ES2346233T3 - Compuestos de azufre como inhibidores de serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H, OR8, NR9R10 o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil, arilalquil y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R y halo; o A y M están conectados entre sí de tal manera que el resto: **(Ver fórmula)** que se ha mostrado anteriormente en la Fórmula I puede un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; o R2 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos; **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** e Y se selecciona entre los siguientes restos: **(Ver fórmula)** en los que G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o como alternativa, (i) R15 y R16 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros; y (ii) de forma análoga, independientemente R17 y R18 se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o un heterociclilo de tres a ocho miembros; en los que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo ciano y nitro. donde: "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; "alquenilo" se refiere un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena; "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono; "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 15 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente al carbono; "aralquilo" o "arialquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo; "alquirarilo" se refiere a un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente en los que enlace al resto de partida es a través del arilo; "ciclcloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; "halógeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo; "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo en los que uno o mas de los átomos en el sistema de anillos es un elemento diferente de carbono en el que no hay oxígeno adyacente y/o átomos de azufre presentes en el sistema de anillo. "alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo son como se han definido anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo; "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente y en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo; "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno; "ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno; "alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre; "ariltio" se refiere a un grupo aril-S en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre; "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo; y "arilsulfonilo" se refiere a un grupos aril-S(O2) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
Description
Compuestos de azufre como inhibidores de serina
proteasa NS3 del virus de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"),
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos
inhibidores, métodos para preparar dichos inhibidores y métodos
para usar dichos inhibidores para tratar hepatitis C y trastornos
relacionados. Esta invención describe adicionalmente nuevos
compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a de VHC.
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional
de Estados Unidos Nº de serie 60/548.670 presentada el 27 de febrero
de 2004.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de
ARN monocatenario de sentido (+) que se ha implicado como el
principal agente causante de hepatitis no A, no B (NANBH),
particularmente en NANBH asociada a sangre
(BB-NANBH) (véase, Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO89/04669 y Publicación de la Solicitud de
Patente Europea Nº EP 381.216). NANBH debe distinguirse de otros
tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el
virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus
de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus de
Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de
enfermedades hepáticas tales como el alcoholismo y la cirrosis
biliar primaria.
Recientemente se ha identificado, clonado y
expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesado de
polipéptidos y la replicación viral. (Véase, por ejemplo, Patente
de Estados Unidos Nº 5.712.145). Esta poliproteína de
aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo
aminoterminal al carboxiterminal, una proteína de nucleocápside
(C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no
estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de
aproximadamente 68 kDa, codificada por aproximadamente 1893
nucleótidos del genoma de VHC y tiene dos dominios distintos: (a)
un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200
de los aminoácidos N-terminal; y (b) un dominio
ATPasa dependiente de ARN en el extremo C-terminal
de la proteína. La proteasa de NS3 se considera un miembro de la
familia de la quimotripsina debido a las similitudes en la
secuencia proteínica, la estructura tridimensional y el mecanismo de
catálisis. Otras enzimas de tipo quimotripsina son elastasa, factor
Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina
proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteólisis del
polipéptido (poliproteína) en los puntos de unión NS3/NS4a,
NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es así pues responsable de la
generación de cuatro proteínas virales durante la replicación
viral. Esto ha hecho de la serina proteasa NS3 de VHC una diana
atractiva para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la
invención pueden inhibir dicha proteasa. Éstos también pueden
modular el procesado del polipéptido de virus de hepatitis C
(VHC).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un
polipéptido de aproximadamente 6kDa, es un cofactor para la
actividad serina proteasa de NS3. La autoescisión del punto de
unión NS3/NS4a mediante la serina proteasa NS3/NS4a se produce
intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros
sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir,
trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales
para la proteasa de VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y
serina en P1' y que estos restos están estrictamente conservados en
los puntos de unión NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. El punto de
unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se
postula que la sustitución Cys\rightarrowThr en NS3/NS4a explica
el requerimiento de procesado cis en lugar de trans
en este punto de unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al.
(1994) Proc. Natl. Acad. Sci (Estados Unidos)
91:888-892, Failla et al. (1996) Folding
& Design 1:35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a
también es más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios.
Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol.
68:7525-7533. También se ha descubierto que se
requieren restos ácidos en la región aguas arriba del sitio de
escisión para una escisión eficaz. Véase, por ejemplo, Komoda et
al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357.
Los inhibidores de proteasa de VHC que se han
presentado incluyen antioxidantes (véase, Publicación de Solicitud
de Patente Internacional Nº WO 98/14181), ciertos péptidos y
análogos de péptidos (véase, Publicación de Solicitud de Patente
Internacional Nº WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem.
36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998)
Biochem. 37:8906-8914, Llinàs-Brunet
et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett.
8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido
de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998) Biochem.
37:11459-11468), inhibidores seleccionados por
afinidad de inhibidor de tripsina secretora pancreática humana
(hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip)
(Dimasi et al. (1997), J. Virol. 71:
7461-7469), cV_{H}E2 (un fragmento de anticuerpo
de dominio variable "camelizado") (Martin et al. (1997)
Protein Eng. 10: 607-614) y \alpha1-
antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997), J. Hepat.
27: 42-28). Recientemente, se ha descrito una
ribozima diseñada para destruir de manera selectiva el ARN del virus
de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9 (217): 4 (10 de
Noviembre de 1998)).
También se hace referencia a las Publicaciones
PCT Nº WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vertex
Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo
de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734,
publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada
Ltd.).
Se ha implicado a VHC en cirrosis del hígado y
en inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico de los
pacientes que sufren de infección por VHC es actualmente grave. La
infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de
hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con
infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de
supervivencia de menos del 50% en los cuatro años posteriores al
diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma
hepatocelular localizado extirpable tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años del 10-30%, mientras
que aquellos con carcinoma hepatocelular localizado no extirpable
tienen una tasa de supervivencia a los cinco años de menos del
1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929
(documento US 6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá)
Ltd.; Publicado el 12 de octubre de 2000) que desvela derivados
peptídicos de la fórmula:
Se hace referencia a A. Marchetti et al,
Synlett S1, 1000-1002 (1999) que describe la
síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de proteasa NS3 del
VHC. Un compuesto desvelado en ese documento tiene la fórmula:
También se hace referencia a W. Han et
al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10,
711-713, que desvela la preparación de ciertas
\alpha-cetoamidas,
\alpha-cetoésteres y
\alpha-dicetonas que contienen funcionalidades
alilo y etilo.
También se hace referencia al documento WO
00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de febrero de 2000) que desvela derivados peptídicos de la
fórmula:
en la que los diversos elementos se
definen en ese documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia al documento WO
00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de febrero de 2000) que desvela derivados peptídicos de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que los diversos elementos se
definen en ese documento. Un ejemplo ilustrativo esa serie
es:
También se hace referencia al documento U.S.
6.608.027 (Boehringer Ingeheim, Canadá) que desvela inhibidores de
proteasa NS3 del tipo:
en la que los diversos restos se
definen en ese
documento.
Las terapias actuales para la hepatitis C
incluyen interferón-\alpha (INF_{\alpha}) y
terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por
ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians
110(2): 98-112. Estas terapias acusan un
bajo índice de respuesta prolongada y frecuentes efectos
secundarios. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N.
Engl. J. Med. 336: 347. Actualmente no hay vacuna disponible para
la infección por VHC.
Adicionalmente, se hace referencia al documento
WO 01/74768 (Cesionario: Vertec Pharmaceuticals Inc) publicado el
11 de octubre de 2001, que desvela ciertos compuestos de la
siguiente fórmula general (R se define en ese documento) como
inhibidores de serina proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C:
Un compuesto específico desvelado en el
documento WO 01/74768 que se ha mencionado anteriormente tiene la
siguiente fórmula:
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 02/08198;
WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/
48172; WO 02/08251; y la solicitud patente de Estados Unidos en trámite, Nº Serie 10/052.386, presentada el 18 de enero de 2002, desvelan varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C.
48172; WO 02/08251; y la solicitud patente de Estados Unidos en trámite, Nº Serie 10/052.386, presentada el 18 de enero de 2002, desvelan varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C.
Existe una necesidad de nuevos tratamientos y
terapias para la infección por VHC. Existe una necesidad de
compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejora de uno o
más síntomas de la hepatitis C.
Existe una necesidad de métodos de tratamiento,
prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe una necesidad de métodos para modular la
actividad de las serina proteasas, particularmente la serina
proteasa NS3/NS4a del VHC, usando los compuestos que se proporcionan
en este documento.
Existe una necesidad de métodos de modulación
del tratamiento del polipéptido del VHC usando los compuestos que se
proporcionan en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En sus numerosas preparaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de inhibidores de proteasa
del VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas
que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos para el
tratamiento o prevención del VHC o mejora de uno o más de los
síntomas de la hepatitis C usando uno o más de tales compuestos o
una o más de dichas formulaciones. También se proporcionan métodos
de modulación de la interacción de un polipéptido del VHC con una
proteasa del VHC. Entre los compuestos proporcionados en este
documento, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de
la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. La presente invención desvela
compuestos, así como sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
de dichos compuestos, teniendo dichos compuestos la estructura
general mostrada en la Fórmula estructural I:
en la
que:
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10} o CHR^{9}R^{10}, en los que R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- y heteroarilalquilo;
- A y M pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO_{2}R y halo; o A y M están conectados entre sí de tal manera que el resto:
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- mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;
- E es C(H) o C(R);
- L es C(H), C(R), CH_{2}C(R) o C(R)CH_{2};
- R, R', R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil- y heteroaril-alquil-; o como alternativa R y R' en NRR' se conectan entre sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
- e Y se selecciona entre los siguientes restos:
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- en los que G es NH u O; y R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa (i) R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros; y (ii) análogamente, R^{17} y R^{18} independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o un heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo ciano y nitro.
La declaraciones indicadas anteriormente A y M
se conectan entre sí de tal manera que el resto:
que se ha mostrado anteriormente en
la Fórmula I forma o un cicloalquilo de tres, cuatro, seis u ocho
miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de
seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros y
pueden ilustrarse de un modo no limitante como se indica a
continuación. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso en el que A y M
se conecten de tal forma que el
resto:
que se ha mostrado anteriormente en
la fórmula I forma un cicloalquilo de seis miembros (ciclohexilo),
la Fórmula I puede representarse
como:
Un experto en la materia apreciará que pueden
conseguirse representaciones similares para la Fórmula I cuando A y
M que se han mostrado anteriormente en el resto:
(M-L-E-A
tomados juntos) se conectan para formar un cicloalquilo de tres,
cuatro, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco
a diez miembros.
La declaración "como alternativa, (i) R^{15}
y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica
de cuatro a ocho miembros, y (ii) análogamente, R^{17} y R^{18}
independientemente se conectan para formar un cicloalquilo o un
heterociclilo de tres a ocho miembros" se refiere a las
siguientes posibilidades: (i) R^{15} y R^{16} se conectan para
formar una estructura cíclica mientras que R^{17} y R^{18} no;
(ii) R^{17} y R^{18} se conectan para formar una estructura
cíclica mientras que R^{15} y R^{16} no; y (iii) R^{15} y
R^{16} se conectan para formar una estructura cíclica, y R^{17}
y R^{18} también se conectan para formar una estructura cíclica.
Estas posibilidades pueden suceder independientemente unas de
otras.
En las definiciones que se han indicado
anteriormente de R, R', R^{2} y R^{3}, el alquilo preferido
esta compuesto de uno a diez átomos de carbono, el alquenilo o
alquinilo preferido está compuesto de dos a diez átomos de carbono,
el cicloalquilo preferido está compuesto de tres a ocho átomos de
carbono; y el heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo preferido
tiene de uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o
fósforo.
Los compuestos representados por la Fórmula I,
por sí solos o junto con uno o más agentes adecuados distintos
descritos en este documento, pueden ser útiles para tratar
enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, (SIDA, Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como
para modular la actividad del virus de la hepatitis C. Dicha
modulación, tratamiento, prevención o mejora puede realizarse con
los compuestos de la invención así como con composiciones o
formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Sin
desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la proteasa del
VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de la
invención pueden inhibir dichas proteasas. También pueden modular el
procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C
(VHC).
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En una realización, la presente invención
desvela compuestos que se representan por la Fórmula estructural I
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, en
la que los diversos restos son como se han definido
anteriormente.
En otra realización, R^{1} es
NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H o R^{14} donde
R^{14} es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo,
cicloalquilo, alquil-arilo,
alquil-heteroarilo, aril-alquilo,
alquil-heteroalquilo, alquenilo, alquinilo o
heteroaril-alquilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En otra realización, R^{14} se selecciona
entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{2} se selecciona entre
el grupo que consiste en los siguientes restos:
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\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{3} se selecciona entre
el grupo que consiste en:
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\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{31} es OH u
O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O)CH_{3},
C(O)OtBu o
C(O)N(H)tBu.
En una realización adicional, R^{3} se
selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
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En otra realización, Y se selecciona entre los
siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{15}, R^{16},
R^{17} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes, estando cada
uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en
H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o
como alternativa, R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para
formar un cicloalquilo o una estructura heterocíclica de cuatro a
ocho miembros, y/o R^{17} y R^{18} se conectan entre sí para
formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros,
donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo
que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio,
amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo,
arilsulfonamido, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfamido,
carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y
nitro.
En una realización adicional, Y se selecciona
entre el grupo que consiste en:
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donde Y^{31} se selecciona entre
el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y^{32} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
e Y^{12} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, CO_{2}H, CO_{2}Me, OMe, F, Cl, Br,
NH_{2}, N(H)S(O_{2})CH_{3},
N(H)C(O)CH_{3}, NO_{2},
S(O_{2})NH_{2}, CF_{3}, Me, OH, OCF_{3} y
C(O)NH_{2}.
En otra realización, el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
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En una realización más, el resto:
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\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
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En una realización más, el resto:
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
En otra realización más, R^{1} es NHR^{14},
donde R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\newpage
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
\newpage
Y se selecciona entre el grupo que consiste
en:
donde Y^{31} se selecciona entre
el grupo que consiste
en:
\newpage
Y^{32} se selecciona entre el grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e Y^{12} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, CO_{2}H, CO_{2}Me, OMe, F, Cl, Br,
NH_{2}, N(H)S(O_{2})CH_{3},
N(H)C(O)CH_{3}, NO_{2},
S(O_{2})NH_{2}, CF_{3}, Me, OH, OCF_{3}, y
C(O)NH_{2}; y el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra realización más de la invención desvela
compuestos en la Tabla 1 a continuación, así como los que se
muestran más adelante en la Tabla 2, Tabla 3, Tabla 3A, Tabla 4,
Tabla 4A y Tabla 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más, la presente invención
desvela los siguientes compuestos de la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se han usado anteriormente, y a lo largo de
esta divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos
que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y
otros animales mamíferos.
"Alquilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que
comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo preferidos contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a 6 átomos
de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de
los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están
unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se
refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la
cadena que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo
sustituido" se refiere a que el grupo alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo,
arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos de los
grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-prolpilo,
isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de los grupos alquilo
inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una
cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a que
existen de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser
lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" se
refiere a que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o
más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que
consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi
y
-S(alquilo). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
-S(alquilo). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado se refiere a que uno o más de los grupos alquilo
inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una
cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se refiere a
que existen de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser
lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados
incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo
sustituido" se refiere a que el grupo alquinilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y
cicloalquilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos
de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se definen en este documento. Los ejemplos de
grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de
anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a
14 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono,
en el que uno más de los átomos del anillo es un elemento distinto
de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, sólos o en
combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos
de carbono. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del
nombre raíz del heteroarilo significa que está presente al menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, en forma de un
átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede
oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. Los
ejemplos adecuados de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas
N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, 1,2,3,4-tiadiazolilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridinilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo y
benzotiazolilo. El término "heteroarilo" también se refiere a
restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo,
tetrahidroisoquinolilo y tetrahidroquinolilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se
refieren a un grupo aril-alquilo en el que el arilo
y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilo
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilos adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de
partida es a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo
alquil-arilo en el que el alquilo y el arilo son
como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Es ejemplo de un grupo
alquilarilo adecuado tolilo. El enlace al resto de partida es a
través del arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillos no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los
anillos cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el
anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los
ejemplos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los
ejemplos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen
1-decalinilo, norbornilo y adamantilo, así como
especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo y
tetrahidronaftilo.
"Halógeno" o "halo" se refiere a
flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos" se
refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y
aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede
referirse a un resto simple que reemplaza simultáneamente dos
hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en
cada carbono) en un sistema de anillos. Son ejemplos de dichos
restos metilendioxi, etilendioxi y -C(CH_{3})_{2}-
que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" se refiere a un sistema de
anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que
comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 10
átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el
sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos
de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos.
Los heterociclilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos por anillo.
El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo
se refiere a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre
respectivamente está presente en forma de un átomo del anillo. En
un anillo heterocíclico cualquier -NH puede estar protegido, por
ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz) o
-N(Tos). El heterociclilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de
anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han
definido en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del
heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el
correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los
ejemplos de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen
piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama y lactona.
Deberá apreciarse que en el heteroátomo que
contiene sistemas de anillos de la presente invención, no existen
grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S,
así como no hay ningún grupo N o S en los carbonos adyacentes a
otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
no hay ningún -OH unido
directamente a los carbonos marcados con 2 y
5.
También deberá apreciarse que las formas
tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de la presente
invención.
"Alquinilalquilo" se refiere a un grupo
alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo
son como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen
propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de
grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace al
resto de partida es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo
HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha
descrito previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" se refiere a un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se han descrito previamente. El enlace al resto de
partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos de grupos acilo adecuados incluyen
formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" se refiere a un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito previamente. El enlace al resto de partida es a
través del carbonilo. Los ejemplos de grupos adecuados incluyen
benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos adecuados de grupos alcoxi
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y
n-butoxi. El enlace al resto de partida es a través
del éter oxígeno.
"Ariloxi" se refiere a un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariloxi adecuados
incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida es a través
del éter oxígeno.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos aralquiloxi
adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenometoxi. El enlace al resto de partida es
a través del éter oxígeno.
"Alquiltio" se refiere a un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos alquiltio adecuados
incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de partida es a
través del azufre.
"Ariltio" se refiere a un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos de grupos ariltio adecuados
incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto de partida es a
través del azufre.
"Aralquiltio" se refiere aun grupo
aralquilo-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Un ejemplo de un grupo aralquiltio
adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida es a través del
azufre.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
alquilo-O-CO-. Los ejemplos de
grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del
carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos de
grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y
naftoxicarbonilo. En enlace al resto de partida es a través del
carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El
enlace al resto de partida es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El
enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace al resto de
partida es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" se refiere a que
uno o más hidrógenos de los átomos designados se reemplazan con una
selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda
la valencia normal del átomo designado en las circunstancias
existentes, y de que la sustitución de cómo resultado un compuesto
estable. Se permiten combinaciones de los sustituyentes y/o
variables únicamente si dichas combinaciones dan como resultado
compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura
estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente
fuerte para resistir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a
partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente
terapéutico eficaz.
Las expresiones "uno o más" o "al menos
uno", cuando indican el número de sustituyentes, compuestos,
agentes de combinación y similares, se refieren a al menos uno, y
hasta el máximo número de sustituyentes, compuestos, agentes de
combinación y similares, química y físicamente permisibles, que
están presentes o se añaden, dependiendo del contexto. Dichas
técnicas y conocimientos son bien conocidos por los expertos en la
materia.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
refiere a una sustitución opcional con los grupos, radicales o
restos específicos.
Las expresiones "aislado" o "de forma
aislada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho
compuesto después de aislarse a partir de un proceso sintético,
recurso natural o combinación de los mismos. Las expresiones
"purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se
refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se
obtenga a partir de un proceso o procesos de purificación descritos
en este documento o bien conocidos por los expertos en la materia,
en una pureza suficiente para caracterizarse por técnicas de
análisis convencionales descritas en este documento o bien
conocidas por los expertos en la materia.
También deberá apreciarse que cualquier
heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas,
ejemplos y Tablas del presente documento se supone que tiene el
átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una
forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el
sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los
grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en la
materia así como por referencia a libros de texto convencionales
tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective
groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cualquier otro caso.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que se obtiene, directa o indirectamente,
de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades
específicas.
También se contemplan en este documento los
profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención.
El término "profármaco", como se emplea en este documento,
representa un compuesto que es un precursor del fármaco que, una
vez administrado a un sujeto, experimenta una conversión química por
procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la
Fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un
análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press.
"Solvato" se refiere a una asociación
física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica la variación de los
grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de
hidrógeno. En ciertos casos el solvato puede ser capaz de aislarse,
por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen
en la red cristalina del sólido cristalino. El término
"solvato" incluye tanto la fase de solución como los solvatos
aislables. Los ejemplos de solvatos adecuados incluyen etanolatos y
metanolatos. El término "hidrato" se refiere a un solvato en el
que la molécula de disolvente es H_{2}O.
Las expresiones "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" describen una cantidad de
compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la
inhibición de CDK y por lo tanto produce el efecto terapéutico, de
mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de la Fórmula I pueden formar
sales que también están dentro del alcance de la presente invención.
La referencia a un compuesto de la Fórmula I en este documento se
entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos
que se indique otra cosa. Los términos "sal" o "sales",
como se emplean en este documento, denotan sales ácidas formadas
con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas
formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un
compuesto de la Fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como
piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como ácido
carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y
se incluyen dentro de los términos "sal" o "sales" como se
usan en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente
aceptables (por ejemplo, no tóxicas, psicológicamente aceptables),
aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los
compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como
una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal
precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos y
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos).
Adicionalmente, se analizan ácidos que se consideran generalmente
adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a
partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, en P. Stahl
et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection an Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S- Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1997) 66(1) 1-19;
P.Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. o sus
páginas web).
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. Los
grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con
agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos
de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y
dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros
y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por
ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales de bases
pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención y todas las sales ácidas y de bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los fines de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I y las sales,
solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma
tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o un imino éter).
Todas estas formas tautoméricas se contemplan en este documento
como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómetos (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales y los solvatos) tales como
los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos
sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir
incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas,
formas atropisómeras y diastereoméricas, se contemplan dentro del
alcance de esta invención, ya que son isómeros posicionales (tales
como, por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de
los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar
sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por
ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás u otros
estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente
invención pueden tener la configuración S o R como se define por
las IUPAC 1974 Recomendations. El uso de los términos "sal",
"solvato" y similares, pretende aplicarse por igual a las
sales y solvatos de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros, isómeros posicionales o racematos de los compuestos de
la invención.
\newpage
Las formas polimórficas de los compuestos de
Fórmula I y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos
de Fórmula I, pretenden incluirse en la presente invención.
Debe apreciarse que la utilidad de los
compuestos de Fórmula I para las aplicaciones terapéuticas
analizadas en este documento se aplica a cada compuesto solo o a la
combinación o combinaciones de uno o más compuestos de Fórmula I
como se ilustra, por ejemplo, en el párrafo inmediatamente
siguiente. La misma apreciación también a la composición o
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto o
compuestos y al método o métodos de tratamiento que implican dicho
compuesto o compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los
compuestos de la Fórmula I pueden ser inhibidores de la proteasa
del VHC, cada compuesto por sí solo o uno o más compuestos de
Fórmula I pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados
entre los de Fórmula I. El compuesto o compuestos pueden ser útiles
para el tratamiento de enfermedades tales, por ejemplo, VHC, VIH,
(SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y trastornos
relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del
virus de la hepatitis C (VHC), previniendo el VHC, o mejorando uno o
más de los síntomas de la hepatitis C.
Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse
para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos
asociados con la proteasa del VHC, por ejemplo, el método que
comprende poner en contacto íntimo un compuesto de la Fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, esta invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos o compuestos
de la invención como un principio activo. Generalmente, las
composiciones farmacéuticas comprenden adicionalmente al menos un
vehículo, diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable (denominados colectivamente en este documento como
materiales de vehículo). Debido a su actividad inhibidora de VHC,
dichas composiciones farmacéuticas tienen utilidad en el
tratamiento de la hepatitis y en los trastornos relacionados.
En otra realización más de la invención, la
presente invención desvela métodos para la preparación de
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
invención en forma de un principio activo. En las composiciones
farmacéuticas y métodos de la presente invención, los principios
activos se administrarán típicamente en forma de una mezcla con los
materiales de vehículo adecuados seleccionados con respecto a la
forma prevista de administración, es decir, comprimidos orales,
cápsulas (ya sean cargas sólidas, cargas semisólidas o cargas
líquidas), polvos para constitución, geles orales, elixires,
gránulos dispersibles, jarabes, suspensiones o similares, y
coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por
ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o
cápsulas, el principio activo del fármaco puede combinarse con
cualquier vehículo oral, no toxico inerte farmacéuticamente
aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato
de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, talco, manitol,
alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se
necesite o se desee, también se pueden incorporar a la mezcla
agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes adecuados y agentes
colorantes. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la
composición de la invención.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
o sintéticas tales como acacia, alginato sódico,
carboximetilcelulosa, politienglicol y ceras. Entre los lubricantes
podrían mencionarse para su uso en estas formas de dosificación,
ácido bórico, boenzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico o
similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma
guar y similares.
También se pueden incluir cuando sea apropiado
agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes. Algunos de los
términos indicados anteriormente, es decir, disgregantes,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se analizan con
mayor detalle más adelante.
Adicionalmente, las composiciones de la presente
invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para
proporcionar la velocidad de liberación controlada de uno cualquiera
o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los
efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibidora del VHC y
similares. Las formas farmacéuticas adecuadas para la liberación
sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas
de variación de las velocidades de disgregación o matrices
poliméricas de liberación controlada impregnadas con los
componentes activos y conformadas en forma de comprimidos o cápsulas
que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o
encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden
mencionarse soluciones de agua o
agua-politienglicol para inyecciones parentales o
adición de edulcorantes y chupetes para soluciones orales,
suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida
también incluyen soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
Para la preparación de supositorios, en primer
lugar, se funde una cera con un bajo punto de fusión tal como
glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao, y el
ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma por
agitación o mezcla similar. Después, la mezcla homogéneamente
fundida se vierte en moldes del tamaño adecuado, se dejar enfriar y
por lo tanto solidifica.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
suministrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o de tipo
depósito como es habitual en la técnica para este propósito.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía oral, intravenosa, intranasal o
subcutánea.
Los compuestos de la invención también pueden
comprender preparaciones que están en forma de dosificación
unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis
unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de
los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para
lograr el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa de la
invención en una dosis unitaria de preparación generalmente puede
variarse o ajustarse desde 1,0 miligramos a 1.000 miligramos,
preferiblemente de 1,0 a 950 miligramos, más preferiblemente de 1,0
a 500 miligramos y típicamente de 1 a 250 miligramos, de acuerdo con
la aplicación particular. La dosificación exacta empleada puede
variar dependiendo de la edad del paciente, el sexo, el peso y la
gravedad de la afección que se esté tratando. Dichas técnicas son
bien conocidas por los expertos en la materia.
Generalmente, la forma farmacéutica oral en
seres humanos que contiene los ingredientes activos puede
administrarse 1 ó 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de la
administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico
que atiende al paciente. Un régimen de dosificación diario
generalmente recomendado para la administración oral puede variar
desde 1,0 miligramos hasta 1.000 miligramos por día, en dosis
individuales o divididas.
A continuación, se describen algunos términos
útiles:
- Cápsula - se refiere a un recipiente especial o compartimento hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener las composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de carcasa dura se hacen típicamente de mezclas de gelatinas de hueso y piel de cerdo con consistencia de gel relativamente elevada. La cápsula puede contener por sí misma pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservantes.
- Comprimido - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con los diluyentes adecuados. El comprimido puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o compactación.
- Gel oral - se refiere a que los ingredientes activos están dispersados o solubilizados en una matriz hidrófila semisólida.
- Polvo de constitución - se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y los diluyentes adecuados que pueden suspenderse en agua o en zumos.
- Diluyente - se refiere a sustancias que generalmente constituyen la mayor parte de la composición o la forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microscristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar del el 10 al el 90% en peso total de la composición, preferentemente del 25 al 75%, mas preferentemente del 30 al 60% en peso, e incluso más preferentemente del 12 al 60%.
- Disgregante - se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudarla a separarse (disgregarse) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetil almidón; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de la celulosa tales como metilcelulosa carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede variar del 2 al 15% en peso de la composición, más preferentemente del 4 al 10% en peso.
- Aglutinante - se refiere a sustancias que unen o "mantienen juntos" a los polvos y los hacen cohesivos para que formen gránulos, por lo que sirven como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerzas de cohesión ya disponibles en el diluyente o agente de masificación. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto; derivados de alga marina tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de calcio y amonio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y compuestos inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar del 2 al 20% en peso de la composición, mas preferentemente del 3 al 10% en peso, e incluso más preferentemente del 3 al 6% en peso.
- Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para posibilitar la liberación del molde o troquel del comprimido, gránulos, etc. después de que se hayan comprimido, por reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras con alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, politienglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes usualmente se añaden en la última etapa antes de la compresión, ya que deben estar presentes sobre la superficie de los gránulos y entre ellos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar del 0,5 al 5% en peso de la composición, preferentemente del 0,5 al 2%, más preferentemente del 0,3 al 1,5% en peso.
- Emoliente - material que evita el apelmazamiento y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es suave y uniforme. Los emolientes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de emoliente en la composición puede variar del 0,1% al 5% en peso del total de la composición, preferentemente del 0,5 al 2% en peso.
- Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimenteria y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar del 0,1 al 5% en peso de la composición, preferentemente del 0,1 al 1%.
- Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y al grado en el que el ingrediente activo del fármaco o resto terapéutico se absorbe en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conocen métodos convencionales para la
preparación de comprimidos. Dichos métodos incluyen métodos en seco
tales como compresión directa o compresión de granulación producida
por compactación, procedimientos en húmedo u otros procedimientos
especiales. Los procedimientos convencionales para preparar otras
formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas,
supositorios y similares también son bien conocidos.
Otra realización de la invención desvela el uso
de los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas
desveladas anteriormente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y
similares. El uso comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o composición
farmacéutica a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades
y necesita dicho tratamiento.
