (с, С2). -

МС (ЕІ) т/2 291 (1?050М", 50), 276 (?95пМ-Ме, 100).

МС вис.розр., т/2, для СвН414Мо5 1729511 обчислене 290,9977; знайдене 290,9973.

Приклад 21 « 20 8,9-Дигідро-5-йод-8-(«4-метилфенілсульфоніл)піридо|3',274,5Іпіроло|1,2-с|-піримідин-9-он (17) -о с Н ї и зга са

ГІ з я -й 75 ж Че -І як ій -1 До охолодженого (022) розчину 11а (200мг, О,59ммоль) в СНьЬСіІ» (20мл) додають порціями МІЗ (13Змг, 0О,59ммоль), і суміш перемішують протягом ЗОхв. при вказаній температурі. Суміш розбавляють СН Сі» (5Омл) і ве двічі промивають водою. Органічний шар сушать і упарюють, і одержують 17 (218мг, 8095) без якого-небудь о 50 додаткового очищення у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 1735 (85, С-О), 1636 (5, МСО), 1395 (т, С-М), 1368 (5, 505), 1175 (т), 1075 (т). с "Н-ЯМР (СОС, ЗООМГц) 5 2,38 (с, ЗН, Ме), 6,43 (д, У 8,3, 1Н, Нб), 7,30 (м, ЗН, НЗ, НЗІ1 ї НБ), 7,68 (дд,У811 1,5, 1Н, НЯ), 7,72 (д, У 8,3, 1Н, Н7), 8,04 (д, У 8,4, 2Н, Ні НЄ), 8,49 (дд, .) 4,8 і 1,5, 1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 75МГцЦ) 5 21,7 (кв., Ме), 56,9 (с, С5), 100,0 (д, Сб), 120,7 (д, С3), 123,8 (с, С), 125,3 (д, С4), 125,7 (с, Са4а), 129,0 (д, С7), 129,5 (с, С1), 1296 (д, СУ і С, 129,7 (д, С2 і Сб), (Ф) 133,3 (с, Сба), 135,0 (с, С10а), 145,5 (д, С2), 146,1 (с, С9).) ка МС (ЕЇ) т/2 466 (М-н-1, 8), 465 (М, 36), 310 (М-Т85, 100),

МС вис.розр., т/7, для С47Н412ІМ3О55 обчислено 464,9646; знайдене 464,9649. 60 Приклад 22 8,9-Дигідро-5-(2-метансульфанілтримідин-4-іл)піридоЇ3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он (18) б5 чн

Розчин 17 (5О0мг, 0,11ммоль), 2-метансульфаніл-4-триметилстанілпіримідину (9Змг, 0,32ммоль), Разхава)з (11мг, 0,011ммоль), РРАз (бмг, 0,022ммоль), ГІС! (14мг, О,32ммоль) і Си! (4мг, О0,011ммоль) в діоксані (2мл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Розчинник випаровують і сирий залишок очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі», Меон і водн. розчину МНаз (4/4/2) дає 18 (мг, 1296). "Н-ЯМР (ДМСО-45, ЗООМГЦц) 5 2,60 (ЗН, 5, Меб5), 7,20 (ІН, а, 7 6,3, Н7), 7,42 (ІН, дд, У 7,51 42, НУ), 7451Нн,а,9 5,7, Н5), 7,70 (1Н, а, у 6,3, Нб), 8,22 (1Н, 9, У 4,2, Н2), 8,39 (ІН, й, У 5,7, НЄ), 8,73 (1Н, а, У 7,5, На).

МС (АРСІ) АР- т/з: 309 (М, 20), 308 (М-1, 90), 307 (М-2, 100); АР- т/2 З331(ММа, 10), 310 (М.--1, 20), 309 (М", 25).

Приклад 23 9-Амінопіридої/32"7:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (19а) " я ше с в о

З 11а

До розчину 11а (500мг, 2,7О0ммоль) в 2,6-лутидині (40мл) і НМОБА (бОмл) додають ТМ5ЗСІ (40Омкл, 2,7Оммоль), і суміш кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 15год. Додають ТМ (10Омкл, 0,27ммоль) і о 20 через суміш барботують МНаз протягом 15хв. при 02С. Суміш закривають в стальному автоклаві і гріють при 15092 протягом 8 годин (бОф/д 7). Розчинник випаровують і сирий залишок очищають колонковою о флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі» і Меон (98/2) дає т19а (15Омг, 3090) у вигляді « світло-жовтої твердої речовини.

З 2За -

До розчину 23За (20мг, О0,Обммоль) в рідкому МН» (Змл) при -782С невеликими порціями додають Ма доти, поки М. синій колір не буде зберігатися протягом 10хв. Додають порціями МН ;С1 доти, поки синій колір не зникне, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі доти, поки не випариться розчинник. Твердий залишок розчиняють у воді і екстрагують СН»-Сі». Органічний розчин сушать і упарюють, і одержують 19а (4мг, 3890) у вигляді жовтої твердої речовини «

Т.пл. 214-215952 (різн.), (СНьСі/гексан). 8 с ІЧ (КВг) у 3452 (т, МН), 3304 (т, МН), 1654 (т, С-С), 1618 (т, С-С), 1570 (т, С-М), 1403 (т, С-М). "» 7"Н-ЯМР (ДМСО-49, ЗООМГЦ) 5 6,49 (с, ІН, Н5Б), 6,72 (д, У 6,6, 1Р, Нб), 6,80 (ушир., 1Н, МН), 7,30 (д, " 66, 1Н, НН), 7,42 (дд, У 7,8 і 4,6, 1Н, НЗ), 814 (дд, У 7,8 і 1,5, 1Н, Н4), 8,33 (дд, У 4,6 їі 1,5, 1Н, Н2), 8,60 (ушир., 1Н, МН).

ІЗС-ЯМР (ДМСО-аЄ, 75МГц) 5 88,8 (д, С5), 101,0 (д, Сб), 119,6 (д, С3), 122,9 (с, Сда), 127,5 (д, С4), - 136,8 (с, Сба), 138,9 (д, С2), 139,4 (д, С7), 141,8 (с, С10а), 148,8 (с, СУ). -і МС (ЕЇ) т/2 185(М'-1,15), 184 (М, 100), 183 (М-1, 7). ї» МС вис.розр., т/7, для С4оНаМа обчислене 184,0749; знайдене 184,0747.

Приклад 24 (ав) 20 9-Аміно-4-метокситридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (195) а

ГФ) отв ка З 1т1Ь

Слідуючи тому ж способу, що і для 19а, змішують 115 (бОмг, 0,27ммоль), НМО5 А (ЗОмл), 2,6-лутидин (15мл) бо 1 ТМЗСЇ (Збмкл, 0,27ммоль). Час реакції 15 годин. Додають ТМ (12мкл, О,Обммоль) і через суміш барботують

МН» протягом 15хв. при 020.

Час реакції в стальному автоклаві 8 годин, нагрівання при 1502С (бОф/д?). Розчинник випаровують і сирий залишок очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі» і Меон (99/1) дає 196 (1Змг, 2295), іелюювання сумішшю СНеСІі» і Меон (95/5) дає 115 (Омг, 1596). 65 З 236

До розчину 23Ь (200мг, О,54ммоль) в ТГФ (25мл) при 02С краплями додають заздалегідь одержаний зелений розчин Ма в нафталіні в ТГФ (1,4Змл, 0,54ммоль). Розчин перемішують протягом 20хв. при кімнатній температурі, додають краплями Ма в нафталіні в ТГФ (7 ,2мл, 2,7Оммоль) і суміш перемішують протягом 15хв.

Розчинник видаляють і сирий залишок розчиняють в АСОЕЇї. Органічний розчин три рази екстрагують 4н НОЇ.

