ES2328559T3 - Uso de ritonavir (abt-538) para mejorar la farmacocinetica de farmacosmetabolizados por citocromo p450 en un metodo de tratamiento del sida. - Google Patents

Uso de ritonavir (abt-538) para mejorar la farmacocinetica de farmacosmetabolizados por citocromo p450 en un metodo de tratamiento del sida. Download PDF

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Dales J. Kempf
John M. Leonard
Richard J. Bertz
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Abstract

Uso de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar la farmacocinética de un fármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa.

Description

Uso de ritonavir (ABT-538) para mejorar la farmacocinética de fármacos metabolizados por citocromo P450 en un método de tratamiento del sida.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de fármacos que se metabolizan por citocromo P450 monooxigenasa.
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Antecedentes de la invención
Se ha descrito recientemente que el inhibidor de proteasa del VIH ritonavir (también conocido como ABT-538) es eficaz en seres humanos para inhibir una infección por VIH.
También se ha descubierto que ritonavir es un inhibidor de la enzima metabólica citocromo P450 monooxigenasa.
Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de proteasa del VIH se metabolizan por citocromo P450 monooxigenasa, lo que conduce a una farmacocinética desfavorable y a la necesidad de dosis más frecuentes y más elevadas a las deseables. La administración de tales fármacos con un agente que inhibe el metabolismo por citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumentará la semivida, aumentará el tiempo hasta la concentración plasmática máxima, aumentará niveles en sangre) del fármaco.
Se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un fármaco que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa, especialmente la isoenzima P450 3A4, produce una mejora en la farmacocinética de tal fármaco.
En particular, se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un inhibidor de proteasa del VIH que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa produce una mejora inesperada en la farmacocinética de tal inhibidor de proteasa del VIH.
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Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se describe el uso de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar la farmacocinética de un fármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa. Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los dos agentes terapéuticos pueden administrase como una única composición.
Los fármacos que se metabolizan por citocromo P450 monooxigenasa y que se benefician de la coadministración con ritonavir incluyen los inmunosupresores ciclosporina, FK-506 y rapamicina, los agentes quimioterapéuticos taxol y taxotero, el antibiótico claritromicina y los inhibidores de proteasa del VIH A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.
En la presente invención, se describe un método para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de proteasa del VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa que comprende la coadministración de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de proteasa del VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa es útil para inhibir proteasa del VIH en seres humanos y también es útil para la inhibición, el tratamiento o la profilaxis de una infección por VIH o SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en seres humanos. Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los dos agentes terapéuticos pueden administrase como una única composición.
Los inhibidores de proteasa del VIH preferidos que se metabolizan por citocromo P450 monooxigenasa incluyen A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478 y AG1343.
El ritonavir es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ritonavir puede sintetizarse mediante los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº
WO94/14436, publicada el 7 de julio de 1994 y la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/469.965, presentada el 6 de junio de 1995.
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VX-478 es
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. VX-478 puede sintetizarse mediante los procedimientos descritos la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994.
A-77003 es (2S,3R,4S,5S)-2,5-Di-(N-((N-metil)-N-((2-piridinil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-3,4-dihidroxi-1,6-difenil hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.142. 056, expedida el 25 de agosto de 1992.
A-80987 es (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-(N-(3-Piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5. 354.866, expedida el 11 de octubre de 1994.
MK-639 es N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperacinil))-pentanoamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP541168, publicada el 12 de mayo de 1993 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.413.999, expedida el 9 de mayo de 1995.
Saquinavir es N-terc-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.196.438, expedida el 23 de marzo de 1993.
AG1343 es
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/09843, publicada el 13 de abril de 1995 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.484.926, expedida el 16 de enero de 1996.
DMP-323 es
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/07128, publicada el 15 de abril de 1993.
\global\parskip1.000000\baselineskip
XM-450 es
\vskip1.000000\baselineskip
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/07128, publicada el 15 de abril de 1993.
BILA 2011 BS es
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5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
