ES2290192T3 - Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana. - Google Patents

Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana. Download PDF

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Antoinette GlaxoSmithKline NAYLOR
Andrew Kenneth GlaxoSmithKline TAKLE
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (IA) o (IB): en la que: R1 es OR5 o NR6R7; R2 es vinilo o etilo; R3 es H, OH o F; y R4 es H; o R3 es H y R4 es F; en la que: R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido; y: R6 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o arilo opcionalmente sustituido; y R7 es aminoalquilo, un heterociclo que contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo (C1-4) opcionalmente sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de pleuromutilina con actividad antimicrobiana.
La presente invención se refiere nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, particularmente terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico de origen natural que tiene actividad antimicoplásmica y actividad antibacteriana moderada. La mutilina y otros compuestos con un OH libre en C-14 son inactivos. Se ha investigado el impacto de una modificación adicional en C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Se descubrió que el reemplazo del grupo hidroxi del resto éster glicólico en la posición 14 por otro grupo unido a O, S o N mejoraba la actividad anti-microbiana. Por tanto, introducir un grupo dietilaminoetiltio da el compuesto de fórmula (B), también conocido como Tiamulina, que se usa como antibiótico veterinario (G. Hogenauer en Antibiotics, Vol. V, parte 1, ed. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979,
pág. 344).
1
En esta solicitud, se usa el sistema de numeración no convencional que se usa generalmente en la bibliografía (G. Hogenauer, loc. cit.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham) describe una modificación adicional del grupo aciloxi, describiendo derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del grupo carbamoílo está sin sustituir, mono- o di-sustituido.
El documento WO98/05659 (SmithKline Beecham) describe derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el átomo N del grupo carbamoílo está acilado por un grupo que incluye un resto azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que el resto éster glicólico en la posición 14 está reemplazado por el grupo R^{2}(CH_{2})_{m}X
(CH_{2})_{n}CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo mono- o bicíclico no aromático.
El documento WO 00/27790 (SmithKline Beecham) describe derivados C-14 espirocíclicos, acilcarbamato, heteroarialquilcarboxilato o arilalcoxialquilcarboxilato de mutilina o 19,20-dihidromutilina.
El documento WO 00/37074 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente heteroarilacetato en la posición C-14.
El documento WO 00/73287 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente isoxazolinacarboxilato en la posición C-14.
El documento WO 01/14310 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina que tienen un sustituyente \beta-cetoéster en la posición C-14.
Además, se describe 19,20-dihidro-2\alpha-hidroxi-mutilina por G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, vol. 40, pág. 905-917, y se describen varios derivados C-14 éter, carbamato, amida y urea de mutilina o 19,20-dihidromutilina por Brooks y col. en Bioorg. Med. Chem, 2001, vol. 9, pág. 1221-1231.
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que nuevos derivados de mutilina que tienen un sustituyente malonamida o éster malónico en la posición 14 también tienen potente actividad antimicrobiana.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB):
2
en la que:
R^{1} es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F; y R^{4} es H; o R^{3} es H y R^{4} es F;
en la que:
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido; y:
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} es aminoalquilo, un heterociclo que contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina opcionalmente sustituido.
Ejemplos representativos de sustituyentes para un anillo de piperazina incluyen arilo, por ejemplo fenilo; alquilo (C_{1-6}), por ejemplo metilo; y arilalquilo (C_{1-4}), por ejemplo bencilo.
Cuando R^{7} es arilalquilo (C_{1-4}), es preferiblemente bencilo.
Ejemplos representativos de R^{5} incluyen alquilo (C_{1-6}), por ejemplo metilo.
Ejemplos representativos de R^{1} cuando NR^{6}R^{7} es un anillo de piperazina incluyen piperazina 4-sustituida, por ejemplo 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina y 4-fenilpiperazina.
Los valores representativos para R^{6} cuando R^{6} y R^{7} no están unidos para formar un anillo de piperazina incluyen hidrógeno.
Los valores representativos para R^{1} incluyen metoxi, 4-metoxibencilamino, 4-fenilpiperazinilo, 2-dimetilaminoetilamino, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo y 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino.
Cuando se usa en este documento el término "aminoalquilo" se refiere a, salvo que se defina de otro modo, un grupo mono- o dialquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}). Cuando R^{7} es aminoalquilo, los grupos aminoalquilo representativos incluyen dialquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{1-6}), los grupos aminoalquilo preferidos incluyen 2-dimetilaminoetilo.