Водні шари об'єднують, підлуговують МаНнСоО» і екстрагують СНоСіІ». Органічний розчин сушать і упарюють, і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі» і Меон (95/5) дає 1965 (27мг, 23905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІзАСОЗОЮ, З00МГЦ) 5 4,01 (с, ЗН, Ме), 6,45 (с, ІН, Н5), 6,61 (д, 7 6,6, 1Н, Нв), 6,75 (д,

У 5,6, 1Н, НЗ), 7,14 (д, У 6,6, 1Н, Н7), 8,18 (д, У 5,6, 1Н, НІ). 1ЗС-ЯМР (СОСІзАСОЗОО, 75МГцЦ) 5 55,6 (кв., Ме), 87,5 (д, С5), 100,6 (д, Сб), 102,2 (д, С3), 114,3 (с,

Сда), 134,4 (с, Сба), 136,0 (д, С2), 141,7 (д, С7), 142,8 (с, С 10а), 149,0 (с, С9), 158,8 (с, С4).

МС (ЕЇ) т/2 215 (Мт, 7), 214 (М, 36), 213 (М-1, 6), 199 (М-Ме, 36), 57 (100). (ЕБ'Ю т/2 216 (Мн2, 20), 215 (М--1, 100).

Приклад 25 9-Ацетиламінопіридо/3,27:4,5|піроло|1 2-С|піримідин шо

До розчину 19а (250мг, 1,3бммоль) в ТГФ (20мл) додають оцтовий ангідрид (200мкл, 2,04ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в

СНоСІ». Розчин промивають насиченим водн. розчином МанНсСоО». Органічний шар сушать і упарюють. Сирий залишок очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі» і Меон (99/1) дає с ов З-ацетиламшогаридої/3274,5|піроло|1,2-с|піримідин (225мг, 7596) у вигляді коричнювато-жовтої твердої речовини. о

Т.пл. 160-16122 (СНоСіг/гексан).

ІЧ (КВг) у 3150 (т, МН), 1708 (в, С-О), 1626 (т, МСО), 1574 (т, С-М), 1372 (т, ОМ), 1269 (т). "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,63 (с, ЗН, Ме), 6,53 (с, ІН, Н5Б), 6,97 (д, У 6,6, 1Н, НЄ), 7,41 (дд, У 801 «2 4,8,1Н, НЗ), 7,51 (д, У 6,6, 1Н, Н7), 8,10 (дд, У 8,0 і 1,5, 1Н, НА), 8,41 (дд, У4,81і 1,5, 1Н, Н2). о

ІЗС-ЯМР (СОСІї, 75МГЦ) 5 26,2 (кв., Ме), 90,5 (д, С5), 107,2 (д, Сб), 119,6 (д, С3), 122,8 (с, Сда), 128,4 (д, С4), 136,0 (с, Сба), 136,5 (д, С2), 139,6 (д, С7), 141,3 (с, С10а), 142,3 (с, С9), 170,0 (с, СО). З

МС (ЕЇ) т/2 227 (Мт, 3), 226 (М, 18), 184 (М-Ас, 100). -

МС вис.розр., т/7, для С12Н410М4О обчислено 226,0855; знайдене 226,0852.

Елементи, аналіз: для С 42Н40М.О обчислено: С (63,71), Н (4,46), М (24,77); знайдено: С (63,65), Н - (4,59), М (24,80).

Приклад 26 9-Ацетиламіно-4-метоксипіридо|3,274,5|піроло|1,2-с|піримідин « ран о 75 До розчину 196 (1бмг, О0,О08ммоль) в ТГФ (2мл) додають оцтовий ангідрид (1Омкл, О,О05ммоль) і суміш ї перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в - І СНоЬСІ». Розчин промивають насиченим водн. розчином МанНсСО»з. Органічний шар сушать і упарюють. 9-Ацетиламіно-4-метоксипіридоЇ3'2":4,5Іпіроло|(1,2-с|Іпіримідин (17мг, 9595) одержують без якого-небудь е додаткового очищення. («в) 50 "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 2,60 (с, ЗН, Ме), 4,07 (с, ЗН, Ме), 6,60 (с, 1Н, Н5Б), 6,82 (д, 9 5,7, 1Н, НЗ), оз 6,96 (д, У 6,6, 1Н, Нб), 7,47 (д, У 6,6,1Н, Н7), 8,29 (д, У 5,7,1Н, НІ).

ЗС-ЯМР (ДМСО-49, 75МГц) 26,3 (кв., Ме), 55,8 (кв., Ме), 88,1 (д, С5), 100,7 (д, Сб), 107,7 (д, СЗ3), 114,1 (с, Саа), 134,5 (с, Сба), 135,9 (д, С2), 142,1 (д, С7), 159,5 (с, С4), 170,1 (с, СО).

МС (ЕБ5) т/2 258 (Мн2, 30), 257 (М'-1, 100).

Приклад 27 (Ф, 9-Ацетиламіно-5-йодпіридо!/3,274,5|піроло|1,2-сІпіримідин (20а) жа м

До охолодженого (022) розчину 9-ацетиламінопіридо/32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (10Омг, О44ммоль) в

СНьЬСІ» (20мл) додають порціями МІЗ (10Омг, 0О,44ммоль). Суміш перемішують протягом 15хв. Розчин бо розбавляють СН Сі» (5Омл) і двічі промивають водою. Органічний шар сушать і упарюють, і одержують 20а

(142мг, 93965) у вигляді коричнювато-жовтої речовини.

Т.пл. 163-1642С (різн.), (СНоСі/гексан).

ІЧ (КВг) у 3050 (т, МН), 1694 (т, С-О), 1573 (т, С-М), 1372 (т, С-М), 1307 (т). "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) 5 2,63 (с, ЗН, Ме), 6,94 (д, 7 64, ІН, НЄ), 7,47 (дд, У 8,2 і 4,8, ІН, НЗ), 7,61 (д, У 6,4, 1Н, Н7), 7,93 (дд, У 8,2 і 1,6, 1Н, Н4), 8,40 (дд, 7У4,81 1,6, 1Н, НІ).

ІЗС-ЯМР (СОС, 75МГц) 5 26,4 (кв., Ме), 46,7 (с, С5), 107,0 (д, Сб), 120,6 (д, С3), 125,2 (с, Сда), 128,8 (д, С4), 136,9 (с, Сба), 138,6 (д, С7), 140,9 (д, С2), 141,5 (с, С 10а), 142,7 (с, СУ), 170,2 (с, СО).

МС (ЕЇ) т/2 353 (Мт, 3), 352 (М, 22), 310 (М-Ас, 100).

МС вис.розр., т/72, для С12НоЇМАО обчислено 351,9821; знайдене 351,9821.

Елементи, аналіз: для С 12НоЇМАО обчислено: С (40,93), Н (2,58), М (15,91); знайдено: С (40,91), Н (2,64),

М (15,79).

Приклад 28

ІЙ 9-Ацетиламіно-5-йод-4-метоксипіридоїЇ3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (205) ку ше 20 що

До охолодженого (0922) розчину 9-ацетиламіно-4-метоксипіридо/3'2"4,5|-піроло|1,2-с|Іпіримідину (2Омг, 0,078ммоль) в СНьЬСІ» (15мл) додають порціями МІЗ (18мг, О0,078ммоль). Суміш перемішують протягом 15хв.

Розчин розбавляють СНоСІі» (5Омл) і двічі промивають водою. Органічний шар сушать і упарюють, і одержують 20ь (27мг, 9395). сч » "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5 2,61 (с, ЗН, Ме), 4,08 (с, ЗН, Ме), 6,84 (д, У 5,7, 1Н, НЗ), 6,97 (д, У 6,6, (о) 1Н, НЄ), 7,57 (д, У 6,6, 1Н, Н7), 8,31 (д, У 5,7, 1Н, НІ).

