ES2328109T3 - Derivados de carbamato de 2-hihrosimutilina para uso antibacteriano. - Google Patents

Derivados de carbamato de 2-hihrosimutilina para uso antibacteriano. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: R1 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de: i) un solo anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre; ii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno; o iii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un anillo de benceno o un segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en el que los sustituyentes opcionales para R1 comprenden uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino, mono- o dialquil C1-6-amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro y piperidin-4-ilo, y R2 es vinilo o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de carbamato de 2-hidroximutilina para uso antibacteriano.
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La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, particularmente terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico de origen natural que tiene actividad antimicoplasmática y una modesta actividad antibacteriana. La mutilina y otros compuestos con un OH libre en C-14 son inactivos. Se ha investigado el impacto de la modificación adicional en C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Se ha encontrado que reemplazar el grupo hidroxilo del resto éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a O, S o N mejora la actividad antimicrobiana. Por tanto, introducir un grupo dietilaminoetiltio da el compuesto de fórmula (B), también conocido como tiamulina, que se usa como
antibiótico veterinario (G. Hogenauer en "Antibiotics", Vol. V, parte 1, ed. F.E. Hahn, Ed. Springer, 1979, pág. 344).
1
En esta solicitud, se usa el sistema de numeración no convencional que se usa generalmente en la bibliografía (G. Hogenauer, loc. cit.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham) describe la modificación adicional del grupo aciloxi, dando a conocer entre otros derivados de 14-O-acilcarbamoílo (R^{a}CONR^{b}CO_{2}-) de mutilina en los que R^{a} puede tener un intervalo de valores, incluyendo heterociclo opcionalmente sustituido, y R^{b} se selecciona de una variedad de grupos monovalentes.
El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham) describe derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina adicionales en los que el átomo de N del grupo carbamoílo está acilado por un grupo que incluye un resto azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham) describe derivados de mutilina o 19,20-dihidromutilina adicionales, en los que el resto éster glicólico en posición 14 está modificado. En dichos compuestos, la posición 2 (\alpha al grupo ceto) puede estar sustituida por hidroxilo. Sin embargo, la amplia mayoría de los compuestos ejemplificados en la presente memoria, no tienen dicho sustituyente.
Además, se describe la 19,20-dihidro-2\alpha-hidroximutilina por G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, vol. 40, pág. 905-917.
La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que ciertos derivados novedosos de mutilina derivados de 14-O-carbamoílo que tienen adicionalmente un sustituyente (2S)-hidroxilo tienen una potente actividad antimicrobiana. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
2
en la que:
R^{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R^{2} es vinilo o etilo.
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En esta serie de compuestos, se encuentra que la introducción de un sustituyente (2S)-hidroxilo confiere mayor estabilidad metabólica frente a enzimas hepáticas que las correspondientes contrapartidas no 2-sustituidas.
Los ejemplos de grupos heteroarilo para R^{1} incluyen aquellos que tienen un solo anillo de 5 ó 6 miembros que comprende átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre, por ejemplo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol; o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol; o un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensados con un anillo de benceno, por ejemplo, bencimidazol. Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo para R^{1} incluyen aquellos que tienen un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
Los ejemplos representativos de dichos grupos heteroarilo para R^{1} incluyen, por ejemplo, piridina, pirazina, piridazina, 3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, pirimidina y tiazol. Los ejemplos preferidos de dichos grupos heteroarilo para R^{1} incluyen, por ejemplo, piridina, pirimidina y tiazol.
Los sustituyentes opcionales representativos para R^{1} incluyen amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro y heterociclilo que contiene N tal como piperidin-4-ilo, que puede estar opcionalmente sustituido. Típicamente, R^{1} puede comprender uno o dos sustituyentes.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "arilo" designa, a menos que se defina de otro modo, fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta 5, preferiblemente hasta 3 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo, incluyendo fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen, por ejemplo, y a menos que se defina de otro modo, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxilo, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoílo, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-carbamoílo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6}. Además, dos átomos de carbono de anillo adyacentes pueden estar ligados por una cadena alquileno (C_{3-5}), formando un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria, los términos "alquilo" y "alquenilo" designan (individualmente o como parte de alcoxi o alqueniloxi) grupos de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos de carbono.
Cuando se usan en la presente memoria, los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" designan grupos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono de anillo.
Cuando están sustituidos, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta 4 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquil C_{1-6}-tio, amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}-guanidino, amidino, alquil C_{1-6}-amidino, acil C_{1-6}-oxi, azido, hidroxilo y halógeno.
Cuando se usan en la presente memoria, los términos "heterociclo" y "heterocíclico" designan, a menos que se definan de otro modo, anillos sencillos y condensados no aromáticos que contienen adecuadamente hasta 4 heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo heterocíclico tiene preferiblemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heterocíclico puede comprender hasta 3 sustituyentes. Preferiblemente, un sustituyente para un grupo heterocíclico se selecciona de oxo y los grupos definidos anteriormente en la presente memoria como sustituyentes de arilo adecuados.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" incluye adecuadamente, a menos que se defina de otro modo, un sistema de anillo heteroaromático mono- o bicíclico que comprende hasta 4, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados cada uno de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo puede comprender hasta 3 sustituyentes. Preferiblemente, se selecciona un sustituyente para un grupo heteroarilo del grupo definido anteriormente en la presente memoria como sustituyentes de arilo adecuados.
Dependiendo de los sustituyentes, pueden ser posibles dos o más diastereómeros. En esa situación, la presente invención incluye los diastereómeros individuales y mezclas de los mismos.
Los compuestos sustituidos con 2-hidroxilo de fórmula (I) son de configuración 2-(S).
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(2-amino-5-pirimidinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(2-amino-5-tiazolilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina y 14-(2-amino-4-tiazolilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos preferidos adicionales incluyen:
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(2,6-diamino-4-pirimidinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina, 14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina, 14-[2-(1-piperazinil)-5-pirimidinilcarbonil]carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(2-metilamino-5-pirimidinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina, 14-(6-amino-5-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)
carbamato de 2-(S)-hidroximutilina y 14-(6-metilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen:
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina, 14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina, 14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2-(S)-hidroximutilina, 14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)-carbamato de 2-(S)-hidroximutilina y 14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos según la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura, ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un 85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes en peso/peso.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo básico tal como un sustituyente amino pueden estar en forma de una base libre o una sal de adición de ácido. Los compuestos que tienen un grupo ácido tal como un sustituyente carboxilo pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que tienen tanto un centro básico como un centro ácido pueden estar en forma de iones dipolares, la sal de adición de ácido del centro básico o sales metálicas alcalinas (del grupo carboxilo). Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen clorhidrato, maleato y metanosulfonato, particularmente clorhidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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3
en la que X y P son hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo acilo, y R^{2} es como se define anteriormente en la presente memoria;
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con un acilisocianato de fórmula R^{1A}CONCO, en la que R^{1A} es R^{1} como se define anteriormente en la presente memoria o un grupo convertible en R^{1}, por ejemplo un grupo que comprende un sustituyente protegido en el mismo y después de ello, si es necesario:
(a) desproteger un grupo X y/o P para generar grupos hidroxilo en posición 11 y 2, respectivamente,
(b) convertir un grupo R^{1A} en R^{1}, por ejemplo retirando un grupo protector,
(c) convertir un grupo R^{1} en otro grupo R^{1}, y
(d) hidrogenar el grupo vinilo en posición 12 formando un grupo etilo.