Cuando se usa en este documento la expresión "heterociclo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo mono- o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado unido mediante un átomo de carbono del anillo. El grupo puede comprender de uno a tres átomos de nitrógeno, preferiblemente uno o dos, más preferiblemente un átomo de nitrógeno. Cuando el grupo es monocíclico puede contener entre 4 y 8 átomos en el anillo, y cuando es bicíclico puede contener entre 5 y 10 átomos en el anillo en cada anillo. El sistema de anillos azabicíclico puede, por ejemplo, estar representado por las fórmulas (X) o (Y):
3
en las que cada a, b, c, d y e, que pueden ser iguales o diferentes, es para a, b y c un número entero de 1 a 4, y para d y e 0 o un número entero de 1 a 3, de modo que uno cualquiera de los anillos tenga entre 5 y 10 átomos en el anillo.
El carbono del anillo de enlace en un sistema azabicíclico puede ser un átomo cabeza de enlace puente o un átomo que no es cabeza de enlace puente.
El heterociclo que contiene nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con hasta 3 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo (C_{1-6}), alquiloxi (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) y alqueniloxi (C_{2-6}), cada uno de los cuales puede estar soportado por un átomo de carbono cabeza de enlace puente o que no es cabeza de enlace puente. Además, el o cada átomo de nitrógeno puede estar sustituido con oxígeno, para formar un N-óxido, o con mono- o dialquilo (C_{1-6}), en cuyo caso se apreciará que puede formarse un catión cuaternario. Los sustituyentes de nitrógeno representativos incluyen alquilo (C_{1-6}), preferiblemente metilo. El contraión puede ser un ión haluro tal como cloruro o bromuro, preferiblemente cloruro. El sistema de anillos puede contener adicionalmente uno o más dobles enlaces.
Ejemplos representativos de R^{7} cuando es un heterociclo que contiene nitrógeno incluyen opcionalmente azabiciclo-octilo sustituido. Los restos heterocíclicos que contienen nitrógeno preferidos incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo opcionalmente sustituido.
Cuando se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a, salvo que se defina de otro modo, fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo, incluyendo fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen, por ejemplo, y salvo que se defina de otro modo, halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, arilalquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), haloalquilo (C_{1-6}), arilalcoxi (C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil (C_{1-6})-amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquil (C_{1-6})-carbamoílo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6})-guanidino, amidino, alquil (C_{1-6})-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})-tio, alquil (C_{1-6})-sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo (C_{1-6}) y heteroarilalquilo (C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono del anillo adyacentes pueden unirse por una cadena de alquileno (C_{3-5}), para formar un anillo carbocíclico.
Los sustituyentes arilo representativos incluyen alcoxi (C_{1-6}), por ejemplo metoxi.
Cuando se usan en este documento, los términos "alquilo" y "alquenilo" se refieren a (individualmente o como parte de alcoxi o alqueniloxi) grupos lineales o ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono.
Cuando se usan en este documento, los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta cuatro sustituyentes, preferiblemente hasta dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-tio, arilalcoxi (C_{1-6}), arilalquil (C_{1-6})-tio, amino, mono- o dialquil (C_{1-6})-amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amida, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6})-guanidino amidino, alquil (C_{1-6})-amidino, aciloxi (C_{1-6}), azido, hidroxi, y halógeno.
Cuando se usan en este documento los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" se refieren a, salvo que se defina de otro modo, anillos no aromáticos, sencillos y condensados que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo heterocíclico preferiblemente tiene de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y tiene que incluir solamente un anillo heterocíclico.
\newpage
Cuando está sustituido, un grupo heterociclilo pude comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente, un sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona entre oxo, y el grupo mencionado anteriormente definido como sustituyentes arilo adecuados.
Cuando se usa en este documento, el término "heteroarilo" incluye adecuadamente, salvo que se defina de otro modo, un sistema de anillos mono- o bicíclico heteroaromático que comprende hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos cada uno seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo puede comprender hasta tres sustituyentes. Preferiblemente, un sustituyente para un grupo heteroarilo se selecciona entre el grupo mencionado anteriormente definido como sustituyentes arilo adecuados.
Dependiendo de los sustituyentes, pueden ser posibles dos o más diaestereoisómeros. En esa situación, la presente invención incluye los diaestereoisómeros individuales y mezclas de los mismos.