En otra realización adicional más, los
compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento del VHC
en seres humanos en modo de monoterapia o en un modo de terapia de
combinación (por ejemplo, combinación dual, combinación triple
etc.) tal como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales
y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de tales agentes antivirales
y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de
Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva
Jersey), Levovirina^{TM} (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa,
California), VP 50406^{TM} (de Viropharma, Incorporated, Exton,
Pennsylvania), ISIS 14803^{TM} (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad,
California), Heptazima^{TM} (de Ribozyme Pharmaceuticals,
Boulder, Colorado), VX 497^{TM} (de Vertex Pharmaceuticals,
Cambridge, Massachusetts), Timosín^{TM} (de SciClone
Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamina^{TM} (Maxim
Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato de mofetilo
(de Hoffman-LaRoche, Nutley, Nueva Jersey),
interferón (tal, por ejemplo, interferón-alfa,
conjugación de PEG-interferón alfa) y similares. Los
"conjugados de PEG-interferón alfa" son
moléculas de interferón alfa acopladas covalentemente a una molécula
de PEG. Los conjugados de PEG-interferón alfa
ilustrativos incluyen interferón alfa-2a
(Roferon^{TM}, de Hoffman LaRoche, Nutley, New Jersey) en la
forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo,
como se vende con el nombre comercial Pagasys^{TM}), interferón
alfa-2b (Intron^{TM}, de
Schering-Plough Corporation) en la forma de
interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se
vende con el nombre comercial PEG-Intron^{TM}),
interferón alfa-2c (Berofor Alpha^{TM}, de
Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso
como se ha definido por determinación de una secuencia de consenso
de interferones alfa naturales (l-nfergen^{TM},
de Amgen, Thousand Oaks, California).
Como se ha indicado anteriormente, la invención
incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros
de los compuestos de la invención. Por lo tanto, como apreciará un
experto en la materia, algunos de los compuestos de la invención
pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones se
contemplan para estar dentro del alcance de la invención.
Otra realización de la invención desvela un
método de elaboración de los compuestos descritos en este
documento. Los compuestos pueden prepararse mediante varias técnicas
conocidas en la materia. Se representan ejemplos ilustrativos en
los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no pretenden
limitar el alcance de la invención que se define en las
reivindicaciones adjuntas. Serán evidentes rutas mecánicas y
estructuras análogas alternativas para los expertos en la
materia.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Debe apreciarse que aunque los siguientes
esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos
compuestos de la invención representativos, la sustitución adecuada
de cualquier aminoácido natural e innatural dará como resultado la
formación de los compuestos deseados basados en tal sustitución.
Dichas variaciones se contemplan dentro del alcance de la
invención.
Para los procedimientos descritos a
continuación, se usan las siguientes abreviaturas:
- THF:
- Tetrahidrofurano
- DMF:
- N,N-Dimetilformamida
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- AcOH:
- Acido acético
- HOOBt:
- 3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
- EDCl:
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- NMM:
- N-Metilmorfolina
- ADDP:
- 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidina
- DEAD:
- Azodicarboxilato de dietilo
- MeOH:
- Metanol
- EtOH:
- Etanol
- Et_{2}O:
- Eter dietílico
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- HOBt:
- N-Hidroxibenzotriazol
- PyBrOP:
- Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
- DCM:
- Diclorometano
- DCC:
- 1,3-Diciclohexilcarbodiimida
- TEMPO:
- 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi
- Phg:
- Fenilglicina
- Chg:
- Ciclohexilglicina
- Bn:
- Bencilo
- Bzl:
- Bencilo
- Et:
- Etilo
- Ph:
- Fenilo
- DMF-DMA:
- N,N-Dimetilformamida-Dimetilacetal
- iBoc:
- Isobutoxicarbonilo
- iPr:
- Isopropilo
- ^{t}Bu o Bu^{t}:
- terc-Butilo
- Boc:
- terc-Butiloxicarbonilo
- Cbz:
- Benciloxicarbonilo
- Cp:
- Ciclopentildienilo
- Ts:
- p-Toluenosulfonilo
- Me:
- Metilo
- HATU:
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- DMAP:
- 4-N,N-Dimetilaminopiridina
- BOP:
- Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)
- PCC:
- Clorocromato de piridinio
- KHMDS:
- Hexametildisilazida potásica o bis(trimetilsililamida)potásica
- NaHMDS:
- Hexametildisilazida sódica o bis(trimetilsililamida)sódica
- LiHMDS:
- Hexametildisilazida de litio o bis(trimetilsililamida) de litio
- Pd al 10%/C:
- Paladio al 10% sobre carbono (en peso).
- TG:
- Tioglicerol
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
sintetizaron usando los esquemas generales (Métodos
A-E) descritos a continuación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método
A
La desprotección la de funcionalidad
N-Boc de 1.01 en condiciones ácidas proporcionó la
sal clorhidrato 1.02 que se acopló posteriormente con
N-Boc-terc-leucina por metodología de
acoplamiento de péptidos para proporcionar 1.03. La desprotección
de N-Boc seguido de tratamiento con el isocianato
apropiado proporcionó la urea 1.05. La hidrólisis del éster
metílico proporcionó el ácido 1.06. El acoplamiento peptídico del
ácido 1.06 con el resto de amida primaria
P_{1}-P' apropiado proporcionó la hidroxilamida
1.07. La oxidación (oxidación de Moffatt o procesos relacionados -
véase, T. T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857 o Peryodinano de
Dess-Martin - J. Org. Chem., (1983) 48, 4155) dio
como resultado el compuesto diana 1.08.
Método
B
El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con el
resto de amida secundaria P_{1}-P' apropiado
proporcionó la hidroxilamida 1.09. La oxidación (de Moffatt o
Dess-Martin) dio como resultado el compuesto diana
1.10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
En otra variación, el acoplamiento peptídico del
ácido-N-Boc-P2-P_{3}
1.17 con el resto de amida P_{1}-P' apropiado
proporcionó la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffatt o
Peryodinano de Dess-Martin) dio como resultado la
ceto amida 1.12. La desprotección de la funcionalidad
N-Boc proporcionó la sal clorhidrato 1.13. El
tratamiento con un isocianato adecuado (o equivalente a isocianato)
dio como resultado el compuesto diana 1.14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
En otra variación más, la sal clorhidrato 1.13
se convirtió en el carbamato de 4-nitrofenilo 1.15
por reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El
tratamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de amina) de
elección proporcionó el compuesto diana 1.14.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
En otra variación más, sal clorhidrato
dipeptídica 1.03 se convirtió en el carbamato de
4-nitrofenilo como se ha descrito anteriormente. El
tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección
proporcionó el derivado de urea 1.05. La hidrólisis y elaboración
adicional como se ha descrito en los Métodos A/B proporcionó el
compuesto diana 1.14.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g,
187,1 mmol) en una atmósfera de N_{2} en THF seco (400 ml) se
enfrió a -78ºC y se trató con una solución 1 M de
K-^{t}BuO (220 ml, 1,15 equiv.) en THF. La mezcla
de reacción se calentó a 0ºC, se agitó durante 1 h y se trató con
bromometil ciclobutano (28 ml, 249 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en Et_{2}O (300 ml) y se trató con HCl ac.
(2 M, 300 ml). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 5 h y se extrajo con Et_{2}O (1 l). La capa
acuosa se basificó a pH \sim12-14 con NaOH (ac.
al 50%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para dar la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un
aceite incoloro.
Etapa
2
Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105,2
mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se trató con bicarbonato
de di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmol) y se agitó a ta durante
12 h. Después de que se completara la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en
THF/H_{2}O (200 ml, 1:1), se trató con LiOH\cdotH_{2}O (6,5
g, 158,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa básica se extrajo
con Et_{2}O. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a
pH\sim1 -2 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
al vacío para producir 10.03 en forma de un aceite viscoso incoloro
que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
3
Una solución del ácido 10.03 (15,0 g, 62 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se trató con reactivo BOP (41,1 g, 93
mmol), N-metil morfolina (27 ml), clorhidrato de
N,O-dimetil hidroxilamina (9,07 g, 93 mmol) y se
agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con
HCl ac. 1 N (250 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron
al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 2:3 de
EtOAc/Hex) para producir la amida 10.04 (15,0 g) en forma de un
sólido incoloro.
Etapa
4
Una solución de la amida 10.04 (15 g, 52,1 mmol)
en THF seco (200 ml) se trató gota a gota con una solución de
LiAlH_{4} (1 M, 93 ml, 93 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó
cuidadosamente a 0ºC con una solución de KHSO_{4} (ac. al 10%) y
se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac.
(1 M, 150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO_{3}
saturado, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y
se concentró al vacío para producir 10.05 en forma de un aceite
viscoso incoloro (14 g).
\newpage
Etapa
5
Una solución del aldehído 10.05 (14 g, 61,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se trató con Et_{3}N (10,73
ml, 74,4 mmol) y cianhidrina de acetona (10,86 g, 127,57 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío, se diluyó con HCl ac. (1 M, 200 ml) y se
extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron al vacío y se
purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 1:4 de EtOAc/Hex) para
producir 10.06 (10,3 g) en forma de un líquido incoloro.
Etapa
6
Se trató metanol saturado con HCl*, preparado
por burbujeo de HCl gas a través de CH_{3}OH (700 ml) a 0ºC, con
la cianhidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 h. La
reacción se concentró al vacío para producir 10.07, que se usó en
la siguiente etapa sin purificación.
\text{*} Como alternativa, también puede
usarse HCl 6 M preparado mediante la adición de AcCl a metanol
seco.
Etapa
7
Una solución de la amina clorhidrato 10.07 en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se trató con Et_{3}N (45,0 ml, 315
mmol) y Boc_{2}O (45,7 g, 209 mmol) a -78ºC. Después, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con HCl (2 M, 200 ml) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron,
se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (1:4 de
EtOAc/Hex) para producir hidroxi éster 10.08.
Etapa
8
\newpage
Una solución del éster metílico 10.08 (3 g, 10,5
mmol) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (645
mg, 15,75 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción
se acidificó con HCl ac. (1 M, 15 ml) y se concentró al vacío. El
residuo se secó al vacío para proporcionar 10.09 con rendimiento
cuantitativo.
Etapa
9
Una solución del ácido 10.09 (de anteriormente)
en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y DMF (25 ml) se trató con NH_{4}Cl
(2,94 g, 55,5 mmol), EDCl (3,15 g, 16,5 mmol), HOOBt (2,69 g, 16,5
mmol) y NMM (4,4 g, 44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se retiraron al
vacío, el residuo se diluyó con HCl ac. (250 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} saturado acuoso, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío para obtener 10.10, que se usó como tal en
las siguientes etapas. (Como alternativa 10.10 también puede
obtenerse directamente mediante la reacción de 10.06 (4,5 g, 17,7
mmol) con H_{2}O_{2} ac. (10 ml), LiOH\cdotH_{2}O (820 mg,
20,8 mmol) a 0ºC en 50 ml de CH_{3}OH durante 0,5 h).
Etapa
10
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10.10 obtenida en la etapa
anterior se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agito a ta durante 2
h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el
intermedio 10.11 en forma de un sólido, que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
11
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio requerido 10.12 se obtuvo a partir
del compuesto 10.09 usando básicamente los procedimientos que se
han descrito anteriormente en las Etapas 9, 10 con los reactivos
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
4-pentin-1-ol, 11.02
(4,15 g; Aldrich) se le añadió Peryodinano de
Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla
resultante se agitó durante 45 min antes de la adición de
(terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (26,75
g; Aldrich). La reacción de color oscuro resultante se agitó durante
una noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con sulfito sódico ac.,
NaHCO_{3} ac. sat., agua y salmuera y se secó. Los volátiles se
retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 1% en
hexanos como eluyente para dar el compuesto deseado, 11.03 (3,92 g).
También se obtuvieron algunas fracciones impuras pero se apartaron
en este momento.
Etapa
2
Usando el alqueno 11.03 (1,9 g) en
n-propanol (20 ml; Aldrich), carbamato de bencilo (4,95 g;
Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1,29 g) en agua (79
ml), hipoclorito de terc-butilo (3,7 ml), (DHQ)2PHAL
(0,423 g; Aldrich) en n-propanol (37,5 ml), osmiato
potásico:deshidrato (0,1544 g; Aldrich) y el procedimiento expuesto
en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), págs.
2813-7, proporcionó un producto en bruto que se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc:Hexanos (1:5) para dar el amino alcohol 11.04 deseado (1,37 g,
al 37%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
3
Al éster 11.04 (0,700 g) se le añadió HCl 4 M en
dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a
presión reducida para dar el ácido 11.05 (0,621 g) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
4
Se añadió el reactivo BOP (3,65 g; Sigma)
seguido de trietilamina (3,45 ml) a una solución de diclorometano
(20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2,00 g) y alil amina (0,616 ml)
a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc al 10% y HCl
ac.. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac.
sat., agua y se secó (sulfato de magnesio). El producto de reacción
en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para
proporcionar la amida deseada 11.01 (1,73 g) en forma de un aceite
viscoso de color amarillo.
Etapa
1
El compuesto 12.01 se convirtió en el material
necesario 12.02 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.11, Etapas 3-8.
Etapa
2
El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.11, Etapas 9, 10.
Etapa
3
El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12. Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de
1-nitrobutano, 13.02 (16,5 g, 0,16 mol) y ácido
glioxílico en H_{2}O (28,1 g, 0,305 mol) y MeOH (122 ml) a
0ºC-5ºC se le añadió gota a gota trietilamina (93
ml, 0,667 mol) durante 2 h. La solución se calentó a temperatura
ambiente, se agitó durante una noche y se concentró a sequedad para
dar un aceite. Después, el aceite se disolvió en H_{2}O y se
acidificó a pH =1 con HCl al 10% seguido de la extracción con
EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para
dar el producto 13.03 (28,1 g, rendimiento 99%).
\newpage
Etapa
2
A una solución agitada del compuesto 13.03 (240
g, 1,35 mol) en ácido acético (1,25 l) se le añadió Pd al 10%/C (37
g). La solución resultante se hidrogenó a 406,79 kPa (59 psi)
durante 3 h y después a 413,69 KPa (60 psi) durante una noche.
Después, el ácido se evaporó y se destilo azeotrópicamente 3 veces
con tolueno, después se trituró con MeOH y éter. Después, la
solución se filtró y se destiló azeotrópicamente dos veces con
tolueno para producir 13.04 en forma de un sólido de color
blanquecino (131 g, 0,891 mol, 66%).
Etapa
3
A una solución agitada del aminoácido 13.04 (2,0
g, 13,6 mmol) en dioxano (10 ml) y H_{2}O (5 ml) a 0ºC, se le
añadió una solución 1 N de NaOH (4,3 ml, 14,0 mmol). La solución
resultante se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de
dicarbonato de di-t-butilo (0,110 g, 14,0
mmol) y se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después, la solución se
calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos, se
mantuvo en el frigorífico durante una noche y se concentró a
sequedad para dar un material en bruto. A la solución de este
material en bruto en EtOAc (100 ml) y hielo, se añadió KHSO_{4}
(3,36 g) y H_{2}O (32 ml) y se agitó durante 4-6
minutos. Después, la capa orgánica se separó, la capa acuosa se
extrajo dos veces con EtOAc, la capa orgánica combinada se mezcló
con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a sequedad para dar el producto 13.05 en forma de una
goma transparente (3,0 g, rendimiento 89%).
