ES2328307T3 - Revestimientos bioestaticos para la reduccion y prevencion de la adherencia bacteriana. - Google Patents
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Abstract
Una composición bioestática para reducir y prevenir la adherencia bacteriana y microbiana, que comprende: (a) un polímero hidrófilo que posee un grupo funcional que reacciona con y se une de manera covalente a un grupo activo seleccionado entre el grupo constituido por amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo, en la que el polímero hidrófilo se selecciona entre el grupo constituido por copolímeros de poli(anhídrido maleico-estireno), polioles, y polímeros de poliuretano derivados de prepolímeros de poliuretano poliisocianato, dicho grupo funcional unido de manera covalente a un agente antimicrobianos; (b) un agente antimicrobiano unido de manera covalente a dicho grupo funcional de dicho polímero hidrófilo, en el que dicho agente antimicrobiano tiene un grupo reactivo seleccionado entre el grupo constituido por tiol, carboxilo, e hidroxilo; (c) un polímero compatible seleccionado entre homopolímeros o copolímeros derivados de pirrolidonas y vinilpirrolidonas; y (d) un disolvente seleccionado entre metil etil cetonas, tetrahidrofuranos y alcoholes.
Description
Revestimientos bioestáticos para la reducción y
prevención de la adherencia bacteriana.
La presente invención se refiere a composiciones
bioestáticas, así como revestimientos y métodos para preparar
artículos bioestáticos que usan los mismos.
Ha habido numerosos intentos para concentrar
agentes antimicrobianos, antisépticos o antibióticos sobre la
superficie de biomateriales o dispositivos médicos como un medio de
reducir la probabilidad de adherencia bacteriana y posterior
infección bacteriana. Se han emprendido varios enfoques incluyendo
(1) el atrapamiento de compuestos activos o agentes en
revestimiento des superficie que contienen capas o matrices de
polímero (2), el acoplamiento de agentes activos a polímeros de
superficie o revestimientos mediante fuerzas iónicas u otras
electrostáticas y (3) el enlace covalente o químico de agentes
activos a la superficie de polímeros o materiales.
El primer enfoque implica el atrapamiento de
forma mecánica de agentes dentro de una matriz de polímero. Los
agentes se liberan en general mediante dos mecanismos que incluyen
(a) la disolución del material de polímero o (b) difusión de los
agentes como resultado de ósmosis. El segundo enfoque implica el
acoplamiento de agentes a materiales de polímero como resultado de
un enlace iónico u otras fuerzas intermoleculares de atracción. Las
fuerzas intermoleculares de atracción incluyen
dipolo-dipolo, fuerzas de London o de dispersión, o
enlace de hidrógeno. Estas fuerzas de atracción se producen como
resultado de la electronegatividad o diferencias de carga entre la
molécula del polímero y el agente o agentes activos. El mecanismo de
liberación implica la deserción del agente o agentes activos de la
matriz de polímero. El tercer enfoque implica la unión covalente de
agentes a superficies de polímero. Esto incluye el acoplamiento de
los dos materiales como resultado de la formación de enlace
químico. La unión covalente de agentes antimicrobianos a matrices de
polímero produce sistemas que en general no liberan el agente unido
o acoplado en condiciones normales fisiológicas. Si se produce la
liberación del agente, es en general como resultado de la hidrólisis
de un enlace químico.
Se han realizado intentos para usar el primer
enfoque mediante agentes de atrapamiento de forma mecánica en una
matriz de polímero. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.603.152
de Laurin y Stupar describe composiciones antimicrobianas que
comprenden 30 a 85% de ligante polimérico y 15 a 70% de agentes o
mezclas de metales antimicrobianos. Los agentes antimicrobianos
forman una estructura de tipo cadena que se libera en soluciones
para crear una dosificación inicial y después proporciona la ruta
para la liberación adicional de los agentes.
La patente de EE.UU. nº 5.019.096 de Fox y otros
se refiere a un método para preparar un material resistente a
infección o dispositivo médico que comprende polímeros biomédicos y
una cantidad eficaz de agentes antimicrobianos tales como las sales
de clorhexidina y sales de plata. Los agentes se liberan de una
manera controlada cuando el material resistente a infección está en
con fluidos.
La patente de EE.UU. nº 5.133.090 de Modak y
Sampath describe un guante antiviral que comprende un material
elastómero con un revestimiento interno que comprende una sal de
clorhexidina y un agente lubricante que administra el agente
antiinfeccioso en 10 minutos de exposición a una solución
acuosa.
La patente de EE.UU. nº 4.853.978 de Stockum y
Surgicos se refiere a un guante médico antimicrobiano que posee un
revestimiento interno que comprende un agente antimicrobiano de
liberación lenta en un almidón reticulado. El revestimiento produce
la lenta liberación del agente o agentes antimicrobianos con el fin
de mantener un ambiente sin bacterias.
Las patentes anteriores se refieren a disolución
o difusión del agente antimicrobiano en solución.
El segundo enfoque mencionado anteriormente
implica el acoplamiento de agentes a materiales de polímero como
resultado de la interacción electroestática de los compuestos con
materiales de polímero. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº
4.769.013 de Lorenz y Creasy se refiere a materiales que contienen
un agente antimicrobiano que forma complejo con poliuretano. El
material médico es capaz de liberar el agente antimicrobiano tras el
contacto con agua.
La patente de EE.UU. nº 4.381.380 de La Veen y
otros se refiere a un artículo de poliuretano termoplástico tratado
con yodo para uso antibacteriano. La composición polimérica consta
de un poliuretano reticulado parcialmente que ha formado un
complejo con yodo.