Los compuestos 2-hidroxi-sustituidos de fórmula (IA) son de configuración (2S). Los compuestos 2-F-sustituidos de fórmula (IA) pueden ser de configuración (2S) o configuración (2R), o pueden proporcionarse como mezclas de los mismos. Sin embargo se prefiere la configuración (2S).
Los compuestos representativos de la invención incluyen:
14-[Metilmalonato] de mutilina;
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato] de mutilina;
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina;
14-[N-(2-Dimetilaminoetil)malonamato] de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato de mutilina.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxopropionato] de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato de mutilina.
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Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura, ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un 85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como peso/peso.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo básico tal como un sustituyente amino pueden estar en forma de una base libre o una sal de adición de ácidos. Los compuestos que tienen un grupo ácido tal como un sustituyente carboxi pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que tienen tanto un centro básico como un centro ácido pueden estar en forma de zwitteriones, una sal de adición de ácidos del centro básico o sales de metales alcalinos (del grupo carboxi). Se prefiere sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen clorhidrato, maleato, y metanosulfonato; particularmente el clorhidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente a partir de una pleuromutilina o un derivado de 19,20-dihidro-pleuromutilina adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para formar grupos éster. Los procedimientos adecuados se revisan en, por ejemplo, I.O. Sutherland en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I.O. Sutherland, pág. 869, Pergamon, 1979; y J.M. Brown, ibid, pág. 779.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es OR^{5}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
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4 
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en la que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son R^{2}, R^{3} y R^{4} como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente;
con un haluro de malonilo de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{5A} es R^{5} como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{5}; y
X es halógeno;
en condiciones de formación de éster y después de ello, y si así se necesita; convertir P en hidrógeno, y si es necesario convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} o R^{5A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}.
Un halógeno representativo es cloro.
Las condiciones de formación de éster adecuadas son conocidas en la técnica (por ejemplo, I.O. Sutherland en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I.O. Sutherland, pág. 869, Pergamon,1979 y J. Mulzer en Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Vol. 5, ed. C.J. Moody, pág. 121, Elsevier Scientific, Oxford, 1995), e incluyen el pretratamiento del compuesto de fórmula (IIA) o (IIB) con una base tal como bis(trimetilsilil)amida sódica en un disolvente tal como tetrahidrofurano a -40ºC a 20ºC antes del tratamiento con un agente de acilación adecuado [por ejemplo, compuestos de fórmula (III)].
\newpage
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es NR^{6}R^{7} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
6
en la que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son como se han definido anteriormente en este documento para las fórmulas (IIA) y (IIB);
con un compuesto de fórmula (V):
7
en la que:
R^{6A} y R^{7A} son R^{6} y R^{7} como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{6} y R^{7} respectivamente;
en condiciones de formación de amida y después de ello, y si así se necesita; convertir P en hidrógeno, y si es necesario convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{6A} o R^{7A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} o R^{7}.
Las condiciones de formación de amida adecuadas son bien conocidas en la técnica (por ejemplo, P.D. Bailey, I.D. Collier y K.M. Morgan en Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Vol. 5, ed. C.J. Moody, pág. 257, Elsevier Scientific, Oxford, 1995) e incluyen un disolvente orgánico tal como dimetilformamida anhidra o acetato de etilo anhidro a una temperatura de -10ºC a 50ºC (preferiblemente -5ºC a 25ºC), en presencia de una dialquilcarbodiimida, por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida; o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol.
La conversión de un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A} o R^{4A} en un grupo R^{1} R^{2}, R^{3} o R^{4} típicamente surge si se necesita un grupo protector durante las reacciones anteriores o durante la preparación de los reactivos por los procedimientos descritos a continuación.
Cuando P es un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector preferido es acilo, por ejemplo de modo que -OP sea trifluoroacetoxi o dicloroacetoxi. Cuando el R^{3} pretendido también es hidroxilo, entonces R^{3A} también es preferiblemente aciloxi, por ejemplo acetilo o dicloroacetilo. Los grupos hidroxilo en las posiciones 11 y 2 (como los grupos OP y R^{3A}) pueden protegerse usando, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético o anhídrido dicloroacético y piridina en tetrahidrofurano o N-trifluoroacetil-imidazol en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de que cualquiera de las reacciones descritas anteriormente con (III) o (V) se haya completado, los grupos acilo protectores pueden retirarse para restaurar los grupos hidroxilo, por ejemplo por hidrólisis, por ejemplo usando NaOH en solución de MeOH o tetrahidrofurano/agua.