Etapa
4
El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio
requerido 13.01 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto 14.02 se convirtió en el material
requerido 14.03 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14.03 se convirtió en el intermedio
requerido 14.01 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58,5
mmol) en éter dietílico (25 ml) a 0ºC se le añadió lentamente una
solución de
4-yodo-1,1,1-trifluorobutano,
15.02 (10 g, 42,0 mmol) en éter dietílico (25 ml) a través de un
embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla resultante se agitó
vigorosamente a 0ºC y se calentó a ta. Después de 50 h, el material
sólido se retiró por filtración a través de un lecho corto de
celite. La solución de éter dietílico resultante se concentró al
vacío para dar 15.03 en forma de un aceite incoloro, que se usó sin
purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15.03 se convirtió en el material
requerido 15.04 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15.04 se convirtió en el intermedio
requerido 15.01 usando básicamente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K.,
Synthesis, 1996, 1419) se procesa como se ha descrito
anteriormente (preparación de Intermedio 10.12) para dar el
intermedio esperado 16.01.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El amino éster 20.01 se preparó siguiendo el
método de R. Zhang y J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64,
330), con la excepción de que el grupo Boc se escindió mediante la
reacción del aminoácido Boc-protegido con HCl
metanólico.
(Note: En una variación de la síntesis indicada,
el iluro de sulfonio se reemplazó por el correspondiente iluro de
fósforo).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del aminoácido
Boc-Chg-OH disponible en el mercado,
20.02 (Senn chemicals, 6,64 g, 24,1 mmol) y clorhidrato de amina
20.01 (4,5 g, 22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se trató
con reactivo BOP y se agitó a ta durante 15 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío, después se diluyó con HCl ac. 1 M y
se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NaHCO_{3} saturado (200 ml), se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron, se concentraron al vacío y se sometieron a
cromatografía (SiO_{2}, 3:7 de EtOAc/Hex) para obtener 20.03 (6,0
g) en forma de un sólido incoloro.
\newpage
Etapa
2
Una solución del éster metílico 20.03 (4,0 g,
9,79 mmol) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O
(401 mg, 9,79 mmol) y se agito a ta durante 3 h. La mezcla de
reacción se acidificó con HCl ac. y se concentró al vacío para
obtener el intermedio requerido, ácido libre 20.04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Boc-terc-Leu 20.05
(Fluka, 5,0 g 21,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco/DMF (50 ml, 1:1)
se enfrió a 0ºC y se trató con la sal de amina 2.0.01 (5,3 g, 25,7
mmol), NMM (6,5 g, 64,8 mmol) y reactivo BOP (11,6 g, 25,7 mmol).
La reacción se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con HCl ac. (1 M)
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con HCl (ac. 1 M), NaHCO_{3} saturado y salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron al vacío y se
purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 1:5 de acetona/hexano)
para producir 20.06 en forma de un sólido incoloro.
Etapa
2
Una solución de éster metílico 20.06 (4,0 g,
10,46 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano y se agitó a ta
durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para
obtener la sal clorhidrato de amina, 20.07 que se usó sin
purificación.
Etapa
1
A una solución 1.17 a -20ºC (10,4 g, 28 mmol) en
DCM (300 ml) se le añadieron HATU (1,05 equiv, 29,4 mmol, 11,2 g),
sal de amina, Intermedio 12.03 (1,0 equiv, 28 mmol, 5,48 g). Después
de 10 min a -20ºC, se añadió DIPEA (3,6 equiv, 100 mmol, 17,4 ml).
La reacción se agitó a esta temperatura durante 16 h. Después de 16
h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con
NaHCO_{3}, ácido cítrico (10% p/p) y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
producir 14 g del intermedio requerido 20.08.
Etapa
2
La hidroxiamida 20.08 se oxidó para dar la
cetoamida 20.09 deseada de la manera descrita para el Ejemplo 198
(Etapa 8). LC-MS = 507 (M+H)^{+}.
Etapa
3
La desprotección de la funcionalidad
t-Boc de 20.09 para dar el material requerido 20.10
se realizó como se ha descrito para la transformación de 20.06 en
20.07.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de la
N-Boc-3,4-deshidroprolina
21.02 (5,0 g, 23,5 mmol), bicarbonato de di-terc-butilo (7,5
g, 34,4 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,40 g, 3,33
mmol) en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió
trietilamina (5,0 ml, 35,6 mmol). La solución resultante se agitó a
esta temperatura durante 18 h antes de que se concentrara al
vacío. El residuo de color pardo oscuro se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al
10-25%/hexano para dar el producto 21.03 en forma de
un aceite de color amarillo pálido (5,29 g, 84%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del derivado de
deshidroprolina 21.03 (10,1 g, 37,4 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (1,60 g, 7,02 mmol) en cloroformo (120 ml) a
temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico acuoso al 50%
(120 g). Después de agitarse vigorosamente a esta temperatura
durante 24 h, la mezcla de color oscuro se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y éter dietílico (600 ml). Después de que
las capas se separaran, la solución acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O (1:2, 3 x 600 ml). La solución orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al
5-20%/hexano para proporcionar 9,34 g (71%) de 21.04
en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de 21.04 (9,34 g, 26,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y CF_{3}CO_{2}H (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4,5 h antes de concentrarse al vacío
para dar un residuo de color pardo, 21.05 que se usó en la Etapa 4
sin purificación adicional.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml)
a una solución del residuo 21.05 de la Etapa 3 en metanol (70 ml) y
la mezcla resultante se calentó a 65ºC en un baño de aceite. Después
de 18 h, la mezcla se concentró al vacío para dar un aceite de
color pardo 21.01, que se usó posteriormente sin purificación.
\newpage
Etapa
1
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
potásica (158 ml de una solución 0,5 M en tolueno; 79 mmol) a una
suspensión agitada de bromuro de ciclopropiltrifenilfosfonio (33,12
g; 86,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) y la mezcla de
color naranja resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante un periodo de 1 h, antes de la adición
del aldehído 22.02 (9,68 g; 42,2 mmol) en THF (8 ml). Después, la
reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
un periodo de 2 h. Después de un periodo de refrigeración, se
añadieron metanol, éter dietílico y sal de Rochelle. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a
presión reducida. El producto de reacción en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de
EtOAc-hexano (1:99) a EtOAc-hexano
(5:95) para proporcionar el alqueno 22.03 (8,47 g) en forma de un
aceite de color amarillo.
Etapa
2
Una solución de HCl 1 M en MeOH/MeOAc se preparó
añadiendo gota a gota 14,2 ml de cloruro de acetilo en metanol frío
y diluyendo la solución resultante para dar 200 ml a temperatura
ambiente.
El carbamato 22.03 (9,49 g; 37,5 mmol) se
disolvió en metanol (12 ml) y se añadió a HCl 1 M en MeOH/MeOAc
(150 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla
resultante se mantuvo a esta temperatura durante 1 h, después el
baño de hielo se retiró y la agitación continuó durante una noche a
temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida
para producir un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente
etapa sin purificación.
El aceite de color amarillo se disolvió en una
mezcla de THF (30 ml) y MeOH (20 ml) y se trató con trietilamina
(15 ml; 108 mmol) hasta que la solución tuvo un pH =
9-10. Después de que se colocara en un baño de
hielo, la mezcla se trató con
N-Boc-Gly-OSu (11,22
g; 41 mmol). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se retiraron a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando metanol (1-3%) en
diclorometano proporcionando la amida deseada 22.04 (9,09 g).
Etapa
3
El alcohol 22.04 (9,09 g; 33,6 mmol) se disolvió
en acetona (118,5 ml), se trató con
2,2-dimetoxipropano (37,4 ml; 304 mmol) y
BF_{3}:Et_{2}O (0,32 ml; 2,6 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 5,5 h. La
solución de reacción se trató con unas gotas de trietilamina y los
volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al
5-25% en hexanos para proporcionar el
N,O-acetal 22.05 (8,85 g).
Etapa
4
El carbamato 22.05 (8,81 g; 28,4 mmol) se
disolvió en acetonitrilo (45 ml) y la solución se enfrió a -40ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió piridina (6,9 ml; 85,3 mmol)
seguido de tetrafluoroborato de nitrosio (6,63 g; 56,8 mmol) y la
mezcla de reacción resultante se mantuvo por debajo de 0ºC hasta que
el análisis por TLC indicó que no quedaba material de partida
(aprox. 2,25 h). Se añadió pirrolidina (20 ml; 240 mmol), se retiró
el baño de refrigeración, la agitación continuó a temperatura
ambiente durante 1 h y después los volátiles se retiraron a presión
reducida. El residuo se pasó rápidamente a través de un lecho corto
de gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo.
El aceite de color amarillo se disolvió en
benceno anhidro (220 ml) y se añadió acetato de paladio (0,317 g;
1,41 mmol) antes de calentar la mezcla resultante a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 1,5 h. Después de un
periodo de refrigeración, los volátiles se retiraron a presión
reducida y el residuo de color oscuro se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando EtOAc-hexano
(1:4) para proporcionar i) la trans- pirrolidinona 22.06
(1,94 g) seguida de ii) la cis-pirrolidinona 22.07 (1,97
g).
Etapa
5
Se añadió HCl 1 M en MeOAc/MeOH recién preparado
((10 ml); como se ha descrito anteriormente) al
N,O-acetal 22.06 y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
MeOH al 0-4% en diclorometano como eluyente para
proporcionar al alcohol deseado 22.08 (1,42 g), un aceite de color
amarillo.
Etapa
6
A una solución de la lactama 22.08 (1,29 g; 8,44
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml) se le añadió hidruro de
litio y aluminio (2,40 g; 63,2 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 8 h. Después de un periodo de
refrigeración, se añadió agua seguido de NaOH ac. al 15%, la mezcla
resultante se filtró a través de celite y el sólido se lavó
vigorosamente con THF y MeOH. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se
secó y se concentró a presión reducida para proporcionar la
pirrolidina, que se usó sin purificación.
Se añadió base de Hunig (4,5 ml; 25,8 mmol) a
una mezcla de
N-Boc-L-terc-Leu-OH
(1,76 g; 7,6 mmol). La pirrolidina en bruto y HATU (2,89 g; 7,6
mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) a -60ºC, en una atmósfera de
nitrógeno. Se dejó que la reacción resultante alcanzara lentamente
la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió EtOAc y la
solución de color amarillo se lavó con HCl dil. ac., bicarbonato
sódico ac. sat., agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:hexanos
(1:3) para dar la amida 22.09 deseada (2,00 g).
Etapa
7
El alcohol 22.09 (2,00 g; 5,67 mmol) se disolvió
en acetona (116 ml) y se enfrió en un baño de hielo durante 10 min.
Después, esta solución se añadió a un reactivo de Jones enfriado
(14,2 ml; aprox. 2 mmol/ml), la mezcla resultante se agitó a 5ºC
durante 0,5 h y el baño de refrigeración se retiró. La reacción se
agitó durante 2 h más a temp. ambiente, antes de que se añadiera a
sulfato sódico (28,54 g), celite (15 g) en EtOAc (100 ml). Después
de 1 min se añadió isopropanol (15 ml), después se agitó durante 10
min más y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida,
proporcionando un aceite de color pardo que se disolvió en EtOAc.
Esta solución se lavó con agua, ácido nítrico ac. al 3% y salmuera,
se secó y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico 22.01
deseado (1,64 g) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A la mezcla del éster 23.02 (6,0 g) y tamiz
molecular (5,2 g) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se le
añadió pirrolidina (5,7 ml, 66,36 mmol). La suspensión de color
pardo resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
N_{2} durante 24 h, se filtró y se lavó con CH_{3}CN anhidro. El
filtrado combinado se concentró para producir el producto deseado
23.03.
Etapa
2
A una solución del producto 23.03 de la etapa
anterior en CH_{3}CN (35 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}
anhidro, cloruro de metalilo (2,77 g, 30,5 mmol) y NaI (1,07 g, 6,7
mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de N_{2} durante 24 h. Se añadieron 50 ml de agua
enfriada con hielo seguido de una solución de KHSO_{4} 2 N hasta
que el pH fue 1. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se agitó
durante 0,75 h. La capa orgánica combinada se recogió y se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para producir el
producto deseado, 23.04.
\newpage
Etapa
3
El producto 23.04 de la etapa anterior (2,7 g,
8,16 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) y se trató con LiOH 1 N
recién preparado (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 20 h. La
mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La
fase acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 1,65
usando HCl 1 N. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml).
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el ácido deseado, 23.05 (3,40
g).
Etapa
4
A una suspensión de
NaBH(OAC)_{3} (3,93 g, 18,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (55 ml) se le añadió una solución del producto
23.05 de la etapa anterior en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) y
ácido acético (2 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. A la suspensión se le añadió agua enfriada con hielo
(100 ml) y se agitó durante 1/2 h. La capa orgánica se separó, se
filtró, se secó y se evaporó para producir el producto deseado,
23.06.
Etapa
5
Una solución del producto 23.06 de la etapa
anterior (1,9 g) en MeOH (40 ml) se trató con exceso de solución
de CH_{2}N_{2}/Et_{2}O y se agitó durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró a sequedad para producir un resto en
bruto. El resto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano para producir 1,07 g del
producto deseado puro, 23.07.
Etapa
6
Una solución del producto 23.07 de la etapa
anterior (1,36 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) se trató con
BF_{3}\cdotMe_{2}O (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h y se desactivó con NaHCO_{3}
saturado (30 ml) y se agitó durante 1/2 h. La capa orgánica se
separó y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar residuo en bruto. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente de EtOAc/hexano para producir 0,88 g del compuesto
deseado, 23.08.
Etapa
7
A una solución del producto 23.08 (0,92 g) de la
etapa anterior en MeOH (30 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,16 g) a
temperatura ambiente y se hidrogenó a temperatura ambiente a una
presión de 1 atm. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se
concentró a sequedad para producir el compuesto deseado, 23.01.
Etapa
1
A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 ml)
se le añadió HCl conc. (3-4 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter
dietílico (250 ml) y se lavó con una solución fría saturada de
bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el éster metílico
50.03 (12,98 g) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
2
El éster metílico 50.03 de la etapa anterior se
disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (solución 1,0 M
en cloruro de metileno, 200 ml) durante un periodo de 2 h. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 h.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota MeOH
(5-8 ml). Se añadió lentamente con agitación una
solución de tartarato potásico acuoso al 10% (200 ml). Se diluyó con
cloruro de metileno (100 ml) y la capa orgánica se separó (junto
con algún precipitado de color blanco). La capa orgánica se lavó con
HCl 1 N (250 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para proporcionar el alcohol 50.04 (11,00 g) en forma
de un aceite transparente.
Etapa
3
El alcohol 50.04 de la etapa anterior se
disolvió en cloruro de metileno (400 ml) y se enfrió a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones PCC (22,2 g) y la
mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico
(500 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite. El
filtrado se concentró y el residuo se recogió en éter dietílico (500
ml). Éste se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice y el
filtrado se concentró para proporcionar el aldehído 50.05 que se
llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
4
El aldehído 50.05 de la etapa anterior se
convirtió en el material deseado 50.01 usando básicamente el método
de Chakraborty et al., (Tetrahedron, 1995, 51 (33),
9179-90).
