ES2441736T3 - Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450 - Google Patents

Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450 Download PDF

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Abstract

Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de uninhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por lacitocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDAen seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450monooxigenasa.

Description

Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450.
5 Campo Técnico
La presente invención se refiere al ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa. Además, la presente invención se refiere a dicho uso en un método para inhibir proteasas retrovirales y, en particular, para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en un método para inhibir una infección retroviral, en particular una infección por VIH.
Antecedentes de la invención
15 La infección por el retrovirus conocido como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa siendo un problema grave para la salud humana. Los métodos para tratar las infecciones por VIH incluyen la administración de agentes que inhiben la actividad de enzimas virales que son esenciales para el ciclo de vida del virus.
Los genomas de los retrovirus codifican una proteasa que es responsable del procesamiento proteolítico de uno o más precursores de poliproteínas tales como los productos génicos pol y gag. Véase Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Las proteasas retrovirales, la mayoría de las veces procesan el precursor gag para dar proteínas del núcleo y también procesan el precursor pol para dar transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se sabe que las proteasas retrovirales son específicas de secuencia. Véase, Pearl, Nature 328 482 (1987).
25 El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de viriones infecciosos. Se ha mostrado que la mutagénesis in vitro que produce virus defectuosos en proteasas conduce a la producción de formas de núcleo inmaduras que carecen de efectividad. Véase Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Por lo tanto, la inhibición de proteasas retrovirales proporciona una diana atractiva para la terapia antiviral. Véase, Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
Recientemente se ha divulgado que el inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir (también conocido como ABT-538) es eficaz en seres humanos para inhibir una infección por VIH.
Se divulgan combinaciones de ritonavir con ciertos inhibidores de la proteasa de VIH en las siguientes solicitudes de
35 patente, que se presentaron anteriormente, pero se publicaron después de la anterior fecha de prioridad de esta solicitud:
el documento WO96/04913 divulga una combinación de ritonavir con N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilcarboxamido)-piperazinil)-pentanomida(indinavir);
el documento WO95/33464 divulga combinaciones específicas de ritonavir con (2R,3S)-3-(N-metilaminoacetil-L-tercbutilglicinil)amino-1-(N-isoamil-N-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol; N-[2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]-2S-[[pirrolidin-1-il)acetil)amino]3,3-dimetilbutanamida y 2S-[[(Nmetilamino)acetil]amino]-N-[2R-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil(2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil]3,3
45 dimetilbutanamida;
el documento EP-A-691345 divulga una combinación de ritonavir con 1,1,-dimetiléter éster del ácido [1S[1R*,2S*(2S*,3R*)]]-[3-[[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonilo]amino]-2-hidroxi-4-(4-[2-(4-morfonilil)-2-oxoetoxi]fenil]butil]amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil) carbámico.
Se ha descubierto también que el ritonavir es un inhibidor de la enzima metabólica citocromo P450 monooxigenasa.
Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa de VIH se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa, conduciendo a una farmacocinética desfavorable y la necesidad de dosis más frecuentes y
55 mayores de lo que sería deseable. La administración de dichos fármacos con un agente que inhibe el metabolismo por la citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumenta la semivida, aumenta el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma, aumenta los niveles en sangre) del fármaco.
Se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un fármaco que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa, especialmente la isozima P450 3A4, produce una mejora en la farmacocinética de dicho fármaco.
En particular, se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa produce una mejora inesperada en la farmacocinética de dicho inhibidor de la proteasa de VIH.
65 De acuerdo con la presente invención, se divulga ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.
5 Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o tiempos diferentes, o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
10 Los inhibidores de proteasa de VIH que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa y que se benefician de la coadministración con ritonavir incluyen A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,Ndimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.
15 Dicha combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la proteasa de VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa es útil para inhibir la proteasa de VIH en seres humanos y también es útil para la inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en seres humanos. Cuando se administran
20 en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
Los inhibidores de la proteasa de VIH preferidos que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa incluyen 25 A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478 y AG1343.