BILA 1096 BS es
\vskip1.000000\baselineskip
6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
\newpage
BILA 2185 BS es
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
BMS 186.318 es
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP580402, publicada el 26 de enero de 1994.
LB71262 es
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP687675, publicada el 20 de diciembre de 1995.
SC-52151 es [1S-[1R*(R*), 2S*]}-N^{1}[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-
(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO92/08701, publicada el 29 de mayo de 1992 y en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/23368, publicada el 25 de noviembre de 1993.
\newpage
SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida) es
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/06030, publicada el 2 de marzo de 1995.
KNI-272 es
11
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP574135, publicada el 15 de diciembre de 1993.
CGP 53437 es
12
y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP532466, publicada el 17 de marzo de 1993.
CGP 57813 es
13
y se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº EP618222, publicada el 5 de octubre de 1994.
U-103017 es
14
y se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/418188, publicada el 18 de agosto de 1994.
Las expresiones configuración "S" y "R" son como se definen por las Recomendaciones IUPAC de 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.
El término "Val" como se usa en este documento se refiere a valina. A menos que se indique otra cosa, cuando se usa "Val" en este documento se refiere al L-isómero. En general, las abreviaturas de aminoácidos usadas en este documento siguen la Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB Joint Commission para aminoácidos y péptidos (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
La capacidad de un compuesto para inhibir proteasa del VIH puede demostrase de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436.
La capacidad de un inhibidor de proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH puede demostrase de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436.
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Inhibición del Citocromo P450
La capacidad de ritonavir para inhibir la actividad de citocromo P450 monooxigenasa se ensayó con terfenadina como el sustrato de investigación (Yun, et al., Drug Metabolism & Disposition, Vol. 21 403-407 (1993)). El ritonavir inhibió la actividad hidroxilasa de terfenadina que representa la forma más abundante del citocromo P450 (CYP3A4) presente en el hígado humano con una CI_{50} de 0,25 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Mejora Farmacocinética
La capacidad de ritonavir de mejorar la farmacocinética de un compuesto que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa puede demostrase por el método de ensayo descrito a continuación, en el que se usa VX-478 como un ejemplo.
Las ratas (macho, procedentes de Sprague-Dawley, 0,3-0,45 kg) se dejaron en ayunas durante una noche antes de la dosificación, pero se les permitió tomar agua ad libitum. Para la dosificación en combinación, se preparó una única combinación que contenía tanto ritonavir como VX-478 (de 5 mg/ml cada una) en un vehículo de etanol al 20%: propilenglicol al 30% y D5W con un número apropiado de equivalentes molares de ácido metano sulfónico para ayudar a la solubilización. También se prepararon soluciones separadas de VX-478 y ritonavir y se usaron estas soluciones para evaluar la farmacocinética de VX-478 y ritonavir cuando se administraron como un único agente en ratas. Las soluciones, administradas por vía oral mediante sonda a un grupo de ratas a un volumen de dosis de 2 ml/kg, proporcionaron una dosis de 10 mg/kg de cada compuesto. Se obtuvieron muestras de sangre de una vena de la cola de cada rata 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, y 8 horas después de la dosificación. Se separó el plasma de los glóbulos rojos mediante centrifugación y se congeló (-30ºC) hasta el análisis. De manera simultánea se determinaron las concentraciones tanto de ritonavir como de VX-478 mediante HPCL de fase inversa con detección de UV de longitud de onda corta después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. La concentración plasmática máxima (C_{máx}) y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (T_{máx}) para cada rata se obtuvieron directamente a partir de los datos de concentración plasmática. El área bajo la curva se calculó mediante el método trapezoidal durante el transcurso del estudio. La semivida de eliminación en plasma se obtuvo de NONLIN84 o de una regresión logarítmica lineal de las concentraciones plasmáticas terminales como una función de tiempo después de la dosificación. Cada combinación se evaluó en un grupo que contenía al menos tres ratas; los valores presentados son promedios de cada grupo de animales. Los datos obtenidos de la combinación se compararon con los datos obtenidos de un grupo de ratas separado que recibió una única dosis separada del compuesto sometido a evaluación.
A continuación se muestran en la Tabla 1 los resultados de los experimentos farmacocinéticos con VX-478 y otros inhibidores de proteasa del VIH en ratas. Se proporcionan los niveles plasmáticos máximos (C_{máx}), el tiempo hasta el nivel plasmático máximo (T_{máx}) y el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) para un intervalo de muestreo de 8 horas después de la dosificación del inhibidor de proteasa del VIH solo frente a la dosificación en combinación con ritonavir.
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TABLA 1
15
La capacidad de ritonavir de mejorar la farmacocinética de claritromicina en seres humanos se demostró de acuerdo con el método descrito a continuación.