Preferiblemente, es deseable usar un compuesto de fórmula (II) en la que tanto P como X sean grupos hidroxilo. Se han descrito anteriormente procedimientos similares en los documentos WO97/25309 y WO98/05659 (SmithKline Beecham). Se describen en la bibliografía procedimientos para preparar acilisocianatos. Por ejemplo, pueden prepararse mediante reacción de un cloruro de ácido (R^{1A}COCl) con cianato de plata (por ejemplo, como se describe por Murdock y Angier en J. Org. Chem., 1962, 27, 3317), tri-n-butilestañoisocianato (por ejemplo, como se describe por Akteries y Jochims, Chem. Ber., 1986, 119, 83) o trimetilsililisocianato (por ejemplo, como se describe por Sheludyakov y col., J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067) en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano. Como alternativa, pueden prepararse tratando una amida primaria (R^{1A}CONH_{2}) o derivado N,N-bis(trimetilsililo) de la misma con cloruro de oxalilo o fosgeno en un disolvente inerte (por ejemplo, Speziale y Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742; Kozyukov y col., Zh. Obshch. Khim., 1983, 53, 2155). La formación y reacción del acilisocianato pueden llevarse a cabo convenientemente en un procedimiento. Esto implica típicamente la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un cloruro de ácido R^{1A}COCl en presencia de cianato de plata y una base terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina), habitualmente trietilamina, en un disolvente inerte (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano). Por tanto, en un aspecto adicional la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto cloruro de acilo de fórmula R^{1A}COCl en presencia de cianato de plata y una base tal como trietilamina y, después de ello, si es necesario, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas en cualquier orden deseado:
(e) desproteger un grupo P y/o X para generar grupos hidroxilo en posición 2 y 11, respectivamente,
(f) convertir un grupo R^{1A} en R^{1}, por ejemplo, retirando un grupo protector,
(g) convertir un grupo R^{1} en otro grupo R^{1}, y
(h) hidrogenar el grupo vinilo en posición 12 formando un grupo etilo.
Preferiblemente, es deseable usar un compuesto de fórmula (II) en la que tanto P como X sean grupos protectores de hidroxilo.
Los grupos protectores de hidroxilo adecuados son aquellos bien conocidos en la técnica y que pueden retirarse en condiciones convencionales y sin desestabilizar el resto de la molécula.
Se da una discusión integral de los modos en que pueden protegerse los grupos hidroxilo y procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991). Los grupos protectores de hidroxilo particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y organoxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los valores representativos de P incluyen acetato, dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente dicloroacetato. Los valores representativos de X incluyen acetato, dicloroacetato o trifluoroacetato, preferiblemente trifluoroacetato. Después de la formación del derivado de 14-O-carbamoílo, los grupos 2- y 11-O-acilo pueden retirarse mediante hidrólisis selectiva (por ejemplo, usando NaOH en MeOH).
Los grupos protectores que pueden usarse para sustituyentes en R^{1A}, por ejemplo amino, carboxilo, hidroxilo, son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991). Los grupos protectores de hidroxilo particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, trialquilsililo y grupos organoxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonlo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Los grupos protectores de carboxilo particularmente adecuados incluyen grupos alquilo y arilo, por ejemplo, metilo, etilo y fenilo. Los grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}= Et pueden prepararse reduciendo un grupo vinilo R^{1} mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio sobre carbón al 10%) en un disolvente tal como aceta-
to de etilo, etanol, dioxano o tetrahidrofurano, antes o después de la carbamoilación de un compuesto de fórmula (II).
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Los compuestos de fórmula (I) en la que P y X son ambos grupos protectores de hidroxilo son intermedios novedosos que son útiles para preparar compuestos de fórmula (I).
En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que P y X son grupos protectores de hidroxilo, en particular un grupo organocarbonilo, por ejemplo un grupo alquil C_{1-6}-carbonilo, en que el resto alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, por ejemplo trifluoroacetilo y dicloroacetilo. Preferiblemente, P es dicloroacetilo y X es trifluoroacetilo. Es un compuesto preferido de fórmula (II):
(2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (II) a partir de mutilina, mediante un compuesto intermedio 2-diazo cuya preparación es similar a la descrita por H. Berner y col. en Monatshefte fur Chemie, 1981, vol. 112, pág 1441-1450. Este intermedio puede hacerse reaccionar entonces con un ácido carboxílico, dando un derivado de 2-aciloximutilina. Típicamente la reacción con ácido dicloroacético da un derivado de 2-dicloroacetoximutilina.
Se exhibe una ruta sintética preferida para compuestos de fórmula (I) en el siguiente esquema:
4
usando los siguientes reactivos y condiciones:
(i) formiato de etilo, metóxido de sodio, tolueno, temperatura ambiente;
(ii) KOH/EtOH, temperatura ambiente;
(iii) azida de tosilo, trietilamina, diclorometano, -10ºC a temperatura ambiente;
(iv) ácido dicloroacético, diclorometano, 0ºC a temperatura ambiente;
(v) trifluoroacetilimidazol, tetrahidrofurano, temperatura ambiente;
(vi) R^{1A}COCl, cianato de plata, trietilamina, diclorometano, temperatura ambiente;
(vii) KOH 0,5 M, EtOH, temperatura ambiente.
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Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral y, por lo tanto, los procedimientos anteriores pueden producir una mezcla de diastereómeros. Puede prepararse un diastereómero único separando dicha mezcla de diastereómeros mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Cuando algunos de los compuestos de esta invención se permiten cristalizar o se recristalizan con disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. De forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En dichos casos, el agua de hidratación puede estar presente en el producto cristalino. Los procedimientos de cristalización producirán habitualmente hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades variables de agua pueden producirse mediante procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos según la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura, ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un 85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como peso/peso. Puede usarse una forma impura o menos pura de un compuesto según la invención, por ejemplo, en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o un compuesto relacionado (por ejemplo, un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los compuestos de la invención. La formación de sal puede ser posible cuando uno de los sustituyentes porta un grupo ácido o básico. Las sales pueden prepararse mediante intercambio salino de manera convencional.
Las sales de adición de ácido pueden ser farmacéuticamente aceptables o farmacéuticamente no aceptables. En el último caso, dichas sales pueden ser útiles para el aislamiento y purificación del compuesto de la invención, o intermedios del mismo, y se convertirá posteriormente en una sal farmacéuticamente aceptable o la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antimicrobianas y son por lo tanto útiles en terapia, en particular para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y animales domesticados (incluyendo animales de granja). Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas, por ejemplo, por bacterias grampositivas y gramnegativas y micoplasmas incluyendo, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma gallisepticum.
La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y mamíferos domesticados, que comprende administrar un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la invención, a un paciente necesitado de ello.
Los compuestos de la presente invención muestran una buena actividad frente a Chlamydia pneumoniae. Esta se ha implicado en la enfermedad cardiaca, en particular en la promoción de la infección vascular (véase por ejemplo el documento FR 2.771.008-A1, Hoechst Marion Roussel SA). En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de prevención de aterosclerosis inducida por C. pneumoniae, comprendiendo dicho procedimiento tratar un sujeto necesitado de ello con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Puede usarse también un compuesto de fórmula (I), en combinación con un agente antiaterosclerótico, para reducir la incidencia de infarto de miocardio y otros eventos cardiacos. Los ejemplos representativos de agentes antiateroscleróticos incluyen la clase de compuestos reductores del nivel de colesterol designada genéricamente como "estatinas", por ejemplo atorvastatina (Lipitor, Warner Lambert), pravastatina (Pravachol), simvastatina (Lipovas, Merck) y cerivastatina (Baycol, Bayer). Se ha sugerido también que la Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento tratar un sujeto necesitado de ello con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar infecciones cutáneas y de tejido blando y acné mediante administración tópica. En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado para administración tópica para uso en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejido blando y también en el tratamiento de acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también para la eliminación o reducción de bacterias patógenas nasales tales como S. aureus, H. influenzae, S. pneumonia y M. catarrhalis, en particular la colonización de la nasofaringe por dichos organismos, mediante la administración de un compuesto de la presente invención a la misma. En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento adaptado para administración a la cavidad nasal, para reducir o eliminar la portación nasal de organismos patógénos. Preferiblemente, se adapta el medicamento a un suministro orientado a la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior.
