JP2003299725A

JP2003299725A - 体内挿入医療用具及びその製造方法

Info

Publication number: JP2003299725A
Application number: JP2002109403A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kimura; 隆木村; Keiichi Yamamoto; 慶一山本
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 2002-04-11
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2003-10-21

Abstract

(57)【要約】【課題】基材の材質にかかわらず、高度の耐久性を有
する生理活性と抗菌性及び表面湿潤時潤滑性を同時に有
する医療用具を提供すること、及び医療用具を構成する
基材の材質にかかわらず、高度の耐久性を有する生理活
性と抗菌性及び表面湿潤時潤滑性を同時に表面に付与で
きる簡便な医療用具の製造方法を提供する。【解決手段】基材表面に架橋被膜を有する医療用具に
おいて、該架橋被膜が酸無水物基を有するポリマー、ビ
ニールラクタム化合物のポリマー及び活性水素を２個以
上有する化合物から形成され、架橋被膜に生理活性物質
と抗菌物質が結合していることを特徴とする生理活性と
抗菌性及び表面湿潤時に潤滑性を有する医療用具。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、表面に生理活性と
抗菌性を備えたうえ、湿潤時に優れた表面潤滑性を示す
医療用具及びその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、医療用具を体内に挿入・留置して
治療や診断を行うことが多くなったが、それに伴って医
療用具感染症の発生が大きな問題になってきている。特
に最近は、中心静脈カテーテルを挿入された患者が増
え、カテーテル感染症が増加している。これらの起炎菌
としては、黄色ブドウ球菌、腸球菌、緑濃菌、表皮ブド
ウ球菌が知られており、多くの場合、カテーテル表面に
バイオフィルムを形成している。バイオフィルムとは、
一般に細菌が自己の生息にとって不利な環境に置かれた
場合、周囲に多糖体を産生し、これを介して隣接した細
菌が互いに凝集し、一塊となって付着表面に細菌が膜層
化したものである。抗生物質はバイオフィルムを透過で
きず、細菌は単独でいる場合の50〜5000倍も抗生物質に
対する抵抗性を持つようになる。その上、食細胞との干
渉作用（走化性、活性化）も少なく、起炎性にも乏しく
なる為、ひとたび、留置医療用具表面にバイオフィルム
が形成されると、抗生剤の全身投与によっても除菌は大
変困難であり、しばしば留置医療用具を取り出すことが
必要になる。米国防疫センターによると、カテーテルや
ステント等を留置した患者の５%がバイオフィルムの為
に重い感染症にかかっているという（ビジネスウィー
ク,バイオニュース,No.7,1999年9月13日号）。

【０００３】従って、医療用具に抗菌剤や抗生剤を担持
させ、付着細菌に対する増殖抑制・殺菌効果のある抗菌
性医療用具を開発する試みが行われてきた。これらの抗
菌性医療用具の有益性は2つ挙げられる。1つは、埋入材
料の周りに集まってきた細菌をバイオフィルム形成前に
殺菌すること、2つ目は感染部位に局所的に高濃度の抗
菌剤や抗生剤を投与できることである。抗菌剤や抗生剤
の局所的投与は、全身投与に較べて、良性の微生物叢の
破壊をもたらない点で優れている。また、薬剤耐性菌
は、胃腸管等で高濃度の細菌が低濃度の薬剤に曝される
時に出現すると考えられているが、留置医療用具表面が
高濃度の細菌で汚染されることはまれであり、薬剤耐性
菌の出現リスクは相対的に低くなることが期待できる。

【０００４】また、抗生剤、抗菌剤のみでなく、酵素、
多糖類、補酵素、酵素阻害剤、ホルモン、抗原、抗体な
どの生理活性物質を基材表面に固定化し、種々の機能を
付与した医療材料の開発が行われてきた。

【０００５】特開平１０−３２８２９３号公報には、基
材の材質にかかわらず、基材表面に生理活性と抗菌活性
を同時に有する医療用具及びその簡便な製造方法が開示
されている。

【０００６】一方、近年、経皮的にカテーテルを体内に
挿入して治療や診断をおこなうことが多くなり、それに
伴ってカテーテルやガイドワイヤー等を目的の部位に挿
入する必要が高まっている。そのため、これらの医療用
具には血管等の組織損傷を軽減したり、目的部位への挿
入性を向上させる目的で、材料表面の低摩擦化のために
親水性ポリマーがコーティングされることが多い。