Se administraron claritromicina (comprimido de 500 mg/BIAXIN® cada 12 horas) y una combinación de ritonavir (200 mg de formulación líquida cada 8 horas) y claritromicina (500 mg cada 12 horas) a grupos de 4 voluntarios humanos sanos. Se recogieron muestras de sangre al cuarto día de la dosificación para la determinación por HPLC de concentraciones plasmáticas de claritromicina.
A continuación se muestran en la Tabla 2 los resultados de los experimentos farmacocinéticos con claritromicina en seres humanos. Se proporcionan los niveles plasmáticos máximos (C_{máx}) medios y el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) calculados usando métodos no compartimentales para el intervalo de tiempo de 0-24 horas al cuarto día de la dosificación de claritromicina sola frente a la dosificación en combinación con ritonavir.
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TABLA 2 
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Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden usarse en forma de sales obtenidas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
La administración de ritonavir y un compuesto que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa es útil para mejorar en seres humanos la farmacocinética del compuesto que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa.
En particular, la administración de ritonavir y un inhibidor de proteasa del VIH que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa es útil para mejorar en seres humanos la farmacocinética del inhibidor de proteasa del VIH que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa.
La combinación de ritonavir y un inhibidor de proteasa del VIH que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa es útil también para inhibir una proteasa retroviral, en particular proteasa del VIH, in vitro o in vivo (especialmente en mamíferos y en particular en seres humanos). Esta combinación de agentes terapéuticos también es útil para la inhibición de retrovirus in vivo, especialmente el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Esta combinación de agentes terapéuticos también es útil para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, en un ser humano u otro mamífero.
La dosis diaria total de ritonavir a administrar a un hospedador humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal al día y más habitualmente de 0,1 a 50 mg/kg e incluso más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La dosis diaria total del fármaco que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa a administr a un ser humano u otro mamífero se conoce bien y puede determinarse fácilmente por un especialista habitual en la técnica. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación única de cada fármaco, individualmente o en combinación, variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la alimentación, el momento de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
La combinación de agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una única composición) puede administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, por inhalación en aerosol, por vía rectal o por vía tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites estériles no volátiles como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite suave no volátil incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Pueden prepararse supositorios para la administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Adicionalmente pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
La combinación de agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una única composición) también puede administrase en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi laminares que están dispersos en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.
Se conocen métodos en la técnica para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press Nueva York, N. Y. (1976), pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación preferidas para ritonavir incluyen (a) una forma de dosificación líquida para administración oral como se describe en el documento de Estados Unidos Nº de Serie 08/283.239, presentado el 29 de julio de 1994 (ahora Patente de Estados Unidos Nº 5.484.801, expedida el 16 de enero de 1996) (b) una forma de dosificación sólida o semi-sólida encapsulada como se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/07696, publicada el 23 de marzo de 1995 y en el documento de Estados Unidos Nº de Serie 08/402.690, presentada el 13 de marzo de 1995 y (c) una forma de dosificación sólida encapsulada como se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/09614, publicada el 13 de abril de 1995.

Claims (6)

1. Uso de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar la farmacocinética de un fármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por citocromo P450 monooxigenasa.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco es ciclosporina, FK506, rapamicina, taxol, taxotero, claritromicina o un inhibidor de proteasa del VIH.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el inhibidor de proteasa del VIH es A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG 1343, DMP-323, X-450, BILA 2001 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB7162, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco se formulan como una única composición.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco se formulan como composiciones separadas.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mejora en la farmacocinética del fármaco es un aumento de la semivida, aumento del tiempo hasta concentración plasmática máxima o aumento del nivel en sangre del fármaco, con respecto al fármaco en solitario.
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