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y amino adecuados son los bien conocidos en la técnica y que pueden retirarse en condiciones convencionales y sin alterar el resto de la molécula. Se da un análisis exhaustivo de los modos en que los grupos hidroxi, carboxi y amino pueden protegerse y los procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (Wiley-lnterscience, Nueva York, 2a edición, 1991). Los grupos protectores de hidroxi particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, grupos triorganosililo tales como, por ejemplo, trialquilsililo y también grupos organocarbonilo y organooxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetilo, aliloxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo. Los grupos protectores de carboxi particularmente adecuados incluyen ésteres de alquilo y arilo, por ejemplo metilo, etilo y fenilo. Los grupos protectores de amino particularmente adecuados incluyen alcoxicarbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo.
R^{2A} es típicamente el grupo R^{2} vinilo, y éste puede convertirse en el grupo R^{2} etilo alternativo por hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo, típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
R^{3A} es típicamente hidrógeno, fluoro o hidroxilo protegido, tal como aciloxi. Después de la reacción de acoplamiento, si se requiere, pueden retirarse los grupos acilo protectores para restaurar los grupos hidroxilo por hidrólisis, por ejemplo, usando NaOH en MeOH.
Un compuesto de fórmula (IA) también puede prepararse a partir de un material de partida de epi-mutilina. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es OR^{5} que comprende hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IIC):
8
en la que R^{2A} es R^{2} como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB), o un grupo convertible en R^{2}; con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente en este documento;
para dar un compuesto de fórmula (VI):
9
y después tratar el producto con un ácido; un grupo R^{2A}
y cuando se requiera o desee convertir un grupo OR^{5A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
En un aspecto adicional más, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es NR^{6}R^{7} que comprende un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IVC):
10
en la que R^{2A} es como se ha definido anteriormente en este documento;
con un compuesto (V), como se ha definido anteriormente en este documento en una reacción de formación de amida como se ha descrito anteriormente en este documento;
y después tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}, un grupo R^{6A} en un grupo R^{6} y un grupo R^{7A} en un grupo R^{7}.
El tratamiento ácido indicado anteriormente convierte la configuración epi-mutilina en el núcleo de mutilina habitual de fórmula (IIA). Típicamente esta conversión se realiza por tratamiento con HCl conc. o reactivo de Lukas (HCl conc. Saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Debe apreciarse que puede ser necesario interconvertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}. Esto típicamente surge cuando un compuesto de fórmula (IA/B) se usa como precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (IA/B) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética. Un grupo sustituyente en R^{1} puede convertirse en otro grupo sustituyente usando uno de los procedimientos generales para una transformación de grupos funcionales descritos en la bibliografía (por ejemplo, un éster carboxílico puede hidrolizarse en un ácido carboxílico con una base; un ácido puede convertirse en una amida; un grupo terc-butoxicarbonilamino puede convertirse en una amina por tratamiento con ácido trifluoroacético; un grupo amino puede alquilarse o acilarse), con la condición de que el procedimiento elegido sea compatible con otros grupos funcionales en la molécula (por ejemplo, la cetona en C-3 en el núcleo de pleuromutilina).
Las transformaciones de grupos funcionales son bien conocidas en la técnica y se describen en, por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A.R Katritzky, O. Meth-Cohn, y C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton y W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., Nueva York, 1989).
R^{2A} es típicamente el grupo R^{2} vinilo, y éste puede convertirse en el grupo R^{2} etilo alternativo por hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo, típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo,paladio al 10% sobre carbono) en un disolvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno, (IIB) y (IIC) pueden prepararse fácilmente de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905, y en el documento WO 97/25309 y el documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham). Cuando sea necesario, y como se ha descrito anteriormente en este documento, la saponificación del éster C-14 puede realizarse en una fase apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} es hidroxilo o fluoro pueden prepararse a partir de pleuromutilina, mediante un compuesto 2-diazo intermedio, cuya preparación se describe por G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, 40, 905. Cuando sea necesario, la saponificación del grupo éster C-14 puede realizarse en cualquier fase apropiada usando técnicas convencionales tales como hidróxido sódico o metóxido sódico en metanol o solución acuosa de tetrahidrofurano.