Dicha reducción o eliminación de la portación nasal se cree que es útil en la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda recurrente (SBAR) u otitis media recurrente en seres humanos, en particular en la reducción del número de episodios experimentados por un paciente durante un periodo de tiempo dado o el aumento de los intervalos de tiempo entre episodios. En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento adaptado para administración a la cavidad nasal, para la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda recurrente u otitis media recurrente.
Los compuestos según la invención pueden administrarse adecuadamente al paciente a una dosificación diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un adulto humano (de aproximadamente 70 kg de peso), pueden administrarse diariamente de 50 a 3.000 mg, por ejemplo aproximadamente 1.500 mg, de un compuesto según la invención. Adecuadamente, la dosificación para adultos humanos es de 5 a 20 mg/kg al día. Sin embargo, pueden usarse dosificaciones mayores o menores según la práctica clínica normal.
Para reducir el riesgo de potenciar el desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de otitis media recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente, se prefiere administrar el medicamento de forma intermitente en lugar de continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para la profilaxis de otitis media recurrente o sinusitis recurrente, se administra la sustancia farmacéutica diariamente, durante un número pequeño de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente 3 a 8, más adecuadamente aproximadamente 5 días, repitiéndose entonces la administración después de un intervalo, por ejemplo, mensualmente durante por ejemplo hasta 6 meses. Menos preferiblemente, la sustancia farmacéutica puede administrarse de forma diaria continua durante un periodo prolongado, por ejemplo varios meses. Adecuadamente, para la profilaxis de otitis media recurrente o sinusitis recurrente, se administra sustancia farmacéutica una o dos veces al día. Adecuadamente, la sustancia farmacéutica se administra durante los meses de invierno cuando las infecciones bacterianas tales como otitis media y sinusitis recurrente tienden a ser más prevalentes. La sustancia farmacéutica puede administrarse a una dosificación de 0,05 a 1,00 mg, típicamente de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg en cada orificio nasal, una o dos veces al día.
Más generalmente, los compuestos y composiciones según la invención pueden formularse para administración en cualquier modo conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones según la invención pueden formularse para administración por cualquier vía, por ejemplo, oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar constituidas, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas masticables, cremas, jarabes, pulverizadores o preparaciones líquidas, por ejemplo disoluciones o suspensiones, que pueden formularse para uso oral o en forma estéril para administración parenteral por inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de monodosis, y pueden contener excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de formación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata; y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dicha preparación líquida puede contener aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y colorantes convencionales.
Las composiciones según la invención pretendidas para administración tópica pueden estar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas oculares, gotas óticas, gotas nasales, pulverizadores nasales, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración de medicamento y emolientes en pomadas y cremas. Dichas formulaciones tópicas pueden contener también portadores convencionales compatibles, por ejemplo bases de crema o pomadas, etanol o alcohol oleico para lociones y bases acuosas para pulverizadores. Dichos portadores pueden constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta aproximadamente un 80% en peso de la formulación.
Las composiciones según la invención pretendidas para administración tópica, además de lo anterior, pueden contener también un agente antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo, betametasona.
Las composiciones según la invención pueden formularse en forma de supositorios, que pueden contener bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones según la invención pretendidas para administración parenteral pueden estar convenientemente en formas monodosis líquidas, que pueden prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyecciones y esterilizarse por filtración antes de rellenar un vial o ampolla adecuado, que entonces se sella. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponación. Para potenciar la estabilidad de la disolución, la composición puede congelarse después de rellenar el vial y retirarse el agua a vacío; el polvo liofilizado seco resultante puede sellarse entonces en el vial y puede suministrarse un vial de agua para inyecciones acompañante para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales pueden prepararse sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede conseguirse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse en cambio mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en dicha suspensión para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Se administra adecuadamente al paciente un compuesto o composición según la invención en una cantidad antimicrobiana eficaz.
Una composición según la invención puede contener adecuadamente de 0,001% en peso, preferiblemente (para composiciones distintas de pulverizador) de 10 a 60% en peso, de un compuesto según la invención (basado en el peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones según la invención se presentan en forma de monodosis, por ejemplo como un comprimido, cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente de 25 a 1.000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto según la invención.
Las composiciones representativas de la presente invención incluyen aquellas adaptadas para administración intranasal, en particular aquellas que alcanzarán la nasofaringe. Dichas composiciones se adaptan preferiblemente para suministro orientado a, y con residencia en, la nasofaringe. El término "suministro orientado" se usa para indicar que la composición se suministra a la nasofaringe en lugar de permanecer en las fosas nasales. El término "residencia" en la nasofaringe se usa para indicar que la composición, una vez suministrada a la nasofaringe, permanece en la nasofaringe durante el transcurso de varias horas, en lugar de eliminarse por lavado más o menos inmediatamente. Las composiciones preferidas incluyen composiciones de pulverizador y cremas. Las composiciones pulverizadoras representativas incluyen composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen agentes anfífilos de tal modo que la composición aumenta en viscosidad cuando se pone en contacto con la humedad. Pueden usarse también cremas, especialmente cremas que tienen una reología que permite extender la crema fácilmente en la nasofaringe.
Las composiciones de pulverización acuosas preferidas incluyen, además de agua, excipientes adicionales incluyendo un modificador de la tonicidad tal como una sal, por ejemplo cloruro de sodio; un conservante tal como una sal de benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato y un tampón tal como dihidrogenofosfato de sodio; presentes a bajos niveles, típicamente menores del 1%.
El pH de la composición puede ajustarse también, para una estabilidad óptima de la sustancia farmacéutica, durante el almacenamiento. Para los compuestos de la presente invención, es óptimo un pH en el intervalo de 5 a 6, preferiblemente de aproximadamente 5,3 a 5,8, típicamente de aproximadamente 5,5.
Se describen composiciones de pulverización y crema oleosas representativas en los documentos WO 99/07341 y WO 99/12520 (Smith-Kline Beecham). Se han descrito anteriormente pulverizadores acuosos representativos en el documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham).
Adecuadamente, la sustancia farmacéutica está presente en composiciones para suministro nasal a entre 0,001 y 5%, preferiblemente 0,005 y 3% en peso de la composición. Las cantidades adecuadas incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición (para composiciones oleosas y cremas) y de 0,01 a 0,2% (composiciones acuosas).