ІЗС-ЯМР (СОСІЗ, 75МГЦ) 5 26,3 (кв., Ме), 55,8 (кв., Ме), 101,2 (д, Сб), 107,7 (д, С3), 114,1 (с, Сда), 133,5 (с, Сба), 137,7 (д, С2), 142,5 (д, С7), 142,6 (с, С10а), 151,8 (с, С9), 170,4 (с, С4), 176,8 (с, СО). ав! 30 МС (ЕВ т/: 384 (М2,15), 383 (М--1, 100), 192 (М227, 50), 191 (М--127, 22). о

Приклад 29 9-Аміно-5-(2-метансульфанілпіримідин-4-іл)піридоЇ3,2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (21) іч 9-ацетиламіно-5-(2-метансульфанілпіримідин-4-іл)піридо|3,274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин м 35 цен ив знай Я. «вд: М чада « :з» Розчин 20а (13Омг, О,37ммоль), 2-метансульфеніл-4-триметилстанілпіримідину (9Змг, 1,1О0ммоль), Разхава)з (7бмг, О,07ммоль), РРНз (ЗО9мг, 0,15ммоль), ГІС! (47мг, 1,1Оммоль) і Си! (14мг, 0,07ммоль) в діоксані (1Омл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1,5 годин. Органічний розчинник видаляють і одержане масло - розчиняють в СНоСі». Органічний розчин екстрагують чотири рази 4н НОЇ і водний розчин підлуговують твердим

Ма»СОз. Водний розчин екстрагують СНоСі». Органічний шар упарюють і залишок очищають колонковою -і флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю сн 2Сі2 і меон (99/11) дає ї» 9-ацетиламіно-5-(2-метансульфенілпіримідин-4-іл)піридо|327:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (21мг, 1690) у вигляді жовтої твердої речовини і сумішшю СНоСі» і МеонН (95/5) дає 21 (ЗОмг, 2695) у вигляді жовтої твердої речовини. (ав) 20 Розчин 9-ацетиламіно-5-(2-метансульфенілпіримідин-4-іл)-піридо/327:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (15мг, о 0,04З3ммоль) в б5н НСІ/Меон (бмл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1 години. Розчинник видаляють і залишок розчиняють в насиченому водн. розчині Ма 2СО3. Розчин екстрагують СНоСі». Органічний розчинник випаровують і одержують 21 (12мг, 9096).

Коли взаємодію повторюють і проводять обробку НСІ/Меон безпосередньо перед очищенням колонковою флеш-хроматографією, одержують 21 (4595) як єдиний продукт реакції.

ГФ) 9-Аміно-5-(2-метансульфенілпіримідин-4-іл)піридо|327:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (21)

ГФ Т.пл. 223-22420 (СНоСіо/гексан).

ІЧ (КВг) у 3390 (т, МН), 1632 (т, ОС), 1557 (т, ОМ), 1517 (т), 1464 (т, С-М), 1265 (т). во 7ТН-ЯМР (СОС, ЗООМГц) 5 2,68 (с, ЗН, Ме), 7,33 (д, У 54, 1Н, Н5), 7,49 (дд, У 8,4 і 4,8, 1Н, НЗ), 7,58 (д, У 6,6, 1Н, Н7), 7,68 (д, У 6,6, 1Н, НЄ), 8,40 (дд, У 4,8 і 1,6, 1Н, Н2), 8.48 (д, 7 54, 1Н, НЄ), 8,73 (дд, 78,4 і 1,6, 1Н, На). 1ЗС-ЯМР (СОС, 5ОМГЦ) 5 14,4 (кв., Меб8), 100,3 (с, С5), 102,1 (д, Сб), 112,6 (д, С5), 120,7 (д, С3), 122,0 (с, Саа), 128,6 (д, С4), 138,7 (с, Сба), 140,3 (д, С2), 142,1 (с, Ст10ба), 143,4 (д, С7), 149,8 (с, С9), 65 156,5 (д, Сб), 161,2 (с, С4), 172,3 (с, С2.

МС (ЕЇ) т/2 309 (М.-1, 7), 308 (М", 33).

МС вис.розр., т/72, для Сі1БНІ»МеЗ обчислене 308,0844; знайдене 308,0839.

УФ (Меон) ух, 217 (16,324), 252 (21,415), 400 (11,692). 9-Ацетиламіно-5-(2-метансульфенілпіримідин-4-іл)піридо|3,2":4,5|-піроло|1,2-с|Іпіримідин.

Т.пл. 1600-1622 (СНоСіо/гексан).

ІЧ (КВг) у 1704 (в, С-О), 1620 (т, С-С), 1556 (т), 1536 (т, С-М), 1517 (т), 1502 (т), 1476 (т, С-М), 1265 (т). 7 Н-ЯМР (СОСІ5, 200МГЦ) 5 2,67 (с, ЗН, Ме), 2,69 (с, ЗН, Мев), 7,36 (д, У 5,2, 1Н, Н5Б.), 7,58 (дд, У 82 і 48, 1Н, нНЗ), 7,83 (д, У 6,6, 71Н, Н7), 7,93 (д, 7 6,6, 1Н, Нб), 8,52 (дд, У 4,8 і 1,4, л1Н, Н2), 8,54 (д, 9 5,2, 1Н, НЄ), 8,77 (дд, у 8,21 1,41 Н, На).

ІЗС-ЯМР (СОСІЗ, 75МГЦ) 5 14,4 (кв., Меб5), 26,4 (кв., Ме), 104,5 (с, С5), 107,4 (д, Сб), 113,0 (д, СБ), 121,1 (д, С3), 121,6 (с, С4а), 129,5 (д, С4), 137,7 (с, Сба), 141,0 (д, С2), 141,1 (д, С7), 142,5 (с, С10а), 143,3 (с, СОУ), 156,8 (д, Сб), 160,7 (с, СА), 170,2 (с, С2), 172,7 (с, СО).

МС (ЕЇ) т/2 351 (М-нт1, 3), 350 (М, 33), 308 (М-Ас, 100).

МС вис.розр., т/72, для С47Н414АМ6О5 обчислене 350,0949; знайдене 350,0940. т5 УФ (МеонН) 7, 255 (25,480), 400 (17,710).

Приклад 30 9-Аміно-5-(2-метансульфінілпіримідин-4-іл)піридо/327:4,5|піроло|1,2-с|піримідин (р щем, ше ді

До охолодженого (022) розчину 21 (20мг, 0,07ммоль) в СНЬСІ» (бмл) додають м-СРВА (З2мг, О,1Зммоль). (о)

Суміш перемішують протягом ЗОхв. Додають насичений водн. розчин Ма 25203 (мл) і суміш підлуговують насиченим водн. розчином Ма»СОз. Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують СН Сі». Органічні розчини об'єднують, сушать і упарюють, і одержують (ду зо 9-аміно-5-(2-метансульфінілпіримідин-4-іл)піридо/32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (2Омг, 9096).

ІЧ (КВг) у 3388 (т, МН), 1635 (т, С-С), 1569 (т), 1519 (т, С-М), 1467 (т), 1267 (5, 5-0). о "Н-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 3,03 (с, ЗН, Ме), 7,53 (дд, У 8,2 їі 4,8, 1Н, НЗ), 7,63-7,78 (м, ЗН, Н7, НЄ і «І

НУ), 8,42 (дд, 7У4,811,4, 1Н, Н2), 8,73 (д, У 5,4, 1Н, НЄ), 8,84 (дд, У 8,2 і 1,4, 1Н, На).

ІЗС-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 40,3 (кв., Ме), 99,5 (с, С5), 102,2 (д, Сб), 116,5 (д, С5), 121,3 (д, СЗ3), ї- 121,9 (с, Сда), 129,1 (д, С4), 140,0 (с, СБа), 140,8 (д, С2), 143,8 (с, Ст1ба), 144,6 (д, С7), 150,0 (с, СУ), ї- 157,3 (д, Сб), 162,6 (с, С), 163,5 (с, С2.

МС (ЕЇ) т/2 324 (М, 47), 261 (М-50Ме, 100); (Е5'Ю) т/2 326 (М-2,20), 325 (М--1, 100).

Приклад 31 « 9-Аміно-5-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)піридоЇ3,2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин - -1 ЕТ

Спосіб А ве До розчину 9-аміно-5-(2-метансульфінілпіримідин-4-іл)піридо-(3,274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (5Омг, о 20 0,16ммоль) в СНоСі» (15мл) при кімнатній температурі додають м-СРВА (88мг, 0,З3бммоль). Суміш перемішують протягом 2 година. Додають насичений водн. розчин Ма 252О3 (1мл) і суміш підлуговують насиченим водн. ме, розчином Ма»СОз. Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують СНоСі». Органічні розчини об'єднують і упарюють, і одержують 9-аміно-5-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)піридоЇ32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (5Омг, 9195) у вигляді світло-оранжевої твердої речовини.