Se han realizado otros intentos para usar el
segundo enfoque. La patente de EE.UU. nº 4.539.239 de Sakamoto y
Takagi describe el uso de grupos de intercambio de iones unidos de
manera química, que sirven para unir de manera iónica los agentes
activos a la superficie de biomateriales. Esta patente también se
refiere a un procedimiento para producir un catéter urinario que
tiene materiales formadores de película que posee grupos
funcionales capaces de convertirse en grupos de intercambio iónicos.
Los grupos de intercambio iónicos, descritos como ácidos
carboxílicos, se unen después de manera iónica con agentes
antimicrobianos. Estos materiales sirven para liberar el agente en
el medio circundante como resultado de los cambios en medio
externo.
Con este segundo enfoque, los agentes activos se
unen algo holgadamente mediante fuerzas de Van der Waals o fuerzas
iónicas y se liberan fácilmente en los ambientes circundantes cuando
se ponen en contacto con soluciones.
También se han hecho intentos para usar el
tercer enfoque mencionado anteriormente para lograr la unión
covalente de los agentes a superficies poliméricas. Las patentes de
EE.UU. n^{os} 4.851.163, 4.973.493, 5.263.992 y 5.002.582 de
Guire y Guire y otros describen polímeros, superficies y
dispositivos que están modificados con agentes biocompatibles,
incluyendo compuestos antimicrobianos, mediante los cuales el
polímero está unido de manera química a una superficie o
dispositivo mediante un resto de enlace químico que es sensible a un
estímulo fotoquímico y mediante el que el agente antimicrobiano
está unido de manera covalente a la superficie mediante un grupo
reactivo diferente. El grupo reactivo diferente no es sensible al
estímulo fotoquímico. Los agentes antimicrobianos usados en estas
patentes incluyen penicilina y lisozima.
La superficie sólida y el agente antimicrobiano
están unidos de manera química en la patente de EE.UU. nº 5.263.992
como en la siguiente fórmula: A-X-B;
en la que A es un grupo sensible de manera fotoquímica tal como un
derivado de nitrofenilazida o un derivado de bencilbenzoilo, X es un
resto de enlace tal como el grupo alquilo
C_{1}-C_{10} y B es un grupo termoquímicamente
reactivo tal como nitrofenilhaluros, alquilaminas,
alquilcarboxilos, alquiltioles, alquilaldehídos,
alquilmetilimidatos, alquilisocianatos, alquilisotiocianatos y
alquilhaluros. La lisoenzima es una enzima (proteína) que disuelve
los mucopolisacáridos de la pared de la célula bacteriana mediante
la hidrólisis de los enlaces \beta(1-4)
entre los restos de ácido
N-acetil-D-murámico
y
2-acetilamino-2-desoxi-D-glucosa.
La penicilina es un antibiótico \beta-lactama de
amplio espectro que inhibe la síntesis de la pared celular. Sin
embargo, las patentes anteriores requieren el uso de grupos
fotoquímicamente activos.
El documento
EP-A-040498 se refiere a una
composición biocida que contiene unidades recurrentes de copolímeros
de anhídrido maleico - estireno con compuestos amina y organotina
unidos de manera covalente sobre la matriz polimérica para evitar
la suciedad biológica en agua de mar.
Por el contrario, la presente invención
proporciona un resto antimicrobiano unido a polímero que cuando se
aplica a una superficie de un artículo reduce la probabilidad de
adherencia de microorganismos y de este modo la posibilidad de
infección sin el uso de estímulo fotoquímico. El resto
antimicrobiano unido a polímero no libera el agente antimicrobiano
en solución y no reduce las propiedades antimicrobianas del agente
antimicrobiano por debajo de su capacidad de actuar como un agente
bioestático.
Para una mejor comprensión de la presente
invención, conjuntamente con objetivos distintos y adicionales, se
hace referencia a la siguiente descripción tomada en combinación con
los ejemplos, cuyo alcance se establece en las reivindicaciones
anexas.
La presente invención es una composición
bioestática para reducir y evitar la adherencia bacteriana o
microbiana. La composición contiene (a) un polímero hidrófilo que
posee un grupo funcional que se une de manera covalente a un grupo
activo amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo de agentes
antimicrobianos; (b) un agente antimicrobiano unido de manera
covalente al polímero hidrófilo; (c) un polímero compatible, y (d)
un disolvente.
El grupo funcional está unido de manera
covalente a un agente antimicrobiano mediante el cual la propiedad
antimicrobiana del agente antimicrobiano no tiene una eficacia
reducida observada por debajo de su capacidad de actuar como agente
bioestático mediante dicha unión y no se puede liberar en una
solución.
El polímero hidrófilo se selecciona a partir de
copolímeros de poli(anhídrido
maleico-estireno), polioles, y polímeros de
poliuretano derivados de prepolímeros de poliuretano
poliisocianato.
El agente antimicrobiano puede ser cualquier
antimicrobiano o derivado antimicrobiano que tiene un grupo reactivo
amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo.
El polímero compatible incluye homopolímeros o
copolímeros que son químicamente compatibles con la presente
composición y no interfieren con el comportamiento bioestático. La
función del polímero compatible es proporcionar un incremento de
lubricación como resultado de la absorción de agua o para mejorar la
adherencia del polímero o revestimientos a la superficie de un
artículo.
El disolvente se selecciona entre metil etil
cetonas, tetrahidrofuranos, y alcoholes.
En una realización preferida, la presente
composición además contiene al menos un aditivo. El aditivo puede
ser antibióticos químicamente no reactivos, antisépticos
químicamente no reactivos, agentes antimicrobianos químicamente no
reactivos, tensioactivos, complejos metálicos, plastificantes,
tintes, lubricantes, estabilizantes, modificadores de reología,
fragancias, pigmentos, adyuvantes de visualización, agentes
antiespumantes, lubricantes, y agentes antitrombogénicos, agentes
de efectividad biológica, y las mezclas de los mismos.