【０００７】親水性ポリマーをコーティングする方法と
しては、米国特許第４１００３０９号明細書にイソシア
ネートを用いてポリビニールピロリドンをコートする方
法が開示されている。また特開昭５９−８１３４１号公
報にはイソシアネートを用いて反応性官能基を有する親
水性共重合体をコートする方法が、特開昭５８−１９３
７６６号公報にはアミノ基、イミノ基、カルボキシル
基、メルカプト基の少なくとも１種類以上が存在してい
る表面に、ポリイソシアネートを介してポリエーテル、
ポリアミド、ポリシロキサン等の共重合体を結合させる
方法がそれぞれ開示されている。さらに、ＷＯ９０／０
１３４４号国際公開パンフレットには反応性官能基を有
するポリマーを基材表面に塗布した後、該反応性官能基
と反応しうる反応性官能基を有する親水性ポリマーをコ
ーティングする方法が開示されている。さらにまた、特
公平１−３３１８１号公報には基材表面に存在する反応
性官能基と無水マレイン酸系高分子とを共有結合させる
ことにより、潤滑性を付与する方法が開示されている。

【０００８】しかし、それらは、作業の煩雑性、不純物
との反応の容易性、工程管理の難しさ、人体への有害性
等の問題、さらに、特公平１−５５０２３号公報や、特
公平１−３３１８１号公報に開示されている方法では潤
滑性を付与できる材料が限定されると言う問題を有して
いることから、特開平１０−２４８９１８号及び特開平
１０−２４８９２１号においては、医療用具を構成する
基材の材質にかかわらず、生理活性機能と湿潤時に優れ
た表面潤滑性を同時に有する医療用具及びその製造方法
が開示されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、表面に
生理活性と抗菌性を備えたうえ、湿潤時に優れた表面潤
滑性をも同時に示す医療用具は全く知られていなかっ
た。

【００１０】本発明は、基材表面の生理活性と抗菌性及
び潤滑性が高度の耐久性を有する医療用具及びその製造
方法を提供することを目的とするものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、医療用具を構成
する基材表面で酸無水物基を有するポリマーとビニール
ラクタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上
有する化合物とからなる架橋被膜を形成させ、該架橋被
膜の酸無水物基を有するポリマーに生理活性物質を共有
結合させると共に、抗菌物質をイオン結合させることに
より、医療用具を構成する基材の材質に係わらず、基材
表面に耐久性に優れた生理活性及び抗菌性を有すると共
に、湿潤時に永続的な潤滑性を示す医療用具が得られる
ことを見出し本発明に到達した。

【００１２】すなわち、本発明の第一は、基材表面に架
橋被膜を有する医療用具において、該架橋被膜が酸無水
物基を有するポリマー、ビニールラクタム化合物のポリ
マー及び活性水素を２個以上有する化合物から形成さ
れ、架橋被膜上の未反応の酸無水基に生理活性物質が共
有結合し、酸無水基が加水分解することにより得られる
カルボキシル基に抗菌物質がイオン結合していることを
特徴とする生理活性と抗菌性を兼ね備えた表面湿潤時に
潤滑性を有する医療用具を要旨とするものであり、好ま
しくは、酸無水物基を有するポリマーは、該酸無水物基
の０．１〜１０モル％が反応して架橋被膜を形成してい
るものであり、また、好ましくは、酸無水物基を有する
ポリマーに対するビニールラクタム化合物のポリマーの
重量比率が、０．０１％〜５％であるものである。

【００１３】また、本発明の第二は、酸無水物基を有す
るポリマー、ビニールラクタム化合物のポリマー及び活
性水素を２個以上有する化合物を基材表面で反応させて
基材表面に未反応の酸無水物基を有する架橋被膜を形成
させ、次いで該架橋皮膜上に生理活性物質と抗菌物質を
結合させることを特徴とする生理活性と抗菌性及び表面
湿潤時に潤滑性を有する医療用具の製造方法を要旨とす
るものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明における医療用具は、主として体内への留置また
は体内からの抜去操作がおこなわれるものであり、例え
ば、ＩＶＨカテーテル、サーモダイリューションカテー
テル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル、
ダイレーター、留置針、ガイドワイヤー等の血管内に挿
入ないし留置される医療用具、導尿カテーテル等の尿道
又は尿管に挿入ないしは留置される医療用具、気管切開
チューブ、気管内チューブなどの気管に挿入ないしは留
置される医療用具、経管栄養チューブ、栄養カテーテ
ル、胃管チューブ、胆管チューブ、イレウスチューブ等
の経口ないしは経鼻的に挿入ないしは留置されるカテー
テル類や、ステント、人工腎臓、人工心臓、人工弁、人
工肺などの医療用具を挙げることができる。

【００１５】これら医療用具を構成する基材は、特に限
定されるものではないが、高分子材料が好適であり、ポ
リウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニ
ール、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン樹脂
などが特に好適である。高分子材料以外の金属等の材料
に潤滑性を付与する場合には、直接酸無水物基を有する
ポリマーとビニールラクタム化合物のポリマー、さらに
は活性水素を２個以上有する化合物とを材料表面で架橋
させることもできるが、上記のような高分子材料で被覆
した後に架橋させるとより効果的である。