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Ejemplo
108
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Etapas 1 y
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió gota a gota KHMDS (200 ml de una
solución 0,5 M en tolueno) a una solución agitada de
ciclohexanocarboxilato de metilo (11,1 g; 78 mmol) en THF anhidro
(200 ml), a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Cuando la adición
se completó, la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 0,5 h
más antes de la adición de bencil clorometil éter (18,6 ml; 134
mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante
una noche y se añadió agua (100 ml). El tratamiento acuoso
proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando EtOAc; hexanos (1:10) como eluyente para
dar intermedio de éter impuro deseado (14,98 g) en forma de un
aceite incoloro.
Etapa
2
Una suspensión de color negro de Pd al 10%/C
(0,5 g) y el éter en bruto que se ha mencionado anteriormente (4,1
g) en MeOH (80 ml) se expusieron a una atmósfera de nitrógeno
(globo) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
filtró a través de un lecho corto de celite y el sólido se lavó
vigorosamente con metanol. El filtrado combinado se concentró a
presión reducida y el producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc; hexanos
(1:5) para dar para dar el alcohol primario (108A; 0,62 g), un
aceite incoloro.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,31 ml)
seguido de trietilamina (0,75 ml) a una solución agitada del
alcohol primario (108A; 0,62 g) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5 h. La
mezcla de reacción se extrajo en EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 M
HCl, NaHCO_{3} ac. sat. y agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo (mesilato 108B; 0,74 g), se obtuvo en forma
de un aceite de color amarillo, que se usó en etapas posteriores sin
purificación.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metanotiolato sódico (0,236 g; 2
equiv.) a una solución de DMF (2 ml) del mesilato (108B; 0,42 g) y
la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 h. El tratamiento acuoso y la
purificación del producto de reacción en bruto por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc; hexanos (1:20) dio el
sulfuro (108C; 0,089 g).
Etapas 5 y
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvió hidróxido potásico (0,25 g) en una
mezcla de agua (1 ml) y etanol (5 ml), se añadió al éster metílico
(108C; 0,089 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante un fin de semana (aproximadamente.
72 h). Después de un periodo de refrigeración, la reacción se
repartió entre EtOAc y HCl ac. diluido. La fase orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el
intermedio de ácido carboxílico en bruto, que se usó sin
purificación.
Etapa
6
Se añadieron trietilamina (61 \mul) seguido de
DPPA (95 \mul) a una solución de tolueno del ácido carboxílico de
la etapa anterior y la reacción se calentó a 100ºC durante una
noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de
reacción se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico ac. sat. La
fase orgánica se separó, se secó y se concentró para producir el
isocianato (108D; 50 mg), que se usó sin purificación.
\newpage
Etapas 7 y
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se añadió isocianato (108D; 50 mg) en
diclorometano (1 ml) a una mezcla de la sal clorhidrato (108E;
preparado a partir de 20.08 de la manera descrita para la
transformación de 20.06 a 20.07; 100 mg) y trietilamina (111 \mul)
en diclorometano (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó,
se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua, se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró para producir un residuo que se usó en la
etapa 8 sin purificación.
Etapa
8
El residuo de la etapa que se ha mencionado
anteriormente se disolvió en una mezcla de tolueno (3 ml), se
añadieron dimetilsulfóxido (3 ml) y EDCl (647 mg) seguido de ácido
dicloroacético (140 \mul) y la mezcla de reacción resultante se
agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 4 h. La mezcla de
reacción se repartió entre EtOAc y sulfito sódico ac. al 5%. La
fase orgánica se separó, se lavó con HCl ac. al 10%, bicarbonato
sódico ac. sat. y agua, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró
para producir un residuo que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando acetona:hexanos (40:60) como
eluyente para proporcionar cetoamida deseada (108; 11,5 mg). MS:
MH+, 592,1.
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió oxona (5,68 g) en agua (5 ml) y se
añadió ácido carboxílico 185A (1,25 g) en metanol (5 ml) mientras
se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se
retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre cloruro
de metileno y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con
cloruro de metileno (x 2). Las fases orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron para producir la sulfona (185B; 1,10 g) en
forma de un sólido de color blanco, que se usó en procedimientos
posteriores sin purificación.
Etapas 2 y
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió el carbamato de bencilo (11.01; 0,16
g) en TFA (7 ml) y se añadió sulfuro de dimetilo (1,78 ml) y la
mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante
un periodo de 3 h, antes de retirar los volátiles a presión
reducida. Esto dio un residuo que se usó en la etapa 3
siguiente.
Etapa
3
Se añadió trietilamina (111 \mul) a una mezcla
del residuo de la etapa 2, el ácido carboxílico (1.17; 0,180 g) y
reactivo BOP (0,236 g) en diclorometano (5 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl ac. al 10%. La
fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y
agua, se secó (sulfato de magnesio) y los volátiles se retiraron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (70:30) como
eluyente para dar la hidroxiamida deseada (185D; 0,165 g) en forma
de un sólido de color blanco.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el peryodinano (0,236 g) a una
solución agitada del alcohol (185D; 0,152 g) en diclorometano (5 ml)
y la suspensión de color blanco resultante se agitó durante un
periodo de 2 h antes de que se añadiera a una mezcla de EtOAc y
sulfito sódico ac. al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó con
bicarbonato sódico ac. sat. y agua, se secó y los volátiles se
retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos
(40:60) como eluyente para dar la cetoamida deseada (185E; 0,147 g)
en forma de un sólido de color blanco. MS: MH+, 545,5.
Etapa
5
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Se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M; 5
ml; Aldrich) al carbamato (185E; 0,14 g) y se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. Los volátiles se
retiraron a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato
(185F; 0,126 g: contiene una pequeña cantidad de dioxano).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 6 y
7
Etapa
6
Se añadió DPPA (19 \mul) a una mezcla del
ácido carboxílico (185B; 20 mg) y trietilamina (13 \mul) en
tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante un periodo de 1 h. Después de un periodo de
refrigeración, la reacción se repartió entre EtOAc bicarbonato
sódico ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó y los volátiles
se retiraron a presión reducida. Se proporcionó el intermedio de
isocianato en bruto que se usó en la etapa 7 a continuación sin
purificación.
Etapa
7
El producto de la etapa 6 se disolvió en
diclorometano (1 ml) y se añadió a una mezcla de sal clorhidrato
(185F; 20 mg) y trietilamina (60 \mul) en diclorometano (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un
periodo de 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc HCl ac. al 10%.
La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat.
y agua, se secó y los volátiles se retiraron a presión reducida. El
residuo resultante se purificó por cromatografía de placa sobre gel
de sílice usando EtOAc:Hexanos (1:1) como eluyente para
proporcionar la cetoamida (185; 16,3 mg) en forma de un sólido de
color blanco. MS: MH+, 662,5.
El uso del sulfuro 122 (preparado de una manera
similar a 108 usando el éster metílico 210A en lugar de 108C; 20
mg), oxona (27 mg; 1,5 equiv.), agua (1 ml), metanol (1 ml) y el
procedimiento que se ha expuesto anteriormente (185A a 185B)
proporcionó un producto de reacción en bruto que se purificó por
cromatografía de placa sobre gel de sílice usando EtOAc como
eluyente. Proporcionó la sulfona (210; MH+= 704,4; 5,6 mg) en forma
de un sólido de color blanco seguido de una mezcla de sulfóxidos
(132; MH+ = 688,5; 6,3 mg) y también un sólido de color blanco.
Etapas 1 y
2
Etapa
1
Usando ciclohexanocarboxilato de metilo (5,55
g), KHMDS (100 ml de una solución 0,5 M en tolueno), THF anhidro
(100 ml), bencil 2-bromoetil éter (10,09 g) y el
procedimiento que se ha expuesto anteriormente (Ejemplo 108, Etapa
1), se obtuvo el intermedio de éter bencílico deseado (6,83 g)
después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc:Hexanos; 15:85).
Etapa
2
Usando el éter bencílico que se ha mencionado
anteriormente (5,00 g), Pd al 10%/C (1,00 g), metanol (20 ml) y el
procedimiento que se ha expuesto anteriormente (Ejemplo 108; Etapa
2) se obtuvo la lactona (113B; 0,87 g) seguido de alcohol (113A;
2,01 g) después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc; Hexanos; 1:10).
Etapa
3
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Etapa
3
Se añadió tiofenóxido sódico (0,68 g) a una
solución de la lactona (113B; 0,84 g) en etanol (15 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno
durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, el
tratamiento acuoso y la purificación del producto de reacción en
bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc-Hexanos; 30:70) dio el ácido carboxílico
(113C; 0,32 g), en forma de un sólido de color amarillo.
Usando la química que se ha descrito previamente
para la conversión de 108C en 108, 113C se convirtió en 113 de una
manera similar. MS, MH+, 668,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
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Etapa
1
Usando el alcohol (113A; 1,00 g), cloruro de
metano sulfonilo (1,12 g), trietilamina (0,82 g), cloruro de
metileno (10 ml) y el procedimiento que se ha expuesto previamente
(108A a 108B), se obtuvo el intermedio de mesilato deseado y se usó
en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa
2
Usando el mesilato que se ha mencionado
anteriormente, metanotiolato sódico (0,75 g), etanol (10 ml) y el
procedimiento que se ha expuesto previamente (108B a 108C) a
temperatura ambiente, se obtuvo el sulfuro deseado (116A; 0,78 g)
después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc-Hexanos; 1:10). Usando los procedimientos
que se han expuesto previamente (108C a 108D) y (108D a 108), se
transformó el intermedio 116A en 116. MS; MH+, 606,1.
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Etapas 1 y
2''
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Etapa
1
Se disolvió 3-benciloxianilina
(5,00 g; Aldrich) en una mezcla de HCl conc. (10 ml) y se añadió
hielo (10,00 g). Se añadió nitrito sódico (1,85 g) en agua (10 ml)
mientras se enfriaba en un baño de hielo. Cuando se completó la
adición, se añadió O-etilxantato potásico, se agitó
a esta temperatura hasta que cesó el desprendimiento de gas
nitrógeno y después se calentó a 40-45ºC durante un
periodo de 1,5 h. Después de un periodo de refrigeración, el
tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (EtOAc al 2-5% en hexanos) para
dar el intermedio de xantato (3,60 g).
Etapa
2
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (6,4 ml de una solución 1 M en THF) a una solución agitada
del xantato que se ha mencionado anteriormente (1,49 g) en THF (10
ml) y se agitó a T.A. durante un periodo de 0,5 h. La reacción se
interrumpió con exceso de acetona y se repartió entre EtOAc HCl ac.
1 M. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El
producto de reacción en bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (EtOAc al 1-2% en
hexanos) para dar el tiofenol (198A; 0,84 g), un sólido de color
blanco.
Etapa
3
El mercaptano (198B; 0,72 g) se añadió a una
suspensión de NaH (0,08 g de una dispersión al 60% en aceite
mineral) en DMF anhidra, mientras se enfriaba en un baño de hielo en
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1
h, se añadió el mesilato (108B; 0,417 g) y la reacción se dejó
calentar a T.A. durante una noche. El tratamiento acuoso y la
purificación del producto de reacción en bruto por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (EtOAc al 3% en hexanos) dio el sulfuro
(198C; 0,313 g).
Etapas
4-6
Usando el sulfuro (198C) generado en la etapa
anterior, se produce el isocianato (198D) que usa los procedimientos
que se han expuesto en (108C a 108D) y (185A a 185D). El isocianato
(198D) se usa en procedimientos posteriores sin purificación.
Etapa
7
Se añadió el isocianato (198D; 0,139 g) en una
cantidad mínima de diclorometano (aprox. 1 ml) a una mezcla de la
sal clorhidrato (108E; 0,080 g) y trietilamina (0,126 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un
periodo de 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato
sódico ac. sat. y agua, se secó y se concentró. El producto de
reacción en bruto (198E) se usó en bruto en la siguiente etapa.
Etapa
8
El producto en bruto de la etapa anterior (198E)
se disolvió en DMSO (3 ml) y tolueno (3 ml), se añadió EDCl (0,346
g) seguido de ácido dicloroacético (0,074 ml) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 4 horas. La
reacción se repartió entre EtOAc y sulfito sódico ac. al 5%. La fase
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua,
se secó y se concentró. El producto de reacción en bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetona:hexano (30:70) como eluyente para dar la cetoamida (198;
MH+ = 792,2; 55 mg).
Se añadieron Pd-C al 10% (25 mg)
seguido de ácido fórmico (0,125 ml) a una solución del éter
bencílico (198; 50 mg) en etanol (4 ml) y la suspensión de color
negro resultante se calentó a reflujo durante un periodo de 1 hora.
Después de un periodo de refrigeración, la reacción se filtró a
través de un lecho corto de celite y el sólido se lavó con metanol.
El filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar para
dar el fenol deseado (199; MH+= 702,2; 23 mg).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió dimetilformamida (20 ml; anhidra;
Aldrich) a hidruro sódico (0,56 g; Aldrich) y a la suspensión se le
añadió mercaptano de terc-butilo mientras se enfriaba en un
baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Una vez que la adición
se completó, se añadió el mesilato (108B; preparado como
anteriormente a partir de 2,00 g de alcohol; 108A) y la mezcla
resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La
reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}) y se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc-Hexanos
(2:98) para proporcionar el sulfuro de éster metílico (210A; 1,75
g).
A la fase acuosa se le añadió EtOAc y se añadió
HCl ac. al 10% hasta que la capa acuosa tuvo un pH = 1. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró a
presión reducida para dar el sulfuro-ácido carboxílico (210B; 0,747
g) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
2
Al sulfuro (210B; 2,287 g) en metanol (75 ml) se
le añadió una solución de oxona (18,00 g; Aldrich) y la suspensión
de color blanco resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido
de color blanco se repartió EtOAc y agua. La fase orgánica se
separó, se secó y se concentró para proporcionar la sulfona (210C;
2,52 g; contenía algo de disolvente).
Etapa
3
Se añadió trietilamina (0,173 ml) seguido de
DPPA (0,268 ml) a una solución del ácido carboxílico (210E; 0,325 g)
en tolueno (3 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110ºC (baño de
aceite) durante un periodo de 1 hora. Después de la refrigeración,
la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico
ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El
residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió a una mezcla
de la sal clorhidrato (185F; 0,300 g) y trietilamina (0,044 ml) en
diclorometano (3 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se repartió
entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó
con bicarbonato sódico ac. saturado y agua, se secó y se concentró
para producir un producto en bruto que se usó en la siguiente etapa
sin purificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo de la etapa anterior (210D) se
disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió peryodinano de
Dess-Martin (0,527 g) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se
repartió entre EtOAc y sulfito sódico ac. al 5%. La fase orgánica
se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua, se secó
y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-Hexanos (70:30) en forma de un eluyente para
dar la cetoamida deseada (210; 0,310 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se formó el isocianato en bruto usando el ácido
carboxílico (210C; 2,52 g), DPPA (2,07 ml), trietilamina (1,34 ml)
en tolueno (10 ml) y el procedimiento expuesto anteriormente.
Etapa
2
El intermedio de isocianato se disolvió en
diclorometano (2 ml) y se añadió a una mezcla de la sal clorhidrato
284A (preparada a partir de 20.04 usando la transformación descrita
para 20.06 a 20.07; 1,66 g) y trietilamina (3,4 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento
acuoso y la purificación del residuo sobre gel de sílice usando
EtOAc-Hexanos (3:97) proporcionó la urea deseada
(284B).
