ES2304416T3 - Utilizacion de ritonavir (abt-538) para mejorar la farmaco-cinetica de farmacos que son metabolizados por citocromo p450 en un metodo de tratamiento del sida. - Google Patents

Utilizacion de ritonavir (abt-538) para mejorar la farmaco-cinetica de farmacos que son metabolizados por citocromo p450 en un metodo de tratamiento del sida. Download PDF

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Dales J. Kempf
John M. Leonard
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Abstract

Una combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa 3A4, para mejorar la farmacocinética del fármaco, siempre que el fármaco sea distinto a un inhibidor de VIH proteasa.

Description

Utilización de ritonavir (ABT-538) para mejorar la fármaco-cinética de fármacos que son metabolizados por citocromo P450 en un método de tratamiento del sida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una nueva composición y a un método para mejorar la farmaco-cinética de fármacos que son metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa.
Antecedentes de la invención
Recientemente se ha descrito que el inhibidor de VIH proteasa ritonavir (también conocido como ABT-538) es efectivo en los seres humanos para inhibir una infección por VIH.
Se ha descubierto asimismo que ritonavir es un inhibidor de la encima metabólica citocromo P450 monooxigenasa.
Algunos fármacos son metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa, que supone una farmacocinética desfavorable y a la necesidad de dosis más frecuentes y altas que lo que sería más deseable. La administración de dichos fármacos con un agente que inhiba el metabolismo de citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumento de la duración, aumento del tiempo de concentración pico en plasma, aumento de los niveles en sangre) del fármaco.
Se ha descubierto que la administración conjunta de ritonavir con un fármaco que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa, especialmente la isozima P450 3A4, causa una mejora de la farmacocinética de dicho fármaco.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se describe un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa, que comprende la administración conjunta de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o se pueden administrar los dos agentes terapéuticos como una sola composición.
Los fármacos que son metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa y que se benefician de la administración conjunta con ritonavir incluyen los inmunosupresores ciclosporina, PK-506 y rapamicina, los agentes quimioterapéuticos taxol y taxotere y el antibiótico claritromicina.
Más específicamente, la invención se refiere a:
1. Una combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa 3A4, para mejorar la farmacocinética del fármaco, siempre y cuando el fármaco sea distinto a un inhibidor de VIH proteasa.
2. Una combinación con arreglo al punto 1, en la que ritonavir y el fármaco se formulan como una sola composición.
3. Una combinación con arreglo al punto 1, en la que ritonavir y el fármaco se formulan como composiciones separadas.
4. Una combinación con arreglo a cualquiera de los puntos 1 a 3, en la que la dosis de ritonavir está comprendida entre 0,001 y 300 mg/kg de peso corporal del ser humano al que se le administra.
5. Una combinación con arreglo a cualquiera de los puntos 1 a 4, en la que el fármaco es ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere o caritromicina.
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Ritonavir es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-
(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ritonavir se puede sintetizar a través de los procedimientos descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 94/14436, publicada el 7 de julio de 1994, y la serie de solicitudes de patente EE.UU. Nº 08/469.965, registrada el 6 de junio de 1995.
Inhibición del citocromo P450
Se sometió a ensayo la capacidad de ritonavir de inhibir la actividad del citocromo P450 monooxigenasa con terfenadine como sustrato de sonda (Yun y cols., Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, 403-407 (1993)). Ritonavir inhibió la actividad de terfenadine hidroxilasa que representa la forma más abundante de citocromo P450 (CYP3A4) presente en el hígado humano con una IC_{50} de 0,25 \muM.
Mejora farmacocinética
Se puede demostrar la capacidad de ritonavir para mejorar la farmacocinética de un compuesto que es metabolizado por citocrome P450 monooxigenasa a través del método de ensayo que se describe a continuación, en el que se utiliza VX-478 como ejemplo (no forma parte de la invención).
Se sometieron a ayuno ratas (macho, derivadas de Sprague-Dawley, 0,3-0,45 kg) durante toda la noche antes de la dosificación, pero se les permitió beber agua ad libitum. Para la dosificación de combinación, se preparó una solución única que contenía tanto ritonavir como VX-478 (5 mg/ml cada una) en un vehículo de etanol al 20%: propilen glicol al 30% y D5W con un número apropiado de equivalentes molares de ácido metano sulfónico para favorecer la solubilización. Se prepararon también soluciones separadas de VX-478 y ritonavir y se utilizaron estas soluciones para evaluar la farmacocinética de VX-478 y ritonavir cuando se administraron como agentes únicos en ratas. Las soluciones administradas por vía oral como pienso a un grupo de ratas, a un volumen de dosis de 2 ml/kg, proporcionaron una dosis de 10 mg/kg de cada compuesto. Se obtuvieron muestras de sangre de la vena de la cola de cada rata a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la dosificación. Se separó el plasma de los glóbulos rojos por centrifugado y se congelaron (-30ºC) hasta el momento del análisis. Se determinaron las concentraciones tanto de ritonavir como de VX-478 simultáneamente por HPLC en fase inversa con una detección de UV de longitud de onda lenta seguido de extracción líquido líquido de las muestras de plasma. Se obtuvieron la concentración en plasma pico (C_{max}) y el tiempo para llegar a la concentración en plasma pico (T_{max}) para cada una de las ratas directamente a partir de los datos de la concentración en plasma. Se calculó el área bajo la curva según el método trapezoidal a lo largo del curso de tiempo del estudio. Se obtuvo la duración de la eliminación del plasma a partir de NONLIN84 y regresión log-lineal de las concentraciones en plasma terminales en función del tiempo tras la dosis. Se evaluó cada combinación en un grupo que contenía al menos tres ratas; los valores registrados son medias de cada grupo de animales. Se combinaron los datos obtenidos de la combinación con los datos obtenidos de un grupo distinto de ratas que recibió una dosis distinta única del compuesto en evaluación.
En la tabla 1 a continuación, se muestran los resultados de los experimentos farmacocinéticos con VX-478 y otros inhibidores de VIH proteasa que no forman parte de la invención en ratas. Se proporcionan los datos de los niveles máximos en plasma (C_{max}), el tiempo para llegar al nivel máximo en plasma (T_{max}) y el área bajo la curva de la concentración en plasma (AUC) durante un intervalo de muestreo de 8 horas tras la dosificación del inhibidor de VIH proteasa en solitario frente a la dosificación en combinación con ritonavir.