El compuesto 2-diazo intermedio puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico para dar un derivado 2-aciloxi-mutilina. Adecuadamente, la reacción con ácido dicloroacético da un derivado de 2-dicloroacetoxi-mutilina, que puede desprotegerse como se ha descrito anteriormente para proporcionar el derivado (2S)-2-hidroxi, en una fase apropiada.
Los compuestos de fórmula (IIA) en la que R^{3A} es fluoro pueden obtenerse haciendo reaccionar 2-diazo-mutilina con una fuente de fluoruro de hidrógeno. Convenientemente, la fuente de fluoruro de hidrógeno es un complejo amina de fluoruro de hidrógeno tal como fluoruro de hidrógeno-piridina. La reacción puede realizarse en un disolvente anhidro (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), a una temperatura de -15ºC a 25ºC. Esta reacción produce derivados (2S)-2-fluoro. Los derivados de (2R)-2-fluoro-mutilina pueden prepararse tratando el isómero (2S) con una base (por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico en etanol). Esto habitualmente producirá una mezcla de isómeros (2S) y (2R) que pueden separarse usando técnicas convencionales tales como cromatografía y cristalización.
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles en el mercado.
Los compuestos de fórmula (IVC) pueden prepararse por hidrólisis de un compuesto de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula (IVA) en la que R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno pueden prepararse tratando un compuesto de epi-mutilina de fórmula (VI) con ácido para dar un compuesto de mutilina, seguido de hidrólisis.
Los compuestos de fórmulas (IVA) y (IVB) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (IA) o (IB) en las que R^{1} es OR^{5} por saponificación.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse fácilmente adaptando procedimientos bien conocidos en la técnica para preparar aminas (por ejemplo, C.M. Marson y A.D. Hobson, Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Vol. 2, ed. S.V. Ley, pág. 297, Elsevier Scientific, Oxford, 1995).
Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral, y por lo tanto los procedimientos anteriores pueden producir una mezcla de diaestereoisómeros. Un diastereoisómero sencillo puede prepararse separando dicha mezcla de diaestereoisómeros por técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan en disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. De forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En dichos casos puede haber agua de hidratación presente en el producto cristalino. Los procedimientos de cristalización producirán habitualmente hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades variables de agua pueden producirse por procedimientos tales como liofilización.
Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 50% pura, adecuadamente al menos un 60% pura, ventajosamente al menos un 75% pura, preferiblemente al menos un 85% pura, más preferiblemente al menos un 95% pura, especialmente al menos un 98% pura, estando calculados todos los porcentajes como peso/peso. Puede usarse una forma impura o menos pura de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo, en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los sustituyentes lleva un grupo ácido o básico. Las sales pueden prepararse por intercambio salino de un modo convencional.
Las sales de adición de ácidos pueden ser farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En el último caso, dichas sales pueden ser útiles para el aislamiento y purificación del compuesto de la invención, o intermedios del mismo, y se convertirá posteriormente en una sal farmacéuticamente aceptable o la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antimicrobianas y por lo tanto son de uso en terapia, en particular para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y animales domesticados (incluyendo animales de granja). Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas por, por ejemplo, bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y micoplasmas, incluyendo, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, y Mycoplasma gallisepticum.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados, que comprende administrar un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, a un paciente en necesidad del mismo.
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar infecciones cutáneas y de tejidos blandos y acné, por aplicación tópica. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado para la administración tópica para su uso en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos y también en el tratamiento del acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para la eliminación o reducción del transporte nasal de bacterias patogénicas tales como S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis, enparticular la colonización de la nasofaringe por dichos organismos, por la administración de un compuesto de la presente invención a la misma. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento adaptado para administración a la cavidad nasal, para reducir o eliminar el transporte nasal de organismos patogénicos. Preferiblemente, el medicamento está adaptado para el suministro centrado en la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior.
Se cree que dicha reducción o eliminación de transporte nasal es útil en la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda recurrente u otitis media recurrente en seres humanos; en particular para reducir la cantidad de episodios experimentados por un paciente en un periodo de tiempo dado o aumentar el intervalo de tiempo entre los episodios. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento adaptado para su administración en la cavidad nasal, para la profilaxis de sinusitis bacteriana aguda recurrente u otitis media recurrente.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar la sinusitis crónica. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento, para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar adecuadamente al paciente en una dosificación diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un ser humano adulto (de aproximadamente 70 kg de peso corporal), puede administrarse diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención. Adecuadamente, la dosificación para seres humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg por día. Pueden usarse dosificaciones mayores o menores, sin embargo, de acuerdo con la práctica clínica normal.