Etapa
3
El éster metílico (284B) se disolvió en una
mezcla de dioxano (90 ml) y agua (30 ml), se añadió hidróxido de
litio:monohidrato (0,402 g; 2 equiv.) y la reacción se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica
se separó, se secó y se concentró para producir el ácido
carboxílico (284C; 2,65 g).
Etapa
4
Se añadió reactivo BOP (2,54 g) seguido de
trietilamina (2,4 ml) a una solución del ácido carboxílico (284C;
2,65 g) y la sal clorhidrato (12.03; 0,933 g) en diclorometano (20
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica
se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat y agua, se secó y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando MeOH al 2-10% en
diclorometano como eluyente para dar la amida deseada (284D; 2,92
g).
Etapa
5
A una solución de la carboxamida (284D; 2,92 g)
en metanol (30 ml) se le añadió DMF-DMA (1,12 ml) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas hasta que el
análisis por TLC indicó que no quedaba material de partida. Después
de un periodo de refrigeración, la reacción se repartió entre éter
dietílico y HCl ac. 1 N. La fase orgánica se separó, se secó y se
concentró. La cromatografía en columna sobre gel de sílice del
residuo dio el éster metílico (284E), que se trató como se muestra
en la Etapa 6, a continuación.
Etapa
6
El éster metílico (284E) se disolvió en una
mezcla de dioxano (30 ml) y agua (10 ml), se añadió hidróxido de
litio:monohidrato (0,354 g) y la mezcla resultante se agitó durante
3 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La
fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el
ácido carboxílico (284F; 2,80 g).
Etapas 7 y
8
Etapa
7
Se añadieron alilamina (0,045 ml), reactivo BOP
(0,266 g) y trietilamina (0,25 ml) a una mezcla de una solución del
hidroxi-ácido (284F; 0,348 g) en diclorometano (5 ml) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica
se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat y agua, se secó y
se concentró para proporcionar un residuo, usado sin purificación
en la Etapa 8, a continuación..
Etapa
8
El resto se disolvió en diclorometano (5 ml), se
añadió peryodinano de Dess-Martin (0,424 g) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La reacción se repartió entre EtOAc y sulfito sódico ac. al 5%. La
fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y
agua, se secó y se concentró. El producto de reacción en bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para
producir la cetoamida deseada (284; 0,296 g). MH+, 732,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
331
Etapa
1
Se hicieron reaccionar
N-bencil-4-metilbutanimina
(preparada como se describe en: Synthesis, 1985, 679) y
1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno de la manera
descrita en el Ejemplo 336, excepto a -78ºC, para proporcionar el
compuesto 331A, que se hidrogenolizó de la manera descrita en el
Ejemplo 336, excepto que a una presión de 1 atm. El producto en
bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de EtOAc a 1:1 acetona-EtOAc para
obtener en primer lugar un diasterómero racémico: RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 3,2 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 3H),
2,3-2,1 (m, 2H), 2,1-1,9 (m, 1H),
1,9-1,7 (m, 2H), 1,02 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Una elución más proporcionó el otro
diastereómero racémico: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,2 (m,
1H), 3,2-2,9 (m, 4H), 2,3-2,1 (m,
3H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,78 (sext., 1H), 0,96 (m,
6H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 331B y 331C se hicieron
reaccionar por separado con fosgeno de la manera descrita en el
Ejemplo 336 para proporcionar dos isocianatos diastereoméricos:
el primero, a partir de una amina R_{f}
superior: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,79 (dd, J_{1} =
9,9 Hz, J_{2} = 3,0 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,1-3,0
(m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,2-2,0 (m, 1H),
2,0-1,7 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d,
J = 6,9 Hz, 3H).
el otro, a partir de una amina R_{f} inferior:
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,92 (dd, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 4,8 Hz, 1H), 3,3-2,9 (m, 3H), 2,4 (m, 1H),
2,3 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,03 (t, \Deltav =
6,3, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
336
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
336-1
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de 20 ml de LDA 2 N en
hexano-THF a 60 ml de THF y la solución se enfrió a
-30ºC. Después, se añadieron lentamente 4,80 g de
1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno (Aldrich Chemical
Co.) entre -30ºC y -10ºC y se agitaron a -10ºC durante 10 min más.
A -10ºC, se añadieron a la vez 7,5 g de
N-bencilciclohexilimina (preparada como se describe en:
Synthesis, 1998, 1609). Después de 0,5 h a temperatura ambiente, la
mezcla se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secaron sobre Mg_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc-hexano (3:7) para proporcionar 1,3 g del
compuesto 336A: RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
7,5-7,2 (m,5H), 3,76 (ABc, \Deltav = 230 Hz, J =
12, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),
2,4-1,3 (m, 14H).
Etapa
2
Una solución de 1,3 g del compuesto 336A, 30 ml
de EtOH, 1,2 ml de una solución 4 N de HCl/dioxano y 0,35 g de Pd al
10%-C se hidrogenaron a 3 atm durante 1,5 h. La mezcla se filtró y
el filtrado se evaporó. El residuo se trató con NaOH 2 N y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, el extracto se secó y se evaporó para
dejar 0,51 g del compuesto 336B, que solidificó en reposo: RMN
H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,2-2,9 (m, 3H),
2,4-1,8 (m, 6H), 1,7-1,2 (m,
8H).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,75 g de fosgeno en 30 ml de
tolueno a 0ºC se le añadió lentamente una solución de 0,5 g del
compuesto 336B y 0,80 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
5 h, se concentró hasta 15 ml, se filtró y después se diluyó con
tolueno recién preparado hasta 18 ml para producir una solución
0,12 M del compuesto 336C, que se usó para reacciones
posteriores.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 336C se hizo reaccionar con el
compuesto 20.10 de la manera descrita en el ejemplo de preparación
108 para producir el compuesto 336 en forma de una mezcla de
diastereómeros. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta
8,40 (m), 8,33 (m), 8,00 (d), 7,75 (s), 6,25 (m), 6,10 (s), 6,01
(s), 4,18 (m), 3,92(m), 3,83 (m), 3,78 (m), 3,13 (m), 2,90
(m) 2,47 (m), 2,1-0,8 (m; Me_{A}: 1,01; Me_{B}:
0,82; But: 0,91), 0,40 (m), 0,19 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
336C
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
336-2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
2-clorotetrahidrotiofeno (preparado como se describe
en: Chem. Pharm. Bull., 1986, 34(9), 3644) con ácido
\alpha-litiociclohexanocarboxílico de la manera
descrita en los ejemplos anteriores para proporcionar el compuesto
del éster de sulfuro 336D con un rendimiento del 39%. El compuesto
336D se oxidó con oxone® de la manera descrita en los ejemplos
anteriores para proporcionar el compuesto de la éster sulfona 336E:
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,73 (s, 3H)
3,3-3,0 (m, 2H), 3,0-2,9 (m, 1H),
2,6-2,4 (m, 1H), 2,4-1,3 (m,
13H).
Etapa
2
El compuesto 336E se hidrolizó con LiOH en
agua-dioxano a 100ºC de la manera descrita en los
ejemplos anteriores para proporcionar el compuesto de sulfona del
ácido sulfona carboxílico 336F: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
3,4-3,2 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 1H),
3,1-2,9 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 3H),
2,1-1,8 (m, 3H), 1,8-1,3 (m, 7H). El
compuesto 336F se hizo reaccionar con difenilfosforilazida de la
manera descrita en los ejemplos anteriores para proporcionar el
compuesto 336C en forma de un sólido incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 3,2 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H),
2,45 (d, 1H), 2,4-1,9 (m, 4H),
1,85-1,5 (m, 7H), 1,5-1,2 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster etílico (349A; 10 g;
0,052 mol) en éter dietílico (50 ml) a -78ºC (temp. del baño) se le
añadió KHMDS (0,5 M en tolueno; 156,087 ml; 1,5 equiv.). La solución
resultante se agitó durante 30 minutos y después se añadió el
bencil clorometil éter (11,89 ml; densidad 1,13; 1,65 equiv.). La
mezcla de reacción se agitó de -78ºC a T.A. durante 24 h. La
reacción se detuvo mediante la adición de NH_{4}Cl ac. saturado.
Después se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada
se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a
sequedad al vacío para proporcionar un aceite de color pardo claro
(24,2 g). Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (300 g). La
columna se eluyó con acetato de etilo al 1%-4% en
n-hexano proporcionando, en alguna de las
fracciones, 349B puro (6,54 g).
Una solución del éter bencílico (239B; 2,8316 g;
0,0091 mol) en CHCl_{3} (49,5 ml) se trató con ácido
metanosulfónico (22,65 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante \sim70 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió hielo y se diluyó con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar
un aceite amarillento (2,86 g). Se sometió a cromatografía sobre
SiO_{2} (65 g). La columna se eluyó con acetato de etilo al
15%-25% en n-hexano proporcionando, en alguna de las
fracciones, 349C puro (1,5913 g).
Una solución agitada del alcohol (349C; 1,14 g;
0,0051 mol) en cloruro de metileno (6,4 ml) se enfrió en un baño de
hielo y se trató con Et_{3}N (0,7857 ml; densidad 0,726; 1,1
equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (0,4168 ml; densidad 1,48;
1,05 equiv.). Después de \sim2 h, la mezcla de reacción se diluyó
con cloruro de metileno y se lavó con HCl 6 N seguido de
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar
el mesilato 349D (1,5447 g) en forma de un aceite de color amarillo
claro.
Una suspensión agitada de NaH (0,4114 g;
dispersión al 60% en aceite mineral; 2 equiv.) en DMF seca se trató
con tiol terc-butílico (1,16 ml; densidad 0,8; 2 equiv.) con
refrigeración en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos después de lo cual se añadió el mesilato (349D;
1,5447 g; 1 equiv.) en DMF seca (8 + 2 ml). El baño de hielo se
retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al vacío para
proporcionar 349D en bruto (2,87 g) que se sometió a cromatografía
sobre SiO_{2} (60 g). La columna se eluyó con acetato de etilo al
3% proporcionando, en alguna de las fracciones, 349E puro (1,38 g)
en forma de un aceite incoloro.
Una solución del éster etílico (349E; 1,38 g;
0,00468 mol) en etanol (16 ml) y agua (4,13 ml) se trató con
gránulos de KOH (2,63 g; 10 equiv.). La solución resultante se
calentó a reflujo durante 7 h y después se dejó enfriar a
temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó etanol al vacío y
el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/agua y se acidificó
con HCl 6 N a pH 1. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al vacío
para proporcionar 349F (1,19 g) en forma de un sólido de color
blanquecino, p.f. 93-95ºC.
La oxona (8,24 g; 3 equiv.) disuelta en agua (31
ml) se añadió a una solución agitada del sulfuro (349F; 1,19 g; 1
equiv.) en metanol (31 ml) a 0ºC (temperatura de baño). La reacción
se agitó de 0ºC a T.A. durante el fin de semana. Los disolventes se
evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2}/agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa
se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad al
vacío para proporcionar 349G (1,29 g) en forma de un sólido
cristalino, p.f. 212ºC.
A una solución refrigerada (baño de hielo) del
éster (1.03; 4,56 g; 0,0119 mol) en dioxano (18,23 ml) se le
añadió con agitación LiOH 1,0 N (18,23 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 h. El análisis por TLC indicó que aún quedaba un
poco de material de partida, por lo que se añadieron 2 + 1 ml de
LiOH 1,0 N y se agitó durante una noche. La reacción se completó
según se determinó mediante análisis por TLC. Se añadió HCl 6 N
para acidificar la mezcla de reacción a pH 1 y se añadió acetato de
etilo (150 ml). Después de la agitación, la fase de acetato de
etilo se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo combinada se lavó una vez con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad al vacío para
proporcionar 1.17 en forma de un sólido amorfo (4,7805 g; disolvente
ocluido).
A una solución a -20ºC del ácido 1.17 (0,7079 g;
0,00192 mol) y la sal de amina (12,04; 0,5231 g; 1,16 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió HATU (0,77 g; 1,05 equiv.)
seguido de diisopropiletilamina (0,8913 g; 1,2 ml; 3,59 equiv.). La
mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante \sim16 h. Después, se
diluyó con EtOAc (\sim150 ml) y se lavó sucesivamente con
NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico al 10% y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente al vacío
proporcionó un sólido amorfo que se sometió a cromatografía sobre
SiO_{2} (42 g). La elusión de la columna con EtOAc al 50%-60% en
n-hexano proporcionó, en alguna de las fracciones,
349H puro (0,7835 g).
Una solución de la hidroxiamida 349H (0,7835 g;
0,00142 mol) cloruro de metileno seco (32 ml) se trató con
agitación y se enfrió (baño de hielo) con reactivo
Dess-Martin (1,5134 g; 2,5 equiv.). El baño de hielo
se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3}
saturado (32 ml) para eliminar el exceso de oxidante y la agitación
continuó hasta que la solución turbia se volvió un sistema
transparente de dos fases. Después, la mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (\sim100 ml), la fase orgánica se separó, se
lavó una vez con NaHCO_{3} saturado y agua y después se secó. La
evaporación a sequedad al vacío proporcionó 349I (0,7466 g) en forma
de un sólido amorfo.
El carbamato de terc-butilo 349I (0,7466
g) se trató con HCl 4 M/dioxano (20 ml) y se dejó en un matraz
tapado durante 45 minutos. La mayor parte del dioxano se evaporó al
vacío y el residuo se evaporó con n-hexano dos
veces; el resto restante se trituró con éter dejando 349K (0,6341 g)
en forma de un sólido fluido.
A una solución de tolueno (7,5 ml) del ácido
349G (0,1 g; 0,0003351 mol) se le añadieron Et_{3}N (0,0467 ml;
46,7 \mul; 1 equiv.) seguido de difenilfosforil azida (0,072; 72
\mul; 1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1 h. Después del enfriamiento, se trató con acetato de etilo
(\sim50 ml), la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y
se concentró al vacío para proporcionar 349J (0,1 g).
A una suspensión agitada del clorhidrato de
amina 349K (0,1 g; 0,000207 mol) en cloruro de metileno (5 ml) se
le añadió diisopropiletilamina (0,135 g; 5 equiv.). Después de 1
minuto se añadió el isocianato 349J (0,1 g; 0,0003385 mol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Después, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y NaHCO_{3}
saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente se evaporó a
sequedad al vacío para proporcionar un sólido amorfo. Se sometió a
TLC preparativa sobre placas de gel de sílice usando acetona al 40%
en n-hexano como eluyente. La banda positiva de uv
se extrajo con acetona al 60% en cloruro de metileno para
proporcionar 349 (0,122 g) en forma de un sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada del clorhidrato de
amina 20.10 (0,0966 g; 0,000223 mol) en cloruro de metileno (5 ml)
se le añadió diisopropiletilamina (0,144 g; 5 equiv.). Después de
un minuto se le añadió el isocianato 349H (0,1 g; 0,0003385 mol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Después, se diluyó con EtOAc (\sim100 ml), después se lavó con
HCl 1 N y NaHCO_{3} sat., se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
finalmente se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar un
sólido amorfo de color blanco (0,1731 g). Se sometió a TLC
preparativa sobre gel de sílice usando acetona al 40% en
n-hexano como eluyente. La banda positiva de uv se
extrajo con acetona al 60% en cloruro de metileno para proporcionar
350 (0,0671 g) en forma de un sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se trató 1-propanol con sodio
metálico (361 mg, 15,7 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Después de
la disolución completa del sodio, se añadió benciltiol (2,74 ml,
23,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 0,5 h. Se
añadió
(S)-4-isopropil-oxazolidinona
(Aldrich, 1 g, 7,74 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y
la mezcla en bruto se diluyó con agua fría y se extrajo con éter (3
x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y
se concentraron al vacío para producir la amina 145b. Se convirtió
en la sal clorhidrato con HCl 4 M y se secó a alto vacío para
producir 145b.HCl (1,9 g).