Спосіб В

ГФ) До розчину 21 (200мг, 0,б5ммоль) в СНЬоСІ 5 (ЗОмл) додають м-СРВА (32Омг, 1,30ммоль). Суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Додають насичений водн. розчин Ма 25203 (Бмл) і суміш де підлуговують насиченим водн. розчином Ма»СОз. Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують СНосСі».

Органічні розчини об'єднують, сушать і упарюють, і одержують 60 9-аміно-5-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)піридої3',2":4,5|піроло|1,2-с|гримідин (201мг, 9195).

Т.пл. 118-18960СН»Сі/гексан).

ІЧ (плівка) у 3340 (т, МН), 1569 (т, С-С), 1517 (т), 1462 (т), 1262 (в, 5505). "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,41 (с, ЗН, Ме), 7,56 (дд, / 81 і 4,8, 1Н, НЗ), 7,69 (д, У 6,6, 1Н, Н7), 7,78 в5 (д, у 5,7, 1Н, Н5), 7,80 (д, 9.66, 1Н, НЄ), 844 (дд, У 4,8 і 1,5, 1Н, Н2), 8,75 (д, у 5,7, 1Н, НЄ), 8,84 (дд, У 8,1 і 1,5, 1Н, НІ).

1ЗС-ЯМР (ДМСО-а5, 5ОМГц) 5 39,8 (кв., Ме), 97,4 (с, С5), 101,0 (д, Сб), 118,4 (д, С51), 121,0 (с, Сда), 121,2 (д, С3), 128,6 (д, С4), 130,3 (с, Сба), 140,5 (д, С2), 143,3 (с, Стба), 146,8 (д, С7), 149,9 (с, С9), 157,5 (д, С61), 161,5 (с, С4), 165,2 (с, С2.

МС (СІ, МНа) т/2 342 (М.н2, 6), 341 (Мт, 20), 340 (М, 100), 309 (М-О», 5), 263 (М-505Ме, 25).

МС вис.розр., т/7, для Сі1БНІ»М3025 обчислене 340,0742; знайдене 340,0740.

Приклад 32 9-Аміно-5-(2-амінопіримідин-4-іл)піридоЇ3',2"74,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (5а) 70 М шо

Б

Спосіб А

Розчин 9-аміно-5-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)піридо/3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (25мг,

О,б4ммоль) в діоксані (Змл) і 2395 водн. розчин МН» (5мл) нагрівають в запаяній пробірці при 802 протягом 6

Годин. Суміш охолоджують і розчинник видаляють. Залишок розчиняють в насиченим водн. розчині Ма 2СО»5 і розчин декілька разів екстрагують СНоСі». Органічні шари сушать і упарюють. Сиру речовину очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН »сСіо і Меон (97/3) дає ба (18мг, 9095) у вигляді жовтої твердої речовини.

Спосіб В сч

Розчин 20а (12Омг, 0,Збммоль), 27 (200мг, 0,72ммоль), Разх(авра)з (75мг О,Обммоль), РР» (З5мг, 0,14ммоль),

ПІСІ (42мг, 1,10ммоль) і Си! (12мг, 0,О0бммоль) в діоксані (4мл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом (о) 1,5 годин. Органічний розчинник видаляють і одержане масло розчиняють і кип'ятять із зворотнім холодильником в НСІ/Меон протягом 1 години. Розчинник випаровують і залишок розчиняють в СН 5Сі». Органічний розчин екстрагують чотири рази 4н НСЇІ і водний розчин підлуговують твердим Ма»СОз. Водний розчин екстрагують о зо СНоСіІ». Після випаровування розчинника суміш очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СНеосСі» і меон (95/5) дає 5а (5Омг, 5495) у вигляді жовтої твердої речовини. о

Т.пл. 1600-1622 (СНоСіо/гексан). «т

ІЧ (плівка) у 3332 (т, МН), 1632 (т, С-С), 1574 (т, С-М), 1454 (т, С-М), 1262 (т). 7"Н-МмМЕ (ДМСО-а5, 500МГц) 5 6,63 (ушир., 2Н, 2'МН»), 7,12 (д, У 5,5, 1Н, Н), 7,64 (д, У 80 їі 44, 1Н, т

НЗ), 7,70 (д, У 6,6, 1Н, НО), 7,76 (д, У 6,6, 71Н, НЄ), 8,29 (д, 7 5,5, ІН, НЄ), 8,51 (дд, У 4А і 14, ІН, ї-

Н2), 8,52 (ушир., 1Н, 9МН), 8,99 (дд, у 8,0 і 1,4, 1Н, На), 9,35 (ушир, 1Н, 9МН). 136-ММЕ (ДМСО-а5, 5ОМГЦ) 5 99,5 (с, С5), 101,7 (д, Сб), 106,8 (д, С5), 120,7 (д, С3), 121,6 (с, Са), 129,1 (д, С4), 138,2 (с, Сба), 140,1 (д, С2), 142,8 (с, Ст1Оа), 143,8 (д, С7), 149,7 (с, С9), 158,0 (д, Сб), « 161,4 (с, С4), 163,5 (с, С2.

МС (ЕБЮ т/2 279 (Мн2, 20), 278 (М--1, 100), 277 (МУ, 10). З с МС вис.розр, т/27, для Сі4БН4І4М7 обчислене 277,1075; знайдене 277,1071. "» УФ (МеонН) 225 (36,010), 250 (34,126), 350 (20,942), 400 (26,481). " Приклад 33 9-Аміно-5-(2-амінопіримідин-4-іл)піридоЇ3'.2"4.5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (565) - 7 нн» - ви ев

Слідують тому ж способу, що для 5а (спосіб В). Суміш 205 (2бмг, 0,07ммоль), 27 (3З2мг, 0,11ммоль), Разава) з (15мг, О,014ммоль), РРНз (7мг, 0,028ммоль), ГІС! (9мг, О0,21ммоль) і Си! (Змг, О,014ммоль) в діоксані (Змл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1 години. Після очищення колонковою флеш-хроматографією о одержують 565 (8мг, 3890). 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5 4,03 (с, ЗН, Ме), 6,90 (д, У 5,4, 1Н, НЗ), 7,08 (д, У 5,4, 1Н, НВ), 7,50 (д, У о 5,4, 1Н, Н7), 7,54 (д, У 5,0, 1Н, Н5О» 8,28 (д, У 5,4, 1Н, Н2), 8,47 (д, У 5,0, 1Н, НЄ).

МС (ЕБЮ т/з 308 (МАТ, 100), 307 (М, 20). 60 Приклад 34 9-Тозиламіно-б-тетрагідропіраноксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (228) б5

Розчин За (235мг, 0,88ммоль) і ОІРЕА (505мкл, 1,98ммоль) в СНосСіо (20мл) поступово додають до розчину

Т8вМСсСІ» (250мг, 0,99ммоль) в СНьсСіІ» (20мл). Розчин перемішують протягом ЗОхв. і промивають водою.

Органічний розчин сушать, фільтрують і упарюють, і одержують сирий продукт реакції, який очищають 70 колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю ОСМ і Меон (99/1) дає 22а (235мг, 6095) у вигляді світло-оранжевої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 3312 (т, МН), 1639 (в, М-С), 1472 (т, С-М), 1277 (т, СО). "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ) 5 1,40-1,80 (м, 6Н, НУ, НА і Н5), 2,38 (с, ЗН, Ме), 3,45-4,00 (м, 4Н, Н?7 і /5 НЄ), 4,65 і 4,95 (ушир.т, 1ТН, Н2), 5,02 і 5,05 (ушир.т, 1Н, НЄ), 6,59 і 6,61 (с, 1Н, Н5), 7,20 їі 7,21 (дд,

У тв і48, 1Н, НЗ), 7,27 (д, У 84, 2Н, Т58), 7,84 і 7,85 (дд, У 7,8 і 1,5, 1Н, НЯ), 8,12 (д, 98/4, 2Н, Тв), 8,40 (ушир., 1Н, МН), 8,50 і 8,52 (дд, У 4,8 і 1,5, 1Н, Н2).