【００１６】本発明において、酸無水物基を有するポリ
マーとは、酸無水物基を有する単量体単位が１分子中に
少なくとも２個以上含まれるような重合体及び共重合体
であり、例えばポリ無水マレイン酸、無水マレイン酸−
エチレン共重合体、無水マレイン酸−スチレン共重合
体、無水マレイン酸−メチルビニールエーテル共重合体
等の無水マレイン酸系ポリマー、ポリ無水アクリル酸、
無水アクリル酸−スチレン共重合体等の無水アクリル酸
系ポリマー、ポリ無水メタクリル酸、無水メタクリル酸
−スチレン共重合体等の無水メタクリル酸系ポリマー等
が挙げられる。

【００１７】酸無水物基を有するポリマーの分子量は特
に限定されるものではないが、例えば、１００万以下、
好ましくは１０００〜５０万、さらに好ましくは１００
０〜１０万である。分子量が１００万を超えると、活性
水素を２個以上有する化合物やビニールラクタム化合物
のポリマーとの混合状態が均一でなかったり、活性水素
を２個以上有する化合物との反応性が低下したり、また
溶液を調製して基材を処理する際に粘性が高くなり処理
がおこないにくくなることもあるので望ましくない。

【００１８】また酸無水物基を有するポリマーが反応性
官能基として有する１分子中の酸無水物基の数は、２個
以上であれば本発明の目的を達することができるが、１
分子中の酸無水物基の数が少ないと架橋被膜を形成させ
る反応に長時間要したり、架橋被膜の強度が充分でなか
ったり、湿潤時の潤滑性の持続性が低下することがある
ので、１分子中の酸無水物基を有する単量体単位の数は
多い方が好ましい。単量体単位数としては、例えば５以
上、好ましくは５０〜５万、さらに好ましくは１００〜
１万である。

【００１９】本発明に用いられるビニールラクタム化合
物は、Ｎ−ビニールピロリドン、Ｎ−ビニールブチロラ
クタム、Ｎ−ビニールカプロラクタム等があり、ビニー
ルラクタム化合物のポリマーは、これらビニールラクタ
ム化合物の単独重合体および共重合体並びにビニールラ
クタム化合物と共重合可能な他のビニール単量体の１種
又は混合物からなる重合体である。

【００２０】ビニールラクタム化合物と共重合可能な他
のビニール単量体の１種又は混合物からなる重合体中の
ビニールラクタム化合物含量は、３０モル％以上、好ま
しくは５５モル％以上、さらに好ましくは６５モル％以
上である。

【００２１】ビニールラクタム化合物のポリマーの分子
量は、例えば１万〜５００万、好ましくは１０万〜５０
０万である。この様なビニールラクタム化合物のポリマ
ーは、例えば、ポリＮ−ビニールピロリドン、Ｎ−ビニ
ールピロリドン−酢酸ビニール共重合体、Ｎ−ビニール
ピロリドン−アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、Ｎ
−ビニールピロリドン−四級化ジメチルアミノエチルメ
タクリレート共重合体等が挙げられるが、好ましくはポ
リＮ−ビニールピロリドンである。

【００２２】本発明で用いられる活性水素を２個以上有
する化合物とは、１分子中に水酸基、アミノ基、チオー
ル基のような活性水素を含む官能基を少なくとも２個有
する化合物のことであり、具体的には、ポリオールやポ
リアミンなどが挙げられる。

【００２３】本発明におけるポリオールとは、１分子中
に少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を指
し、例えばエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ブチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリ
トール、ソルビトール、ジグリセリン、ポリビニールア
ルコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコ
ール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリ
コール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリ
コール、ポリブチレングリコール等が挙げられ、特にポ
リアルキレングリコールが好ましい。

【００２４】本発明におけるポリアミンとは、１分子中
に少なくとも２個のアミノ基を有する低分子化合物ある
いは高分子化合物をいう。この様な例としては、低分子
ポリアミン及び高分子ポリアミンが挙げられる。

【００２５】低分子ポリアミンに属するものの具体例と
しては、エチレンジアミン、1,3−ジアミノブタン、プ
トレッシン、カダベリン、ヘキサメチレンジアミン、オ
クタデカメチレンジアミン、カルジン、スペルミジン、
アミノプロピルカダベリン、テルミン、スペルミン、
Ｎ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリエ
チルエチレンジアミン、1,3−ビス（2'−アミノエチル
アミノ）プロパン、トリス（2−アミノエチル）アミ
ン、Ｎ−アミノプロピル−２−モルホリン、フェニレン
ジアミン、ピペラジン、カナバルミン、カルドペンタミ
ン、Ｎ−（２−アミノエチル）エタノールアミン、Ｎ,
Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げら
れる。