En otra realización preferida, la invención
incluye un resto antimicrobiano unido a polímero formado haciendo
reaccionar un polímero hidrófilo con un agente antimicrobiano para
formar un enlace covalente entre ellos.
La presente invención es también un
revestimiento para reducir y prevenir la adherencia bacteriana. El
revestimiento está formado a partir de una composición que contiene
(a) un polímero hidrófilo que posee un grupo funcional que
reacciona con y se une de manera covalente a un grupo activo amina,
tiol, carboxilo, o hidroxilo de agentes antimicrobianos; (b) un
agente antimicrobiano que se une de manera covalente al polímero
hidrófilo; (c) un polímero compatible; (d) un disolvente; y (e)
opcionalmente al menos un aditivo. El disolvente en la composición
se evapora después y dejando por lo tanto detrás un revestimiento
bioestático.
La presente invención es también un método para
preparar un artículo bioestático mediante (a) preparar una
composición que contiene un polímero hidrófilo que posee un grupo
funcional que reacciona con y se une de manera covalente a un grupo
activo amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo de agentes
antimicrobianos; un agente antimicrobiano que se une de manera
covalente al polímero hidrófilo; un polímero compatible; un
disolvente; y al menos un aditivo; (b) aplicar la composición a la
superficie del artículo; (c) permitir que el disolvente de la
composición se seque; y (d) curar el artículo.
Como resultado, la presente invención
proporciona de manera ventajosa un sistema de polímero que posee un
agente antimicrobiano unido de manera covalente o química que no se
libera en soluciones y al mismo tiempo no reduce de manera eficaz
su propiedad antimicrobiana por de bajo de su capacidad de actuar
como agente bioestático.
La presente invención también proporciona de
manera ventajosa un sistema de polímero que cuando se aplica a una
superficie reduce y evita la adherencia de microorganismos y de este
modo reduce la probabilidad de infección microbiana y
bacteriana.
La presente invención también reduce de manera
ventajosa el coeficiente de fricción de la superficie de los
artículos médicos.
La presente invención también proporciona de
manera ventajosa un sistema de polímero que muestra adherencia
bacteriana reducida en un ensayo de adherencia bacteriana sin
mostrar una zona de inhibición.
La figura 1 ilustra un resto antimicrobiano
unido a polímero producido haciendo reaccionar poliuretano
poliisocianato con hexetidina para formar un enlace covalente
mediante enlace urea.
La figura 2 ilustra un resto antimicrobiano
unido a polímero producido haciendo reaccionar anhídrido maleico
con hexetidina para formar un enlace covalente mediante enlace
amida.
La figura 3 ilustra un resto antimicrobiano
unido a polímero producido haciendo reaccionar un polímero que
posee un grupo epoxi con hexetidina para formar un enlace covalente
mediante enlace alquilamina.
La presente invención es una composición
bioestática para reducir y evitar la adherencia bacteriana o
microbiana. La composición contiene (a) un polímero hidrófilo que
posee un grupo funcional que reacciona con y se une de manera
covalente a un grupo activo amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo de
agentes antimicrobianos; (b) un agente antimicrobiano que se une de
manera covalente al polímero hidrófilo; (c) un polímero compatible;
y (d) un disolvente. Las presentes composiciones también son
eficaces contra hongos y levaduras.
El grupo funcional del polímero hidrófilo está
unido de manera covalente a un agente antimicrobiano mediante el
que la propiedad antimicrobiana del agente antimicrobiano no tiene
una eficacia reducida observada por debajo de su capacidad de
actuar como agente bioestático mediante dicha unión y no se puede
liberar en una solución. Los ejemplos del grupo funcional incluyen
isocianatos, isotiocianatos, ésteres, aldehídos, ésteres de
N-hidrosuccinimida, epóxidos, ésteres carboxílicos,
tresilatos, anhídridos, alquil haluros, ácidos carboxílicos,
halocetonas, alquenos, alquinos, y cloruros de acilo.
El polímero hidrófilo se selecciona entre
copolímeros de poli(anhídrido
maleico-estireno), polioles, y polímeros de
poliuretano derivados de prepolímeros de poliuretano
poliisocianato.
Los prepolímeros de poliuretano poliisocianato
se pueden derivar a partir de hacer reaccionar (i) un poliisocianato
aromático o alifático y (ii) un poliéter poliol o poliéster poliol
o una poliamina. Los prepolímeros de poliuretano poliisocianato
también se pueden preparar haciendo reaccionar (i) un poliisocianato
aromático o alifático con (ii) un poliéter poliol o poliéster
poliol o una poliamina que se ha modificado con un agente
antimicrobiano.
Los ejemplos de poliéter polioles son
politetrametilen éter glicol, poli (etilen glicol), poli
(1,2-butanodiol), poli (1,2-butilen
glicol) o poli (propilen glicol).
Los ejemplos de poliéster polioles son los
derivados de la condensación de ácidos policarboxílicos,
preferiblemente ácidos dicarboxílicos, tales como adípico,
sebácico, ftálico, isoftálico, tereftálico, oxálico, malónico,
succínico, maleico,
ciclohexano-1,2-dicarboxílico,
ciclohexano-1,4-dicarboxílico,
poliacrílico
naftaleno-1,2-dicarboxílico,
fumárico, itacónico, y ácidos dicarboxílicos similares con
polialcoholes, preferiblemente dioles tales como etilen glicol,
dietilen glicol, pentaglicol, glicerol, sorbitol, trietanolamina,
di(beta-hidroxietil)éter, dioles similares
y/o aminoalcoholes tales comoetanolamina,
3-aminopropanol, 4-aminopropanol,
5-aminopentanol, 1,6-aminohexanol,
10-aminodecanol,
6-amino-5-metilhexanol-1,
p-hidroximetilbencilamina, etc. También se pueden
usar los poliésteres derivados de apertura de anillos/condensación
con compuestos polifuncionales tales como cualquiera de los
polialcoholes anteriormente mencionados.