Las composiciones pulverizadoras según la presente invención pueden suministrarse a la cavidad nasal mediante dispositivos pulverizadores bien conocidos en la técnica de los pulverizadores nasales, por ejemplo una bombona de aire comprimido. Los dispositivos preferidos incluyen aquellos que se regulan para proporcionar un volumen unitario de composición, preferiblemente de aproximadamente 100 ml, y opcionalmente adaptados para administración nasal mediante la adición de un boquilla modificada.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
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Nota sobre la nomenclatura de análogos de pleuromutilina
El compuesto de fórmula (a) tiene, según el sistema IUPAC, el nombre sistemático (1S,2R,3S,4S,6R ,7R,8R,14R)-3,6-dihidroxi-2,4,7,14-tetrametil-4-viniltriciclo[5.4.3.0^{1,8}]tetradecan-9-ona. Se designa también usando el nombre trivial mutilina y con el sistema de numeración descrito por H. Berner, G. Schulz y H. Schneider en Tetrahedron, 1981, 37, 915-919.
5
Preparación 1
(2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
6
(a) Derivados formilados de mutilina Se llevó a cabo la reacción de modo similar al descrito por A.J. Birch, C.W. Holzapfel y R.W. Rickards (Tet (Suppl) 1996, 8, parte III, 359). Se trataron mutilina (6 g) en tolueno (330 ml) y formiato de metilo (100 ml) con metóxido de sodio (3 g) y se agitó en atmósfera de argón durante 8 horas. Se añadió agua con hielo (100 ml) seguido de HCl 2 N (220 ml). Se agitó la mezcla, se separó y se extrajo la fase acuosa con éter. Se secó la fase orgánica combinada, se evaporó y se sometió a cromatografía el residuo eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano. Se eluyó primero el 11,14-diformiato de 2-hidroximetilenmutilina (2,33 g): RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 5,02 (1H, d), 5,77 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,10 (1H, s). El segundo en eluir fue el 11-formiato de 2-hidroximetilenmutilina (3,0 g): RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 4,40 (1H, d), 5,11 (1H, d), 7,06 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 0,8Hz). El tercero en eluir fue una mezcla (2:1) de 14-formiato de 2-hidroximetilenmutilina y 2-hidroximetilenmutilina (1,8 g).
(b) 2-Hidroximetilenmutilina Se disolvió una mezcla de 11,14-diformiato de 2-hidroximetilenmutilina (2,33 g) y [14-formiato de 2-hidroximetilenmutilina + 2-hidroximetilenmutilina] (1,8 g) en etanol (30 ml) y se trató con KOH 0,5 M en etanol (60 ml). Después de 1 hora, se diluyó la disolución con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl 2 M (120 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó, proporcionando 2-hidroximetilenmutilina en forma de una espuma (3,6 g); RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,45 (1H, d), 4,37 (1H, d), 6,97 (1H, s).
(c) 2-Diazomutilina Se enfrió a -10ºC en atmósfera de argón una disolución de 2-hidroximetilenmutilina (3,6 g) en diclorometano, se trató con trietilamina (4,6 ml) y azida de tosilo (3,55 g) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 6 horas, se lavó la disolución con HCl 0,5 M (150 ml) y agua (100 ml), se secó y se evaporó. Se obtuvo la 2-diazomutilina en forma de cristales amarillos (1,7 g) a partir de acetato de etilo/hexano; IR (CHCl_{3}) 3634, 2082 y 1670 cm^{-1}.
(d) (2S)-2-Dicloroacetoximutilina Se enfrió con hielo una disolución de 2-diazomutilina (1,7 g) en diclorometano (40 ml) y se trató gota a gota con ácido dicloroacético (0,5 ml). Se retiró el baño, y después de 30 minutos la disolución estaba incolora. Se lavó con NaHCO_{3} acuoso (50 ml), se secó y evaporó. La cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:3, dio el compuesto del título en forma del menos polar de dos productos mayoritarios (espuma blanca, 1,6 g): RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 3,33 (1H, t, J 5,8 Hz), 4,33 (1H, d, J 7 Hz), 5,04 (1H, t, J 9 Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,96 (1H, s), 6,14 (1H, dd, J 17,5 y 10,5 Hz).
(e) (2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina Se trató (2S)-2-dicloroacetoximutilina (5,8 g, 0,012 mol) en tetrahidrofurano seco (120 ml) con trifluoroacetilimidazol (1,54 ml, 0,0135 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla, que se lavó entonces con disolución diluida de cloruro de sodio (2 x 200 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (9:1) dio el compuesto del título (4,98 g, 71%); RMN-^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,85 (3H, d, J 7 Hz), 0,95 (3H, d, J 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s), 4,29 (1H, t, J 7 Hz), 4,86 (1H, d, J 7 Hz), 5,08 (1H, t, J 9 Hz), 5,99 (1H, s).
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Preparación 2
Ácido 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotínico
7
Se trató 6-aminonicotinato de metilo (10 g) en terc-butanol (500 ml) con bicarbonato de di-terc-butilo (15,8 g) y se calentó a 100ºC durante 36 horas. Se concentró la mezcla a vacío. La trituración con dietiléter dio 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotinato de metilo (12,8 g). El tratamiento de este compuesto con hidróxido de litio monohidratado en una mezcla de tetrahidrofurano (150 ml) y agua (150 ml) durante 18 horas y evaporación a un volumen pequeño fue seguido por la acidificación con ácido cítrico. La filtración dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,99 g, 57%). EM (ionización química del ión -ve) m/z 237 ([M-H]-, 80%), 193 (100%).
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Preparación 3
Ácido 6-terc-butiloxicarbonilaminoisonicotínico
8
Se preparó el compuesto del titulo análogamente a la preparación 2 a partir de 6-aminoisonicotinato de metilo (D.J. Stanonis, J. Org. Chem. 22 (1957) 475), dando 1,54 g. EM (ionización química del ión -ve) m/z 237 ([M-H]-, 55%), 193(100%).
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Preparación 4
5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de sodio
(a) 5-Aminonicotinato de etilo Se enfrió con hielo ácido 5-aminonicotínico (2,2 g) (Bachman y Micucci, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 2381) en etanol (20 ml), se saturó con HCl gaseoso y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla a volumen bajo y se repartió entre AcOEt (100 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso adicional, se secó y se evaporó, dejando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,34 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 167 (MH+, 100%).
(b) 5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo Se trató una disolución de 5-aminonicotinato de etilo (1,3 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml) con trietilamina (2,4 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (5,12 g) y 4-dimetilaminopiridina (14 mg) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en AcOEt (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó y se evaporó. La cromatografía dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (947 mg). EM (ionización química del ión +ve) m/z 367 (MH+, 40%), 167(100%).
(c) 5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de sodio Se trató una disolución de 5-bis-terc-
butoxicarbonilaminopiridin-3-ilcarboxilato de etilo (0,9 g) en dioxano (15 ml)/agua (1 ml) con NaOH acuoso 2 N (1,62 ml) y se agitó durante una noche. Se evaporó la disolución, dando el compuesto del título en forma de un sólido, que se secó a vacío (0,912 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 339 (MH+ ácido libre, 3%), 167(100%).
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Preparación 5
6-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilcarboxilato de sodio
Se preparó el compuesto del título análogamente a la preparación 4, etapas 2 y 3, a partir de 6-aminopiridin-2 ilcarboxilato de etilo (Ferrari y Marcon, Farmaco Ed. Sci. 14 (1959) 594-596) con rendimiento global cuantitativo. RMN-^{1}H (CD_{3}OD) 1,39 (18H, s), 7,33 (1H, dd), 7,76 (1H, t), 7,95 (1H, dd).
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Preparación 6
5-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilcarboxilato de sodio
Se preparó el compuesto del título análogamente a la preparación 4, etapas 2 y 3, a partir de 5-aminopiridin-2-ilcarboxilato de metilo (O.P. Shkurko y V.P. Mamaev, Chem. Heterocycl. Compd. 26 (1990), 47-52) con 52% de rendimiento global. RMN-^{1}H (D_{2}O) 1,35 (18H, s), 7,77 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,38 (1H, d).
