ES2328191T3 - Preparacion de derivado de la prostaglandina i de liberacion sostenida. - Google Patents

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Michio Hara
Yasuhide Horiuchi
Fuminori Tamura
Keishi Yamasaki
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Abstract

Preparación de liberación sostenida que se puede administrar oralmente, que comprende un derivado de prostaglandina I como componente activo y un componente de control de la liberación, caracterizada por el hecho de que el componente de control de la liberación comprende una base de hidrogel y un agente de tampón, en la que el contenido de la base de hidrogel en la preparación es por lo menos el 10% en peso basado en el peso de la preparación y el derivado de la prostaglandina I es un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal o éster de la misma: ** ver fórmula** (en el que R 1 es (A) COOR 2 en el que R 2 es 1) hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable, 2) C1-C12 alquil recto o C3-C14 alquil ramificado, 3) -Z-R 3 en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante CtH2t en el que t es un entero de 1-6, R 3 es C3-C12 cicloalquil o C3-C12 cicloalquil sustituido con 1 a 3 R 4 en el que R 4 es hidrógeno o C1-C5 alquil, 4) -(CH 2CH 2O) nCH 3 en el que n es un entero de 1-5, 5) -Z-Ar 1 en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar 1 es fenil, alfa-naftil, Beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, Alfa-furil, Beta-furil, alfa-tienil, Beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C 1-C 4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH 2, -NH-C(=O)- Ph, -NH-C(=O)-CH3 y -NH-C(=O)-NH2-), 6) -CtH2tCOOR 4 en el que CtH2t y R 4 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 7) -CtH2tN(R 4 )2 en el que C tH 2t y R 4 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 8) -CH(R 5 )-C(=O)-R 6 en el que R 5 es hidrógeno o benzoil, R 6 es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, pbenzamidefenil o 2-naftil, 9) -CpH2p-W-R 7 en el que W es -CH=CH-, -CH=CR 7 - o -C=C-, R 7 es hidrógeno, C1-C30 alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o 10) -CH(CH2OR 8 )2 (B) -CH2OH en el que R 8 es C 1-C 30 alquil o acil (C) -C(=O)N(R 9 )2 en el que R 9 es hidrógeno, C1-C12 alquil recto, C3-C12 alquil ramificado, C3-C12 cicloalquil, C4-C13 cicloalquilalquileno, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma que (A)5) descrita anteriormente), C7- C12 aralquil o -SO2R 10 , en el que R 10 es C1-C10 alquil, C3-C12 cicloalquil, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo que (A)5) descrita anteriormente) o C 7-C 12 aralquil, con la previsión que han que los dos R 9 pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es -SO 2R 10 , el otro R 9 no es -SO 2R 10 , o (D) -CH2OTHP (en el que THP representa tetrahidropiranil), A es X es R 12 es 1) -(CH2)m- 2) -CH=CH-CH 2- 3) -CH2-CH=CH- 4) -CH 2-O-CH 2- 5) -CH=CH- 6) -O-CH2- o 7) -C*C- en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C1-C4 alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro, B es -X-C(R 11 ) (R 12 )OR 13 en el que R 11 es hidrógeno o C1-C4 alquil, R 13 es hidrógeno, C1-C14 acil, C6-C15 aroil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o t-butil, 1) -CH2-CH2- 2) -CH=CH-, o 3) -C*C-, 1) C1-C12 alquil recto o C3-C14 alquil ramificado, 2) -Z-Ar 2 en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar 2 representa fenil, alfa-naftil, Beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C1-C4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, 3) -C tH 2tOR 14 en el que CtH2t representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R 14 es C1-C6 alquil recto, C3- C6 alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C 1-C 4 alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C 1-C 4 alquil recto, 4) -Z-R 3 en el que Z y R 3 representan los mismos significados que los descritos anteriormente, 5) -CtH2t-CH=C(R 15 )R 16 en el que CtH2t representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R 15 y R 16 representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o 6) -CuH2u-C=C-R 17 en el que u es un entero de 1-7, CuH2u es alquileno recto o ramificado, R 17 es C1-C6 alquil recto, E es hidrógeno o -OR 18 en el que R 18 es C1-C12 acil, C7-C15 aroil o R 2 (en el que R 2 representa el mismo significado que el descrito anteriormente), la fórmula representa d-isómero, 1-isómero y mezcla racémica).

Description

Preparación de derivado de prostaglandina I de liberación sostenida.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida de derivados de prostaglandina I, que comprende un derivado de prostaglandina I como componente activo, que controla la liberación del derivado de prostaglandina I de la preparación para presentar una liberación sostenida estable del derivado.
Técnica anterior
La prostaglandina I (indicada a partir de ahora como "PGI" en corto) tiene una fuerte acción de inhibición de aglutinación de plaquetas y una fuerte acción vasodilatadora, y se utiliza para varias enfermedades, tal como perturbaciones circulatorias periféricas. Se ha descubierta que algunos de los compuestos tienen acciones contra las úlceras y sus efectos farmacológicos son amplios.
Por otro lado, se han hecho ahora de manera intensiva estudios de preparaciones de liberación sostenida para otros fármacos también. Especialmente, los estudios se han hecho para el propósito de proporcionar un efecto sostenido a los fármacos cuyas vidas medias biológicas son cortas; disminuir los efectos secundarios de los fármacos que tienden a presentar efectos secundarios dependientes de C_{max}; y mejorar el cumplimiento disminuyendo el número de veces de administración.