Los ejemplos de poliaminas incluyen, pero no se
limitan a,
1,2-diamino-2-metilpropano,
hexametilendiamina, 1,2-diaminociclohexano,
1,7-heptanodiamina,
1,8-diaminooctano,
1,9-nonanodiamina, diaminonaftaleno,
polietilenimina, poli (alilamina clorhidrato), poli (propilen
glicol)bis(2-aminopropil éter), y poli
(propilenglicol)-poli(etilenglicol)-poli(propilen
glicol)bis(2- aminopropiléter).
Los poliéter, poliéster y poliamina polioles se
pueden modificar con un antimicrobiano mediante el uso de
reacciones de química orgánica convencionales que incluyen
reacciones nucleofílicas, de sustitución o condensación.
Los ejemplos adecuados de prepolímeros de
poliuretano poliisocianato son glicérido del ácido ricinoleico de
difenilmetano diisocianato (MDI), polimetilen éter
glicol-difenilmetano diisocianato (MDI),
politetrametilen éter glicol-tolilen diisocianato
(TDI), polimetilen éter glicol-isoforona
diisocianato (IPDI), poli(1,4-
oxibutilen)glicol-difenilmetano diisocianato
(MDI),
poli(1,4-oxibutilen)glicol-tolilen
diisocianato (TDI),
poli(1,4-oxibutilen)glicol-isoforona
diisocianato (IPDI), polietilen glicol-difenil
metano diisocianato (MDI), polietilen glicol-tolilen
diisocianato (TDI), polietilen glicol-isoforona
diisocianato (IPDI), policaprolactona-difenil metano
diisocianato (MDI), policaprolactona-tolilen
diisocianato (TDI), policaprolactona-isoforona
diisocianato (IPDI), polietilen adipato-difenil
metano diisocianato (MDI), polietilen
adipato-tolilen diisocianato (TDI), polietilen
adipato-isoforona diisocianato (IPDI),
politetrametilen-difenilmetano diisocianato (MDI),
politetrametilen-tolilen diisocianato (TDI),
politetrametilen-isoforona diisocianato (IPDI),
polietilen polipropilen adipato-difenil metano
diisocianato (MDI), polietilen polipropilen
adipato-tolilen diisocianato (TDI), y polietilen
polipropilen adipato-isoforona diisocianato (IPDI).
Los poliueretano poliisocianatos preferidos son los prepolímeros de
glicérido del ácido ricinoleico de difenil metano diisocianato
(MDI) o politetrametilen éter glicol-difenilmetano
diisocianato (MDI).
El porcentaje del polímero hidrófilo en la
composición está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15% en
peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6%
en peso, y más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 4% en peso.
El agente antimicrobiano puede ser
antimicrobiano o derivado antimicrobiano que tiene un grupo reactivo
amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo.
Los agentes antimicrobianos preferidos son
derivados de hexahidropirimidina. El agente antimicrobiano más
preferido es hexetidina. La hexetidina es un agente antimicrobiano
de amplio espectro que ha encontrado uso en las preparaciones
tópicas para las infecciones de la piel y cavidades del cuerpo. El
modo de actividad de la hexetidina es desconocido; sin embargo, es
notable su capacidad para bloquear la utilización de tiamina.
Los derivados de hexahidropirimidina se pueden
preparar como se describe por Murria Senkans en Journal of the
American Chemical Society (1946) 68, 1611-1613.
Las reacciones típicas implican la condensación de aminas
sustituidas con formaldehído seguido de la reacción con un
compuesto, que posee un hidrógeno activo tal como nitrometano
mediante una reacción de tipo Mannich. Por ejemplo, la preparación
de
1,3-bis(2-etilexil)-5-amino-5-metilhexahidropirimidina
(Hexetidina) se prepara mediante la reacción de
2-etilhexilamina con formaldehído seguido de la
reacción con nitroetano. El derivado de
5-aminohexahidropirimidina se puede preparar
mediante hidrogenación catalítica usando Níquel Raney.
Los ejemplos de derivados de hexahidropirimidina
incluyen
1,3-bis(1-metil-3,5-dioxa-ciclohexil)-5-amino-5-metilhexahidropirimidina,
1,3-bis(1-metil-3,5-dioxa-ciclohexil)-5-amino-5-propilhexahidropirimidina,
5-nitro-1,3-bis
(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-metilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-hexahidropirimidina, y 5-nitro-1,3-bis(metil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina.
(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-metilhexahidropirimidina, 5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-hexahidropirimidina, y 5-nitro-1,3-bis(metil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina.
Los derivados o agentes antimicrobianos que
tienen un grupo reactivo amina, tiol, carboxilo o hidroxilo se
combinan con el grupo funcional del polímero hidrófilo para formar
enlaces covalentes. Por ejemplo, la reacción de una amina con un
isocianato forma un enlace de urea. La reacción de una amina con un
isotiocianato forma una tiourea. La reacción de una amina con un
éster, un éster carboxílico, un éster
N-hidroxxisuccinimida, un ácido carboxílico o un
cloruro de acilo produce un enlace amida. La reacción de una amina
con un epóxido, o alquilhaluro produce un enlace alquilamina. La
reacción de un grupo hidroxilo con un isocianato produce un enlace
hidoxiurea. Los grupos hidroxilos se combinan con ésteres, ésteres
carboxílicos, N-ésteres hidroxisuccinimida, ácidos carboxílicos o
cloruros de acilo para producir ésteres carboxílicos.