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Preparación 7
4-Bis-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilcarboxilato de sodio
(a) 4-Aminopiridin-2-ilcarboxilato de metilo Se trató una disolución de 4-nitropiridin-2-ilcarboxilato de metilo (0,7 g) (Deady y col., Aus. J. Chem. 24 (1971), 385-390) en metanol (30 ml) con Pd/C al 10% (0,3 g) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante una noche. Se filtró la disolución y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (0,55 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 3,97 (3H, s), 4,34 (2H, ancho), 6,65 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 8,32 (1H, d).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a las etapas (b) y (c) de la preparación 4, proporcionando la sal de sodio del título con rendimiento global del 67%. EM (ionización química del ión -ve) m/z 337 ([M-H]-ácido libre, 70%, 178 (100%).
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Preparación 8
6-Metoxinicotinato de sodio
La hidrólisis de 6-metoxinicotinato de metilo de manera análoga a la etapa (c) de la preparación 4 proporcionó el compuesto del título.
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Preparación 9
Ácido 2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxílico
(a) 2-Bis-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxilato de metilo Se trató una disolución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (2,3 g) (R. Noto, M. Ciofalo, F. Buccheri, G. Werber y D. Spinelli, JCS Perkin Trans. 2, (1991), 349-352) en diclorometano (60 ml) con trietilamina (2 ml), una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y dicarbonato de di-terc-butilo (8 g) y se agitó durante una noche. Se evaporó la disolución a bajo volumen, se aplicó a una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto del título (3,56 g).
(b) Ácido 2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-carboxílico Se trató una disolución de 2-bis-terc-butoxicarbonilami-
notiazol-5-carboxilato de metilo (3,56 g) en dioxano (50 ml) con una disolución de NaOH 2 N (9 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con 17 ml adicionales de NaOH 2 N y se agitó durante 1 hora adicional. Se recogió la mezcla a pH 8 con HCl 2 N y se evaporó. Se recogió el sólido en agua (10 ml), se trató con una disolución de ácido cítrico (6,6 g) en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Se separó el acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó y se evaporó, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido (0,96 g). RMN-^{1}H (DMSO) 1,50 (9H, s), 7,95 (1H, s), 11,90 (1H, ancho).
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Preparación 10
Ácido 2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-4-carboxílico
(a) 2-Aminotiazol-4-carboxilato de etilo Se trató bromhidrato del ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (10 g) (E.C. Roberts y Y.F. Shealy, J. Med. Chem. 15 (1972), 1310-1312) en etanol (35 ml) con ácido sulfúrico conc. y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se evaporó la disolución al 25% del volumen original y se añadió agua (20 ml). Se alcalinizó mediante la adición de NaHCO_{3}, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del título (5,64 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 137 (3H, t), 4,36 (2H, c), 5,39 (2H, ancho), 7,43 (1H, s).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a las etapas (b) y (c) de la preparación 9, proporcionando el ácido del título. RMN (CD_{3}OD) 1,45 (9H, s), 7,77 (1H, s).
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Preparación 11
2,6-Bis(bis-terc-butoxicarbonilamino)pirimidin-4-carboxilato de sodio
9
(a) 2,6-Diaminopirimidin-4-carboxilato de metilo Se esterificó ácido 2,6-diaminopirimidin-4-carboxílico (G.D. Davies, F. Baiocchi, R.K. Robins y C.C. Cheng, J. Org. Chem. 26, (1961), 2755-2759) con HCl/MeOH usando el procedimiento de la preparación 4, etapa (a) con 100% de rendimiento. RMN-^{1}H (DMSO) 3,90 (3H, s), 6,72 (1H, s), 8,57 (ancho), 8,93 (ancho).
(b) se llevó a cabo análogamente a la etapa (a) de la preparación 9 y (c) análogamente a la etapa (c) de la preparación 4, dando el compuesto del título (30% en 2 etapas). RMN-^{1}H (DMSO) 1,38 (18H, s), 4,45 (18H, s), 7,71 (1H, s).
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Preparación 12
Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxílico
10
Se trató una disolución de 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (de Tripos UK Ltd) (340 mg) en dioxano (5 ml)/agua (1 ml) con NaOH 2 N (0,6 ml) y se dejó durante una noche. Se diluyó la disolución con AcOEt (20 ml) y disolución de ácido cítrico 1 M (10 ml), se agitó y se separó. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 10 ml), se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido (295 mg). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 335 (MNa+, 30%) 239 (100%); (electropulverización del ión -ve) m/z 267 ([M-COOH]-, 100%).
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Preparación 13
Ácido 2-metoxipirimidin-5-carboxílico
Se trató una disolución de 2-metoxipirimidin-5-carboxilato de metilo (944 mg) (Z. Budesinsky y J. Vavrina, Collect. Czech. Chem. Commun. 37 (1972), 1721-1733) en dioxano (33 ml)/agua (33 ml) con NaOH 2 N (3,37 ml), se dejó durante una noche y se evaporó a bajo volumen. Se recogió el residuo en agua (30 ml), se ajustó el pH a 2 mediante la adición de HCl 2 N y se extrajo la mezcla con AcOEt (4 x 30 ml). Se secó el AcOEt y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (605 mg). RMN-^{1}H (DMSO) 4,00 (3H, s), 9,03 (2H, s).
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Preparación 14
(2S)-2-Dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina
Se trató 2-diazo-19,20-dihidromutilina (H. Berner, G. Schulz yd G. Fischer, Monatsh. für Chemie, 112 (1981), 1441-1450) como en las etapas (d) y (e) de la preparación 1, proporcionando el compuesto del título. EM (electropulverización del ión -ve) m/z 603 (MOAc-, 65%), 543 ([M-H]-, 100%).
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Preparación 15
2-Bis-terc-butoxicarbonilaminopirazin-5-carboxilato de sodio
11
Se trató 2-aminopirazin-5-carboxilato de etilo (E. Felder, D. Pitré y E. B. Grabitz, Helv. Chim. Acta 47 (1964), 873-876) análogamente a la etapa (b) de la preparación 9 y después la etapa (c) de la preparación 4, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-^{1}H (DMSO) 1,38 (18H, s), 8,51 (1H, s) 8,88 (1H, s).
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Preparación 16
2-N-terc-Butoxicarbonil-N-metilaminopirimidin-5-carboxilato de sodio
12
Se esterificó ácido 2-N-metilaminopirimidin-5-carboxílico (D. J. Brown y M. N. Paddon-Row, J. Chem. Soc. C, (1966) 164-166) usando el procedimiento de la preparación 4 (etapa (a)). Se trató el éster según la etapa (a) de la preparación 9 y después la etapa (c) de la preparación 4, dando el compuesto del título. RMN-^{1}H (DMSO) 1,42 (9H, s), 3,28 (3H, s) y 8,91 (2H, s).
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Preparación 17
5-Bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxinicotinato de sodio
13
Se trató 5-amino-6-metoxinicotinato de metilo (Morisawa y col., Agric. Biol. Chem. 40, (1976) 101) según la etapa (a) de la preparación 9 y después la etapa (c) de la preparación 4, dando el compuesto del título. EM (ionización química del ión -ve) m/z 367 ([M-H]-, 100%).
