ES2328117T3 - Proceso para la preparacion de imipenem. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de imipenem de Fórmula I ** ver fórmula** que comprende: a) activar un compuesto ceto éster de Fórmula II, ** ver fórmula** en la que R es cualquier grupo protector de ácido carboxílico que se puede eliminar fácilmente mediante hidrogenación con un fosforohalidato de Fórmula VI ** ver fórmula** en la que X es un átomo de halógeno y R'' es arilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de una dialquilaminopiridina para obtener un compuesto enol fosfato de Fórmula III, ** ver fórmula** en la que R y R'' tienen el mismo significado definido anteriormente, b) reaccionar el intermedio de enol fosfato de Fórmula III in situ con 2-aminoetanotiol o una sal de adición de ácido del mismo para obtener el éster de tienamicina de Fórmula IV, en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, c) reaccionar el éster de tienamicina de Fórmula IV in situ con formimidato de bencilo o una sal de adición de ácido del mismo en presencia de una base para obtener imipenem protegido en el carboxilo de Fórmula V, en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y d) hidrogenar el imipenem protegido en el carboxilo de fórmula V en un medio acuoso para obtener imipenem.

Description

Proceso para la preparación de imipenem.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso mejorado, rentable e industrialmente ventajoso para la preparación de imipenem.
Antecedentes de la invención
El monohidrato de imipenem de Fórmula I, que es el derivado N-formimidoil de tienamicina y tiene la Fórmula I estructural
1
es el primer miembro clínicamente disponible de una nueva clase de antibióticos de \beta-lactama que poseen el sistema anular de carbapenem. El imipenem muestra un espectro extremadamente amplio de actividad contra especias anaeróbicas y aeróbicas gram positivas y gram negativas, lo que es en parte debido a su alta estabilidad en presencia de \beta-lactamasas.
El imipenem se describió por la primera vez en la Patente de Estados Unidos No. 4.194.047. Se han resumido varios métodos generales para la preparación de derivados N-metileno de tienamicina, incluyendo imipenem, en la Patente de Estados Unidos No. 4.194.047 empezando a partir de tienamicina. Se ha observado que el proceso para la preparación de imipenem produce el producto con un rendimiento bajo y de escasa calidad debido a la inestabilidad inherente del compuesto de partida, es decir tienamicina.
La Patente de Estados Unidos No. 4.292.436 proporciona un método alternativo para la preparación de imipenem a partir de un precursor biciclo cetona de Fórmula II,
2
en la que R es un grupo protector, que comprende activar el ceto éster y reaccionar el ceto éster activado con N-formimidoil-2-aminoetanotiol para obtener imipenem protegido en el carboxilo, el cual produce imipenem después de hidrogenación. Sin embargo, el proceso produce rendimientos bajos del producto final (59% en solución y 35% del monohidrato de imipenem aislado).
La Patente de Estados Unidos No. 4.374.722 da a conocer un proceso mejorado para la preparación de imipenem a partir de soluciones acuosas diluidas de tienamicina usando reactivos de formimidato de bencilo. Sin embargo, el proceso tiene la desventaja de producir, como mínimo, un 5% de dímero bis-tienamicin formamideno junto con el producto deseado imipenem.
La Patente de Estados Unidos No. 4.894.450 utiliza nuevos reactivos bis(cloro-fenil substituido)fosforocloridato para activar el precursor de biciclocetona de fórmula II, en la que R es un grupo protector. La reacción posterior con clorhidrato de cisteamina, la formación de amidina y hidrogenólisis del grupo éster produce imipenem con buen rendimiento. Sin embargo, el reactivo empleado para la activación no está disponible comercialmente y su preparación implica un proceso incómodo de purificación con múltiples etapas.
Debido a los inconvenientes descritos anteriormente en los procesos de la técnica anterior, existe la necesidad para el desarrollo de un proceso para la preparación de imipenem que sea conveniente para operar a escala industrial, que emplee materias primas y reactivos fácilmente disponibles y disponibles comercialmente y dicho proceso proporcione un producto substancialmente puro con un buen rendimiento.
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Descripción resumida de la invención
Un objetivo de la presente invención es solucionar los problemas asociados con la técnica anterior y dar a conocer un proceso eficaz. El proceso aporta ventajas obvias con respecto a la economía y a la conveniencia de operar a escala comercial.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de imipenem de suficiente pureza y rendimiento elevado empezando a partir del precursor de biciclo cetona de fórmula II, en la que R es un grupo protector.