【００２６】高分子ポリアミンに属するものの具体例と
しては、アミンとアルキレンジハライドあるいはエピク
ロルヒドリンから合成されるポリアルキレンポリアミン
（エンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス
・アンド・テクノロジー、10巻、６１６頁）、エチレン
イミン、プロピレンイミン等のアルキレンイミンの開環
重合によって得られるアルキレンイミン重合体（エンサ
イクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド
・テクノロジー、1巻、７３４頁）又はポリビニールア
ミン、ポリリジン等が挙げられる。これらポリアミンの
うち、ポリオキシエチレンジアミン及びポリエチレンイ
ミンは安価でかつ効果的である点で特に好適に用いられ
る。

【００２７】本発明では、酸無水物基を有するポリマー
とビニールラクタム化合物のポリマー、さらに活性水素
を２個以上有する化合物とを基材表面上にて反応させ
て、基材表面に架橋被膜を形成させるが、基材表面に架
橋被膜を形成させる方法としては、例えば酸無水物基を
有するポリマーとビニールラクタム化合物のポリマー、
さらに活性水素を２個以上有する化合物を溶解した溶液
に基材表面を接触させ、次いで基材表面を加熱する方法
が好適である。

【００２８】酸無水物基を有するポリマーとビニールラ
クタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有
する化合物とを溶解する溶媒としては、それらを溶解す
る溶媒であればいずれのものでもよい。例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチ
ルエチルケトン、クロロホルム、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を単独ない
しは２種類以上組み合わせて使用することができる。

【００２９】酸無水物基を有するポリマーとビニールラ
クタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有
する化合物とを溶解した溶液を得るには、上記溶媒でこ
れら物質を一度に溶解する方法や、予めそれぞれの物質
を溶解した後、混合する方法、あるいはいずれか２種類
の物質を溶解後、残りの物質の溶解液を添加する方法な
どいずれの方法によっても得ることができる。

【００３０】酸無水物基を有するポリマーとビニールラ
クタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有
する化合物は、いずれも溶液に完全に溶けていることが
好ましく、一部不溶化している場合は、濾過等によって
不溶化物質を予め除去することが好ましい。

【００３１】用いる酸無水物基を有するポリマーとビニ
ールラクタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個
以上有する化合物の分子量が共に大きいと溶液中の混合
状態が悪くなるので、少なくともいずれかの化合物の分
子量が5,000以下であることが好ましい。この際、活性
水素を２個以上有する化合物の分子量を5,000以下のも
のとすることが好ましい。

【００３２】溶液中の酸無水物基を有するポリマーの濃
度は、例えば、０．１重量％以上好ましくは０．２〜１
０重量％、さらに好ましくは０．５〜５重量％であり、
また溶液中のビニールラクタム化合物のポリマーは、酸
無水物基を有するポリマーに対する重量比率が０．０１
％〜５％であるのが好ましく、また、溶液中の濃度は、
１０^-5重量％以上、好ましくは１０^-4〜１重量％、さら
に好ましくは１０^-4〜１０^-1重量％である。また溶液中
の活性水素を２個以上有する化合物の濃度は、例えば
０．００１重量％以上、好ましくは０．００５〜１０重
量％、さらに好ましくは０．０１〜５重量％である。

【００３３】適度な強度を有し均一な架橋被膜を形成さ
せるには、酸無水物基を有するポリマーは、該酸無水物
基の０．１〜１０モル％が反応して架橋被膜を形成して
いることが好ましい。この濃度範囲において得られる架
橋被膜は物理的耐久性に優れた潤滑性を示す。

【００３４】酸無水物基を有するポリマーとビニールラ
クタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有
する化合物とを溶解した溶液には、必要に応じて酢酸、
硫酸、ｐートルエンスルホン酸等の酸、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの塩基を添加してもよい。

【００３５】この様にして調製した溶液を基材表面に接
触させる方法としては、基材を溶液に浸漬する方法、溶
液を基材表面に噴霧する方法、溶液を基材表面に塗布す
る方法などを適宜選択することができる。中でも、基材
を溶液に浸漬する方法は、接触時間の制御が容易である
ので特に好適である。基材を溶液に浸漬する時間は、１
０秒〜２４時間、好ましくは３０秒〜２時間である。基
材表面に溶液を接触させた後、加熱することにより酸無
水物基を有するポリマーとビニールラクタム化合物のポ
リマー、さらに活性水素を２個以上有する化合物とが反
応し、基材表面上に被膜を形成させることができる。加
熱操作は、常圧、減圧のいずれの状態でおこなってもよ
い。加熱温度と時間は、例えば３０℃以上、好ましくは
５０〜１８０℃、さらに好ましくは７０〜１５０℃で、
５分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間、さらに
好ましくは３０分〜６時間である。