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TABLA 1
1
Se demostró la capacidad de ritonavir para mejorar la farmacocinética de claritromicina en seres humanos con arreglo al método que se describe a continuación.
Se administraron claritromicina (tableta de 500 mg/BIAXIN® cada 12 horas) y una combinación de ritonavir (200 mg de formulación líquida cada 8 horas) y claritromicina (500 mg cada 12 horas) a grupos de 4 voluntarios humanos sanos. Se recogieron muestras de sangre el día cuatro desde la dosificación para la determinación por HPLC de las concentraciones en plasma de claritromicina.
A continuación, en la tabla 2 se muestran los resultados de los experimentos farmacocinéticos con claritromicina en seres humanos. Se proporcionan los niveles máximos en plasma medios (C_{max}) y el área bajo la curva de la concentración en plasma (AUC) calculada utilizando métodos no compartimentales durante un intervalo de tiempo de 0-24 horas el día cuatro desde la dosificación de claritromicina en solitario frente a la dosificación en combinación con ritonavir.
TABLA 2
2
Se pueden utilizar los agentes terapéuticos de la presente invención en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Estas sales incluyen, sin limitarse sólo a ellas las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanoslfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Asimismo, se pueden cuaternizar los grupos que contienen nitrógeno básicos con agentes como haluros de alquilo inferior, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, y sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos oleosolubles o hidrosolubles.
Entre los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
La administración de ritonavir y un compuesto que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa es útil para mejorar en los seres humanos la farmacocinética del compuesto que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa.
La dosis diaria total de ritonavir que se administre al ser humano u otro mamífero huésped en dosis divididas o únicas puede consistir en cantidades comprendidas por ejemplo entre 0,001 y 300 mg/kg de peso corporal al día y más normalmente entre 0,1 y 50 mg/kg, e incluso más normalmente entre 0,1 y 25 mg/kg. Las composiciones de la dosis unitaria pueden contener estas cantidades o submúltiplos de ellas hasta completar la dosis diaria.
La dosis diaria total del fármaco que es metabolizado por el citocromo P450 monooxigenasa que se administre al ser humano u otros mamíferos es conocida y puede ser determinada fácilmente por las personas especializadas en este campo. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener estas cantidades o submúltiplos de ellas hasta componer la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosis única de cada fármaco, individualmente o en combinación, variará según el huésped tratado y el modo de administración en particular.
Debe entenderse sin embargo, que el nivel de dosis específico para cada paciente en particular dependerá de una serie de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad en particular que está siendo sometida a terapia.
La combinación de los agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una sola composición) se puede administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por pulverizador de inhalación, por vía rectal o tópica, en formulaciones de dosis unitaria que contienen soportes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de una administración transdérmica, como por ejemplo parches transdérmicos o dispositivos iontoforéticos. El término parenteral, tal como se utiliza aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular con arreglo a la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o de humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede consistir en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Por otra parte, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Por otra parte, los ácidos grasos como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar por mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado como mantequilla de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco.
Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte como lactosa sacarosa o almidón. Dichas formas de dosis pueden comprender también, según la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado. Adicionalmente, se pueden preparar las tabletas y píldoras con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y elixires que contienen los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, como agentes de humectación, agentes de emulsión y suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
La combinación de los agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una composición única) se puede administrar también en forma de liposomas. Tal como se conoce en la especialidad, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable no tóxico capaz de formar liposomas. La composición de la presente invención en forma de liposoma puede contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferibles son fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas), ambos naturales y sintéticos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la especialidad. Ver por ejemplo Prescott, Ed. methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y sig.
Las formas de dosis preferibles para ritonavir incluyen:
(a) una forma de dosis líquida para administración oral tal como se describe en la serie EE.UU. Nº 08/283.239, registrada el 29 de julio de 1994 (ahora patente EE.UU. Nº 5.484.801, publicada el 16 de enero de 1996).
(b) una forma de dosis sólida o semi-sólida encapsulada tal como se describe en la solicitud de patente PCT Nº WO95/07696, publicada el 23 de marzo de 1995, y la serie EE.UU. Nº 08/402.690, registrada el 13 de marzo de 1995, que se incorporan como referencia en el presente documento, y
(c) una forma de dosis sólida encapsulada tal como se describe en la solicitud de patente PCT Nº WO95/09614, publicada el 13 de abril de 1995.

Claims (5)

1. Una combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa 3A4, para mejorar la farmacocinética del fármaco, siempre que el fármaco sea distinto a un inhibidor de VIH proteasa.
2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que ritonavir y el fármaco se formulan como una composición única.
3. Una combinación según la reivindicación 1, en la que ritonavir y el fármaco se formulan como composiciones separadas.
4. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis de ritonavir está comprendida entre 0,001 y 300 mg/kg de peso corporal del ser humano al que se le administra.
5. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el fármaco es ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere o claritromicina.
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