En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de imipenem de Fórmula I
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3 
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que comprende:
a)
activar un compuesto ceto éster de Fórmula II,
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4 
\newpage
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en la que R es cualquier grupo protector de ácido carboxílico, que se puede eliminar fácilmente mediante hidrogenación con un fosforohalidato de Fórmula VI
5
en la que X es un átomo de halógeno y R' es arilo,
en presencia de una base y una cantidad catalítica de una dialquilaminopiridina para obtener un compuesto enol fosfato de Fórmula III,
6
en la que R y R' tienen el mismo significado definido anteriormente,
b)
reaccionar el intermedio de enol fosfato de Fórmula III, in situ con 2-aminoetanotiol o una sal de adición de ácido del mismo para obtener el éster de tienamicina de Fórmula IV,
7
en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente,
c)
reaccionar el éster de tienamicina de Fórmula IV in situ con formimidato de bencilo o una sal de adición de ácido del mismo en presencia de una base para obtener imipenem protegido en el carboxilo de Fórmula V,
8
en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y
d)
hidrogenar el imipenem protegido en el carboxilo de fórmula V en un medio acuoso para obtener imipenem.
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Las reacciones en las etapas a) y c) se realizan en presencia de una base que puede ser una amina secundaria o una amina terciaria. Ejemplos de aminas secundarias incluyen diisopropilamina, diciclohexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletilpiperidina (TMP) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG). Ejemplos de aminas terciarias adecuadas incluyen diisopropiletilamina, trietilamina y tributilamina.
La presencia de una cantidad catalítica de dialquilaminopiridina en la etapa a) evita la formación de la impureza de fórmula VII,
9
La impureza de Fórmula VII se forma en cantidades sustanciales (14-15% por HPLC) mediante una reacción secundaria del grupo hidroximetilo en la posición 6 del carbapenem.
Las dialquilaminopiridinas se utilizan en cantidades catalíticas, preferentemente en la proporción de aproximadamente 0,5 a 2% p/p en relación al ceto éster de Fórmula II. Para el objetivo de la presente invención, la dialquilaminopiridina incluye piridina sustituida en la posición 2 ó 4. Ejemplos de dichos sustituyentes de dialquilamino incluyen N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dicilclohexilamino, N-ciclohexil-N-metilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y una mezcla o mezclas de los mismos.
El grupo protector R en el compuesto de Fórmula II es cualquier grupo protector de ácido carboxílico que se puede eliminar fácilmente mediante hidrogenación, tal como bencilo, p-nitrobencilo o metoximetilo.
En el compuesto de Fórmula VI, X es un átomo de halógeno que puede ser cloro, bromo o yodo. El particularmente preferido es cloro. R' en el compuesto de Fórmula VI es arilo, preferentemente fenilo, el cual puede estar sustituido.
Los compuestos de Fórmula II, VI y formimidato de bencilo o sus sales de adición de ácido se pueden obtener mediante métodos conocidos en la técnica.
La reacción en la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetil acetamida (DMAc), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, o una mezcla o mezclas de los mismos. Preferentemente, se utiliza una mezcla de diclorometano y cualquiera de los disolventes elegidos entre DMAc, DMF o NMP. La reacción en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -50 y -75ºC, preferentemente entre aproximadamente -60 y -75ºC.
Las etapas a), b) y c) se realizan in situ, de este modo el disolvente y la base son comunes a las tres etapas. Se añade una cantidad adicional de la base para facilitar la reacción en la etapa c).
Las sales de adición de ácido de 2-aminoetanotiol y formimidato de bencilo utilizadas en las etapas b) y c) respectivamente, pueden ser las mismas o diferentes y pueden producirse a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, metanosulfonato, bencenosulfonato, fumarato, tartrato, tiocianato, tosilato, fosfato, picrato, succinato, pivalato, benzoato, acetato y sales de citrato. Particularmente preferidas son las sales clorhidrato tanto de 2-aminoetanotiol como de formimidato de bencilo.
La etapa d) de hidrogenación se lleva a cabo después de una manipulación final ("work-up") acuosa adecuada de la mezcla de reacción de la etapa c). Preferentemente, se añade un alcohol inferior a la solución acuosa obtenida del compuesto V y se lleva a cabo la hidrogenación a un pH entre aproximadamente 7 y 8 en presencia de tampón de N-metilmorfolina. Ejemplos de alcoholes inferiores que se puede añadir incluyen metanol, etanol, isopropanol y propanol. La hidrogenación se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de los catalizadores metálicos, tales como óxido de platino, platino/carbono, hidróxido de paladio y paladio/carbono.
El imipenem se obtiene como una solución después de la hidrogenación y filtración del catalizador. A continuación, se puede aislar el imipenem de la solución de la manera habitual mediante liofilización y/o mediante métodos de cristalización conocidos en la técnica, pero, preferentemente, se cristaliza mediante el método descrito en la solicitud de patente presentada simultáneamente con la presente.
Descripción detallada de la invención
En la siguiente sección se describe una realización preferente a modo de ejemplo para ilustrar el proceso de la presente invención. Sin embargo, no se pretende en ningún caso limitar el alcance de la presente invención.