Etapa
2
Una solución de 145b.HCl (1 g, 4,07 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaHCO_{3} sat. (70 ml) a 0ºC se
tratatron con fosgeno (al 15% en tolueno 10 ml) y se agitaron a 0ºC
durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de
decantación y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} frío y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se
concentró y se usó de esta forma en la siguiente etapa.
Se disolvió sal clorhidrato de amina (1.04; 865
mg, 2,7 mmol) en 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/DMF y se enfrió a 0ºC. La
mezcla se trató con (C_{2}H_{5})_{3}N (682 mg, 6,75
mmol) e isocianato preparado como anteriormente (950 mg, 4,07 mmol)
y se agitó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl ac.,
NaHCO_{3} ac. y salmuera. La mezcla de reacción se secó, se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, 1:3 de EtOAc/Hexanos) para producir 145c
(880 mg).
Etapa
3
Una solución de 145c (500 mg, 0,9 mmol) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con MCPBA (70%,
500 mg) a 0ºC y se diluyó con éter y una solución ac. de
Na_{2}S_{2}O_{3}. La capa orgánica se separó y se lavó
exhaustivamente con NaHCO_{3} ac. saturado y salmuera. La mezcla
de reacción se secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró al vacío
y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/Hexano 2:3) para
producir 145d (530 mg). MS (ESI) 550 [(M+1)^{+}, 100], 381
(95), 353 (20).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de 145d en 145 era idéntica al
procedimiento descrito en la conversión de 284B en 284D y de 108D
en 108 MS (ESI) 690 [(M+1)^{+}, 100), 381 (30).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetil benzaldehído acetal (10,0 ml,
67,2 mmol) a una solución enfriada de CBZ-D-alanina (15,0 g,
67,2 mmol) en Et_{2}O (180 ml) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O
(50,6 ml, 403,2 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se
agitó a -20ºC durante 4 días y se inactivó mediante la adición de
NaHCO_{3} saturado enfriado con hielo (350,0 ml). La capa
orgánica se diluyó con Et_{2}O (500 ml), se separó, se lavó con
NaHCO_{3} (solución acuosa al 5%) y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se
recristalizó usando Et_{2}O/hexano para producir 347A (13,6 g,
65%).
\newpage
Etapa
2
Se añadió THF (48,0 ml) a un matraz de secado a
la llama y se enfrió a -35ºC. Se le añadió KHDMS (solución 0,5 M en
PhMe, 42,0 ml, 21 mmol), seguido de la adición gota a gota de una
mezcla de 347A (6,22 g, 20,0 mol) y
3-bromo-2-propeno
(2,02 ml, 20 mmol) manteniendo la temperatura interna entre -30ºC y
-35ºC. La mezcla de reacción se agitó a -35ºC durante 2 h, después
se dejó calentar durante 2,5 h y se inactivó mediante la adición de
NaHCO_{3} saturado enfriado con hielo (400,0 ml). La capa orgánica
se diluyó con Et_{2}O (600 ml), se separó, se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en
bruto se purificó sobre SiO_{2} usando CH_{2}Cl_{2} para
producir 347B (14,2 g, 90%).
Etapa
3
A una solución de 347B (10,7 g, 29,4 mmol) en
MeOH (200 ml) se le añadió LiOH (4 N, 15 ml), se agitó a TA durante
30 min, se diluyó con H_{2}O (500 ml), se extrajo con EtOAc (4 x
400 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2}
usando CH_{2}Cl_{2} para producir 347C (8,65 g, 88%).
Etapa
4
A una solución enfriada con hielo de 347C (8,56
g, 29,4 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió LiBH_{4} (960 mg,
44,1 mmol) y se agitó a TA durante 12 h, se le añadió otra porción
de LiBH_{4} (960 mg) a 5ºC y se agitó a TA durante 4 h, se diluyó
con H_{2}O (100 ml) y MeOH (100 ml), se evaporó a sequedad, se
disolvió en H_{2}O (100 ml), se extrajo con EtOAc (500 ml), se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} usando
EtOAc (1-8%) en CH_{2}Cl_{2} para producir 347D
(4,7 g, 60%).
Etapa
5
\newpage
Se añadió t-BuOK (1 M en THF, 3,85 ml) a
una solución enfriada (-5ºC) de 347D (4,06 g, 1 5,4 mmol) en THF
(20 ml) y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró, se redisolvió en EtOAc (250 ml) y NaOH (2 N,
50 ml). La capa orgánica se diluyó con EtOAc (600 ml), se separó, se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} usando
CH_{2}Cl_{2} al 10% en EtOAc para producir 347E (1,4 g).
Etapa
6
Se disolvió 347E (1,37 g, 8,82 mmol) en EtOH (25
ml) y se le añadió Pd-C (al 10% en peso, 275,0 mg).
La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante 12 h, se filtró, se concentró y se purificó sobre SiO_{2}
usando CH_{2}Cl_{2} al 10% en EtOAc para producir 347F (1,04 g,
75%).
Etapa
7
Se disolvió 347F (2,58 g, 16,4 mmol) en PrOH (40
ml) y se le añadió NaSBu-t (10,2 g, 82 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 136 h, se enfrió, se evaporó y
se disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con H_{2}O y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} usando acetona al 30%
en CH_{2}Cl_{2} para producir 347G (0,6 g, 19%) y 347F (1,1
g).
Etapa
8
Se añadió NaHCO_{3} saturado a una solución
enfriada con hielo de 347G (0,6 g, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(30 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10
min, se le añadió COCl_{2} (solución 1,85 M en PhMe, 4,51 ml) y
la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a la
mitad del volumen para producir 347H en forma de una solución en
CH_{2}Cl_{2}.
Etapa
9
A una solución enfriada (0ºC) de 347H (685 mg,
3,0 mmol) en DMF (10,0 ml) se le añadió 20.07 (1,05 g, 3,34 mmol)
seguido de DlPEA (1,45 ml, 8,35 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1,2 h, se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con ácido cítrico al 3% y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró se concentró y se purificó sobre SiO_{2}
usando acetona/CH_{2}Cl_{2} (1:9) para producir 347I (1,57
g).
Etapa
10
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) del 347I (1,5 g,
3,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100,0 ml) se le añadió
m-CPBA (2,51 g, 10,02 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente durante 12 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (300,0 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó sobre SiO_{2}
usando acetona/CH_{2}Cl_{2} (1:9) para producir 347J (1,57
g).
Etapa
11
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La conversión de 347J en 347 en el procedimiento
era similar a la descrita en la conversión de 284B en 284D y de
108D en 108 MS (LCMS) calc. 681,94, encontrado (MH+) 683,2.
La Tabla 3 enumera algunos de los compuestos de
la invención y sus intervalos de actividad inhibidora de serina
proteasa del VHC, como se determina por el ensayo descrito a
continuación. La actividad se muestra como intervalos de Ki*
(nanoMolar), en los que: A =<75 nM; B = 75-250
nM; y C = >250 nM.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Compuestos de
Sulfóxido
Compuestos de
Sulfona
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 3A enumera compuestos adicionales
preparados de acuerdo con la presente invención. Los siguientes
procedimientos experimentales describen la preparación de los
compuestos que se muestran en la Tabla 3A que siguen a los
experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
792
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de sulfuro de pentametileno
(10,09 g) en benceno seco (120 ml) se le añadió en porciones
(durante un periodo de 40 min), N-clorosuccinimida
(13,02 g) mientras que se mantenía la temperatura interna por debajo
de 9ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó por debajo de
15ºC durante 45 min. El precipitado se filtró y el sobrenadante se
concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con hexano frío,
se filtró y el sobrenadante se concentró a reducida para
proporcionar el cloruro en forma de un aceite de color amarillo
(11,88 g).
A diisopropilamina (12,5 ml) en THF anhidro (15
ml) se le añadió n-BuLi (53 ml de una solución 1,6
M en hexanos) a -78ºC, en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla
resultante se mantuvo a esta temperatura durante un periodo de 15
min, antes de la adición de ácido metil ciclohexanocarboxílico
(12,47 ml) y la reacción se mantuvo a -78ºC durante 40 min más. A
la mezcla de reacción se le añadió el cloruro en THF anhidro (50 ml)
y el matraz se retiró del baño de refrigeración y se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con
KH_{2}PO_{4} ac. al 5% (100 ml) que contenía HCl ac. conc. (2,7
ml). Los extractos orgánicos se extrajeron en Et_{2}O/EtOAc, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para
producir un residuo que se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando EtOAc al 0-2% en hexanos
como eluyente. Dio el biciclo (792A; 8,12 g) en forma de un aceite
de color amarillo.
Etapa
2
Una solución del sulfuro (792A; 0,780 g) en MeOH
ac. al 50% (8 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió a una suspensión
enfriada (0ºC) de oxona (5,97 g) en MeOH ac. al 50% (8 ml) y la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche
antes de repartirla entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa
se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno y las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc (25-35%) en
hexanos para dar la sulfona (792B; 0,1598 g). La reacción se
repitió usando el sulfuro (792A; 8,12 g), oxona (62,06 g), metanol
(30 ml) y agua (30 ml) para dar la sulfona (792B; 4,73 g).
La mezcla racémica (792B; 0,4925 g) se purificó
adicionalmente mediante HPLC quiral usando una columna preparativa
Chiralpak AS utilizando i-PrOH al 40% en hexanos (45
ml/min; controlada a 218 nm). Dio (792B-enantiómero
A; 0,247 g; tiempo de retención de 37 min.) seguido de
(792B-enantiómero B; 0,249 g; tiempo de retención 63
min).
Etapas 3 y
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
3
A una solución del ácido carboxílico (792C;
0,172 g) y la sal clorhidrato (792D) en diclorometano (5 ml) se le
añadió reactivo BOP (0,246 g) seguido de trietilamina (0,232 ml) y
la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc
y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat. y agua, se secó (MgSO_{4}) y los volátiles
se retiraron a presión reducida para producir un resto que se usó en
la etapa 4 sin purificación.
Etapa
4
Al residuo de la etapa 3 se le añadió HCl 4 M en
dioxano (10 ml) y la solución se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante un periodo de 2 h. Los volátiles se retiraron a
presión reducida para producir la sal clorhidrato (792E), que se
usó son purificación.
Etapas 5 y
6
Etapa
5
Una solución del éster metílico
(792B-enantiómero A; 0,100 g) se disolvió en DMF
anhidra (1 ml), se añadió etanotiolato sódico (0,122 g) y la mezcla
de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante
aprox. 72 h. La reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%.
La fase orgánica se separó, se lavó con agua (x 4), se secó
(MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión reducida.
Etapa
6
El resto de la etapa 5 se disolvió en tolueno
anhidro (2 ml), se añadieron DPPA (0,083 ml) y Et_{3}N (0,054 ml)
y la reacción se calentó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se
repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión
reducida para proporcionar el isocianato
(792F-enantiómero A), que se usó sin
purificación.
Etapas 7 y
8
Etapa
7
A la sal clorhidrato (792E; 0,050 g) en
diclorometano (3 ml) se le añadió trietilamina (0,100 ml) seguido
del isocianato (792F; aprox. 0,040 g) en tolueno (1 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua
y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se retiraron a presión
reducida para producir un resto que se usó sin purificación en la
etapa 8.
Etapa
8
El resto de la etapa 7 se disolvió en
diclorometano (3 ml), se añadió peryodinano de
Dess-Martin (0,100 g) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se repartió entre
EtOAc y tiosulfato sódico ac. al 10%. La fase orgánica se separó,
se lavó con bicarbonato sódico ac. sat., se secó (MgSO_{4}) y los
volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexanos (1:1) como eluyente para dar la
cetoamida (792; 0,0436 g) en forma de un sólido de color
blanco.
Ejemplo
795
Usando los procedimientos descritos para la
preparación de 792, se transformó el
792B-enantiómero B en el isocianato correspondiente
como se ha descrito en las etapas 5 y 6. Adicionalmente, se produjo
795 utilizando 792E, las etapas 7 y 8 y el isocianato obtenido a
partir del 792B-enantiómero B.
Ejemplo
621
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A peripato de metilo (3 g) en metanol (20 ml) se
le añadió PtO_{2} (0,3 g) y la suspensión resultante se puso en
una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. La suspensión
se filtró a través de un lecho corto de celite y el sólido se lavó
vigorosamente con metanol. El filtrado se concentró a presión
reducida para producir el ciclohexano (621 A; 2,93 g), una mezcla
de diastereómeros, en forma de un aceite incoloro.
Etapas 2 y
3
Etapa
2
Los ésteres carboxílicos (621A; 3,75 g) se
disolvieron en éter dietílico anhidro (50 ml) y se enfriaron a
-78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota KHMDS (69
ml de una solución 0,5 M en tolueno), la mezcla resultante se agitó
durante 15 min más, antes de la adición de BOMCl (1,7 equiv.) y el
matraz de reacción se retiró del recipiente refrigerante y se dejó
calentar lentamente a temperatura ambiente. Se añadió agua (aprox.
10 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua,
se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (1:20) como eluyente,
proporcionando el intermedio éter bencílico (3,01 g), un aceite
incoloro.
Etapa
3
Al éter bencílico de la etapa 2 (2 g) se le
añadió metanol (10 ml) seguido de Pd al 10%-C (1 g) y la suspensión
de color negro se puso en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante
una noche. La reacción se filtró a través de un lecho corto de
celite y el sólido se lavó vigorosamente con metanol. El filtrado se
concentró para proporcionar el alcohol deseado (621B; 1,362 g) en
forma de un aceite incoloro.
Etapas 4 y
5
Etapa
4
El alcohol (621B; 0,32 g) se disolvió en
diclorometano (5 ml), se añadieron cloruro de metano sulfonilo
(0,166 ml) seguido de trietilamina (0,37 ml) y la reacción
resultante se agitó durante 0,5 h antes de repartirla entre EtOAc y
HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato
sódico ac. sat y agua, se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se
retiraron a presión reducida para producir un residuo que se usó en
la etapa 5 sin purificación.
Etapa
5
El residuo de la etapa 4 se disolvió en DMF (10
ml), se añadió terc-butil tiolato sódico y la mezcla de
reacción resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se repartió
entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua (x 4), se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc-Hexanos
(3:7) como eluyente para dar el ácido carboxílico (621C; 0,214
g).
Etapa
6
Usando el sulfuro (621C; 0,090 g), oxona (0,61
g), metanol (2 ml), agua (2 ml) y procedimiento expuesto en el
ejemplo 792 (Etapa 2), se obtuvo la sulfona (621 D; 0,091 g) en
forma de un sólido de color blanco.
Como se ha descrito anteriormente (Ejemplo 792;
Etapas 6 a 8), la sulfona-ácido carboxílico se convirtió en el
compuesto 621 como.