Para disminuir el riesgo de fomentar el desarrollo de organismos resistentes durante la profilaxis de la otitis media recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente, se prefiere administrar el fármaco en una base intermitente, en lugar de continua. En un régimen de tratamiento intermitente adecuado para la profilaxis de la otitis media recurrente o sinusitis recurrente, la sustancia de fármaco se administra en una base diaria, durante una cantidad pequeña de días, por ejemplo de 2 a 10, adecuadamente de 3 a 8, más adecuadamente aproximadamente 5 días, repitiéndose después la administración después de un intervalo, por ejemplo, en una base mensual durante un periodo de meses, por ejemplo hasta seis meses. Menos preferiblemente, la sustancia de fármaco puede administrarse en una base diaria, continuada, en un periodo prolongado, por ejemplo varios meses. Adecuadamente, para la profilaxis de la otitis media recurrente o sinusitis recurrente, la sustancia de fármaco se administra una o dos veces al día. Adecuadamente, la sustancia de fármaco se administra durante los meses de invierno cuando las infecciones bacterianas tales como otitis media recurrente y sinusitis recurrente tienden a ser más dominantes. La sustancia de fármaco puede administrarse a una dosificación de 0,05 a 1,00 mg, típicamente de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg, en cada orificio nasal, una o dos veces al día.
Más generalmente, los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para la administración de cualquier modo conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración por cualquier vía, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden prepararse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, jarabes, pulverizaciones o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, que pueden formularse para uso oral o en forma estéril para administración parenteral por inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de monodosis, y pueden contener excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes de emulsión, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina), propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes y colorantes convencionales.
Las composiciones de acuerdo con la invención pretendidas para administración tópica pueden estar, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, gotas oculares, gotas para los oídos, gotas nasales, pulverizaciones nasales, apósitos impregnados, y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Dichas formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de crema o pomada, etanol o alcohol oleílico para lociones y bases acuosas para pulverizaciones. Dichos vehículos pueden constituir de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 98% en peso de la formulación; más habitualmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Las composiciones de acuerdo con la invención pretendidas para administración tópica, además de lo anterior, también pueden contener un agente anti-inflamatorio esteroideo; por ejemplo, betametasona.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pretendidas para administración parenteral pueden estar convenientemente en formas de monodosis fluidas, que pueden prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la prelación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse en filtro antes de cargarse en un vial o ampolla adecuado, que después se precinta. De forma ventajosa, pueden disolverse aditivos convencionales incluyendo, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes, y agentes tamponantes en el vehículo. Para potenciar la estabilidad de la solución, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial, y se puede retirar el agua al vacío; el polvo liofilizado seco resultante después puede precintarse en el vial y puede suministrarse un vial de agua adjunto para inyección para reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales pueden prepararse sustancialmente del mismo modo excepto en que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y no puede conseguirse la esterilización por filtración. El compuesto en su lugar puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en dichas suspensiones para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Un compuesto o composición de acuerdo con la invención se administra adecuadamente al paciente en una cantidad antimicrobianamente eficaz.
Una composición de acuerdo con la invención puede contener adecuadamente el 0,001% en peso, preferiblemente (para otras diferentes a composiciones para pulverización) del 10 al 60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (en base al peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones de acuerdo con la invención se presentan en forma de monodosis, por ejemplo en forma de un comprimido, cada monodosis puede comprender adecuadamente de 25 a 1000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención.
Las composiciones representativas de la presente invención incluyen aquellas adaptadas para administración intranasal, en particular, aquellas que alcanzarán la nasofaringe. Dichas composiciones se adaptan preferiblemente para el suministro dirigido a, y residencia en, la nasofaringe. La expresión "suministro dirigido" se usa para indicar que la composición se suministra a la nasofaringe, en lugar de permanecer en las fosas nasales. El término "residencia" en la nasofaringe se usa para indicar que la composición, una vez suministrada a la nasofaringe, permanece en la nasofaringe durante un transcurso de varias horas, en lugar de retirarse por lavado más o menos inmediatamente. Las composiciones preferidas incluyen composiciones de pulverización y cremas. Las composiciones de pulverización representativas incluyen composiciones acuosas, así como composiciones oleosas que contienen agentes anfífilos de modo que la composición aumenta en viscosidad cuando está en contacto con la humedad. También pueden usarse cremas, especialmente cremas que tienen una reología que permite que la crema se extienda rápidamente en la nasofaringe.