\newpage
El porcentaje de agente antimicrobiano en la
composición está entre 0,1 y 7% en peso, preferiblemente entre 0,1
y 1% en peso, y más preferiblemente entre 0,1 y 0,5% en peso
El polímero compatible se selecciona entre
homopolímeros o copolímeros derivados de pirrolidonas y vinil
pirrolidonas. La función del polímero compatible es mejorar la
lubricación del artículo revestido como resultado de la absorción
de agua y/o mejorar la adherencia de los polímeros o revestimientos
sobre la superficie de un artículo.
El disolvente se selecciona entre metil etil
cetonas, tetrahidrofuranos y alcoholes.
La presente composición opcionalmente contiene
al menos un aditivo. El aditivo puede ser antibióticos químicamente
no reactivos, antisépticos químicamente no reactivos, agentes
antimicrobianos químicamente no reactivos, tensioactivos, complejos
metálicos, agentes antiespumantes, pigmentos, adyuvantes de
visualización, fragancias, tintes, estabilizantes, lubricantes,
modificantes de reología, plastificantes, agentes antitrombogénicos,
agentes de efectividad biológica, o mezclas de los mismos. Los
ejemplos de agentes antitrombogénicos incluyen heparina,
estreptoquinasa, activador de plasminógeno de tejido y uroquinasa.
Los ejemplos de tensioactivos y agentes antiespumantes incluyen
alquilfenol alcoxilatos, glucósidos o poliglucósidos no iónicos e
iónicos, sulfatos o sulfosuccinatos de alquilamonio, derivados de
silicona o alquil alcoxilatos fluorados.
La invención también incluye un resto
antimicrobiano unido a polímero formado haciendo reaccionar un
polímero hidrófilo con un agente antimicrobiano para formar un
enlace covalente entre ellos.
Cuando se somete a un ensayo de extracción, el
resto antimicrobiano unido a polímero puede que no se extraiga de
las soluciones. De manera adicional, el resto antimicrobiano unido a
polímero es compatible con numerosos sustratos, incluyendo
poliuretano, cloruro de polivinilo, silicio, látex, nylon, etc.
La relación del polímero hidrófilo y el agente
antimicrobiano está entre 1:1 y 150:1, preferiblemente entre 1:1 y
40:1.
La figura 1 ilustra la reacción de un
poliuretano poliisocianato con hexetidina para formar una hexetidina
unida a poliuretano. El enlace covalente formado en este caso es un
enlace urea. La figura 2 muestra la reacción de hexetidina con
anhídrido maleico. Esto produce hexetidina unida a polímero. El
enlace formado entre el polímero y hexetidina es un enlace amida.
La figura 3 muestra la reacción de un polímero que posee un grupo
epóxido con hexetidina. En este caso, la hexetidina unida a polímero
se forma como resultado de la alquilación de la amina primaria de
hexetidina mediante la funcionalidad epóxido.
La presente invención es además un revestimiento
para reducir y prevenir la adherencia bacteriana. El revestimiento
se forma a partir de una composición que contiene (a) un material de
revestimiento que comprende un polímero que posee un grupo
funcional que se reacciona con y de manera covalente a un grupo
activo amina, tiol, carboxilo, o hidroxilo de agentes
antimicrobianos; (b) un agente antimicrobiano unido de manera
covalente a dicho material de revestimiento; (c) un polímero
hidrófilo, (d) un disolvente; y (e) opcionalmente al menos un
aditivo. La composición en solución se aplica sobre un sustrato
deseado para reducir y evitar la adherencia bacteriana. Una vez que
se ha aplicado, el disolvente en la composición se evapora dejando
detrás un revestimiento que contiene el polímero hidrófilo unido de
manera covalente al agente antimicrobiano, el polímero compatible y
aditivos.
La composición del revestimiento contiene 0,3 a
99% del polímero hidrófilo, 0,3 a 95% del agente antimicrobiano;
0,3 a 98% del polímero compatible; 0,3 a 25% de los aditivos.
La presente invención también es un método para
preparar un artículo bioestático mediante (a) preparar una
composición que contiene un material de revestimiento que comprende
un polímero que posee un grupo funcional que reacciona con y se une
de manera covalente a un grupo activo amina, tiol, carboxilo, o
hidroxilo; un agente antimicrobiano unido de manera covalente a
dicho material de revestimiento; un polímero hidrófilo, un
disolvente; y al menos un aditivo; (b) aplicar la composición a la
superficie del artículo; (c) permitir que el disolvente de la
composición se seque; y (d) curar el artículo. La composición en
solución se aplica al artículo mediante una manera conocida en la
técnica, en general mediante el artículo en la composición. Una vez
aplicado, el disolvente en la composición se deja secar a
temperatura ambiente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 60
minutos, o a temperaturas de entre aproximadamente 40 y
aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 5 y v 60 minutos.
Después que se ha secado el disolvente, se cura el disolvente de una
manera conocida en la técnica, típicamente colocándose en una
estufa durante aproximadamente 5 y aproximadamente 60 minutos a
temperatura entre aproximadamente 40 y aproximadamente 120ºC.
El artículo tiene un sustrato que es compatible
con el agente antimicrobiano unido a polímero. Los ejemplos
adecuados del sustrato son poliuretano, cloruro de polivinilo,
silicio, látex, nylon, etc.