【００３６】本発明では医療用具の基材表面に形成され
た酸無水物基を有するポリマーとビニールラクタム化合
物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有する化合物
からなる架橋被膜の未反応の酸無水物基に生理活性物質
を結合させることにより表面に生理活性を付与する。

【００３７】酸無水物基を有するポリマーとビニールラ
クタム化合物のポリマー、さらに活性水素を２個以上有
する化合物から形成される架橋被膜に生理活性物質を結
合させる方法としては、求核性官能基を有する生理活性
物質を含有する溶液に、架橋被膜を形成させた基材を浸
漬すればよい。求核性官能基としては、水酸基、アミノ
基、チオール基などがあるが、反応性の点からアミノ基
が好適である。

【００３８】アミノ基を有する生理活性物質としては、
薬剤、補酵素、抗体、レセプター、抗原、補体、ホルモ
ン、デオキシリボヌクレアーゼや血中タンパク分解酵素
などの酵素、酵素に対する基質、酵素阻害剤、アルブミ
ン、グロブリン、セルロプラスミン、トランスフェリ
ン、サイログロブリン、ハプトグロブリン、ヘモペキシ
ン、コングルチニン等の血液蛋白質などがあげられる
が、特にストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プラスミ
ン、プリノラーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ
などの線溶活性酵素が、医療用具に抗血栓性を付与する
点で好適である。

【００３９】生理活性物質を結合させる方法としては、
架橋被膜が形成された医療用具に上記した生理活性物質
を含有する溶液を噴霧や塗布すればよく、カテーテルの
ような管状の医療用具の場合、生理活性物質を含有する
溶液を管内循環させる方法なども用いられるが、最も簡
便な方法は、生理活性物質を含有する溶液に医療用具を
浸漬する方法である。

【００４０】このときに用いる溶媒としては、生理活性
物質を溶解し、かつアミノ基を有さない溶媒であれば特
に限定されるものではないが、線溶活性酵素を結合させ
る場合には、ｐＨ３〜１０に調整した水溶液が望まし
い。この溶液に溶解させる生理活性物質の濃度として
は、生理活性物質の種類や医療用具の形態などにより様
々であるが、例えば線溶活性酵素の場合には、医療用具
の単位面積当たり１０〜１０００ユニット／cm²になる
ように調製すればよい。浸漬の時間は、１〜４８時間、
温度は０〜６０℃の範囲が好適である。

【００４１】こうして医療用具の架橋被膜上に共有結合
した生理活性物質は該被膜上に保持され、物理的耐久性
に優れた表面生理活性を発現する。

【００４２】次いで、該架橋被膜中の未反応の酸無水基
が開裂することにより得られるカルボキシル基に抗菌物
質をイオン結合させることにより、基材表面に生理活性
と抗菌性及び潤滑性を有する医療用具が得られる。