El ritonavir es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil-amino)-2-(N-((5tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ritonavir puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436,
30 publicada el 7 de julio de 1994 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/469.965, presentada el 6 de junio de 1995.
VX-478 es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. VX-478 puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994.
A-77003 es (2S,3R,4S,5S)-2,5-DI-(N-((N-metil)-N-((2
40 piridinil)metil)amino)carbonilvalinilamino)-3,4-dihidroxi-1,6-difenil hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.142.056, expedida el 25 de agosto de 1992.
A-80987 es (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((2-piridinil)metoxicarbonil)valinil)amino)-5-N-(3-piridinil)metoxicarbonil)amino)-1,6difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados
45 Unidos Nº 5.354.866, expedida el 11 de octubre de 1994.
MK-639 es N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N’-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP541168, publicada el 12 de mayo de
50 1993 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.413.999, expedida el 9 de mayo de 1995.
El saquinavir es N-terc-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil)amino]butil](4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.196.438, expedida el 23 de marzo de 1993.
AG1343 es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se
divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/09843, publicada el 13 de abril de 1995 y en la Patente de Estados 5 Unidos Nº 5.484.926, expedida el 16 de enero de 1996.
DMP-323 es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se 10 divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/07128, publicada el 15 de abril de 1993.
XM-450 es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la 15 Solicitud de Patente PCT Nº WO93/07128, publicada el 15 de abril de 1993.
BILA 2011 BS es
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
25
BILA 1096 BS es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
BILA 2185 BS es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560268, publicada el 15 de septiembre de 1993.
BMS 186.318 es
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP580402, publicada el 26 de enero de 1994.
LB71262 es
y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP687675, publicada el 20 de diciembre de 1995.
SC-52151 es [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[1,1-dimetiletil)-amino]carbonilo](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1
25 (fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO92/08701, publicada el 29 de mayo de 1992 y en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/23368, publicada el 25 de noviembre de 1993.
SC-629 (N,N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/06030, publicada el 2 de marzo de 1995.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP574135, publicada el 15 de diciembre de 1993.
KNI-272 es
CGP 53437 es
y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP532466, publicada el 17 de marzo de 1993. CGP 57813 es
y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP618222, publicada el 5 de octubre de 1994. U-103017 es
y se divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/418188, publicada el 12 de agosto de 1994.
25 Las expresiones configuración "S" y "R" son como se definen por la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
El término "Val" como se usa en el presente documento, se refiere a valina. A menos que se indique otra cosa, 30 cuando se usa "Val" en el presente documento se refiere al isómero L. En general, las abreviaturas de aminoácidos usadas en el presente documento siguen la Comisión Mixta de la IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica para
aminoácidos y péptidos (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
La capacidad de un compuesto de inhibir la proteasa de VIH puede demostrarse de acuerdo con los métodos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436.
5 La capacidad de un inhibidor de la proteasa de VIH para inhibir una infección por VIH puede demostrarse de acuerdo con los métodos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436.
Inhibición del Citocromo P450
10 La capacidad de ritonavir para inhibir la actividad de la citocromo P450 monooxigenasa se ensayó con terfenadina como sustrato de prueba (Yun, et al., Drug Metabolism & Disposition, Vol. 21 403-407 (1993)). El ritonavir inhibía la actividad hidroxilasa de la terfenadina que representa la forma más abundante del citocromo P450 (CYP34A) presente en el hígado humano con un valor de CI50 de 0,25 !M.
15 Mejora Farmacocinética
La capacidad del ritonavir de mejorar la farmacocinética de un compuesto que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa puede demostrarse por el método de ensayo descrito más adelante, en el que se usa VX-478 como 20 ejemplo.