Los medios generales para conseguir una liberación sostenida incluyen preparaciones de hidrogel de liberación sostenida (Int. J. Pharm., 15(1983)25-35) que utilizan polímeros solubles en agua como base de liberación sostenida; preparaciones de matriz de liberación sostenida que usan polímeros hidrofóbicos; y gránulos de liberación sostenida que usan recubrimientos hidrofóbicos; y se utiliza un procedimiento para la liberación sostenida adecuado para el fármaco particular.
Las prostaglandinas que incluyen PGI son generalmente químicamente inestables y sus vidas biológicas medias son muy cortas, de manera que se requiere una administración frecuente por día para las preparaciones usuales (preparaciones para inyección, administración oral de rápida liberación y para aplicación tópica) para mantener los efectos farmacológicos. Así, la investigación y el desarrollo de preparaciones de liberación sostenida de prostaglandinas se hacen ahora de manera intensiva para aplicación por inyección y tópica para el propósito de mantener los efectos farmacológicos, reduciendo los efectos secundarios, mejorando el cumplimiento y similares. Ejemplos de las preparaciones de liberación sostenida desarrolladas incluyen una preparación de liberación sostenida de PGI, en la cual el PGI se dispersa en material antitrombogénico escrito en la solicitud de patente japonesa publicada (Kokai) No. 1-280466; inyecciones de liberación sostenida mediante la encapsulación de PGE1 o PGI en liposomas (Prostaglandins, 33 (1987) 161-168); preparaciones de liberación sostenida de PGEs para gotas para los ojos para el propósito de aplicación tópica (solicitud de patente publicada (Kokai) No. 4-253910); preparaciones de liberación sostenida para aplicación intrauterina (solicitud de patente japonesa publicada (Kokai) No. 55-102512, Br. J. Obstet. Gynaecol., 99 (1992) 877-880); preparaciones que se aplican a la mucosa bucal (solicitud de patente publicada (Kokai) No. 59-48409); y preparaciones que se aplican en la piel (Arzneim.-Forsch./Drug Res., 43 (1993) 450-454).
Sin embargo, como para las preparaciones de prostaglandinas que incluyen derivados de PGI para administración oral, una sustentación satisfactoria de la liberación no se consigue necesariamente debido a los problemas en la estabilidad química y en la estabilidad de la liberación del fármaco en el aparato gastrointestinal. Por ejemplo, en los casos donde se utiliza una base de liberación sostenida hidrofóbica tal como etil celulosa, como los contenidos de los derivados de PGI en las preparaciones muy pequeños, la liberación del fármaco de la preparación es pobre debido a la absorción de la base, la biodisponibilidad disminuye debido a la liberación sostenida, y la influencia por parte del alimento aumenta, y la propiedad de la liberación cambia cuando la preparación se almacena durante un largo período de tiempo (Prostaglandins, 41 (1991) 473-486). Además, como los derivados de PGI tienen actividades farmacológicas muy fuertes y su cantidad de traza presentar efectos farmacológicos y efectos secundarios, es necesario un control más preciso de la cantidad de fármaco liberado que en el caso de otros fármacos, para la expresión sostenida de los efectos farmacológicos y para evitar los efectos secundarios. Sin embargo, el índice de liberación de un fármaco administrado oralmente fluctúa debido al cambio del pH en el sistema gastrointestinal, y las distribuciones de los niveles de sangre entre los individuos o en un individuo tienden a ser grandes. Debido a estos problemas, se desea proporcionar una preparación de liberación sostenida administrada oralmente que tenga una alta seguridad, y presente una liberación y una solución estables del fármaco.
Descripción de la invención
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de liberación sostenida de derivados de prostaglandina I que tenga una alta seguridad, y presente una liberación y una absorción estables del fármaco.
Los presentes inventores estudiaron de manera intensiva para conseguir el objeto citado anteriormente para descubrir que una preparación de liberación sostenida que tenga una alta estabilidad (estabilidad del pH, estabilidad de almacenamiento, y similares) de liberación de la cantidad de traza del derivado de PGI, y que proporcione una alta biodisponibilidad (liberación completa del fármaco), se consigue mediante la selección de una base de hidrogel como componente de control de la liberación, completando así la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona una preparación de liberación sostenida que se puede administrar oralmente de derivados de prostaglandina I que comprende un componente efectivo y un componente de control de la liberación, en la que el componente efectivo es un derivado de prostaglandina representado mediante la fórmula (I) a continuación o una sal o un éster del mismo, y el componente de control de la liberación comprende una base de hidrogel y un agente de tampón, en la que el contenido de la base de hidrogel en la preparación es por lo menos el 10% del peso basado en el peso de la preparación.