ЗС-ЯМР (СОС, 5ОМГЦ) 5 18,7 і 191 (т, С4), 21,5 (кв, Тв), 25,2 і 25,3 (т, С5), 299 і 303 (т,

С3), 43,1 ії 44,7 (т, Сб), 62,2 і 62,5 (т, С7), 62,6 і 63,8 (д, Сб), 95,7 і 96,8 (д, С2), 104,1 і 105,5 2о (д, С5), 119,2 (д, ССЗ), 121,5 (с, С4а), 126,4 (д, Т8), 129,2 (д, Т8), 129,2 (д, С4), 131,9 ї 134,7 (с, Свба), 140,0 і 142,5 (с, С10а), 145,6 і 145,9 (д, С2), 148,1 (с,С9).

МС (ЕЇ) т/2 440 (М, 1), 376 (М-505, 19).

Приклад 35 4-Метокси-9-тозиламіно-б-тетрагідропіраноксипіридо/3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (2265) с -к о зо "шк. о

Слідуючи методології для 22а, з 95 (1г, З,44ммоль), ОІРЕА (1,9мл, 7,58ммоль) і ТеМСсСІ» (952мг, З,/8мМмоль) одержують сполуку 225 (1,05г, 65905) у вигляді світло-оранжевої твердої речовини. М "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ) 5 1,40-1,80 (м, 6Н, НУ, НА і Н5), 2,38 (с, ЗН, Ме), 3,45-3,95 (м, 4Н, Н7 ії

НЄ), 3,97 (с, ЗН, Ме), 4,62 і 4,95 (ушир.т, ІН, Н2), 5,01 (м, 1Н, НЄ), 6,69 (м, 1Н, НЗ ї Н5Б), 7,26 (д, 9 м 8,4, 2Н, Т5), 8,10 (д, У 8,4, 2Н, Тв8), 8,41 і 8,42 (д, У 5,8, 1Н, НІ).

ІЗС-ЯМР (СОСІї, 5ОМГЦ) 5 18,5 і 19,3 (т, С4), 21,6 (кв., Тв), 25,2 і 25,3 (т, С5), 300 ї 302 (т,

С3), 43,3 і 44,9 (т, Сб), 55,6 (кв., Ме), 61,9. 62,3 (т, С7), 62,7 і 63,5 (д, Сб), 95,5 і 964 (д, С2), 101,3 (д, С3), 101,5 і 102,9 (д, С5), 126,2 (с, Са4а), 126,5 (д, Тв), 129,2 (д, Тв), 129,3 і 129,5 (с, Сб5а), « 132,2 (с, Т8), 142,5 (с, С10а), 147,6 і 147,9 (д, С2), 159,7 (с, С9). в с Приклад 36 з» 4-Хлор-9-тозиламіно-б-тетрагідропіраноксипіридо/32"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (2265) щі Бе

Е й й С й пи Слідуючи методології для 22а, з Ус (175мг, О,59ммоль), СІРЕА (225мкл, 1,30ммоль) і Т8МСсІ о (164мг, о 0700 0,6Б5ммоль) одержують сполуку 22с (165мг, 6096).

ІЧ (плівка) у 3309 (т, МН), 1634 (в, МАС), 1471 (т, С-М), 1358 (т, 505), 1280 (т, СО). с "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГЦ) 5 1,40-1,80 (м, 6Н, НУ, НА і Н5), 2,38 (с, ЗН, Ме), 3,45-3,95 (м, 4Н, Н?7 і

НЄ), 4,65 і 4,95 (м, ІН, Н2), 5,01 (М, 1Н, НЄ), 6,71 ї 6,72 (с, ІН, Н5), 7,24 ї 7,25 (д, У 54, 1Н, НЗ), 7,27 (д, У 8,0, 2Н, Тв5), 8,10 (д, У 8,4, 2Н, Тв), 8,39 і 8,41 (д, у) 4,8, 1Н, Н2) 8,48 (ушир., 1Н, МН).

ЗС-ЯМР (СОС, 5ОМГЦ) 5 18,8 і 191 (т, С2), 21,6 (кв, Тв), 25,2 і 25,3 (т, С5), 300 і 303 (т, (Ф. С3), 43,1 1 44,7 (т, Сб), 62,51 62,6 (т, С7), 63,3 і 636 (д, Сб), 95,8 і 96,8 (д, С2), 101,9. ї 103,2 (д, ко С5), 119,3 (д, С3), 127,3 (с, Са4а), 126,4 (д, Тв), 129,2 (д, Т8), 132,2 (с, Тв), 135,5 і 136,4 (с, Сб5Ба), 139,8 (с, Тв), 142,6 (с, С10а), 145,8 і 146,2 (д,С2), 147,9 і 148,1 (с, С9). во МС (ЕЇ) т/2 475 (М, 1), 410 (М-505, 20).

Приклад 37 9-Тозиламіно-6-гідрокситридо|32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин б5

Розчиняють 22а (210мг, 0,48ммоль) в СН Сі» (25мл), додають 4н соляну кислоту (25мл), і суміш енергійно перемішують протягом 20хв. Розчин підлуговують і відділяють органічний розчин. Водний шар двічі екстрагують

СНьоСІ». Органічні розчини об'єднують і упарюють, і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією.

Елюювання сумішшю і Меон (95/5) дає 9-тозиламіно-б-гідроксипіридо/3'2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (1бОмг, то 9590) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

ІЧ (плівка) у 3315 (т, МН), 1624 (в, С-М), 1473 (в, М-С), 1276 (т, ЗО»), 1135 (т, СО). "Н-ЯМР (СОСІ, ЗООМГц) 5 2,35 (с, ЗН, Ме), 3,50 (м, ІН, Н7), 3,75 (м, 1Н, Н7), 5,04 (ушир., 1Н, НО), 6,55 (с, ІН, Н5), 7,00 (дд, У 7,8 і 4,8, 1Н, НЗ), 7,24 (д, У 84, 2Н, Т8), 7,71, (дд, У 7,8 і 1,5, 1Н, На), 75. 8,03 (д, У 8,4, 2Н, Т8), 8,27 (дд, У 4,8 і 1,5, 1Н, Н2), 8,42 (ушир., 1Н, МН).

ІЗС-ЯМР (СОС, 75МГЦ) 5 21,5 (кв., Ме), 45,8 (т, С7), 60,4 (д, Сб), 101,7 (д, С5), 103,7 (д, С3), 119,1 (д, С4), 122,2 (с, Саа), 126,5 (д, Тв), 129,2 (д, Тв), 129,4 (д, С4), 136,7 (с, Сба), 139,6 (с, Тв), 142,7 (с, С 10а), 144,9 (д, С2), 147,5 (с, Тв), 148,5 (с, С9).

МС (ЕЇ) т/2 357 (Мт, 1), 356 (М, 3), 338 (М-Н-О, 2), 292 (М-50», 18).

Приклад 38 4-Метокси-9-тозиламіно-6-гідроксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|піримідин где х

Слідуючи методології одержання попередньої сполуки, з 225 (1,05г, 2,2З3ммоль) одержують сполуку 4-метокси-9-тозиламіно-б-гідроксипіридо-|3274,5|піроло|1,2-с|піримідин (819мг, 9596) у вигляді о світло-жовтої твердої речовини. ав

ІЧ (плівка) у 3317 (т, МН), 1627 (в, САМ), 1475 (8, М-С), 1293 (т, ЗО»), 1139 (т, СО). 7ТН-ЯМР (СОСІз, 200МГц) 5 2,35 (с, ЗН, Ме), 3,50 (м, 1Н, Н7), 3,75 (м, ІН, Н7), 3,85 (с, ЗН, Ме), 5,02 т (ушир., 1Н, НЄ), 6,43 (д, У 5,4, 1Н, НЗ), 6,52 (с, ІН, Н5Б), 7,24 (д, У 8,0, 2Н, Т5), 8,04 (д, У 8,0, 2Н, Тв), ї- 8,09 (д, У 5,4, 1Н, Н2), 8,41 (ушир., 1Н, МН). їм

ЗС-ЯМР (СОСІЗ, 5ОМГцЦ) 5 21,5 (кв., Ме), 45,9 (т, С7), 55,6 (кв., Ме), 60,1 (д, Сб), 100,8 (д, СЗ), 101,4 (д, С5), 112,1 (с, Са4а), 126,5 (д, Тв), 129,3 (д, Тв), 134,3 (с, СбБа), 139,6 (с, Тв), 142,7 (с, С1Оа), 146,7 (д, С2), 148,6 (с, С9), 159,6 (с, С4).