Se dejaron en ayunas a las ratas (macho, Sprague-Dawley, de 0,3-0,45 kg) durante una noche antes de la dosificación, pero se les dejó acceso al agua ad libitum. Para la dosificación de combinación, se preparó una sola solución que contenía tanto ritonavir como VX-478 (5 mg/ml de cada uno) en un vehículo de 20 % de etanol: 30 % 25 de propilenglicol y D5W con un número apropiado de equivalentes molares de ácido metano sulfónico para ayudar a la solubilización. También se prepararon soluciones separadas de VX-478 y ritonavir y estas soluciones se usaron para evaluar la farmacocinética de VX-478 y ritonavir cuando se administraron como un solo agente en ratas. Las soluciones, administradas por vía oral mediante una sonda a un grupo de ratas a un volumen de dosificación de 2 ml/kg, proporcionadas una dosis de 10 mg/kg de cada compuesto. Se obtuvieron muestras de sangre a partir de la 30 vena de la cola de cada rata 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la dosificación. El plasma se separó de los glóbulos rojos por centrifugación y se congeló (-30 ºC) hasta el análisis. Las concentraciones de ritonavir y VX478 se determinaron simultáneamente por HPLC de fase inversa con una detección de UV de baja longitud de onda después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. La concentración máxima en plasma (Cmáx) y el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmáx) para cada rata se obtuvieron 35 directamente a partir de los datos de concentración en plasma. Se calculó el área bajo la curva por el método trapezoidal durante el transcurso de tiempo del estudio. La semivida de eliminación del plasma se obtuvo a partir de NONLIN84 o a partir de una regresión de lineal-log de las concentraciones en plasma terminales como función del tiempo después de la dosificación. Se evaluó cada combinación en un grupo que contenía al menos tres ratas; los valores presentados son medias para cada grupo de animales. Los datos obtenidos a partir de la combinación se
40 compararon con los datos obtenidos a partir de un grupo separado de ratas que recibieron una sola dosis separada del compuesto bajo evaluación.
En la Tabla 1 presentada a continuación se muestran los resultados de los experimentos farmacocinéticos con VX478 y otros inhibidores de la proteasa de VIH en ratas. Se proporcionan los niveles máximos en plasma (Cmáx), el
45 tiempo necesario para alcanzar el nivel máximo en plasma (Tmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) para un intervalo de muestreo de 8 horas después de la dosificación del inhibidor de la proteasa de VIH solo frente a la dosificación en combinación con ritonavir.
Tabla 1 Cmáx Tmáx AUC(0-8 h) Compuesto (mcg/ml) (h) (mcg∀h/ml)
VX-478‡ 1,61 0,42 1,69 VX-478 (+ritonavir) 2,88 1,5 13,50 A-77003‡ 0,07 0,25 0,025 A-77003 (+ritonavir) 0,96 0,67 1,39 A-80987‡ 2,42 0,25 1,45 A-80987 (+ritonavir) 4,47 1,7 25,74 Saquinavir‡ 0,08 0,18 0,029 Saquinavir (+ritonavir) 1,48 3,0 8,52 MK-639‡ 1,03 0,5 0,81 MK-639 (+ritonavir) 1,40 3,0 6,51 AG1343‡ 0,40 0,75 1,14 AG1343 (+ritonavir) 1,81 4,0 11,92
‡ compuesto administrado como un solo agente.
El siguiente ejemplo no forma parte de la invención.
Se demostró la capacidad de ritonavir de mejorar la farmacocinética de claritromicina en seres humanos de acuerdo con el método descrito a continuación.
5 Se administraron claritromicina (comprimido de 500 mg/BIAXIN# cada 12 horas) y una combinación de ritonavir (200 mg de formulación líquida cada 8 horas) y claritromicina (500 mg cada 12 horas) a grupos de 4 voluntarios humanos sanos. Se recogieron muestras de sangre el día cuatro de dosificación para la determinación por HPLC de las concentraciones en plasma de claritromicina.
En la Tabla 2 presentada a continuación se muestran los resultados de los experimentos farmacocinéticas con claritromicina en seres humanos. Se proporcionan la media de los niveles máximos en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) calculados usando métodos no compartimentales durante el intervalo de tiempo de 0-24 horas el día cuatro de dosificación de claritromicina sola frente a dosificación en combinación con
15 ritonavir. Tabla 2 Cmáx AUC(0-24 h) Compuesto (mcg/ml) (mcg∀h/ml) claritromicina‡ 3,93 49,04 claritromicina (+ritonavir) 5,13 86,88
‡ compuesto administrado como un solo agente.
Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yorhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen
25 nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
35 La administración de ritonavir y un inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa es útil para mejorar en los seres humanos la farmacocinética del inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa.
La combinación de ritonavir y un inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa también es útil para inhibir una proteasa retroviral, en particular, la proteasa de VIH, in vitro o in vivo (especialmente en mamíferos y en particular en seres humanos). Esta combinación de agentes terapéuticos también es útil para la inhibición de retrovirus in vivo, especialmente el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Esta combinación de agentes terapéuticos también es útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades producidas por
45 retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, en un ser humano u otro mamífero.
La dosis diaria total de ritonavir para administrarse a un hospedador humano u otro mamífero en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal al día y, más habitualmente, de 0,1 a 50 mg/kg, e incluso más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La dosis diaria total de inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza por la citocroma P450 monooxigenasa para administrarse a un ser humano u otro mamífero es bien conocida y puede determinarse fácilmente por un
55 experto habitual en la materia. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosificación de cada fármaco, individualmente o en combinación, variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
5 La combinación de agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una sola composición) puede administrarse por vía oral, parenteral, sublingual, por pulverización de inhalación, por vía rectal o tópicamente en formulaciones de dosificación unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica también puede
10 implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.
De acuerdo con la técnica conocida pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones
15 acuosas u oleaginosas inyectables estériles, usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable para la vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como
20 disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ciertos ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente
25 no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente
30 inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y píldoras además pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
35 Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y edulcorantes, saporíferos y agentes de perfume.
40 La combinación de agentes terapéuticos de la presente invención (como composiciones individuales o como una sola composición) también puede administrarse en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente proceden de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono-o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no
45 tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.
50 En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Las formas de dosificación preferidas para ritonavir incluyen (a) una forma de dosificación líquida para la administración oral como se divulga en el documento U.S. con el Nº de Serie 08/283.239, presentado el 29 de julio
55 de 1994 (ahora Patente de Estados Unidos Nº 5.484.801, presentada el 16 de enero de 1996),
(b) una forma de dosificación sólida o semisólida encapsulada como se divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/07696, publicada el 23 de marzo de 1995 y el documento U.S. con el Nº de Serie 08/402.690, presentado el 13 de marzo de 1995, ambos incorporados en el presente documento por referencia y (c) una forma de dosificación sólida encapsulada como se divulga en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/09614, publicada el 13 de abril de
60 1995.
Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la
    5 citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.
  2. 2. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el
    10 ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formulan como composiciones separadas.
  3. 3. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el
    ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo) se administran como una sola composición.
  4. 4. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se selecciona el inhibidor de la proteasa de VIH entre A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318,
    20 LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.
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Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE122007000045I2 (de) 1992-08-25 2011-07-21 Gd Searle Llc Gd Searle Llc Darunavir oder pharmazeutisch vertragliche Salze, Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als InhibiEster oder Prodrugs davon. toren retroviraler Proteasen.