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Preparación 18 6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxinicotinato de sodio
14
(a) 6-Amino-5-metoxinicotinato de metilo Se sometió una mezcla de 2-amino-5-bromo-3-metoxipiridina (7 g) (den Hertog y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 74 (1955), 1171), dibromuro de bis(trifenilfosfina)paladio (3,5 g) y tri-n-butilamina (9 ml) en metanol (35 ml) a 551,6 kPa de presión de monóxido de carbono y se calentó a 112ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó, y se sometió el residuo a cromatografía, eluyendo con AcOEt/hexano 1:1, dando el compuesto del título (2,32 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 183 (MH+, 100%).
(b) y (c) se llevaron a cabo análogamente a la preparación 9, etapa (a) y la preparación 4, etapa (c), dando 6-bis-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxinicotinato de sodio (77% global). EM (ionización química del ión -ve) m/z 367 ([M-H]-, 100%).
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Preparación 19
6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-5-nitronicotinato de sodio
15
Se esterificó ácido 6-amino-5-nitronicotínico (Marckwald, Chem. Ber. 27, (1894), 1336) mediante el procedimiento de la preparación 4, etapa (a), se protegió en N como se describe en la preparación 9, etapa (a), y se hidrolizó el éster mediante el procedimiento de la preparación 4, etapa (c), dando el compuesto del título. RMN-^{1}H (DMSO) 1,32 (18H, s), 8,72 (1H, s), 9,07 (1H, s).
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Preparación 20
2-Bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de sodio
16
(a) 2-Cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo Se trató 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (10 g) (M. Winn y col., J. Med. Chem. 36 (18), (1993), 2676-2688) en metanol (100 ml) con etóxido de sodio (3 g) y se dejó durante 16 horas. Se evaporó el metanol y se repartió el residuo entre diclorometano y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó, dando el compuesto del título (24%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 4,00 (3H, s), 4,07 (3H, s), 7,37 (1H, s).
(b) 2-Cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de sodio Se hidrolizó el éster metílico (a) según la preparación 4, etapa (c), dando el compuesto del título (100%). RMN-^{1}H (DMSO) 3,93 (3H, s), 7,04 (1H, s).
(c) 2-Amino-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo Se calentó a reflujo una disolución de 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de sodio (2 g) en amoniaco acuoso conc. (30 ml) durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en metanol (200 ml), se trató con ácido sulfúrico conc. (1 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de evaporación a bajo volumen, se repartió la mezcla entre AcOEt y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (700 mg). RMN-^{1}H (CD_{3}OD) 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,81 (1H, s).
(d) 2-Bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de sodio Se protegió la aminopirimidina (c) según el procedimiento de la preparación 4, etapa (b), y se hidrolizó el éster según el procedimiento de la preparación 4, etapa (c), dando el compuesto del título.
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Preparación 21
2-Bis-terc-butoxicarbonilaminopirimidin-4-ilcarboxilato de sodio
17
Se preparó el compuesto del título análogamente a la preparación 4 a partir del ácido 2-aminopirimidin-4-carboxílico (T. Matsukawa, K. Shirakawa, J. Pharm. Soc. Japan (1952), 72, 909-912). RMN-^{1}H (DMSO) 1,39 (18H, s), 7,59 (1H, d, J 5 Hz), 8,72 (1H, d, J 5 Hz).
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Preparación 22
Ácido 6-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminonicotínico
18
(a) Clorhidrato del ácido 6-metilaminonicotínico Se disolvió ácido 6-cloronicotínico (4,5 g) en metanol (50 ml), se trató con metilamina al 33% en disolución de etanol (25 ml) y se calentó en una bombona sellada a 140ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó hasta sequedad. La trituración con metanol/dietiléter 1:1 dio el compuesto del título (3,7 g, 69%). EM (+ve es una electropulverización) m/z 153 (MH+, 100%).
(b) (6-Metilaminonicotinato de metilo Se trató clorhidrato del ácido 6-metilaminonicotínico (3,65 g) en metanol (100 ml) con ácido sulfúrico conc. (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad, dando el compuesto del título (1,07 g). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 167 (MH+, 100%).
(c) 6-N-terc-Butoxicarbonil-N-metilaminonicotinato de metilo Se preparó el compuesto del título análogamente a la preparación 4, etapa (b), dando (1,41 g, 58%).
(d) Ácido 6-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminonicotínico Se llevó a cabo la hidrólisis del éster análogamente a la hidrólisis de éster de la preparación 2, dando el compuesto del título (76%). EM (ionización química del ión -ve) m/z 251 ([M-H]-, 100%).
\newpage
Preparación 23
3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazin-6-carboxilato de sodio
19 
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(a) Ácido 3-metilaminopiridazin-6-carboxílico Se trató ácido 3-cloropiridazin-6-carboxílico (2,5 g) (R. F. Homer, H. Gregory, W. G. Overend y L. F. Wiggins, J. Chem. Soc. (1948), 2195-9) con metilamina 8 M en etanol (2,16 ml) y se calentó a 100ºC en una bombona sellada durante 18 horas. Se acidificó la disolución a pH 4 con HCl 5 N y se separó por filtración el precipitado, proporcionando el compuesto del título (0,58 g). EM (ionización química del ión -ve) m/z 152 ([M-H]-, 100%).
(b) 3-Metilaminopiridazin-6-carboxilato de etilo Se saturó una disolución de ácido 3-metilaminopiridazin-6-carboxílico (0,58 g) en etanol (50 ml) con HCl gaseoso, se calentó durante 48 horas y se evaporó. Se repartió el residuo entre AcOEt y NaHCO_{3} acuoso, se separó y se reextrajo la fase acuosa con AcOEt. Se secó la fase orgánica y se evaporó, dando el compuesto del título (0,61 g). EM (ionización química del ión +ve) m/z 182 (MH+, 100%).
(c) 3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazin-6-carboxilato de etilo Preparación análoga a la preparación 9, etapa (a) (72%). EM (ionización química del ión +ve) m/z 282 (MH+, 100%).
(d) 3-(N-terc-Butoxicarbonil-N-metilamino)piridazin-6-carboxilato de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c) (93%). EM (ionización química del ión -ve) m/z 252 ([M-H]-, 100%).
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Preparación 24
6-(Bis-terc-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato de sodio
20 
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(a) Ácido 6-hidroxi-5-yodonicotínico Se calentaron a 90ºC durante 1 hora ácido 6-hidroxinicotínico (20 g) en agua (200 ml) y H_{2}SO_{4} (80 ml). Se añadieron tanto yodato de potasio (0,42 eq) como yoduro de potasio (0,96 eq) en porciones durante 2 horas. Después de 1 hora adicional a 90ºC, se enfrió la mezcla a 60ºC y se añadió a 1 kg de hielo. Se separó por filtración el sólido marrón, se secó y se recogió con DMF (30 ml)/EtOH (1 l). Se añadió metabisulfito de sodio hasta que desapareció el color marrón, y se vertió la mezcla sobre hielo (2 kg), se añadieron 1,5 l adicionales de agua y se filtró el sólido blanco, dando el compuesto del título (16,5 g). RMN-^{1}H (DMSO) 12,95 (1H, ancho), 12,35 (1H, ancho), 8,36 (1H, d), 8,03 (1H, d).
(b) 6-Cloro-5-yodonicotinato de metilo Se calentó a reflujo ácido 6-hidroxi-5-yodonicotínico (15,25 g) durante 4 horas en cloruro de tionilo (40 ml)/DMF (5 ml), se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en cloroformo (50 ml) y se añadió a metanol (100 ml). La evaporación dio el compuesto del título (17 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 8,92 (1H, d), 8,71 (1H, d), 3,96 (3H, s).
(c) 6-Cloro-5-yodonicotinato de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c) (100%). RMN-^{1}H (DMSO) 8,72 (1H, d), 8,59 (1H, d).