Las composiciones de pulverización acuosas preferidas incluyen, además de agua, excipientes adicionales incluyendo un modificador de la tonicidad tal como una sal, por ejemplo cloruro sódico; un conservante, tal como sal de benzalconio; un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato; y un tampón, tal como dihidrogenofosfato sódico; presente en bajos niveles, típicamente menos del 1%.
El pH de la composición también puede ajustarse, para la estabilidad óptima de la sustancia de fármaco durante el almacenamiento. Para compuestos de la presente invención, es óptimo un pH en el intervalo de 5 a 6, preferiblemente aproximadamente 5,3 a 5,8, típicamente aproximadamente 5,5.
En el documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham) se describen composiciones de pulverización y crema oleosas representativas. En la Solicitud Internacional Nº PCT/GB98/03211 (SmithKline Beecham) se describen pulverizaciones acuosas representativas.
Adecuadamente, la sustancia de fármaco está presente en composiciones para suministro nasal entre el 0,001 y el 5%, preferiblemente el 0,005 y el 3%, en peso de la composición. Las cantidades adecuadas incluyen el 0,5% y el 1% en peso de la composición (para composiciones y cremas oleosas) y del 0,01 al 0,2% (composiciones acuosas).
Las composiciones de pulverización de acuerdo con la presente invención pueden suministrarse a la cavidad nasal por dispositivos de pulverización bien conocidos en la técnica para pulverizaciones nasales, por ejemplo una bomba accionada por aire. Los dispositivos preferidos incluyen aquellos que están medidos para proporcionar un volumen unitario de composición, preferiblemente aproximadamente 100 \mul, y opcionalmente adaptados para administración nasal por la adición de una boquilla modificada.
La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos.
\newpage
Figura
11 
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12
Ejemplo 1 14-(Metilmalonato) de mutilina
Etapa 1
14-(Metilmalonato) de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina {H. Berner y col., Tetrahedron,
1980,36,1807} (5,0 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (75 ml) se enfrió a -30ºC, se trató con bis(trimetilsilil)amida sódica (15 ml, solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 15,0 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metilmalonilo (2,36 ml, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano seco a la solución. La mezcla se agitó a -30ºC durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se interrumpió con solución de cloruro de amonio acuoso y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro (5,0 g, 77%); EM (Electronebulización) m/z 433 [M-H]^{-}.
Etapa 2
14-(Metilmalonato) de mutilina
El producto de la Etapa 1 (2,0 g, 4,6 mmol) en dioxano (5 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de zinc en HCl conc. (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite amarillo (520 mg, 27%); EM (Electronebulización) m/z 419 [M-H]^{-}.
Ejemplo 2 14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato] de mutilina
Etapa 1
14-Malonato de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución del producto del Ejemplo 1 Etapa 1 (1,8 g, 4,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se trató con hidróxido sódico (340 mg, 8,5 mmol) en agua (30, ml) y se agitó durante 18 horas. La solución se lavó con éter dietílico, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrajo en diclorometano y se secó (Na_{2}SO_{4}). El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (1,49 g, 86%); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) entre otros 0,82 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz), 2,49 (1H, dd, J 15,3,10,0 Hz), 2,89 (1H, c, J 6,3 HZ), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,46
(1H, m), 5,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,82 (1H, d, J 9,9 Hz), 6,61 1 (1H, dd, J 17,5, 10,7 Hz).
Etapa 2
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato] de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución de 4-metoxibencilamina (0,035 ml, 0,24 mmol) en DMF seca (3 ml) se añadió gota a gota a una mezcla del producto de la Etapa 1 (100 mg, 0,24 mmol), hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,53 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57 mg, 0,26 mmol) en DMF seca (5 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (x 2), solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso diluido (x 3) y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (110 mg, 86%); EM (Electronebulización) m/z 538 [M-H]^{-}.
Etapa 3
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato] de mutilina
El producto de la Etapa 2 (100 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con una solución saturada de cloruro de zinc en HCl conc. (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (metanol:amoniaco 9:1 (35%)) al 2% en diclorometano. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (55 mg, 56%); EM (Electronebulización) m/z524 [M-H]^{-}.