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ335276A (en) * 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
EP0955054A4 (en) * 1996-11-08 2003-01-29 Japan Energy Corp AIDS CURE
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
KR100348561B1 (ko) * 1997-08-12 2002-09-18 주식회사 엘지씨아이 Lb71350과 dmp450을 함유하는 조성물
KR19990016003A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 치토크롬 저해제 조성물
KR19990016002A (ko) * 1997-08-12 1999-03-05 성재갑 Ｌｂ71350을 함유하는 치토크롬 ｐ450 기질
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
PT2336134T (pt) † 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
MY121765A (en) * 1998-07-20 2006-02-28 Abbott Lab Polymorph of ritonavir
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
HK1040625B (zh) * 1998-11-04 2005-04-01 法玛西雅厄普约翰美国公司 用於改善替普拉那维的药物动力学的方法
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
PT1183026E (pt) * 1999-06-04 2006-11-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas incluindo ritonavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
ES2676151T3 (es) 2000-01-19 2018-07-17 Abbvie Inc. Formulaciones farmacéuticas mejoradas
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
KR20050085681A (ko) * 2002-12-16 2005-08-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프로테아제 억제제와 같은 사이토크롬 ｐ450의 억제제와함께 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(ｎｎｒｔｉ)를함유하는 배합물의 용도
US7320961B2 (en) * 2003-03-24 2008-01-22 Abbott Laboratories Method for treating a disease, disorder or adverse effect caused by an elevated serum concentration of an UGT1A1 substrate
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
MY148123A (en) * 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2538843A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
NZ546663A (en) * 2003-10-10 2010-01-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
ES2389201T3 (es) * 2003-10-27 2012-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mutantes de resistencia de la proteasa NS3/4A de HCV
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
JP2007519706A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 ファイザー・インク Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤及びシトクロームｐ４５０酵素活性阻害剤を含んでなる組成物
EP1711515A2 (en) 2004-02-04 2006-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
US20080267915A1 (en) 2004-10-01 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Hcv Ns3-Ns4a Protease Inhibition
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
US20060128733A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and reverset
EP1814549A2 (en) * 2004-11-19 2007-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
JP2008521896A (ja) * 2004-12-01 2008-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チプラナビル及びｇｗ６９５６３４を共に投与することを含むｈｉｖ感染症の治療方法
WO2006060175A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and sch-417690
US7786153B2 (en) * 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
US20060222627A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Andrew Carter Optimizing pharmacodynamics of therapeutic agents for treating vascular tissue
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20060287316A1 (en) * 2005-04-27 2006-12-21 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP1919904B1 (en) * 2005-07-29 2014-01-08 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
AR055105A1 (es) * 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007014922A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614637A2 (pt) * 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c
ATE496042T1 (de) * 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
ES2401661T3 (es) * 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
NZ568324A (en) 2005-11-11 2012-01-12 Vertex Pharma Hepatitis C virus variants
WO2007062526A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
WO2007076035A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE541844T1 (de) * 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20070219243A1 (en) * 2005-12-30 2007-09-20 Kearney Brian P Method for improving the pharmacokinetics of HIV integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2645684A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Abbott Laboratories Compositions and methods of use of ritonavir for treating hcv
JP2009531315A (ja) 2006-03-16 2009-09-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化ｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター
MX2008012225A (es) * 2006-03-23 2008-12-03 Schering Corp Combinaciones de inhibidores de proteasa de virus de hepatitis c e inhibidores de isoenzima 3a4 del citocromo p450, y metodos de tratamiento relacionados con las mismas.
EP2518079A3 (en) 2006-04-11 2012-12-12 Novartis AG HCV/HIV inhibitors and their uses
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
KR101477822B1 (ko) * 2006-07-07 2015-01-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
US20080161246A1 (en) 2006-08-31 2008-07-03 Abbott Laboratories Cytochrome P450 Oxidase Inhibitors and Uses Thereof
ES2628730T3 (es) 2006-09-21 2017-08-03 Taimed Biologics, Inc. Inhibidores de proteasa
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
WO2008059046A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
RU2481340C2 (ru) * 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
PT3150586T (pt) * 2007-02-23 2020-03-31 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
ME02628B (me) * 2007-02-23 2017-06-20 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
EA200970806A1 (ru) * 2007-02-27 2010-08-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
US8575208B2 (en) * 2007-02-27 2013-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
KR20100033378A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