La preparación de liberación sostenida oral de PGI según la presente invención presenta una alta estabilidad de la liberación de PGI y una alta biodisponibilidad, y es una preparación sostenida muy preferida para la liberación sostenida de un fármaco en el sistema gastrointestinal, tal como se mostrará concretamente en los ejemplos posteriores. La preparación también presenta una liberación independiente del pH de PGI mediante la inclusión de un agente de tampón. Tal como será evidente a partir de la prueba de absorción oral descrita posteriormente, se ha probado un nivel de sangre prescrito del fármaco se mantiene durante un largo periodo de tiempo mediante la utilización de la preparación de liberación sostenida oral según la presente invención. Esto sugiere una posibilidad de mantenimiento de los efectos farmacológicos y una reducción de los efectos secundarios. Así, la preparación se espera que se utilice como una preparación de liberación sostenida que tiene una alta seguridad y efectividad para las terapias de varias enfermedades.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de una tableta obtenida en la formulación del ejemplo 1. El ejemplo 1 se incluye solamente por motivos de referencia.
La figura 2 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 2.
La figura 3 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 3.
La figura 4 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 4.
La figura 5 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 5.
La figura 6 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 6.
La figura 7 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 7.
La figura 8 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 8.
La figura 9 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 9.
La figura 10 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 10.
La figura 11 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 11.
La figura 12 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 12.
La figura 13 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 13.
La figura 14 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 14.
La figura 15 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 15.
La figura 16 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 16.
La figura 17 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 17.
La figura 18 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 18.
La figura 19 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 19.
La figura 20 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 20.
La figura 21 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 21.
La figura 22 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 22.
La figura 23 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 23.
La figura 24 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 24.
La figura 25 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 25.
La figura 26 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 26.
La figura 27 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 27.
La figura 28 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 28.
La figura 29 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 29. El ejemplo 2a se incluye solamente por motivos de referencia.
La figura 30 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 30.
La figura 31 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 31.
La figura 32 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 32.
La figura 33 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 33.
La figura 34 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 34.
La figura 35 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 35.
La figura 36 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en la formulación del ejemplo 36.
La figura 37 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en el ejemplo comparativo 1.
La figura 38 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación del fármaco a partir de la tableta obtenida en el ejemplo comparativo 2.
La figura 39 muestra los perfiles de concentración en plasma respecto al tiempo obtenidos mediante la administración oral de la preparación de liberación inmediata según el ejemplo comparativo 1 o las tabletas de liberación sostenida según la formulación del ejemplo 30 en perros.
Mejor modo de realizar la invención
Tal como se ha mencionado anteriormente, la preparación según la presente inversión contiene uno o más derivados de PGI como ingrediente activo. Ejemplos de derivados de PGI incluyen derivados de PGI_{1}, derivados de PGI_{2} y derivados PGI_{3}, así como sales y ésteres de los mismos. Preferiblemente, se pueden utilizar derivados de PGI_{2}, así como sales y ésteres de los mismos. Se utilizan los compuestos representados mediante la siguiente fórmula (I) así como las sales y ésteres de los mismos.
1
(en el que R^{1} es
(A) COOR^{2}
en el que R^{2} es
1)
hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable,
2)
C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
3)
-Z-R^{3}
en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante C_{t}H_{2t} en el que t es un entero de 1-6, R^{3} es C_{3}-C_{12} cicloalquil o C_{3}-C_{12} cicloalquil sustituido con 1 a 3 R^{4} en el que R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{5} alquil,
4)
-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{3}
en el que n es un entero de 1-5,
5)
-Z-Ar^{1}
en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar^{1} es fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, \alpha-furil, \beta-furil, \alpha-tienil, \beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH_{2}, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH_{3} y -NH-C(=O)-NH_{2}-),
6)
-C_{t}H_{2t}COOR^{4}
en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
7)
-C_{t}H_{2t}N(R^{4})_{2}
en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
8)
-CH(R^{5})-C(=O)-R^{6}
en el que R^{5} es hidrógeno o benzoil, R^{6} es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, p-benzamidefenil o 2-naftil,
9)
-C_{p}H_{2p}-W-R^{7}
en el que W es -CH=CH-, -CH=CR^{7}- o -C\equivC-, R^{7} es hidrógeno, C_{1}-C_{30} alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o
10)
-CH(CH_{2}OR^{8})_{2}
en el que R^{8} es C_{1}-C_{30} alquil o acil
(B) -CH_{2}OH
(C) -C(=O)N(R^{9})_{2}
en el que R^{9} es hidrógeno, C_{1}-C_{12} alquil recto, C_{3}-C_{12} alquil ramificado, C_{3}-C_{12} cicloalquil, C_{4}-C_{13} cicloalquilalquileno, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma que (A)5) descrita anteriormente), C_{7}-C_{12} aralquil o -SO_{2}R^{10}, en el que R^{10} es C_{1}-C_{10} alquil, C_{3}-C_{12} cicloalquil, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo que (A)5) descrita anteriormente) o C_{7}-C_{12} aralquil, con la previsión que han que los dos R^{9} pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es -SO_{2}R^{10}, el otro R^{9} no es -SO_{2}R^{10}, o
(D) -CH_{2}OTHP (en el que THP representa tetrahidropiranil),
A es
1)
-(CH_{2})_{m}-
2)
-CH=CH-CH_{2}-
3)
-CH_{2}-CH=CH-
4)
-CH_{2}-O-CH_{2}-
5)
-CH=CH-
6)
-O-CH_{2}- o
7)
-C\equivC-
en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro,
B es -X-C(R^{11}) (R^{12})OR^{13}
en el que R^{11} es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil, R^{13} es hidrógeno, C_{1}-C_{14} acil, C_{6}-C_{15} aroil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o t-butil,
X es
1)
-CH_{2}-CH_{2}-
2)
-CH=CH-, o
3)
-C\equivC-,
R^{12} es
1)
C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
2)
-Z-Ar^{2}
en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar^{2} representa fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi,
3)
-C_{t}H_{2t}OR^{14}
en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{14} es C_{1}-C_{6} alquil recto, C_{3}-C_{6} alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C_{1}-C_{4} alquil recto,
4)
-Z-R^{3}
en el que Z y R^{3} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
5)
-C_{t}H_{2t}-CH=C(R^{15})R^{16}
en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{15} y R^{16} representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o
6)
-C_{u}H_{2u}-C=C-R^{17}
en el que u es un entero de 1-7, C_{u}H_{2u} es alquileno recto o ramificado, R^{17} es C_{1}-C_{6} alquil recto, E es hidrógeno o -OR^{18}
en el que R^{18} es C_{1}-C_{12} acil, C_{7}-C_{15} aroil o R^{2} (en el que R^{2} representa el mismo significado que el descrito anteriormente),
la fórmula representa d-isómero, 1-isómero y mezcla racémica).