Ejemplo 3 14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina
Etapa 1
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de (3R)-3-desoxo-11-desoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epi-mutilina
Una solución del producto del Ejemplo 2, Etapa 1 (200 mg, 0,48 mmol) y 1-fenilpiperazina (77 mg, 0,48 mmol) en acetato de etilo seco (5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (114 mg, 0,58 mmol) en acetato de etilo. La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró y se concentró la solución. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (220 mg, 82%); EM (Electronebulización) m/z 565 [M+H]^{+}.
Etapa 2
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato de mutilina
El producto de la Etapa 1 (100 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con HCl concentrado (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se trituró el producto con éter dietílico. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido incoloro (97 mg, 47%); EM (Electronebulización)
m/z 551 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento general de dos etapas descrito en el Ejemplo 3
14
Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención se evaluaron para la actividad anti-bacteriana en un ensayo MIC convencional frente a un intervalo de organismos patogénicos.
Se descubrió que los compuestos tenían MIC en el intervalo de 0,06 a 4 \mug/ml frente a Staph aureus Oxford y de 0,06 a 64 \mug/ml frente a Strep pneumoniae (R6).

Claims (13)

1. Un compuesto de Fórmula (IA) o (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es OR^{5} o NR^{6}R^{7};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH o F; y R^{4} es H; o R^{3} es H y R^{4} es F;
en la que:
R^{5} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido; y:
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} es aminoalquilo, un heterociclo que contiene nitrógeno, o un grupo arilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{6} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{7} es arilalquilo (C_{1-4}).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es NR^{6}R^{7}, y R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina opcionalmente sustituido con arilo, alquilo (C_{1-6}) o arilalquilo (C_{1-4}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es OR^{5}, y R^{5} es alquilo (C_{1-6}).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es metoxi, 4-metoxibencilamino, 4-fenilpiperazinilo, 2-dimetilaminoetilamino, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo o 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
14-[Metilmalonato] de mutilina;
14-[N-(4-Metoxibencil)malonamato] de mutilina;
14-[3-(4-Fenilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina;
14-[N-(2-Dimetilaminoetil)malonamato] de mutilina;
14-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina;
14-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-oxo-propionato] de mutilina; y
14-[N-[3(RS)-1-Azabiciclo{2.2.2}oct-3-il]malonamato de mutilina.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de otitis media recurrente o sinusitis recurrente en seres humanos.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la invención, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos y en el tratamiento del acné en seres humanos.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) para un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es OR^{5}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB):
16
en la que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A}, son R^{2}, R^{3} y R^{4} como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente;
con un haluro de malonilo de fórmula (III):
17
en la que:
R^{5A} es R^{5} como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{5}; y
X es halógeno;
en condiciones de formación de éster y después de ello, y si así se necesita;
convertir P en hidrógeno, y si es necesario
convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} o R^{5A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5};
(b) para un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R^{1} es NR^{6}R^{7}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB):
18
en la que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
R^{2A}, R^{3A} y R^{4A} son como se han definido anteriormente en este documento para las fórmulas (IIA) y (IIB);
con un compuesto de fórmula (V):
19
en la que:
R^{6A} y R^{7A} son R^{6} y R^{7} como se han definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo convertible en R^{6} y R^{7} respectivamente;
en condiciones de formación de amida y después de ello, y si así se necesita;
convertir P en hidrógeno, y si es necesario
convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{6A} o R^{7A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} o R^{7};
(c) para un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es OR^{5}, hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IIC):
20
en la que R^{2A} es R^{2} como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB), o un grupo convertible en R^{2};
con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente en este documento;
para dar un compuesto de fórmula (VI):
21
y después tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo OR^{5A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}; o
(d) para un compuesto de fórmula (IA) en la que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{1} es N R^{6}R^{7}, hacer reaccionar un compuesto de epi-mutilina de fórmula (IVC):
22
en la que R^{2A} es como se ha definido anteriormente en este documento;
con un compuesto (V), como se ha definido anteriormente en este documento en una reacción de formación de amida como se ha descrito anteriormente en este documento;
y después tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o desee convertir un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}, un grupo R^{6A} en un grupo R^{6} y un grupo R^{7A} en un grupo R^{7}.
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