Приклад 39 « 4-Хлор-9-тозиламіно-б-гідроксипіридо/32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин шщ с Її а в "рн, -і Слідуючи способу одержання попередньої сполуки, з 22с (50мг, 0,11ммоль) одержують сполуки -1 4-хлор-9-тозиламіно-б-гідроксипіридоЇ32"7:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (З37мг, 90965).

ІЧ (плівка) у 3316 (т, МН), 1632 (в, САМ), 1472 (в, М-С), 1277 (т, ЗО»), 1082 (т, СО). те "Н-ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5 2,35 (с, ЗН, Ме), 3,56 (уширд, / 13,6, ІН, Н7), 3,80 (дт, У 13,6 ї 2,6, 1Н, ав! 20 НІ), 4,80 (ушир., ІН, ОН), 5,10 (ушир., 1Н, НЄ), 6,61 (с, 1Н, Н5Б), 7,04 (д, У 5,0, 1Н, НЗ), 7,24 (д, У 82, 2Н, Тв), 8,03 (д, У 8,2, 2Н, Тв), 8,16 (д, У 5,0, 1Н, Н2), 8,46 (ушир., 1Н, МН). о 1ЗС-ЯМР (СОСІї, 5ОМГц) 5 21,6 (кв., Ме), 45,7 (т, С7), 60,4 (д, Сб), 101,5 (д, С5), 119,2 (д, С3), 121,4 (с, Са4а), 126,5 (д, Тв), 129,3 (д, Тв), 131,0 (с, Тв), 136,5 (с, Сба), 137,4 (с, Тв), 142,8 (с, С 10а), 1452 (д, С2), 148,3 (с, С9).

МС (ЕЇ) т/2 392 (З'С1М", 2), 390 (5С1М", 6), 328 (5Сс1М-505,10), 326 (5С1М-805,31). (Ф; МС вис.розр., т/7, для С47НІ5СІМаО55 обчислене 390,0553; знайдене 390,0548. ко Приклад 40 9-Тозиламінопіридої3,2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (23За) 9-Тозиламіно-6-гідроксипіридо|3,2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (17Омг, О,48мМмоль) і ТЕА (1З3Змкл, бо 0,9бммоль) розчиняють в СНоСіо (25мл), додають краплями метансульфонілхлорид (З37мкл, 0,48ммоль) і суміш перемішують протягом 20хв. Розчин промивають водою і органічні розчини сушать і упарюють. Сиру суміш очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН»-Сіо і МеОон (98/2) дає 2За (124мг, 7890) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІЧ (КВг) у 3266 (т, МН), 1604 (85, С-М), 1399, 1281 (т, 505). "Н-ЯМР (СО53О0, З0ОМГц) 5 2,35 (с, ЗН, Ме), 6,69 (с, 1Н, Н5Б), 6,73 (д, У 7,8, 1Н, НО), 7,04 (д, У 7,8, 1Н, НІ), 7,91 (д, У 84, 2Н, Т8), 7,44 (дд, У 81 і 51, 71Н, НЗ), 7,99 (д, У 84, 2Н, Т8), 8,15 (д, У 81, 1Н, Не), 8,46 (д, У 5,1, 1Н, НІ).

МС (ЕЇ) т/2 339 (М.-1, 4), 338 (М, 19), 273 (М-505, 100).

МС вис.розр., т/72, для С47Н44М4О025 обчислене 338,0837; знайдене 338,0841.

Приклад 41 4-Метокси-9-тозиламінопіридої3',2"4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (236Б)

Слідуючи способу для 23а, з 4-метокси-9-тозиламіно-6б-гідроксипіридо-І3'274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (170мг, О,48ммоль) одержують сполуку 23ЬБ (124мг, 7895) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ІЧ (КВг) у 3266 (т, МН), 1604 (в, САМ), 1399,1293 (т, 505), 1141. "НА-ЯМР (С0О5О0, ЗООМГЦ) 5 2,35 (с, ЗН, Ме), 4,01 (с, ЗН, Ме), 6,57 (с, ІН, Н5Б), 6,64 (д, 9 7,5, 1Н,

НЄ), 6,93 (д, У 6,0, 1Н, НЗ), 6,98 (д, 9 7,5, 1Н, Н7), 7,30 (д, У 81, 2Н, Т5), 8,00 (д, у 81, 2Н, Тв), 8,30 (д, 76,0, 1Н, Н2). Га

ІЗС-ЯМР (0М50-45, 5ОМГЦ) 5 21,0 (кв., Ме), 55,9 (кв., Ме), 93,0 (д, С5), 101,5 (д, Сб), 102,1 (д, СЗ), (5) 113,9 (с, Саа), 125,9 (д, Тв), 129,3 (д, С2 і Тв), 132,6 (с, Сба), 142,3 (с, СтОа), 143,9 (с, С9), 1451 (д,

СТ), 158,4 (с, С4).

МС вис.розр., т/2, для Сі8Ня6МаО55 обчислене 368,0943; знайдене 368,0941.

Приклад 42 | «в) 4-Хлор-9-тозиламінопіридоїЇ3',2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (23с) о їй « ед м

Слідуючи способу для 23а, з 4-хлор-9-тозиламіно-6-гідроксипіридо-І3,27:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину (165мг, О0,42ммоль) одержують сполуку 23с (104мг, 6690) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. «

ІЧ (КВг) у 3265 (т, МН), 1602 (85, С-М), 1396, 1281 (т, ЗО»), 1141. 50 7"Н-ЯМР (ДМСО-49, 5ОМГц) 5 2,34 (с, ЗН, Ме), 6,80 (с, ІН, Н5Б), 6,84 (д, У 7,8, 1Н, НВ), 7,17 (д, У 7,8, З с 1Н, НО), 7,37 (д, У 7,8,2Н, Т8), 7,58 (д, У 4,8,1Н, НЗ), 8,03 (д, 9 7,8, 2Н, Т8), 7 845 (д, У 4,8, 1Н, Н2), "з 11,20 (ушир., 1Н, МН).

ЗС-ЯМР (ДМСО-аЄ, 5ОМГц) 5 21,0 (кв., Ме), 93,7 (д, С5), 101,3 (д, Сб), 119,9 (д, С3), 122,5 (с, Сда), 125,9 (д, Тв), 126,3 (д, С2), 129,4 (д, Тв), 133,5 (с, Сба), 135,6 (с, Тв), 142,5 (с, СтОа), 143,5 (д, С7), -1 143,8 (с, С9), 145,3 (с, С4).

МС (ЕЇ) т/2 374 (3'С1М, 5), 372 (5С1М", 12), 309 (3'С1М-805, 24), 307 (5С1М-805, 63). і МС вис.розр., т/7, для С47Н413СІМаО»5 обчислене 372,0448; знайдене 372,0444. ї5» Приклад 43 о 50 5-Йод-9-тозиламінопіридої3'2"7:4,5|піроло|1,2-с|піримідин (24а8)

Й

МК о До розчину 23а (10мг, 0,0Зммоль) в СНоСі» (бмл) при -309С додають порціями М-йодсукцинімід (7мг,

О,ОЗммоль) і суміш перемішують протягом 15хв. Розчин промивають водою, і органічні розчини сушать, ко фільтрують і упарюють, і одержують 24а (14мг, 9595) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІЧ (КВг) у 3264 (т, МН), 1599 (т, М-С), 1393 (т, С-М), 1140. 60 "Н-ЯМР (СО3О0, З0ОМГц) 5 2,37 (с, ЗН, Ме), 6,61 (д, 9 7,5, 1Н, Нб), 7,15 (д, У 7,5, 1Н, Н7), 7,34 (д,

У 84, 2Н, Т5), 7,46 (дд, У 7,51 4,8, 1Н, НЗ), 7,81 (дд, У 7,51 1,5, 1ТН, Н4), 8,07 (д, У 8,4, 2Н, Тв), 8,46 (дд, У 4,8 і 1,5, 1Н, НІ).