Preferiblemente, el artículo es un dispositivo
médico. Los ejemplos del dispositivo médico incluyen catéteres,
guías de alambre, guantes, anticonceptivos, vendajes de heridas,
tubos de drenaje, tubos de alimentación, tubos de miringotomía,
grapas de heridas, implantes, suturas, espumas, lentes oftálmicas,
prótesis, bolsas de sangre, ultrafiltración o membranas de
diálisis, oxigenadores de sangre, e injertos vasculares.
En los siguientes ejemplos, las composiciones
bioestáticas que contienen agentes antimicrobianos unidos a
polímero se sometieron a análisis de eficacia bioestática (zona de
inhibición y adherencia bacteriana), cromatografía de gas,
infrarrojos, y coeficiente de fricción. La metodología para tales
análisis se esboza más adelante.
La eficacia bioestática de los sistemas
poliméricos se determinó usando dos procedimientos de ensayo: el
análisis de zona de inhibición y adherencia bacteriana. La zona de
inhibición es un método que determina la eficacia y grado de
agentes antimicrobianos que se pueden liberar. Un agente unido de
manera química no liberado no muestra una zona de inhibición, ya
que este método se basa en la liberación de del agente activo. El
análisis de adherencia es un método que se basa en la adherencia de
microorganismos a una superficie que puede dar como resultado la
formación de una biopelícula en la superficie. Una superficie que
posee un agente antimicrobiano unido de manera covalente demuestra
la adherencia bacteriana reducida en un análisis de adherencia. Un
sistema polimérico que libera un agente activo muestra una zona de
inhibición así como una reducción de adherencia bacteriana.
El análisis de la zona de inhibición empleado
implica una modificación del Procedimiento de Farmacopea de EE.UU.
para Ensayos de Antibióticos-Microbianos. El
procedimiento implicado que coloca el artículo de ensayo (película,
tubería, etc) sobre un medio de crecimiento apropiado que se ha
sembrado con microorganismos. Después se incubó el medio durante 24
horas a 37ºC. Después se midió el diámetro de la zona y se registró.
Un sustrato no revestido no mostró zona de inhibición contra
Staphylococcus aureus y un sustrato revestido 1% de
ampicilina mostró una zona de 18 mm.
El ensayo de adherencia bacteriana empleado
implica la incubación del artículo de ensayo en 100 ml de
Staphylococcus aureus (10^{3} organismos/ml) en solución
de tampón fosfato durante 24 horas a 37ºC con agitación. Se retira
el artículo de ensayo, se lavó hasta seis veces en 100 ml de
solución de tampón fosfato y después se incubó en 100 ml de caldo
de soja triptona a 37ºC durante 24 horas. El número de organismos de
adherencia se determina después mediante Recuento Microbiano
Aeróbico Total del Procedimiento de Farmacopea de EE.UU.. Una
alícuota del lavado de tampón fosfato también se siembra para
determinar el número de organismos viables y para asegurar la
retirada completa de organismos no adherentes. Un sustrato no
revestido y un sustrato revestido con 1% de ampicilina sirvieron
como muestras de control. El sustrato no revestido mostró una
adherencia bacteriana de > 3 x 10^{7} ufc/ml; la muestra de 1%
de ampicilina mostró una adherencia bacteriana de < 100
ufc/ml.
El análisis de GC se realizó usando un
Cromatógrafo de Gas Perkin Elmer AutoSystem equipado con una columna
capilar J & W Scientific DBI (30 m x 0,32 mm; 0,25 \mum) y
Software PE, Nelson Modelo 1022 GC Plus. El sistema funcionó con
programación de temperatura entre 40-160º durante 18
minutos. La temperatura del inyector fue de 210ºC; el detector de
ionización de llama funcionó a 250ºC. El gas portador fue helio,
funcionando a una presión de 6,2 psi (42,747 kPa).
El ensayo de extracción empleado implicaba la
incubación del artículo de ensayo (películas, tubos, etc) en agua
destilada o solución salina (1 gramos de artículo por ml de
solución) durante 24 horas con agitación y determinar la presencia
o ausencia del agente activo en el medio de extracción usando el
análisis de GC descrito anterior-
mente.
mente.
El análisis de infrarrojos se realizó usando un
espectrómetro Nicolet Impact Series 400D
Fourier-Transform Infrared equipado con un detector
de triglicina deuterado, software OMNIC y funcionando a resolución
de 4-16 cm^{-1} con apodización
Hap-Genzel.
El coeficiente de fricción de tubería de cloruro
de polivinilo se determinó usando un ensayador de material
KAYENESS, Inc. Material equipado con un Calibre de Fuerza CHATILLON
DFGS y software de recogida de datos FORCEDAT de Johnson Scale
Co.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
1
Ejemplo
comparativo
Se secó al aire un tubo de cloruro de polivinilo
limpio, no revestido durante 30 minutos y se curó a 80ºC durante 30
minutos.
El coeficiente de fricción para el tubo no
revestido se determinó usando el método descrito anteriormente. El
coeficiente de fricción era aproximadamente 0,3.
Ejemplo
2
Dos gramos del prepolímero de poliuretano
poliisocianato (adhesivo NORDOT 34 D-2, Synthetic
Surfaces, Inc) preparado mediante reacción de un exceso 2 molar de
difenilmetano diisocianato (MDI) con ricinoleato poliol, se combinó
con 250 mg de hexetidina (ANGUS Chemical) en 35 g de metil etil
cetona. La reacción se controló mediante cromatografía de gas. El
agotamiento de hexetidina era evidente dentro de 8 horas. El
análisis infrarrojo mostró la desaparición del pico isocianato a
aproximadamente 2400 cm^{-1.} A la solución se añadieron 10 g de
tetrahidrofurano, 10 g de de N-metilpirrolidinona,
30 g de diacetona alcohol, 3 g de polivinilpirrolidinona (KOLLIDONE
90 F, BASF). Se sumergió en la solución un tubo de cloruro de
polivinilo limpio durante 15 segundos, se secó al aire durante 30
minutos y se curó a 80ºC durante 30 minutos.