【００４３】本発明における抗菌物質は、カルボキシル
基とイオン結合しうる塩基性官能基をその構造中に含む
ことが必要である。例えば、アモキシシリン，アンピシ
リン，シクラシリン，トシル酸スルタミシリン，塩酸タ
ランピシリン，塩酸バカンピシリン，ヘタシリンカリウ
ム，塩酸レナンピシリン，塩酸ピブメシリナム，アスポ
キシシリン等のペニシリン系抗菌薬、セファクロル，セ
ファトリジン・プロピレングリコール，セファドロキシ
ル，セファレキシン，セファログリシン，セフラジン，
セフロキサジン，セファゾリンナトリウム，セファピリ
ンナトリウム，セファロリジン，セフテゾールナトリウ
ム，塩酸セフォチアム，セファマンドールナトリウム，
セフメタゾールナトリウム，セフスロジンナトリウム，
塩酸セフメノキシム，セフォタキシムナトリウム，セフ
ォテタン，セフォペラゾンナトリウム，セフタジジム、
セフチゾキシムナトリウム，セフトリアキソンナトリウ
ム，セフピミゾールナトリウム，セフピラミドナトリウ
ム，セフブペラゾンナトリウム，ラタキモセフナトリウ
ム，セフィキシム，セフテラムピボキシル，セフミノク
スナトリウム，セフゾナムナトリウム等のセファロスポ
リン系抗菌薬、硫酸ゲンタマイシン，硫酸ネチルマイシ
ン，トブラマイシン，硫酸アミカシン，硫酸ストレプト
マイシン，硫酸フラジオマイシン，硫酸ベカナマイシ
ン，硫酸パロモマイシン，硫酸リボスタマイシン，硫酸
カナマイシン，硫酸ジベカシン，硫酸シソマイシン，硫
酸ミクロノマイシン，硫酸アストロマイシン等のアミノ
グリコシド系抗菌薬、硫酸コリスチン，硫酸ポリミキシ
ンB 等のポリペプチド系抗菌薬、オキシテトラサイクリ
ン，テトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリ
ン，塩酸ドキシサイクリン，塩酸ミノサイクリン，ロリ
テトラサイクリン等のテトラサイクリン系抗菌薬、塩酸
リンコマイシン，塩酸クリンダマイシン，塩酸パルミチ
ン酸クリンダマイシン，リン酸クリンダマイシン等のリ
ンコマイシン系抗菌薬、エリスロマイシン，エリスロマ
イシンエストレート，エチルコハク酸エリスロマイシ
ン，リン酸オレアンドマイシン，トリアセチルオレアン
ドマイシン，キタサマイシン，アセチルキタサマイシ
ン，アセチルスピラマイシン，ジョサマイシン，プロピ
オン酸ジョサマイシン，ミデカマイシン，酢酸ミデカマ
イシン，ロキタマイシン等のマクロライド系抗菌薬、塩
酸アミノ酢酸チアンフェニコール等のクロラムフェニコ
ール系抗菌薬、サイクロセリン，リファンピシン，硫酸
カプレオマイシン，硫酸エンビオマイシン等の抗結核
薬、ナイスタチン，アムホテリシンB 等の抗真菌薬、塩
酸バンコマイシン等のグリコペプチド系抗菌薬、アズト
レオナム，塩酸スペクチノマイシン，イミペネム／シラ
スタチンナトリウム等のような抗生物質を挙げることが
できる。また、スルフイソミジン，スルファメチゾー
ル，スルファメトキサゾール，アセチルスルファメトキ
サゾール，スルファモノメトキシン，スルファモノメト
キシン，スルファジメトキシン，スルファフェナゾー
ル，スルファメトピラジン，サラゾスルファピリジンの
ようなサルファ剤、パラアミノサリチル酸カルシウム，
アルミノパラアミノサリチル酸カルシウム，イソニアジ
ド，イソニアジドメタンスルホン酸ナトリウム，イソニ
アジドグルクロン酸ナトリウム，イソニアジドピルビン
酸カルシウム，ピラジナミド，エチオナミド，プロチオ
ナミド，塩酸エタンブトール等の抗結核剤、グルコスル
ホンナトリウム，ジアフェニルスルホン，チアゾスルホ
ン，チアンプトシン等の治らい剤、ニトロフラントイン
等のフラン系製剤、ナリジクス酸，ピロミド酸，ピペミ
ド酸三水和物，シノキサシン，エノキサシン，オフロキ
サシン，ノルフロキサシン等のピリドンカルボン酸系製
剤、フルシトシン，ミコナゾール等の抗真菌剤、アシク
ロビル，ビダラビン等の抗ウイルス剤やトリメトプリム
等のような塩基性官能基を持つ化学療法剤も本発明にお
ける抗菌物質として使用することが可能である。更に
は、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウ
ム等の塩基性官能基を持つ外皮用殺菌消毒剤も本発明に
おける抗菌物質として使用することができる。また、こ
れらの抗菌物質は遊離の型以外にも各種塩の型で存在し
うるが、いずれの型の抗菌物質も本発明における抗菌物
質として使用することができるのは言うまでもない。こ
れらの抗菌物質は単独のみならず、数種類組み合わせて
使用することも可能である。

【００４４】抗菌物質をイオン結合させるには、上記し
た抗菌物質の溶液を噴霧や塗布する方法、カテーテルの
ような管状の医療用具の場合、管内に抗菌物質の溶液を
循環させる方法なども用いられるが、最も簡便な方法と
して医療用具を抗菌物質の溶液に浸漬する方法が採用さ
れる。

【００４５】このときに用いる溶媒としては、抗菌物質
を溶解する溶媒であれば、特に限定されるものではない
が、水が好適に用いられる。抗菌物質の濃度としては、
０．０１〜１０重量％が好適であり、浸漬の時間は、５
分〜４８時間、温度は０〜６０℃の範囲が好適である。

【００４６】抗菌物質をイオン結合させるに際し、抗菌
物質の溶液のｐＨを特定の範囲に調整することが望まし
い。すなわち、溶液を弱酸性からアルカリ性に保った状
態にて行えばよく、具体的にはｐＨ４〜１４に調整すれ
ばよい。ｐＨを調整するためには、酸もしくはアルカリ
を適時滴下したり、適当な濃度の緩衝液を使用すればよ
い。