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Ejemplos preferidos específicos de los derivados de PGI incluyen beraprost representado mediante la siguiente fórmula:
2
iloprost, clinprost, ataprost, ciprosteno, naxaprosteno, taprosteno, cicaprost, pimilprost, CH-169, SM-10902 y CS570, así como sales y ésteres de los mismos, aunque los derivados de PGI no están restringidos a los mismos. Como sales, cualquier sal se puede utilizar mientras sea farmacéuticamente aceptable. Aunque los ésteres no están restringidos, se prefieren ésteres alquil.
Los derivados de PGI que se pueden utilizar en la presente invención se pueden producir mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos representados mediante la fórmula (I) se pueden producir mediante los procedimientos descritos en la solicitud de patente japonesa publicada (Kokai) No. 58-124778 y la publicación de patente japonesa (Kokoku) No. 6-62594.
Como para la cantidad de componente farmacológicamente activo, el contenido de componente farmacológicamente activo en una preparación no está restringido mientras obtenga efecto terapéutico. Sin embargo, la presente invención es especialmente útil para formulaciones que contienen cantidades de traza de fármacos, para los cuales la liberación sostenida manteniendo una buena disponibilidad es difícil de conseguir, a menos que se utilice la composición según la presente invención. El contenido del componente activo puede ser, por ejemplo, de 0,1 a 10.000 \mug/preparación, preferiblemente 1 a 1000 \mug/preparación, más preferiblemente 10 a 500 \mug/preparación. El término "una preparación" significa aquí que la preparación tiene la dosis que se administra oralmente una vez. Aunque el peso de una preparación no está restringido, es usualmente de aproximadamente 20 a 1000 mg.
En la presente invención, el término "componente de control de liberación" significa una sustancia que tienen una función para cambiar el índice de liberación del componente activo incorporándose en la preparación. Cómo incorporar el componente de control de liberación no está restringido. Este componente de control de la liberación incluye las llamadas bases de liberación sostenida, que provocan la disminución en el índice de liberación; agentes de tampón para reducir el cambio de pH representado mediante el cambio de pH que el sistema gastrointestinal cuando se libera el componente activo, y para evitar la dependencia del pH del índice de liberación; solubilizadores para mejorar la solubilidad de la sustancia activa y para estabilizar el índice de liberación haciendo que la difusión de la sustancia activa sea la etapa que determine el índice; y aceleradores de la liberación.
En la presente invención, en vista de la liberación de manera estable de la cantidad de traza descrita anteriormente del componente activo, se utiliza una base de hidrogel como componente de control de la liberación. En los casos donde se utiliza una base de hidrogel como componente de control de la liberación, la llamada liberación de orden cero, es decir, la liberación cuyo índice fluctúa solamente un grado muy pequeño, se consigue incluso para una cantidad de traza de componente activo tan pequeña como de 0,1 a 10.000 \mug.
Como base de hidrogel, se pueden utilizar bases de hidrogel conocidas. El término "hidrogel" aquí utilizado significa polímeros que se hinchan en agua, así como combinaciones de dos o más de los mismos. El hidrogel adecuado para el propósito de la presente invención está hecho de un polímero que se hincha en algún grado mediante la absorción de agua o un medio acuoso al contactar con agua o con el medio acuoso. La absorción puede ser reversible o irreversible, y ambas están dentro del alcance de la presente invención. Como base de hidrogel, se conocen varias sustancias poliméricas que se producen naturalmente y sintéticas. En la presente invención, se prefiere utilizar una base de hidrogel con la cual la producción de la preparación y la capacidad de controlar la liberación se pueden controlar fácilmente mediante su peso molecular, que consiste esencialmente en polímeros substancialmente lineales que no tienen estructuras de reticulación a través de uniones covalentes, el cual está libre de interacción con el fármaco y no absorbe el fármaco. Ejemplos de esta base de hidrogel incluyen polímeros solubles en agua, tales como metil celulosa, hidroxipropil celulosa (llamada a partir de ahora como "HPC" para abreviar), hidroxipropilmetil celulosa (llamada a partir de ahora como "HPMC" para abreviar), óxidos de polietileno (llamado a partir de ahora como "PEO" para abreviar), sodio carboximetil celulosa, polímero de carboxivinilo, arginato de sodio y hialuronato de sodio, así como mezclas de dos o más de los mismos.