(d) 6-Amino-5-yodonicotinato de metilo Se calentó a 150ºC durante 18 horas en una bombona sellada 6-cloro-5-yodonicotinato de sodio (5 g) en disolución de amoniaco 0,88 (125 ml), se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se esterificó el residuo según el procedimiento de la preparación 22, etapa (b) (2,44 g). EM (ionización química del ión -ve) m/z 277 ([M-H]-, 100%).
\newpage
(e) 6-Amino-5-cianonicotinato de metilo Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de 6-amino-5-yodonicotinato de metilo (2,44 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4% en peso), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (al 16% en peso) y cianuro cuproso (4 equivalentes) en dioxano (50 ml), se enfrió y filtró. Se evaporó el filtrado y se sometió a cromatografía el residuo, eluyendo con 4% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto del título (1,45 g). RMN-^{1}H (DMSO) 8,95 (1H, d), 8,69 (1H, d), 7,79 (2H, ancho), 3,80 (3H, s).
(f) 6-(Bis-terc-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato de metilo Preparación análoga a la preparación 9, etapa (a) (73%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 9,25 (1H, d), 8,60 (1H, d), 4,01 (3H, s), 1,46 (18H, s).
(g) 6-(Bis-terc-butoxicarbonilamino)-5-cianonicotinato de sodio Preparación análoga a la preparación 4, etapa (c) (100%). RMN-^{1}H (D_{2}O) 9,03 (1H, d), 8,06 (1H, d), 1,32 (18H, s).
Se preparó ácido pirimidin-5-carboxílico según I. T. Forbes, R. T. Martin y G. E. Jones, "Preparation of indolylurea derivatives as antagonists", solicitud internacional PCT (1993) WO9318028 A1 19930916. Se preparó ácido 2-dimetilaminopirimidin-5-carboxílico según P. Dorigo, D. Fraccarollo, G. Santostasi, I. Maragno y M. Floreani, J. Med. Chem. 39 (1996), 3671-3683. Se obtuvo el ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico a partir de Chembridge. Se preparó el ácido 6-dimetilaminonicotínico según Tschitschibabin y col., Chem. Ber. (1929), 62, 3052. Se preparó el ácido 3-cloropiridazin-6-carboxílico según R. F. Homer, H. Gregory, W. G. Overend y L. F. Wiggins, J. Chem. Soc. (1948), 2195-2199.
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Ejemplo 1 14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2-(S)-hidroximutilina
21 
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(a) 11-Trifluoroacetato de 14-(6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoximutilina
22
Se trató ácido 6-terc-butiloxicarbonilaminonicotínico (1,0 g) en diclorometano (100 ml) con cloruro de oxalilo (0,44 ml) y dimetilformamida (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La evaporación hasta sequedad dio el cloruro de ácido, que se disolvió en diclorometano (150 ml) y se trató con cianato de plata (1,0 g, 6,7 mmol), 11-trifluoroacetato de 2-(S)-2-dicloroacetoximutilina (2,3 g) y trietilamina (0,65 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La filtración y evaporación del filtrado hasta sequedad, seguido de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,53 g, 15%).
\newpage
(b) 14-(6-terc-Butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina 
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23 
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Se trató 11-trifluoroacetato de 14-(6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de (2S)-2-dicloroacetoximutilina (0,52 g) en etanol absoluto (20 ml) con hidróxido de potasio 0,5 N en disolución de etanol (2,5 ml, 1,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad, dando el compuesto del título (0,37 g, 100%).
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(c) 14-(6-Amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina 
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24 
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Se trató 14-(6-terc-butiloxicarbonilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina (0,37 g) en diclorometano (50 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre una disolución de carbonato de potasio al 10% y 10% de metanol/diclorometano (2 x 100 ml). Se separaron las fases orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,117 g, 37%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 498([M-H]-, 30%), 161 (100%).
\newpage
Ejemplos 2-27
(a) Se prepararon los siguientes análogamente a la etapa (a) del ejemplo 1
25
26
27 
\newpage
Se preparó clorhidrato de cloruro de 2-aminopirimidin-5-ilcarbonilo del ejemplo 10 mediante reflujo de ácido 2-aminopirimidin-5-ilcarboxílico (0,4 g) (P. Schenone y col., J. Heterocyclic Chem. 27 (1990), 295) en cloruro de tionilo (20 ml) durante 4 horas, seguido de evaporación hasta sequedad.
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Ejemplo 3
(b) 14-(5-Bis-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina
Se trató una solución de 11-trifluoroacetato de 14-(5-bis-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-mutilina (0,25 g) en etanol (25 ml) con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y se agitó vigorosamente durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt (150 ml) y agua (150 ml), se agitó y se separó. Se secó la fase orgánica y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,198 g). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 698 ([M-H]-, 100%).
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Ejemplos 2,4-17, 19-21 y 24-26
(b) Se prepararon los siguientes análogamente a la etapa (b) del ejemplo 1 o el ejemplo 3.
28
29
30 
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Ejemplo 3
(c) 14-(5-Aminonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina
Se mantuvo durante 1 hora una disolución de 14-(5-bis-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina (0,198 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se evaporó. Se trató el residuo con AcOEt (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), se agitó y se separó. Se secó la fase orgánica y se evaporó. La cromatografía (AcOEt/MeOH) dio el compuesto del título (0,084 g). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 498 ([M-H]-, 100%).
\newpage
Ejemplos 2, 4-6, 8-9, 11-12, 15, 20-21, 24 y 26
(c) Se prepararon los siguientes análogamente a la etapa (c) del ejemplo 1 o 3.
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\newpage
Ejemplo 18
14-(2-N-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina
(b) 14-(2-N-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c) (100%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 719 ([M-H]-, 100%).
(c) 14-(2-N-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina Se trató material de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título (64%). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 515 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22(b)
14-(6-Amino-5-nitronicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató (6-bis-terc-butoxicarbonilamino-5-nitronicotinoil)-carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) con TFA según el ejemplo 3, etapa (c), seguido del ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título (95%), EM (ionización química del ión -ve) m/z 543 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23(b)
14-(2-Amino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató (2-bis-terc-butoxicarbonilamino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) con TFA según el ejemplo 3, etapa (c), seguido de base según el ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título. EM (electropulverización de ión -ve) m/z 529 ([M-H]-, 60%), 193 (100%).
\newpage
Ejemplo 27
Clorhidrato de 14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 14-(Tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir de 14-(1-(3-cloro-6-piridazinilcarbonil))carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) (1,5 g) mediante tratamiento con azida de sodio (0,162 g) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó entonces la mezcla hasta sequedad y se extrajo el residuo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó y se evaporó, dando (1,02 g, 70%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 731 ([MH]-, 15%), 164 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) 14-(3-Trifenilfosforanilidenamino-6-piridazinilcarbonil)-carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó 14-(tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilcarbonil)carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina en clorobenceno (10 ml) con trifenilfosfina (0,165 g) a 110ºC durante 18 horas. La evaporación seguida de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano dio el compuesto del título (0,255 g, 43%). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 967 (MH+, 80%), 839 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 14-(3-Amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina
38
Se trató 14-(3-trifenilfosforanilidenamino-6-piridazinilcarbonil)-carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (0,25 g) con ácido acético glacial (5 ml) y agua (0,5 ml) y se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad, dando el compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (0,23 g, 88%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 705 ([M-H]-, 18%), 375 (100%).