【００４７】上記のように、生理活性物質と抗菌物質を
順次結合してもよいが、生理活性物質と抗菌物質を架橋
被膜上に同時に結合させることも無論可能である。同時
に結合させる方法としては、生理活性物質と抗菌物質を
含む溶液を対象となる架橋被膜が形成された医療用具に
噴霧や塗布すればよく、カテーテルのような管状の医療
用具の場合、溶液を管内循環させる方法なども用いられ
るが、最も簡便な方法は、医療用具を溶液に浸漬させる
方法である。浸漬させる時間としては１〜４８時間、温
度としては、０〜６０℃が好適である。

【００４８】こうして医療用具の架橋被膜上にイオン結
合した抗菌物質は該被膜上に保持され、物理的耐久性に
優れた表面抗菌性を発現する。本発明の医療用具は、上
記のような構成により、基材表面の生理活性と抗菌性機
能及び潤滑性が高度の耐久性を有するものである。

【００４９】

【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。実施例１、比較例１，２分子量約６９，０００の無水マレイン酸−メチルビニー
ルエーテル共重合体〔アイエスピー社（ＩＳＰCo.Lt
d.）製〕５重量％と分子量３６０，０００のポリＮ−ビ
ニールピロリドン（和光純薬工業株式会社製）３×１０
^-2重量％、さらに分子量４００のポリエチレングリコー
ル（丸善薬品工業株式会社製）０．０６重量％を溶解し
たメチルエチルケトン／メタノール混合系溶液にナイロ
ン６フィルム（ユニチカ株式会社製）を室温で１時間浸
漬した後、９０℃で３時間減圧下で加熱した。加熱後得
られたナイロン６フィルムを前述のメチルエチルケトン
／メタノール混合系溶媒に３０分浸漬し乾燥した。つい
で、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトキナーゼ水溶液に２
４時間浸漬後、1mg/mlの硫酸ゲンタマイシン（和光純薬
社製）水溶液（pH8.0）に5時間浸漬後乾燥した（試料
１）。

【００５０】次に上記試料１及び未処理のナイロン６フ
ィルム（比較例１、試料２）の摩擦係数を以下の方法に
より測定した。各試料は、先ずアルミ版に貼付して水中
に浸漬し、下面にコラーゲンシートを貼った１００ｇの
重りを各試料の上に載せて後、板を徐々に傾斜させて重
りが動き始めたときの傾斜角（θ）を測定し、この傾斜
角からｔａｎθを算出し、摩擦係数とした。結果を表１
に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】試料１の表面潤滑性の耐久度に関しては、
上記傾斜角測定試験を１００回行った後、再度傾斜角を
測定して摩擦係数を求め、初期の値との比較から評価し
た。比較試料としては、ポリＮ−ビニールピロリドンを
含まない以外は試料１と全く同じ条件で作製した試料３
（比較例２）を用いた。結果は表１に示す。酸無水物基
を有するポリマーとビニールラクタム化合物のポリマ
ー、及び活性水素を２個以上有する化合物から形成され
た架橋被膜を有する基材は、優れた潤滑性の持続を示す
ことが明らかである。

【００５３】次に、試料1,2,3のフィブリン溶解活性を
金井等の方法（「臨床検査法提要」改訂２７版、金原出
版、VI−１００）を参照して確認した。すなわち、各試
料をフィブリン平板上に置き、３７℃で２４時間インキ
ュベートした。その結果、試料1及び3においてはフィブ
リン膜の溶解が観察されたが、試料2では観察されなか
った。

【００５４】また、試料の抗菌活性は、以下のような拡
散法にて試験した。試料1,2,3から直径５ｍｍの円状フ
ィルムを切り出した。次いで、スタフイロコッカス・オ
ーレウスATCC29523 株を塗布した寒天平板上に試料を置
き、３７℃で２４時間インキュベートした後、試料周囲
に形成される生育阻止円の大きさを測定した。試料1及
び3は直径10mmの生育阻止円を示したが、試料2は生育阻
止円を示さなかった。

【００５５】実施例２、比較例３ポリウレタン（ダウケミカル株式会社製、ペレセン）を
１８０℃で押し出し成形して厚さ約４００μｍのフィル
ムを得た。次に分子量約６９，０００の無水マレイン酸
−メチルビニールエーテル共重合体〔アイエスピー社
（ISP Co.Ltd.）製〕５重量％と分子量３６０，０００
のポリＮ−ビニールピロリドン（和光純薬工業株式会社
製）５×１０^-3重量％、さらに分子量４００のポリエチ
レングリコール（丸善薬品工業株式会社製）０．０６重
量％を溶解したアセトン／エタノール混合系溶液に、得
られたポリウレタンフィルムを室温で１分間浸漬した
後、６０℃で２４時間加熱した。続いて前述のアセトン
／エタノール混合系溶媒に１０分間浸漬後乾燥した。更
に0.1mg/mlのストレプトキナーゼ及び1mg/mlの塩酸バン
コマイシン（ナカライテスク社製）に２４時間浸漬し、
水洗後乾燥した（試料４）。得られた試料４を実施例１
と同様の方法により摩擦係数を測定したところ、湿潤時
に摩擦係数は０．０２以下であった。