Ejemplos preferidos de la base de hidrogel incluyen HPC, HPMC y PEO, así como mezclas de dos o más de los mismos. Hay varios tipos de estas bases de hidrogel dependiendo de su viscosidad, y la base de hidrogel se selecciona apropiadamente dependiendo del propósito.
El contenido de la base de hidrogel en la preparación es a partir del peso, basado en el peso de la preparación para equilibrar el derivado de la prostaglandina I (en casos donde la preparación contiene un agente de tampón, el equilibrio del derivado de la prostaglandina I y el agente de tampón), más preferiblemente entre el 40 y el 95% en peso.
En la presente invención, el término "agente de tampón" significa una sustancia para reducir el cambio de pH representado mediante el cambio de pH en el sistema gastrointestinal cuando se libera el componente activo, y para evitar la dependencia del pH del índice de liberación. Hay agentes de tampón que presentan acciones de tampón en la región ácida, la región neutra o la región alcalina, y el agente de tampón se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del componente activo. En la presente invención, como la mayoría de los derivados de PGI son grupos poco ácidos, tales como el grupo carboxil, se prefiere controlar la disociación del grupo poco ácido, tal como el grupo carboxil, del fármaco para mantener la solubilidad del fármaco en el medio curso constante, cuyo fármaco está contenido en el hidrogel. Así, como agente de tampón, se prefieren ácidos orgánicos, aminoácidos y sales inorgánicas. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácidos cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido ascórbico, así como sales de los mismos. Ejemplos de los aminoácidos incluyen ácidos glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina y arginina, así como sales de los mismos. Ejemplos de las sales inorgánicas incluyen óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico y ácido bórico, así como sales de los mismos. Las mezclas de uno o más de los agentes de tampón citados anteriormente también se prefieren. Como agente de tampón de la preparación de liberación sostenida, para mantener la acción de tampón durante un largo período de tiempo, se prefieren agentes de tampón relativamente insolubles, cuyas solubilidad es en agua no sean mayores de 15%. Ejemplos de estos agentes de tampón incluyen ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico, glutamina, ácido glutámico, arginina, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio y ácido bórico, y sus sales, así como mezclas de dos o más de los mismos. Los agentes de tampón ácidos son más preferidos para disminuir el índice de liberación y mantener la liberación mediante la inhibición de la disociación de los grupos carboxil de los derivados de PGI. Ejemplos de estos agentes de tampón incluyen ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico y ácido bórico y sus sales, así como mezclas de dos o más de los mismos. Como estos agentes de tampón relativamente insolubles y ácidos reducen la fluctuación del pH que puede acelerar la liberación del fármaco, y reducir la fluctuación del índice de liberación con el tiempo, un índice de liberación constante se puede mantener durante un largo período de tiempo. Así, estos agentes de tampón se prefieren especialmente.
El contenido de la gente de tampón puede ser, por ejemplo, entre el 0,1 y el 30% en peso basado en el peso de una preparación. El contenido puede ser preferiblemente del 1 al 20% en peso, más preferiblemente del 1 al 10% en peso.
A la preparación de liberación sostenida según la presente invención se le pueden añadir uno más aditivos, tales como vehículos, lubricantes, aglomerantes, estabilizadores, solubilizadores y similares, que se pueden utilizar. Los aditivos no están restringidos mientras sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de aditivos incluyen vehículos tales como lactosa, sacarosa, sucrosa, D-manitol, sorbitol, xilitol, celulosa cristalina, almidón de maíz, gelatina, polivinilpirrolidona, dextrano, polietileno glicol (llamado a partir de ahora como "PEG" para abreviar)-1500, PEG-4000, PEG-6000, PEG-20000 y polioxietilenopolioxipropileno glicol (PEP101, Pluronic); lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio y taco; aglutinadores tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, ácido esteárico y propileno glicol; estabilizadores tales como butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, propil gallato, dibutilmetil fenol y tiosulfato de sodio; solubilizadores tales como as ciclodextrina, aceite de ricino endurecido con polietileno y polietileno glicol monoestearato. Los contenidos de estos aditivos se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo del tipo y del propósito del aditivo.
Aunque los contenidos de estos aditivos no están restringidos, los contenidos son usualmente aproximadamente desde un 0% en peso hasta el equilibrio del derivado de la prostaglandina I y la base de hidrogel (en los casos donde la preparación contiene un agente de tampón, el equilibrio del derivado de la prostaglandina I, la base de hidrogel y el agente de tampón) basado en el peso de una preparación, preferiblemente el 5% en peso al equilibrio del derivado de la prostaglandina I y la base de hidrogel (en los casos donde la preparación contiene un agente de tampón, el equilibrio del derivado de la prostaglandina I, la base de hidrogel y el agente de tampón).
Aunque la combinación del componente farmacológicamente activo, el componente de control de la liberación y el agente de tampón no está restringida, ejemplos de la combinación incluyen sodio de berapost, óxido de polietileno y un agente de tampón ácido y relativamente insoluble, tal como ácido fumárico o ácido glutámico.
Aunque la forma de dosificación de la preparación de liberación sostenida según la presente invención no está restringida, ejemplos de la misma incluyen formas de dosificación que se pueden administrar oralmente tales como tabletas, gránulos, gránulos tenues, cápsulas y sirope.