(e) Clorhidrato de 14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de (2S)-2-hidroximutilina Se trató 14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina (0,23 g) con bicarbonato de sodio acuoso como en el ejemplo 3, etapa (b) y se trató después con cloruro de hidrógeno en éter, dando el compuesto del título (0,05 g, 41%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 499 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 14-(3-N-Metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina
(b) 14-(3-N-Metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c) (73%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 720 ([M-H]-, 100%).
(c) 14-(3-N-Metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina Se trató el material de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título (44%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 513 ([M-H]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 14-(6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina
(b) 14-(6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetilmutilina Se desprotegió material protegido con BOC de la etapa (a) (véase la tabla) con TFA usando el procedimiento del ejemplo 3, etapa (c) (76%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 729 ([M-H]-, 100%).
(c) (6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina Se trató material de la etapa (b) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), dando el compuesto del título (60%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 523 ([M-H]-, 100%).
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Ejemplo 30 14-[2-(1-Carboxamidometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato de 2(S)-hidroximutilina
39
Se trató una disolución de 14-[2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 12, 120 mg) en acetonitrilo (3,5 ml)/DMF (0,5 ml) con carbonato de potasio (73 mg) y 2-bromoacetamida (29 mg) y se agitó durante una noche. La cromatografía, eluyendo con cloroformo/metanol/NH_{3} 0,88 (ac) 94:6:0,6, dio el compuesto del título (90 mg). EM (electropulverización del ión +ve) m/z 631 (MH+, 30%), 269 (100%).
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Ejemplo 31 14-[2-(1-Cianometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]-carbamato de 2(S)-hidroximutilina
Usando bromoacetonitrilo como agente alquilante, una reacción análoga a la del ejemplo 30 dio el compuesto del título (74%) EM (electropulverización del ión -ve) m/z 611 ([M-H]-, 100%).
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Ejemplo 32 14-(6-Aminopiridin-2-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se trató una disolución de 14-(6-aminopiridin-2-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 4) (150 mg) en etanol (20 ml) con Pd/C al 10% (50 mg) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante una noche. Se separó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado, dando el compuesto del título (130 mg). EM (electropulverización del ión +ve), m/z 502 (MH+, 40%), 524 (MNa+, 65%), 565 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 14-(6-Amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
Se hidrogenó 14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina según el procedimiento del ejemplo 32 (pero usando dioxano como disolvente en lugar de EtOH), dando el compuesto del título (62%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 525 ([MH]-, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 14-(3-Oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbonil)-carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
41 
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(a) 14-(5,6-Diaminonicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina Se hidrogenó 14-(6-amino-5-nitronicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 22) según el procedimiento del ejemplo 32, dando el compuesto del título (86%). EM (ionización química del ión +ve) m/z 517 (MH+, 100%).
(b) 14-(3-Oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbonil)-carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina Se trató una disolución de 14-(5,6-diaminonicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina (118 mg) en etanol (10 ml) con una disolución de glioxilato de etilo (150 ml de una disolución de tolueno 4,9 M) y se calentó a 50ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se sometió a cromatografía el residuo, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3, dando el compuesto del título (13 mg). EM (ionización química del ión +ve) m/z 555 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 14-(2-Aminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
(a) 14-(2-terc-Butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina Se hidrogenó 14-(2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina (ejemplo 8, etapa (b)) como se describe en el ejemplo 32, dando el compuesto del título (46%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 606 ([M-H]-, 50%), 268 (100%).
(b) 14-(2-Aminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina Se desprotegió el compuesto protegido con BOC de la etapa (a) como se describe en el ejemplo 3, etapa (c), dando el compuesto del título (46%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 506 ([M-H]-, 100%).
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Ejemplo 36 14-(5-Amino-6-metoxinicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó 14-(5-amino-6-metoxinicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina como se describe en el ejemplo 32, dando el compuesto del título. EM (electropulverización del ión -ve) m/z 530 ([M-H]-, 50%), 192 (100%).
\newpage
Ejemplos 37-39
(a) Se prepararon los siguientes análogamente a la etapa (a) del ejemplo 1, usando (2S)-2-dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina (Preparación 14).
44 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37(b)
14-(2-Metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina 
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46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 14-(2-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-11-O-
trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) con TFA según el procedimiento del ejemplo 3 (etapa (c) (100%). [EM (electropulverización del ión -ve) m/z 721 ([M-H]-, 100%)] y después con base según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b) (44%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 515 ([M-H]-, 100%).
\newpage
Ejemplo 38(b)
14-(2-Metoxipirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
47
Se desprotegió 14-(2-metoxipirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), proporcionando el compuesto del título (43%). EM (electropulverización del ión +ve) 518 (MH+, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39(b)
14-(6-Aminonicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina
48
Se desprotegió 14-(6-terc-butoxicarbonilaminonicotinoil)carbamato de 2(S)-dicloroacetoxi-19,20-dihidro-11-O-trifluoroacetilmutilina (véase la tabla) según el procedimiento del ejemplo 3, etapa (b), (65%) [EM (ionización química del ión -ve) m/z 600 ([M-H]-, 100%)] y después según el ejemplo 3, etapa (c), (39%). EM (electropulverización del ión -ve) m/z 500 ([M-H]-, 100%).
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Datos biológicos
Se evaluó en los compuestos de la presente invención su actividad antibacteriana en un ensayo de CMI convencional frente a una serie de organismos patogénicos.
Se encontró que los ejemplos 1 a 39 tenían una CMI \leq 4 \mug/ml frente a Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis Ravasio y Haemophilius influenzae Q1.
Se demostró la estabilidad mejorada de los compuestos de 2S-hidroxilo usando preparaciones de microsomas hepáticos humanos, así, para los compuestos en que R^{1} = 2-amino-4-piridilo y R^{2} = vinilo, se encontró que los aclaramientos intrínsecos (CLi, una medida de la velocidad del metabolismo) en presencia de microsomas hepáticos humanos era de: 2\alpha-H, CLi > 50 ml/min/g de hígado; 2\alpha-OH, CLi = 6,5 ml/min/g de hígado.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
49
en la que:
R^{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de:
i) un solo anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno y que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre;
ii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 3 átomos de nitrógeno; o
iii) un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno condensado con un anillo de benceno o un segundo anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno,
en el que los sustituyentes opcionales para R^{1} comprenden uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro y piperidin-4-ilo, y
R^{2} es vinilo o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} comprende piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, bencimidazol, 3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina o pirazolo[1,5-a]pirimidina.
3. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} comprende piridina, pirimidina y tiazol.
4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que un sustituyente para R^{1} se selecciona de amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} nitro y piperidin-4-ilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(5-aminonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(2-N-metilaminopirimidin-5-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(3-N-metilpiridazin-6-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-[2-(1-carboxamidometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-[2-(1-cianometilpiperidin-4-il)tiazol-4-carbonil]carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(6-aminopiridin-2-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-cianonicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(2-aminotiazol-5-ilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(5-amino-6-metoxinicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-5-nitronicotinoil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(2-amino-6-metoxipirimidin-4-ilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina; y
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es etilo y R^{1} se selecciona de:
50 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina;
14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-amino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina;
14-(6-dimetilamino-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina; y
14-(3-amino-6-piridazinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 2(S)-hidroximutilina.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 14-(5-amino-6-metoxi-3-piridinilcarbonil)carbamato de 19,20-dihidro-2(S)-hidroximutilina.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que es un comprimido o cápsula para administración oral.
11. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la infección microbiana es Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Steptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniane, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae y Mycoplasma gallisepticum.
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