El tubo se examinó para la adherencia bacteriana
de S. aureus usando el método descrito anteriormente. Una
alícuota tanto de caldo de soja triptona (TSB) como de lavado de
solución final de tampón fosfato (PBS) se sembró y no mostró
formación de colonias detectable (< 100 ufc/ml). No se detectó
ninguna zona de inhibición usando el método de análisis esbozado
anteriormente. El coeficiente de fricción para el tubo revestido se
determinó que era aproximadamente 0,075. La presencia de hexetidina
no se observó en el medio de extracción.
Ejemplo
3
Dos gramos del prepolímero de poliuretano
poliisocianato (adhesivo NORDO 34D-2, Synthetic
Surfaces, Inc) preparado mediante reacción de un exceso 2 molar de
difenilmetano diisocianato (MDI) con ricinoleato poliol, se combinó
con 35 mg de metil etil cetona 10 g de tetrahidrofurano, 10 g de de
N- metilpirrolidinona, 30 g de diacetona alcohol, 3 g de
polivinilpirrolidinona (KOLLIDON 90 F, BASF). Se revistió un
portaobjetos limpio de cloruro de polivinilo con la solución usando
un escobillón de algodón. Se secó el portaobjetos al aire el durante
30 minutos y se curó a 80ºC durante 30 minutos.
El portaobjetos se examinó para la adherencia
bacteriana de S. aureus usando el procedimiento descrito
anteriormente. Una alícuota de TSB se sembró y se mostró la
adherencia bacteriana (> 3 x 10^{7} ufc/ml). Se sembró una
alícuota de lavado de PBS y no mostró formación de colonias
detectable (< 100 ufc/ml).
Ejemplo
4
Prepolímero de poliisocianato Vorite 3025 (2 g)
(CasChem. Inc) se combinó con hexetidina (0,25 g) en metil etil
cetona (30 g). la mezcla se agitó vigorosamente durante toda una
noche. El análisis de GC indicó la desaparición de hexetidina. El
análisis de infrarrojos mostró la desaparición de la banda de
isocianato a 2269 cm^{-1}. Se añadieron a la mezcla
tetrahidrofurano (10 g), diacetona alcohol (30 g),
N-metilpirrolidinona (10 g), polivinilpirrolidinona
(3 g; Kollidon 90 F), alquil alcoxilato fluorado (0,1 g; Flourad
FC-171) y metil etil cetona (14,65 g). Después el
material se agitó hasta homogeneidad.
Se revistió un portaobjetos de cloruro de
polivinilo (PVC) se revistió con la solución usando un escobillón
de algodón saturado con la solución. No se observó ninguna
adherencia bacteriana de S. aureus al portaobjetos revestido
seguido del análisis de adherencia bacteriana. Una alícuota del
lavado de PBS se sembró y se mostró que no había adherencia
bacteriana. No se observó la presencia de hexetidina en el medio de
extracción.
Ejemplo
5
Se preparó un prepolímero de poliisocianato
mediante reacción de
4,4-metilenbis(fenilisocianato) (59 g) con
aceite de ricino (72 g) en etil metil cetona (56 g) a 55ºC. Se
combinaron dos gramos de este material con hexetidina (0,25 g) y se
agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadieron a la
mezcla tetrahidrofurano (10 g), diacetona alcohol (30 g),
N-metilpirrolidinona (10 g), polivinilpirrolidinona
(3 g; Kollidon 90 F), Flourad FC-171 (0,1 g) y
metil etil cetona (14,65 g). Después el material se agitó hasta
homogeneidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se revistió un portaobjetos de PVC se revistió
con el polímero derivado de hexetidina usando un escobillón de
algodón saturado con la solución, se secó al aire durante 30 minutos
y se curó a 80ºC durante 30 minutos. Se examinó el portaobjetos
para la adherencia bacteriana de S. aureus usando el
procedimiento de ensayo descrito anteriormente. Una alícuota del
lavado de TSB y del final de PBS se sembró y se mostró que no había
adherencia bacteriana. No se observó la presencia de hexetidina en
el medio de extracción.
Ejemplo
6
Se combinó un copolímero de
poli(anhídrido maleico-estireno) (10 g) con
hexetidina (2,2 ml) y trietilamina
(0,5 g) en 250 ml de acetona. La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. El análisis infrarrojo mostró la aparición de nuevas bandas correspondientes a un grupo amida (1656 cm^{-1}) y un grupo de ácido carboxílico (aproximadamente 3500 cm^{-1}, 1712 cm^{-1} y 1360 cm^{-1}). El análisis de GC indicó la desaparición de hexetidina.
(0,5 g) en 250 ml de acetona. La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. El análisis infrarrojo mostró la aparición de nuevas bandas correspondientes a un grupo amida (1656 cm^{-1}) y un grupo de ácido carboxílico (aproximadamente 3500 cm^{-1}, 1712 cm^{-1} y 1360 cm^{-1}). El análisis de GC indicó la desaparición de hexetidina.
Se revistió un portaobjetos de PVC se revistió
con la solución usando un escobillón de algodón con la solución. No
se observó adherencia bacteriana al portaobjetos revestido después
del análisis de adherencia bacteriana. No se detectó la presencia
de microorganismos en el lavado de PBS. No se observó la presencia
de hexetidina en el medio de extracción.