La utilización de la preparación de liberación sostenida según la presente invención no está restringida, y la preparación se puede utilizar, por ejemplo, como mejoradores de la circulación periférica, fármacos contra la trombosis, agentes contra la hipertensión, agentes terapéuticos para descompensación cardíaca, varias complicaciones de la diabetes, úlcera digestiva, búsqueda de piel y para hiperlipidemia, y contra el asma.
La preparación según la presente invención es estable, fácilmente administrable y segura, de manera que se obtienen efectos farmacológicos estables mediante la administración oral de la preparación una o dos veces al día.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora en detalle con referencia a ejemplos y ejemplos de comparación de la misma. Sin embargo, los siguientes ejemplos se presentan solamente para el propósito de ilustración y no debe interpretarse de ninguna manera restrictiva. En los ejemplos y en los ejemplos comparativos, todos los "%" son en peso a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1
Se prepararon reparaciones de liberación sostenida mediante la utilización de los componentes mostrados en las tablas 1 y 2, mediante el procedimiento de preparación 1 ó 2 descrito posteriormente.
Los ejemplos de formulación 1 y 29 se incluyen solamente para información; en esos casos el componente de control de la liberación no contiene un agente de tampón.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
3
4
5
TABLA 2
6
7 
\newpage
Procedimiento de preparación 1: Se mezclan uniformemente berapost sodio llevado sobre lactosa, lactosa, un agente de tampón e hidroxipropil celulosa (HPC, producto muy viscoso de tipo H) con un mezclador alto. La mezcla se somete a moldeado por compresión con un compactador de rodillo para formar una placa. La placa se pulveriza a continuación y se granula con un oscilador. Los gránulos se mezclan con un 0,3% de estearato de magnesio y el resultante se hace de manera continua en tabletas para preparar tabletas de liberación sostenida con un peso de 120 mg/tableta.
Procedimiento de preparación 2: Se mezclaron uniformemente con un mezclador alto berapost sodio sobre polietileno glicol 6000 (PEG-6000), el restante PEG-6000, un agente de tampón y óxido de polietileno (PEO, MW 5.000.000). La mezcla resultante se mezcla con un 0,5% de estearato de magnesio y el resultante se hace continuamente en tabletas para preparar tabletas de liberación sostenida con un peso de 120 mg/tableta.
La liberación sostenida de las preparaciones de liberación sostenida según la presente invención se confirmó mediante el procedimiento de prueba de disolución como sigue:
Procedimiento de prueba de disolución: Para estudiar la influencia mediante el pH del medio, se evaluó la liberación de los fármacos mediante el segundo procedimiento (procedimiento de paleta) de la prueba de disolución en la Pharmacopoeia japonesa utilizando el primer fluido (pH 1,2) y el segundo fluido (pH 6,8) de la prueba de desintegración escrita en la Pharmacopoeia japonesa. Es decir, una preparación se colocó en 500 ml del medio de prueba a 37ºC y del medio se agitó con una paleta a 100 rpm, y se midió la liberación del fármaco de la preparación. La concentración del fármaco liberado en el medio de prueba se midió mediante HPLC (procedimiento de fluorescencia).
Los resultados se muestran en las figuras 1 a 36. En los dibujos, los círculos cerrados muestran las etapas de elución en la primera solución, y los círculos abiertos muestran los estados de la elución en la segunda solución.
Ejemplos comparativos 1 y 2
Como ejemplos comparativos, se prepararon preparaciones de liberación sostenida utilizando los componentes mostrados en la tabla 3 y mediante los procedimientos de preparación 3 y 4, respectivamente, y se realizó una prueba de disolución como en el ejemplo 1. Los resultados del ejemplo comparativo 1 se muestran en la figura 37, y los resultados del ejemplo comparativo 2 se muestran en la figura 38. En los dibujos, los círculos alargados muestran el perfil de liberación en el primer fluido, y los círculos abiertos muestran el perfil de liberación en el segundo fluido.
TABLA 3
8
Procedimiento de preparación 3: Se mezclan uniformemente con un mezclador alto berapost sodio llevado sobre lactosa, lactosa y almidón de maíz, y una solución acusa de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) se deja gotear sobre la mezcla, seguido por la anulación de la mezcla resultante. Los gránulos obtenidos se secaron y se mezclaron a continuación con un 0,3% de estearato de magnesio, seguido por una formación continua de tabletas de la mezcla resultante para obtener tabletas de liberación rápida con un peso de 120 mg/tableta.
Procedimiento de preparación 4: Se mezclan de manera uniforme con un mezclador alto berapost sodio llevado sobre lactosa, etil celulosa (EC) y PEG-6000. La mezcla obtenida se mezcla con un 0,3% de estearato de magnesio y la mezcla resultante se forma en tabletas de manera continua para obtener tabletas de liberación sostenida con un peso de 120 mg/tableta.