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Preparación de imipenem Ejemplo 1
Etapa a)
Preparación del intermedio de enol fosfato
Se disolvió una solución de p-nitrobencilo (3R,5R,6S)-2-oxo-6-[(1R)-1-hidroxietilo]carbapenem-3-carboxilato (30 g) en una mezcla de N,N-dimetilacetamida (300 ml) y diclorometano (150 ml). La solución se enfrió hasta -55ºC y se añadió 4-(dimetilamino)piridina (0,17 g) seguido de diisopropiletilamina (26,7g). La mezcla se agitó durante 5 minutos a -55ºC y, a continuación, se añadió, gota a gota, una solución de difenilclorofosfato (25,4 g) en diclorometano (30 ml) entre -55 y -45ºC. La mezcla de reacción obtenida de este modo se agitó adicionalmente durante 30 minutos para obtener el éster de enol fosfato.
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Etapa b)
Preparación de éster de tienamicina
La mezcla de reacción de la etapa a) se enfrió adicionalmente hasta -70 a -75ºC y se añadió una solución de clorhidrato de 2-aminoetanotiol (12 g) en N,N-dimetilacetamida (60 ml) en 10 minutos entre -75 a -60ºC. La mezcla de reacción se agitó durante otros 60 minutos para producir el éster p-nitrobencílico de tienamicina.
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Etapa c)
Preparación del éster p-nitrobencílico de imipenem
A la mezcla de reacción anterior de la etapa b) se añadieron diisopropiletilamina (16,0 g) y clorhidrato de formimidato de bencilo (20,0 g) entre -50 a -55ºC. La mezcla de reacción se mantuvo durante aproximadamente una hora y media a la misma temperatura. A continuación, se aumentó la temperatura hasta -20ºC en 20-30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 20-30 minutos a esta temperatura para obtener el éster de imipenem.
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Etapa d)
Preparación de imipenem
La solución clara anterior de la etapa c) se vertió en una mezcla de agua (300 ml), isopropanol (150 ml) y N-metilmorfolina (26 g), se mantuvo entre 5-10ºC y el pH de la solución se ajustó entre 7,0 y 7,5. La solución se hidrogenó a una presión de 3-4 kg durante 2,5 horas a 10-25ºC sobre paladio/carbono. La mezcla se filtró y se analizó el imipenem, (80%, determinado por HPLC).
Aunque la presente invención se ha descrito en términos de sus realizaciones específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para los expertos en la materia y pretenden incluirse en el alcance de la presente invención.

Claims (12)

1. Proceso para la preparación de imipenem de Fórmula I
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10 
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que comprende:
a) activar un compuesto ceto éster de Fórmula II,
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11 
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en la que R es cualquier grupo protector de ácido carboxílico que se puede eliminar fácilmente mediante hidrogenación con un fosforohalidato de Fórmula VI
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12 
\newpage
en la que X es un átomo de halógeno y R' es arilo, en presencia de una base y una cantidad catalítica de una dialquilaminopiridina para obtener un compuesto enol fosfato de Fórmula III,
13
en la que R y R' tienen el mismo significado definido anteriormente,
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b) reaccionar el intermedio de enol fosfato de Fórmula III in situ con 2-aminoetanotiol o una sal de adición de ácido del mismo para obtener el éster de tienamicina de Fórmula IV,
14
en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente,
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c) reaccionar el éster de tienamicina de Fórmula IV in situ con formimidato de bencilo o una sal de adición de ácido del mismo en presencia de una base para obtener imipenem protegido en el carboxilo de Fórmula V,
15
en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y
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d) hidrogenar el imipenem protegido en el carboxilo de fórmula V en un medio acuoso para obtener imipenem.
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2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la dialquilaminopiridina es 4-(dimetilamino)piridina.
3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la base utilizada en la etapa a) y la etapa c) es una amina secundaria o una amina terciaria.
4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que dicha base se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamina, diciclohexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletilpiperidina (TMP), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG), diisopropiletilamina, trietilamina, tributilamina, y una mezcla o mezclas de las mismas.
5. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el grupo protector R es bencilo, p-nitrobencilo o metoximetilo en el compuesto de Fórmula II.
6. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa a) se realiza en un disolvente orgánico.
7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, y una mezcla o mezclas de los mismos.
8. Proceso, según la reivindicación 6, en el que la reacción en la etapa a) se realiza en una mezcla de diclorometano y uno de los disolventes seleccionados entre N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona.
9. Proceso, según reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa b) se realiza a una temperatura entre aproximadamente -60 y -75ºC.
10. Proceso, según la reivindicación 1, en el que R' es fenilo en el compuesto de Fórmula III.
11. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la hidrogenación en la etapa d) se lleva a cabo en un medio acuoso que comprende una mezcla de agua y un alcohol inferior.
12. Proceso, según la reivindicación 11, en el que el alcohol inferior se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, y propanol.
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