МС (ЕЇ) т/2 464 (М, 13), 399 (М-505, 32), 338 (М-1,1), 309 (М-Т5, 5), 273 (М-505-Ї, 33), 182(М-Тв8-Ї, 58).

МС вис.розр., т/7, для С47Н4і13ІМаО»5 обчислене 463,9804; знайдене 463,9799. бо Приклад 44

-Йод-4-метокси-9-тозиламінопіридо ІЗ,2" :4,5|піроло|(1,2-с|Іпіримідин (245)

Слідуючи способу для 24а, з 236 (250мг, 0,б6д8ммоль) одержують сполуку 246 (295мг, 9595) у вигляді 70 світло-жовтої твердої речовини.

ІЧ (КВг) у 3259 (т, МН), 1592 (в, С-М), 1293 (т, 802), 1142. "Н-ЯМР (ДМСО-4?У, 200МГц) 5 2,33 (с, ЗН, Ме), 3,97 (с, ЗН, Ме), 6,62 (д, У 7,7, 1Н, НЄ), 7,06 (д, у 5,6, 1Н, НЗ), 7,18 (д, 9 7,7, 1Н, Н7), 7,35 (д, У 8,2, 2Н, Т8), 8,02 (д, У 8,2, 2Н, Т58), 8,40 (д, у 5,6, 1Н,

Н2), 11,15 (ушир., 1Н, МН).

ЗС-ЯМР (ДМСО-а5, 5ОМГЦ) 5 21,0 (кв., Ме), 56,2 (кв., Ме), 102,1 (д, С3), 113,9 (с, С4а), 126,1 (д,

Тв), 129,4 (д, С2 і Тв), 133,9 (с, Са), 142,6 (с, С10а), 143,4 (с,С9), 145,1 (д,С7), 159,0 (с, Са).

МС (ЕЇ) т/2 494 (М, 31), 429 (М-505, 65), 368 (М-І, 12), 339 (М-Т8, 15), 303 (М-505-Ї, 58), 212 (М-Тв-Ї, 100).

МС вис.розр., т/72, для Сі8Ні5ІМаО55 обчислене 493,9909; знайдене 493,9891.

Приклад 45 4-Метокси-9-тозиламіно-5-(2-ацетиламінопіримідин-4-іл)-піридо/|327:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (25) з о

Розчин 246 (295мг, О,бОммоль), 27 (258мг, 0,Уммоль), Раз(авра)з.СНСІЗ (120мг, О,12ммоль), РРНз (бомг, ав 0,24ммоль), ІСІ (74мг, 1,9ммоль) і Си! (2Змг, 0,12ммоль) в діоксані (2бмл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом однієї години. Розчинник випаровують і залишок розчиняють в СН 2Сі». Органічний о розчин екстрагують чотири рази 4н соляною кислотою. Водні розчини об'єднують, підлуговують твердим МаНнНСОз -«ф і екстрагують СНоСі». Органічний розчин упарюють і залишок очищають колонковою флеш-хроматографією.

Елюювання сумішшю СНесСі» і Меон (99/1) дає 236 (ббмг, 2895) і сумішшю СНь»Сіо і Меон (9/1) дає 25 (209мг, - 7195) у вигляді жовтої твердої речовини. ча

ІЧ (КВг) у 3379 (т, МН), 1592 (в, САМ), 1474, 1449, 1422, 1293 (505), 1143. "Н-ЯМР (СОСІї, 200МГц) 5 2,41 (с, ЗН, Ме), 2,47 (с, ЗН, Ме), 4,05 (с, ЗН, Ме), 6,92 (ушир., 1Н, НЗ), 7,31 (д, у 84, 2Н, Т5), 7,46 (ушир.д, 1Н, Нб), 7,60 (д, у 6,6, 71Н, Н7), 7,98 (ушир., 1Н, НУ), 8,12 (д, У « 8,4, 2Н, Тв), 8,38 (ушир., 1Н, Н2), 8,50 (ушир., 1Н, Нб).

МС (ЕБ'Ю т/2 505 (М2, 30), 504 (М-Н1, 100). З с Приклад 46 "» 4-Гідрокси-9-тозиламіно-5-(2-амінопіримідин-4-іл)піридо/327:4.5|піроло|1,2-с|Іпіримідин (26) " под: (я, зо о 50 Розчин 25 (10мг, О0,02ммоль) в НВг (4895) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1Охв. Розчин підлуговують Мансо» і екстрагують СНоСі». Органічний розчин сушать, фільтрують і упарюють, і одержують 26 о (7мг, 7890) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІзАСОВЗОЮ, ЗООМГЦ) 5 2,34 (с, ЗН, Ме), 6,76 (д, У 6,6, 1Н, НВ), 7,03 (д, У 6,6, 1Н, Н5., 7,06 (д, 6,6, 1Н, Н5), 7,23 (д, У 81, 2Н, Тв), 7,65 (д, У 6,6, 71Н, Н7), 8,00 (д, У 8,1,2Н, Тв), 8,01 (д, У 6,6, 1Н,

Нв), 823 (ушир.д, 1Н, Н2). (Ф) МС (ЕК) т/з2 449 (М.--1, 10), 448 (М, 100).

Ге Приклад 47 4-Хлор-2-метансульфонілпіримідин бо Ще

ІДив. Негйегосусіез, 1977, 8, 299). До розчину 4-хлор-2-метан-сульфенілпіримідину (5г, Зіммоль) в СНоСі» 65 (10б0мл) додають м-СРВА (16,12г, 94ммоль) і суміш перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі.

Суміш промивають насиченим водн. розчином Ма»5б»2Оз і водний розчин підлуговують Ма»гСОз. Органічний шар відділяють і водний розчин екстрагують СН 2Сі». Органічні шари об'єднують і упарюють, і одержують 4-хлор-2-метансульфонілпіримідин (5,5г, 9295) у вигляді білої твердої речовини. 7Н-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) 5 3,39 (с, ЗН, Ме), 7,61 (д, У 5,4, 1Н, Н5Б), 8,83 (д, У 5,4,1Н,Нб).

МС (СІ, СНІ) т/г 192 (МУ5СІ", 1), 157 (М-С1,1), 97 (100).

Приклад 48 2-Аміно-4-хлорпіримідин я з

До розчину 4-хлор-2-метансульфонілпіримідину (5г, 2бммоль) в ізо-РГОН (20мл) додають 20905 водн. розчин

МНьз (20мл) і суміш перемішують протягом 20Охв. при кімнатній температурі. Суміш чотири рази екстрагують

СНьоСІ» і видаляють органічний розчинник у вакуумі. Одержують 2-аміно-4-хлорпіримідин (3,Зг, 100905) у вигляді білої твердої речовини. 7Н-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) 5 5,26 (ушир., 2Н, МН»), 6,67 (д, у 5,2, 1Н, Н5Б), 8,17 (д, у 5,2, 1Н, Нв).

МС (СІ, СНІ) т/з 132 (3'С1М-1,33), 131 ('С1М", 2), 130 (5С1М1, 87), 129 (СІМ, 8), 97 (100), 94 (М-С1, 53).

Приклад 49 2-Ацетиламіно-4-хлорпіримідин і 4-хлор-2-діацетиламінопіримідин іа НК сч й 7 віх сзвавно: г: ВН На

Розчин 2-аміно-4-хлорпіримідину (500мг, З,У9ммоль) в оцтовому ангідриді (2Омл) кип'ятять із зворотнім о холодильником протягом ЗОхв. Розчинник видаляють у вакуумі і масло, що залишилося, розчиняють в насиченому водн. розчині Маг2СОз. Водний розчин екстрагують СНоСі». Органічний розчин сушать і упарюють, і о одержують масло, яке очищають колонковою флеш-хроматографією. Елюювання сумішшю СН Сі» і гексану «Ж (2/1) дає 4-хлор-2-діацетиламінопіримідин (122мг, 1695) у вигляді білої твердої речовини і СН Сі» дає 2-ацетиламіно-4-хлорпіримідин (27Омг, 45965) у вигляді білої твердої речовини. т 2-Ацетиламіно-4-хлорпіримідин ч- 7Н-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) 5 2,51 (с, ЗН, Ме), 7,04 (д, у 5,3, 1Н, Н5Б), 8,17 (д, У 5,3, 1Н, Нб). 1З6-ЯМР (СОСІ5, 5БОМГЦ) 5 25,3 (кв., Ме), 116,0 (д, С5), 157,5 (с, С4), 159,2 (д, Сб), 161,8 (с, С2).