Con la formulación de los ejemplos 1 a 36 utilizando bases hidrogel, se consiguió una liberación estable y sostenida de berapost sodio. Con cualquiera de estas preparaciones, la relación de liberación después de 20 horas era del 100%, de manera que se observó la liberación completa del fármaco. Por otro lado, en el ejemplo comparativo 2, el índice de liberación en el primer fluido de la Pharmacopoeia japonesa disminuyó drásticamente con el tiempo. Con la formulación de los ejemplos 2 a 28 y 30 a 36, en las cuales se añadió una gente de tampón a la base de hidrogel, los índices de liberación en el primer fluido (pH 1,2) y en el segundo fluido (pH 6,8) de la Pharmacopoeia japonesa eran aproximadamente los mismos. Especialmente, con la formulación de los ejemplos 2, 3, 6, 9, 10, 12, 16 y 30-36, los patrones de liberación en el primer y el segundo fluidos de la Pharmacopoeia japonesa eran completamente idénticos, de manera que se obtuvieron preparaciones ideales de presentaban la liberación del orden cero.
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Ejemplo 2 Prueba de absorción in vivo de la preparación de liberación sostenida de berapost sodio utilizando perros
Aunque de liberación sostenida de las preparaciones de liberación sostenida de beraprost sodio se confirmó en el ejemplo 1, para evaluar también las propiedades de la liberación y la absorción de beraprost sodio in vivo, se realizó una prueba de absorción oral utilizando perros y se evaluó la concentración del fármaco en perfiles de plasma a lo largo del tiempo.
Animal: perro beagle macho (administrado después de ayuno), dosis: 900 \mug/cuerpo (en términos de beraprost sodio).
Procedimiento de medición: procedimiento EIA (procedimiento de fluorescencia)
Los resultados se muestran en la figura 39. Mediante la administración de la tableta de liberación sostenida en la formulación del ejemplo 30, se retrasó el T_{max}, y el nivel sanguíneo del fármaco se mantuvo durante un periodo de tiempo más largo, y se obtuvo una biodisponibilidad mayor con dos se compara con el caso donde se administró una tableta de liberación inmediata obtenida en el ejemplo comparativo 1.
Como es evidente partir de los resultados de las pruebas de disolución in vitro, las reparaciones de liberación sostenida orales de PGI según la presente invención son preparaciones de liberación sostenida muy preferidas por liberación sostenida del fármaco en el sistema gastrointestinal. Además, mediante la adición de un agente de tampón, se consiguió la liberación independiente del pH. Además, a partir de los resultados de la prueba de absorción oral in vivo, se probó que el nivel sanguíneo del fármaco se puede mantener durante un largo periodo de tiempo mediante la preparación. Esto sugiere la expresión sostenida de los efectos farmacológicos y la reducción de los efectos secundarios. Así, se espera que la preparación según la presente invención se pueda aplicar terapias de varias enfermedades como una preparación de liberación sostenida con alta seguridad y efectividad.
Disponibilidad industrial
Tal como se ha descrito anteriormente, la preparación de liberación sostenida de derivados de prostaglandina I según la presente invención es una preparación de liberación sostenida muy preferidas para la liberación sostenida del fármaco en el sistema gastrointestinal. Se sugiere que la expresión sostenida de los farmacológicos y la reducción de los efectos secundarios se pueden conseguir mediante la preparación. Así, se espera que la preparación se pueda aplicar terapias de varias enfermedades como preparación de liberación sostenida con una alta seguridad y efectividad.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet JP 1280466 A [0005]
\bullet JP 4253910 A [0005]
\bullet JP 55102512 A [0005]
\bullet JP 58124778 A [0014]
\bullet JP 6062594 A [0014]
Documentos de no patentes citados en la descripción
\bulletInt. J. Pharm., 1983, vol. 15, 25-35 [0004]
\bulletProstaglandins, 1987, vol. 33, 161-168 [0005]
\bulletBr. J. Obstet. Gynaecol., 1992, vol. 99, 877-880 [0005]
\bulletArzneim. Forsch./Drug Res., 1993, vol. 43, 450-454 [0005]
\bulletProstaglandins, 1991, vol. 41, 473-486 [0006]

Claims (7)

1. Preparación de liberación sostenida que se puede administrar oralmente, que comprende un derivado de prostaglandina I como componente activo y un componente de control de la liberación, caracterizada por el hecho de que el componente de control de la liberación comprende una base de hidrogel y un agente de tampón, en la que el contenido de la base de hidrogel en la preparación es por lo menos el 10% en peso basado en el peso de la preparación y el derivado de la prostaglandina I es un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal o éster de la misma:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que R^{1} es
(A) COOR^{2}
en el que R^{2} es
1)
hidrógeno un catión farmacéutica mente aceptable,
2)
C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
3)
-Z-R^{3}
en donde Z es una unión de valencia o alquileno recto o ramificado representado mediante C_{t}H_{2t} en el que t es un entero de 1-6, R^{3} es C_{3}-C_{12} cicloalquil o C_{3}-C_{12} cicloalquil sustituido con 1 a 3 R^{4} en el que R^{4} es hidrógeno o C_{1}-C_{5} alquil,
4)
-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{3}
en el que n es un entero de 1-5,
5)
-Z-Ar^{1}