CN101795674A (zh) * 2007-06-22 2010-08-04 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
PL2170292T3 (pl) * 2007-06-22 2014-06-30 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Tabletkowane kompozycje zawierające atazanawir
DE602008005462D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-21 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
KR20100040896A (ko) * 2007-07-06 2010-04-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학적 특성의 조절제
EP2436682A1 (en) * 2007-08-30 2012-04-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2214668A1 (en) * 2007-10-29 2010-08-11 Cipla Limited Novel antiretroviral combination
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
UA103013C2 (uk) * 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів
GT200800303A (es) 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
JP5750266B2 (ja) * 2008-02-28 2015-07-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 錠剤およびその調製
US20090318561A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Colchicine products, method of manufacture, and methods of use
UY31950A (es) * 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
JP5564050B2 (ja) * 2008-10-07 2014-07-30 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド 抗ウイルス薬の効能促進剤としての新規なアミド化合物
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
WO2010070611A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Atazanavir formulations
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
CN102264737A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
US8073632B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
WO2010077061A2 (ko) * 2008-12-31 2010-07-08 한올바이오파마 주식회사 항바이러스성 약물을 포함하는 약제학적 제제
US7820681B1 (en) 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20100261731A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Abbott Laboratories Method for Treating a Disease, Disorder or Adverse Effect Caused by an Elevated Serum Concentration of an UGT1A1 Substrate
WO2010120935A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
LT2421527T (lt) * 2009-04-25 2018-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmakokinetinių savybių pagerinimo būdai
EP2853531A3 (en) * 2009-06-11 2015-08-12 AbbVie Bahamas Ltd. Antiviral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
US20110046227A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
PL2528923T3 (pl) 2010-01-28 2015-01-30 Mapi Pharma Ltd Sposób wytwarzania darunawiru i pochodnych darunawiru
AU2011210795A1 (en) 2010-01-29 2012-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating Hepatitis C virus infection
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20140162942A1 (en) * 2010-07-30 2014-06-12 Anima Ghosal Inhibition of cyp3a drug metabolism
CN103179966B (zh) 2010-10-08 2017-03-15 诺瓦提斯公司 磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂
WO2012083164A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012083170A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2714683A4 (en) 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
WO2013080148A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
JP2015526504A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤と、非ヌクレオシドｈｃｖ阻害剤と、リトナビルとの組み合わせ
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
HK1220390A1 (zh) 2013-08-29 2017-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 包括恩曲他滨，替诺福韦，达芦那韦和利托那韦的单位剂型以及包含达芦那韦和利托那韦的单体片剂
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015125082A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Mylan Laboratories Limited Improved process for the preparation of ritonavir
EP3129009A1 (en) 2014-04-08 2017-02-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
HUE054068T2 (hu) 2015-04-21 2021-08-30 Eiger Biopharmaceuticals Inc Lonafarnibot és Ritonavirt tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP4178955A1 (en) 2020-07-11 2023-05-17 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US11648300B1 (en) * 2022-03-31 2023-05-16 Asavi Llc Pharmaceutical combination therapy and prevention with aprotinin + nirmatrelvir of SARS-CoV-2 and/or disease associated with this infection, including COVID-19

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US384995A (en) 1888-06-26 moore
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ES2243959T3 (es) 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1993023388A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
KR100268694B1 (ko) 1991-10-11 2000-10-16 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체
DK0541168T3 (da) 1991-11-08 1998-05-11 Merck & Co Inc HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE116640T1 (de) 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
DE69322127T2 (de) 1992-05-13 1999-06-24 Japan Energy Corp., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze
US5559256A (en) 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69334250D1 (de) * 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
EP0618222A3 (en) 1993-03-11 1997-01-02 Ciba Geigy Ag Dipeptid derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid.
AU676299B2 (en) * 1993-06-28 1997-03-06 Akira Fujishima Photocatalyst composite and process for producing the same
ES2127938T3 (es) 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1995010281A1 (en) 1993-10-13 1995-04-20 Merck & Co., Inc. Combination therapy for hiv infection
US5491253A (en) 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
WO1995011992A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
GB9509321D0 (en) * 1995-05-09 1995-06-28 Zylepsis Ltd Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP0987853A1 (en) 1998-09-17 2000-03-22 STMicroelectronics S.r.l. A fully digital phase aligner
TWI519686B (zh) 2005-12-15 2016-02-01 聖戈班晶體探測器公司 低差排密度氮化鎵（ＧａＮ）之生長方法
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