МС (ЕВ) т/2 173 (3'С1М, 5), 171 (СМ, 16), 131 (З/С1М-Ас, 32), 129 (З9С1М-Ас, 100). « 4-Хлор-2-діацетиламінопіримідин З7З то 7Н-ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) 5 3,32 (с, Є6Н, 2Ме), 7,45 (д, у 5,2, 1Н, Н5Б), 8,76 (д, 95,2, 1Н, Нб). - 1ЗС-ЯМР (СОСІ5, 5ОМГЦ) 5 26,3 (кв., Ме), 121,2 (д, С5), 160,0 (д, Сб), 163,1 (с, С4), 171,6(0, С2). ,» МС (СІ, СН) т/2 215 (З'С1М, 1), 214 (З'С1М, 3), 213 (СІМ, 1), 212 (СМ, 5), 174 (З'С1М-Ас, 32), 172 (ЗЗС1М-Ас, 100).

Приклад 50 -і 2-Ацетиламіно-4-триметилстанілпіримідин (27) -і На й ге Ж ой зд. о Розчин 2-ацетиламіно-4-хлорпіримідину (17Омг, 1,0ммоль), гексаметилдіолова (40Омкл, 1,8ммоль) і РІ(РР Аз) (40мг, О,О0Зммоль) в діоксані (бмл) кип'ятять із зворотнім холодильником протягом 1 години. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією на нейтральному оксиді алюмінію.

Елюювання сумішшю гексану і АСОКЇ (7/3) дає 27 (24Омг, 80965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 0,36 (с, 9Н, ЗМе), 2,53 (с, ЗН, Ме), 7,13 (д, У 4,8, 1Н, Н5Б), 7,98 (ушир., 1Н,

Ф) МН), 8,35 (д, . 4, 8, 1Н, Нб). іме) 1ЗС-ЯМР (СОСІ5, 75МГЦ) 5 -9,5 (кв., ЗМе), 25,3 (кв., Ме), 124,4 (д, СБ), 154,7 (д, Сб).

МС (ЕЕ) т/х2х 300 (798пМ, 1), 285 (б5пМ-Ме, 34) 270 ("о8пМ-2Ме, 1), 255 ("О8пМ-3Ме, 6), 244 60 (7?705пМ-3Ме-Ас, 30), 136 (М-ЗпМез, 100).

Claims (19)

1. Формула винаходу 65 1. Сполука формули (І)

   шийки КЕ уевитвияе ЕР їх хі А де В" являє собою ароматичний замісник, вибраний з ароматичного циклу із 4-10 циклічними атомами, який може бути конденсованим і може містити один або декілька гетероатомів, і В? являє собою водень або замісник, коли пунктирна лінія відсутня, або К 2 відсутній, коли пунктирна лінія представляє зв'язок, і утворюється подвійний зв'язок між азотом, до якого приєднаний К 2,і вуглецем, до якого приєднаний КЗ; ВЗ являє собою оксогрупу -О, коли пунктирна лінія відсутня, або являє собою замісник, коли пунктирна лінія представляє зв'язок, і утворюється подвійний зв'язок між азотом, до якого приєднаний Кк 2, і вуглецем, до якого приєднаний КУ; В" являє собою водень; і фармацевтично прийнятна сіль, замісник являє собою ОН, ОК, ЗН, ЗК, ОК, МН 5, МНК, МК)», МНСОК, МЩ(СОК), МНЗОЖ, (ОК, СОН, СОЖ, С.4-Сіоалкіл і С.-С.огалогеналкіл, причому кожну групу К вибирають незалежно з групи, що складається з ОН, С.-С.іоалкілу, С4і-С1»галогеналкілу, арилу (який може бути необов'язково заміщеним групою, с 29 вибраною з С.і-Свалкілу, С--Свалкокси, С./-Свалкілтіо, МН», С.-Свалкіламіно, ді(С--Св)алкіламіно, МО», СМ та (У галогену), аралкілу, або арилалкенілу (арильна група якого може бути необов'язково заміщена групою, вибраною з С.і-Свалкілу, С--Свалкокси, С.і-Свалкілтіо, МН», С.4-Свалкіламіно, ді(С-і-Св)алкіламіно, МО», СМ та галогену), і де група Кі є групою формули М(К)» або М(СОК)», групи К' можуть бути однаковими або різними, або дві групи К' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-12--ленний гетероцикл. о 1 о,
2. 2. Сполука за п. 1, де К' являє собою 4-піримідильну групу. (ав)
3. З. Сполука за п. 1, де 4-піримідильна група є заміщеною. «
4. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 2, коли присутній, являє собою водень.
5. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КЕ? являє собою оксогрупу. ї-
6. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ВЕ" являє собою водень, метокси або гідрокси. -
7. 7. Сполука за п. б, де В' являє собою 4-піримідильну групу, заміщену в положенні 2 аміногрупою, М-ациламіногрупою, метилтіогрупою або метансульфінільною або метансульфонільною групою; « В: відсутній; ВЗ являє собою необов'язково захищену аміногрупу або М-ациламіногрупу; і З с В" являє собою водень. "»
8. 8. Сполука за п. 1, яка являє собою п 8,9-дигідро-5-(2-метансульфанілпіримідин-4-іл)піридо|32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин-9-он формули
9. 9. Сполука за п. 1, яка являє собою З-аміно-5-(2-метансульфанілпіримідин-4-іл)піридо/|3,27:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин формули о КУ о веб ТУ 65 ее
10. 10. Сполука за п. 1, яка являє собою 9-ацетиламіно-5-(2-метансульфанілпіримідин-4-іл)піридо/32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин формули ЕВ СК
11. 11. Сполука за п. 1, яка являє собою 9-аміно-5-(2-метансульфінілпіримідин-4-іл)піридо/З3,274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин формули плн с
12. 12. Сполука за п. 1, яка являє собою о 9-аміно-5-(2-метансульфінілпіримідин-4-іл)піридо/З3,274,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин формули КеЙЕТю трениняй биті Нв Щрій о здт сни 0 з с в.
13. 13. Сполука за п. 1, яка являє собою 9-аміно-5-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)піридо/32"74,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин формули « с дик 2» Он ОБО я Ще В пе - Бе їх
14. 14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13 як активний інгредієнт медикаменту для лікування раку.
15. 15. Фармацевтична композиція, яка володіє протираковою активністю і яка містить сполуку за будь-яким з о попередніх пунктів разом з фармацевтично прийнятним носієм. о
16. 16. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пунктів 1-13, що включає взаємодію необов'язково заміщеного Б-галогенпіридоїЇ3,2":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідину або 8,9-дигідро-5-галогенпіридоЇ32":4,5|піроло|1,2-с|Іпіримід-У-ону з дериватизованою ароматичною сполукою, і в необов'язкову дериватизацію продукту.
17. 17. Спосіб за п. 16, де дериватизована ароматична сполука являє собою станіларильну сполуку. Ф) 18. Проміжна сполука, яка являє собою необов'язково заміщений ка 5-галогенпіридоїЇ3,27:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримідин або 8,9-дигідро-5-галогенпіридо-|3,27:4,5|піроло|1,2-с|Іпіримід-У-он формули 60 б5
18. Ісаї Беж або ІС м , з Шк І ШИ я де Х являє собою галоген, і К2, ВЗ і Е7 мають значення, вказані в п. 1.
19. 19. Проміжна сполука за п. 18, де Х являє собою йод, Б являє собою захисну групу, Б З являє собою захищену аміногрупу. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 19 мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) о « ча і - -

    с . и? -І -І щ» о 50 (42) Ф) іме) 60 б5