en el que Z representa el mismo significado que el indicado anteriormente, Ar^{1} es fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, \alpha-furil, \beta-furil, \alpha-tienil, \beta-tienil o fenil sustituido (en el que el sustituto es por menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil, fenoxi, p-acetamidobenzamida, -CH=N-NH-C(=O)-NH_{2}, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH_{3} y -NH-C(=O)-NH_{2}-),
6)
-C_{t}H_{2t}COOR^{4}
en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
7)
-C_{t}H_{2t}N(R^{4})_{2}
en el que C_{t}H_{2t} y R^{4} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
8)
-CH(R^{5})-C(=O)-R^{6}
en el que R^{5} es hidrógeno o benzoil, R^{6} es fenil, p-bromofenil, p-clorofenil, p-bifenil, p-nitrofenil, p-benzamidefenil o 2-naftil,
\newpage
9)
-C_{p}H_{2p}-W-R^{7}
en el que W es -CH=CH-, -CH=CR^{7}- o -C\equivC-, R^{7} es hidrógeno, C_{1}-C_{30} alquil o aralquil recto o ramificado, p es un entero de 1-5, o
10)
-CH(CH_{2}OR^{8})_{2}
en el que R^{8} es C_{1}-C_{30} alquil o acil
(B) -CH_{2}OH
(C) -C(=O)N(R^{9})_{2}
en el que R^{9} es hidrógeno, C_{1}-C_{12} alquil recto, C_{3}-C_{12} alquil ramificado, C_{3}-C_{12} cicloalquil, C_{4}-C_{13} cicloalquilalquileno, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es la misma que (A)5) descrita anteriormente), C_{7}-C_{12} aralquil o -SO_{2}R^{10}, en el que R^{10} es C_{1}-C_{10} alquil, C_{3}-C_{12} cicloalquil, fenil, fenil sustituido (en el que la definición de los sustitutos es lo mismo que (A)5) descrita anteriormente) o C_{7}-C_{12} aralquil, con la previsión que han que los dos R^{9} pueden ser el mismo o diferentes, cuando uno es -SO_{2}R^{10}, el otro R^{9} no es -SO_{2}R^{10}, o
(D) -CH_{2}OTHP (en el que THP representa tetrahidropiranil),
A es
1)
-(CH_{2})_{m}-
2)
-CH=CH-CH_{2}-
3)
-CH_{2}-CH=CH-
4)
-CH_{2}-O-CH_{2}-
5)
-CH=CH-
6)
-O-CH_{2}- o
7)
-C\equivC-
en el que m es un entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquil, cloro, bromo, flúor, formil, metoxi o nitro, B es -X-C(R^{11}) (R^{12})OR^{13}
en el que R^{11} es hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil, R^{13} es hidrógeno, C_{1}-C_{14} acil, C_{6}-C_{15} aroil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1-etoxietil o t-butil,
X es
1)
-CH_{2}-CH_{2}-
2)
-CH=CH-, o
3)
-C\equivC-,
R^{12} es
1)
C_{1}-C_{12} alquil recto o C_{3}-C_{14} alquil ramificado,
2)
-Z-Ar^{2}
en el que Z representa el mismo significado que el descrito anteriormente, Ar^{2} representa fenil, \alpha-naftil, \beta-naftil o fenil sustituido con por lo menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi,
3)
-C_{t}H_{2t}OR^{14}
en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{14} es C_{1}-C_{6} alquil recto, C_{3}-C_{6} alquil ramificado, fenil o fenil sustituido, sustituido con al menos uno del grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, iodo, trifluorometil, C_{1}-C_{4} alquil, nitro, ciano, metoxi, fenil y fenoxi, ciclopentil, ciclohexil, o ciclopentil o ciclohexil sustituido con 1 a 4 C_{1}-C_{4} alquil recto,
4)
-Z-R^{3}
en el que Z y R^{3} representan los mismos significados que los descritos anteriormente,
5)
-C_{t}H_{2t}-CH=C(R^{15})R^{16}
en el que C_{t}H_{2t} representa el mismo significado que el descrito anteriormente, R^{15} y R^{16} representan de manera independiente hidrógeno, metil, etil, propil o butil, o
6)
-C_{u}H_{2u}-C=C-R^{17}
en el que u es un entero de 1-7, C_{u}H_{2u} es alquileno recto o ramificado, R^{17} es C_{1}-C_{6} alquil recto, E es hidrógeno o -OR^{18}
en el que R^{18} es C_{1}-C_{12} acil, C_{7}-C_{15} aroil o R^{2} (en el que R^{2} representa el mismo significado que el descrito anteriormente),
la fórmula representa d-isómero, 1-isómero y mezcla racémica).
2. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según la reivindicación 1, en el que el derivado de prostaglandina I es beraprost, o una sal o éster del mismo.
3. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según la reivindicación 1 ó 2, en el que la base de hidrogel consiste esencialmente en una seleccionada entre el grupo que consiste en etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, óxido de polietileno, carboximetil celulosa, polímero de carboxivinilo, arginato de sodio y hialuronato de sodio, una mezcla de dos o más de los mismos.
4. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente del tampón consiste esencialmente en uno seleccionado entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico y ácido bórico y sales de los mismos, o una mezcla de dos o más de los mismos.
5. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene de 0,1 a 10.000 \mug de dichos derivados de prostaglandina, de un 0,1% en peso a un 30% en peso de la gente del tampón basado en el peso de la preparación, y entre un 10% en peso y un 99,9% en peso de la base de hidrogel basado en el peso de la composición.
6. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según la reivindicación 5, que contiene entre un 1% en peso y un 20% en peso del agente del tampón basado en el peso de la preparación.
7. Preparación de liberación sostenida de un derivado de prostaglandina I según la reivindicación 5 ó 6, que contiene entre un 40% en peso y un 95% en peso de la base de hidrogel basado en el peso de la preparación.
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