Ejemplo
7
Se modificó químicamente un poliol con
hexetidina combinando aceite de ricino de glicidil éter (2,5 g)
(Aldrich Chemical Co.) con trietil amina (0,1 g) (Aldrich Chemical
Co.) y hexetidina (0,5 g) (Angus). Se controló la reacción mediante
Cromatografía de Gas y se completó en 30 minutos. A la solución se
añadió metil etil cetona
(10 g), un cristal de ácido fosfórico y 4,4-metilenbis(fenilisocianato) (3 g) (Aldrich Chemical Co.). La mezcla se agitó durante 24 horas mediante lo cual el análisis de infrarrojo mostró la formación del prepolímero poliuretano poliisocianato (NCO aproximadamente 2200 cm^{-1}).
(10 g), un cristal de ácido fosfórico y 4,4-metilenbis(fenilisocianato) (3 g) (Aldrich Chemical Co.). La mezcla se agitó durante 24 horas mediante lo cual el análisis de infrarrojo mostró la formación del prepolímero poliuretano poliisocianato (NCO aproximadamente 2200 cm^{-1}).
A esta solución (4,2 g) se añadió adhesivo
NORDOT 34 D-2 (0,6 g), metil etil cetona (42,1 g),
tetrahidrofurano
(10 g), N-metilpirrolidinona (10 g), diacetona alcohol (30 g), polivinilpirrolidinona; KOLLIDON 90 F) (3 g) y Flourad FC-171 (0,1 g). La mezcla se agitó durante 24 horas.
(10 g), N-metilpirrolidinona (10 g), diacetona alcohol (30 g), polivinilpirrolidinona; KOLLIDON 90 F) (3 g) y Flourad FC-171 (0,1 g). La mezcla se agitó durante 24 horas.
Se revistió un portaobjetos de PVC con la
solución usando un escobillón de algodón con la solución. No se
observó adherencia bacteriana de S. aureus al portaobjetos
revestido después del análisis de adherencia bacteriana. No se
detectó la presencia de microorganismos en el lavado de PBS. No se
observó la presencia de hexetidina en el medio de extracción.
Claims (10)
1. Una composición bioestática para reducir y
prevenir la adherencia bacteriana y microbiana, que comprende:
(a) un polímero hidrófilo que posee un grupo
funcional que reacciona con y se une de manera covalente a un grupo
activo seleccionado entre el grupo constituido por amina, tiol,
carboxilo, o hidroxilo, en la que el polímero hidrófilo se
selecciona entre el grupo constituido por copolímeros de
poli(anhídrido maleico-estireno), polioles,
y polímeros de poliuretano derivados de prepolímeros de poliuretano
poliisocianato, dicho grupo funcional unido de manera covalente a
un agente antimicrobianos;
(b) un agente antimicrobiano unido de manera
covalente a dicho grupo funcional de dicho polímero hidrófilo, en
el que dicho agente antimicrobiano tiene un grupo reactivo
seleccionado entre el grupo constituido por tiol, carboxilo, e
hidroxilo;
(c) un polímero compatible seleccionado entre
homopolímeros o copolímeros derivados de pirrolidonas y
vinilpirrolidonas; y
(d) un disolvente seleccionado entre metil etil
cetonas, tetrahidrofuranos y alcoholes.
2. La composición bioestática de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho grupo funcional de dicho polímero
hidrófilo se selecciona entre el grupo constituido por isocianatos,
isotiocianatos, aldehídos, ésteres de
N-hidrosuccinimida, epóxidos, ésteres carboxílicos,
tresilatos, anhídridos, ácidos carboxílicos, alquenos y
alquinos.
3. La composición bioestática de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho polímero hidrófilo reacciona con
y se une de manera covalente a dicho agente antimicrobiano para
formar un resto antimicrobiano unido a polímero.
4. La composición bioestática de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho agente antimicrobiano se
selecciona entre el grupo constituido por
1,3-bis(1-metil-3,5-dioxa-ciclohexil)-5-amino-5-metilhexahidropirimidina,
1,3-bis(1-metil-3,5-dioxa-ciclohexil)-5-amino-5-propilhexahidropirimidina,
5-nitro-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina,
5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina,
5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-5-metilhexahidropirimidina,
5-amino-1,3-bis(1,3-diisopropil)-hexahidropirimidina,
y
5-nitro-1,3-bis(metil)-5-hidroximetilhexahidropirimidina.
5. La composición bioestática de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho agente antimicrobiano es
5-amino-1,3-bis(2-etilhexil)-5-metil-hidroximetilhexahidropirimidina.
6. La composición bioestática de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además al menos un aditivo
seleccionado entre el grupo constituido por antibióticos
químicamente no reactivos, antisépticos químicamente no reactivos,
agentes antimicrobianos químicamente no reactivos, tensioactivos,
complejos metálicos, agentes antiespumantes, pigmentos, adyuvantes
de visualización, tintes, lubricantes, modificadores de reología,
fragancias, plastificantes, agentes antitrombogénicos, agentes de
efectividad biológica, y las mezclas de los mismos.
7. Un revestimiento para reducir y prevenir la
adherencia bacteriana y microbiana que comprende una composición
bioestática de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-6.
8. Un método para preparar un artículo
bioestático, que comprende:
(a) preparar una composición bioestática de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-6;
(b) aplicar dicha composición a la superficie de
dicho artículo;
(c) permitir que dicho disolvente de la
composición se seque; y
(d) curar dicho artículo.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que dicho artículo es un dispositivo médico.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
9, en el que dicho dispositivo médico se selecciona entre el grupo
constituido por catéteres, guías de alambre, guantes,
anticonceptivos, vendajes de heridas, tubos de drenaje, tubos de
alimentación, tubos de miringotomía, grapas de heridas, implantes,
suturas, espumas, lentes oftálmicas, prótesis, bolsas de sangre,
ultrafiltración o membranas de diálisis, oxigenadores de sangre, e
injertos vasculares.
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