【００５６】試料４の表面潤滑性の耐久性に関しては、
実施例１と同様におこなった。比較試料５は、ストレプ
トキナーゼ及び塩酸バンコマイシンの水溶液に浸浸しな
かったこと以外は試料４と全く同じ条件で作製した（比
較例３）。結果を表１に示す。

【００５７】次に、試料４、５のフィブリン溶解活性と
抗菌活性を実施例1と同様に測定した。試料4はフィブリ
ン溶解活性と直径19mmの生育阻止円を示したが、試料5
はフィブリン溶解活性も抗菌活性も示さなかった。

【００５８】実施例３、比較例４ポリウレタン（ダウケミカル株式会社製、ペレセン）を
１８０℃で押し出し成形して厚さ約４００μμｍのフィ
ルムを得た。次に分子量約６９０００の無水マレイン酸
−メチルビニールエーテル共重合体〔アイエスピー社
（ISP Co.Ltd.）製〕５重量％と分子量３６０，０００
のポリＮ−ビニールピロリドン（和光純薬工業株式会社
製）５×１０^-3重量％、さらに平均分子量３０００のポ
リ（オキシエチレン）ジアミン（三洋化成工業社製）
０．０６重量％を溶解したアセトン／エタノール混合系
溶液に、得られたポリウレタンフィルムを室温で１分間
浸漬した後、６０℃で２４時間加熱した。続いて前述の
アセトン／エタノール混合系溶媒に１０分間浸漬し乾燥
した。ついで、ウロキナーゼ（ウェルファイド株式会社
製）の生理食塩水（６００国際単位／ｍｌ）溶液中に７
℃で２４時間浸漬した後、1mg/mlのエリスロマイシン
（和光純薬工業社製）に1時間浸漬し、水洗後乾燥した
（試料６）。得られた試料６を実施例１と同様の方法に
より摩擦係数を測定したところ、湿潤時の摩擦係数は
０．０２以下であった。

【００５９】試料６の線溶活性は、合成基質法（Morita
et al.，J.Biochem.，82，1495 (1977)）により測定し
た。また試料６の線溶活性及び抗菌活性の耐久性に関し
ては、実施例１に記載の繰り返し摩擦試験をおこない、
その後の線溶活性及び抗菌活性を測定することで評価し
た。比較試料７は、ポリＮ−ビニールピロリドンを含ま
ない以外は試料６と全く同じ条件で作製した（比較例
４）。表２は、耐久性試験前後の線溶活性値及び阻止円
半径を試験前の値を１００％として示す。

【００６０】

【表２】

【００６１】

【発明の効果】本発明の医療用具は、基材表面に高度の
耐久性を有する生理活性と抗菌性及び表面湿潤時潤滑性
を有する。また本発明の医療用具の製造方法によれば、
基材の材質にかかわらず、簡便な方法により、高度の耐
久性を有する生理活性と抗菌性及び表面湿潤時潤滑性を
同時に有する医療用具を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C058 AA12 AA14 AA15 AA16 BB07 CC02 JJ04 JJ06 JJ21 JJ23 JJ24 4C081 AB34 AB35 AC07 AC08 AC09 BA14 BB05 BB06 CA012 CA062 CA182 CA211 CA231 CB011 CB022 CB042 CC01 CC05 CC09 CD22 CE01 DA02 DC03 DC05 DC14 EA02 EA04 EA05 EA06 EA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基材表面に架橋被膜を有する医療用具に
おいて、該架橋被膜が酸無水物基を有するポリマー、ビ
ニールラクタム化合物のポリマー及び活性水素を２個以
上有する化合物から形成され、架橋被膜に生理活性物質
と抗菌物質が結合していることを特徴とする生理活性と
抗菌性及び表面湿潤時に潤滑性を有する医療用具。
【請求項２】酸無水物基を有するポリマーは、該酸無
水物基の０．１〜１０モル％が活性水素を２個以上有す
る化合物と反応して架橋被膜を形成していることを特徴
とする請求項１記載の医療用具。
【請求項３】酸無水物基を有するポリマーに対するビ
ニールラクタム化合物のポリマーの重量比率が、０．０
１％〜５％であることを特徴とする請求項１又は２記載
の医療用具。
【請求項４】酸無水物基を有するポリマー、ビニール
ラクタム化合物のポリマー及び活性水素を２個以上有す
る化合物を基材表面で反応させて基材表面に未反応の酸
無水物基を有する架橋被膜を形成させ、次いで該架橋皮
膜に生理活性物質と抗菌物質を結合させることを特徴と
する生理活性と抗菌性及び表面湿潤時に潤滑性を有する
医療用具の製造方法。