Ejemplo
749
Etapa
1
Procedimiento: A isobutiraldehído (59 g, 0,69
mol) en CCl_{4} se le añadió gota a gota monocloruro de azufre
(27,6 ml, 0,345 mol, 0,5 equiv.) a 50ºC. Después de un pequeño
periodo de tiempo (10 min), comenzó el desprendimiento de gas HCl.
Después de que cesara el desprendimiento de HCl, la mezcla se agitó
a 55ºC durante 2,5 h, el análisis por TLC indicó que la reacción
casi se había completado. Después, se enfrió a temperatura ambiente.
El producto en bruto se concentró a sequedad. El residuo oleoso, el
disulfuro (749A), se usó sin purificación.
Etapa
2
Al disulfuro (749A; 7,5 g, 36 mmol) en THF se le
añadió muy lentamente LiAIH_{4} (2,76 g, 72,7 mmol, 2 equiv.) a
0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 3 h y después se añadió gota a
gota Na_{2}SO_{4} hasta que apareció un sólido de color
blanco-gris. Se agitó a TA durante 10 min. Se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró y se
concentró a sequedad. Se purificó mediante HPFC con EtOAc al
2\sim20% en hexano para dar el alcohol (749B; 6,81 g).
Rendimiento del 89%.
Etapa
3
Al alcohol (749B; 10 g, 94,2 mmol) se le añadió
3,4-dihidro-2H-pirano
(8,8 ml, 94,2 mmol, 1 equiv.) y ZrO_{2}, (2,0 g, 20% p/p). La
mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y
se purificó por HPFC con EtOAc al 2\sim10% en hexano para dar 14,3
g de producto (749C). Rendimiento del 80%.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Al alcohol (108A; 3,0 g, 17,4 mmol, 1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} se le añadió piridina (2,4 ml, 29,6 mmol, 1,7
equiv.) y anhídrido tríflico (3,8 ml, 22,6 mmol, 1,3 equiv.) a
-20ºC. La reacción se agitó a -20\sim10ºC durante 2 h después de
lo cual, los análisis por MS y TLC indicaron que la reacción se
había completado. Se diluyo con EtOAc. Se lavó NH_{4}Cl sat. y
salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró a sequedad para
dar el sulfonato (749D; 5,21 g). Rendimiento del 98%.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
A THF a 0ºC se le añadió NaH (1,02 g, 25,6 mmol,
1,5 equiv.), después (749C; 4,88 g, 25,6 mmol, 1,5 equiv.). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, después se añadió (749D; 5,21
g, 17,1 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a TA durante 1 h, después
de lo cual, el análisis por TLC indicó que no quedaban materiales de
partida. Se diluyó con EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con
EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró a sequedad.
Se purificó mediante HPFC con EtOAc al 2\sim8% en hexano para dar
(749E; 5,89 g) de producto. Rendimiento del 100%.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Al sulfuro (749E; 0,17 g, 0,49 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} se le añadieron NaHCO_{3} (0,205 g, 2,45 mmol, 5
equiv.) y mCPBA (0,304 g, 1,23 mmol, 2,5 equiv.) a 0ºC. La reacción
se agitó a TA durante 2 h, después de lo cual, los análisis por TLC
y MS mostraron que se había completado la reacción. Se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se
secó sobre MgSO_{4}. Se purificó por HPFC con EtOAc al
5-20% en hexano para dar 0,14 g de la sulfona
(749F). Rendimiento del 76%.
El éster metílico (749F) puede convertirse en el
ácido carboxílico correspondiente y posteriormente el isocianato
(Ejemplo 108; Etapas 5 y 6) y convertirse en 749 (Ejemplo 792;
Etapas 7 y 8).
\newpage
Ejemplo
811
Etapa
1
Al 749F (70 mg, 0,18 mmol) en MeOH se le añadió
pTsOH. La reacción se agitó a TA durante una noche. El análisis por
MS mostró que la reacción estaba completa en su mayor parte. Se
concentró a sequedad. Se diluyó con EtOAc. Se lavó con NaHCO_{3}
sat. y salmuera. Se purificó mediante HPFC con EtOAc al 10\sim40%
en hexano para dar 52 mg del alcohol (811A). Rendimiento del
99%.
A NaH (88 mg, 2,21 mmol, 1,3 equiv.) en DMF a
0ºC se le añadieron el alcohol (811A; 0,5 g, 1,7 mmol) y MeI (0,16
ml, 2,56 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a TA durante 2 h,
el análisis por TLC indicó que la reacción no se había completado.
Se añadió de nuevo 1 equiv. de MeI. La reacción se agitó a TA
durante una noche. Se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y
salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}. Se purificó mediante HPFC con
EtOAc al 2\sim10\sim40% en hexano para dar el éter (811B; 0,283
g). Rendimiento del 54%.
El éster metílico (811B) puede convertirse en el
ácido carboxílico correspondiente y posteriormente el isocianato
(Ejemplo 108; Etapas 5 y 6) y convertirse en 749 (Ejemplo 792;
Etapas 7 y 8).
Ejemplo
853
Etapa
1
Al alcohol (811A; 56 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} se le añadieron piridina (0,026 ml, 0,32 mmol, 1,7
equiv.) y anhídrido tríflico (0,042 ml, 0,25 mmol, 1,3 equiv.) a
-20ºC. La reacción se agitó a -20\sim10ºC durante 2 h, después de
lo cual, los análisis por MS y TLC indicaron que la reacción se
había completado. Se diluyó con EtOAc. Se lavó con NH_{4}Cl sat.
y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}. Se concentró a sequedad para
dar 75,9 mg de producto en bruto (853A).
Etapa
2
A 853A (75,9 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) en éter se
le añadió gota a gota fluoruro de
tetra-n-butil amonio (0,23 ml, 0,23
mmol, 1,3 equiv.) a -15ºC. La reacción se agitó a TA durante una
noche. Se diluyó con éter y se lavó con NH_{4}Cl sat. y salmuera.
Se secó sobre MgSO_{4}. Se purificó con EtOAc al 2\sim10% en
hexano para dar 32 mg del fluoruro (853B). Rendimiento del 60%.
El éster metílico (853B) puede convertirse en el
ácido carboxílico correspondiente y posteriormente el isocianato
(Ejemplo 108; Etapas 5 y 6) y convertirse en 749 (Ejemplo 792;
Etapas 7 y 8).
Ejemplo
455
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y 2 ("en un solo
paso")
Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (21,35 g) a una solución del alcohol
(455A; 10,00 g) en diclorometano (100 ml) y se agitó durante 45 min
antes de la adición del fosforano (17,42 g) y se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se repartió entre tiosulfato sódico
ac. al 5% y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con
bicarbonato sódico ac. sat. y agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se añadieron hexanos al resto, la
suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y se
filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexanos (1:99) como eluyente para dar el
alqueno deseado (455B; 7,33 g) en forma de un aceite de color
amarillo.
Etapa
3
Se añadió ácido acético (26 ml) a una solución
del silil éter en THF (6 ml) y agua (14 ml) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico ac. sat. La fase orgánica
se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se
retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexanos (1:5) como eluyente para dar el
alcohol (455C; 4,46 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa
4
Se añadió DAST (1,32 ml) a una solución agitada
del alcohol (455C; 2,00 g) en diclorometano (50 ml) a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Cuando la adición se completó, el baño de
refrigeración se retiró y la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 2 h antes de repartirla entre EtOAc y
agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y los
volátiles se retiraron a presión reducida antes de la purificación
por cromatografía en columna. Dio el fluoruro (455D; 0,758 g).
Etapa
5
Usando carbamato de bencilo (2,06 g) en
n-PrOH (18 ml), el alqueno (455D; 0,881 g), NaOH
(0,537 g), tBuOCl recién preparado (1,54 ml),
(DHQ)_{2}PHAL (0,176 g) en nPrOH (16 ml), osmiato potásico
(0,065 g) y el procedimiento expuesto en Angewandte Int. Ed.
(Engl), 1996, 35, 2813, se formó un producto en bruto que se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-Hexanos (1:5) como eluyente para dar la
hidroxiamida deseada (455E; 0,892 g).
Etapa
6
Se añadió HCl 4 M en dioxano (25 ml) (ej. de
Aldrich) al éster t-Bu (455E; 0,69 g) y la solución
resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h.
Los volátiles se retiraron a presión reducida para producir el
ácido carboxílico (455F; 0,613 g), usado en las reacciones
posteriores sin purificación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
7
Se añadieron reactivo Bop (0,254 g) seguido de
trietilamina (0,240 ml) a una mezcla del ácido carboxílico (455F;
0,15 g) y alilamina (0,043 ml) en diclorometano (5 ml) y la mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua,
se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (7:3) como eluyente para dar la
amida (455G; 0,151 g) en forma de un sólido de color blanco.
Etapas 8, 9 y
10
Etapa
8
Al carbamato de bencilo (455G; 0,037 g) se le
añadió TFA (2 ml) seguido de sulfuro de metilo (0,5 ml) y la
solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante
3 h antes de retirar los volátiles. El producto de reacción en
bruto se usó en la etapa 9, a continuación, sin purificación.
Etapa
9
Al residuo de la etapa 8 se le añadió
diclorometano (3 ml), el ácido carboxílico (455H; 0,050 g), reactivo
Bop (0,047 g) y finalmente trietilamina (0,044 ml) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica
se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat, se secó
(MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión reducida para
producir un residuo que se usó, en la etapa 10, a continuación, sin
purificación.
Etapa
10
Al residuo de la etapa 9, se le añadió
diclorometano (3 ml) seguido de peryodinano de
Dess-Martin (0,075 g) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h antes de repartirla entre EtOAc y
tiosulfato sódico ac. al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó
con bicarbonato sódico ac. sat. y agua, se secó (MgSO_{4}) y los
volátiles se retiraron a presión reducida. El producto de reacción
en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice para dar la cetoamida deseada (455; 0,0467 g) en forma de un
sólido de color blanco.
Ejemplo
458
Etapa
1
A una solución del alcohol (455C; 1,66 g) en
diclorometano (20 ml) se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (4,22 g) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h antes de
repartirla entre EtOAc tiosulfato sódico ac. al 5%. La fase
orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. y agua,
se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión reducida
para producir el aldehído (458A; 0,775 g) usado con
purificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió gota a gota DAST (1,11 ml) a una
solución agitada del aldehído (458A; 0,755 g) en diclorometano (50
ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo en una atmósfera de
nitrógeno. Después de que la reacción se completara, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h
antes de repartirla EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice para dar el difluoruro deseado (458B; 0,758 g).
Usando 458B y los procedimientos descritos en el
ejemplo 455 (Etapas 5 a 10) se produjo la diana 458.
Ejemplo
423
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído de Garner (423A;
10,7 g) en diclorometano (110 ml) se le añadió
(carbetoxietiliden)trifenilfosforano (28,75 g) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los
volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al
4-10% en hexanos para dar el alqueno deseado (423B;
12,7 g), en forma de un aceite incoloro.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster etílico (423B; 12,72 g)
en diclorometano (20 ml) se le añadió DIBAL-H (90 ml
de una solución 1 M en diclorometano) a -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Cuando la adición se completó, la reacción se mantuvo a
esta temperatura durante 30 min más y después a temperatura ambiente
durante 1 h antes de la adición de MeOH (3 ml), tartrato sódico y
potásico ac. sat. (3 ml) y EtOAc. La fase orgánica se separó, se
lavó con HCl ac. 1 M y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Los
volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al
6-35% en hexanos para el alcohol (9,06 g), en forma
de un aceite incoloro.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del alcohol (423C; 8,66 g) en DMF
anhidra (30 ml), mientras se enfriaba en un baño de hielo, se le
añadió NaH (1,38 g) y la mezcla resultante se mantuvo esta
temperatura durante 45 min antes de la adición de bromuro de
bencilo (5 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
durante una noche antes de la adición de éter seguido de HCl ac. al
10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac.
sat. y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Los volátiles se
retiraron a presión reducida para producir un residuo que se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc al 8% en hexanos para producir el éter bencílico (8,10 g) en
forma de un aceite de color amarillo.
Usando procedimientos análogos que se han
anteriormente para la conversión de 22.03 en 22.01, 423D se
transformó en 423E.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
397
Etapa
A
Una solución de benciloxiciclohexil amina 397a
(10,6 g, Lancaster) y N-metilmorfolina (8,5 ml, d
0,920) en 200 ml de diclorometano seco se enfrió a -78ºC. Se añadió
Boc-anhídrido en 100 ml de diclorometano seco
durante 15 min usando un embudo de adición. Después de que se
completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la
mezcla se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se
repartió entre 300 ml de éter y 100 ml de HCl acuoso 1 N. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
a presión reducida para proporcionar el producto 397b (15,7 g; 99%)
en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
B
Se añadió dihidróxido de paladio al 20% sobre
carbono (al 30% en mol; 10,8 g) a una solución de éter bencílico
397b (15,7 g) en 300 ml de metanol. La mezcla heterogénea se sometió
a hidrogenación a 275,79 kPa (40 psi) hasta que no se detectó más
material de partida mediante análisis TLC (acetato de etilo/hexanos;
2:8). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se
concentró a presión reducida. No se realizó purificación adicional
para el producto 397c (11,1 g; 99%).
Etapa
C
Se añadió piridina (25,0 ml) a una solución de
ciclohexanol 397c en 300 ml de diclorometano seco a 0ºC. Se añadió
cloruro de metanosulfonilo (8,0 ml) en 100 ml de diclorometano seco
durante 15 min. La mezcla de reacción se volvió una solución
homogénea de color amarillo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 15 min y después el baño de refrigeración se retiró. La
reacción se agitó a temp. ambiente durante aproximadamente 3 h. La
mezcla se repartió entre éter (500 ml) y HCl acuoso 1 N HCl (100
ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato
de etilo/(hexanos-diclorometano, 1:1); 0:10 a 2:8)
para proporcionar el producto 397d (9,7 g; 64%) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
D
Un matraz de 250 ml se cargó con mesilato 397d
(3,0 g) y sal t-butiltiol de sodio (3,44 g). El
matraz se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadieron 100 ml
de DMF seca. La solución resultante se desgasificó (al vacío/lavado
abundante con nitrógeno) y se calentó a 70ºC. El flujo de la
reacción se controló por TLC (acetato de etilo/hexanos; 2:8). Todos
los materiales de partida se consumieron en aproximadamente 3 h. La
mezcla de reacción se disolvió en 300 ml de acetato de etilo y se
lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. No se
realizó purificación adicional para el producto 397e (2,78 g;
95%).
Etapa
E
Una solución del sulfuro 397e (10,22 mmol) en
diclorometano seco (60 ml) se trató con m-CPBA (5,28
g; 60%). La mezcla homogénea se calentó a 45ºC durante
aproximadamente 3 h. El análisis TLC (acetato de etilo/hexanos;
1:9) mostró que todos los materiales de partida se habían consumido.
La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió
en 20 ml de éter y se trató con solución de tiosulfato sódico acuoso
a 0ºC. La mezcla se diluyó con éter (350 ml) y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (5 x 30 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexano; 3:97 a 2:8) para proporcionar el producto 397f (2,45
g; 75%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
F
La amina protegida con N-Boc
397f (2,43 g) se disolvió en 20 ml de HCl 4 M en dioxanos. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los materiales de
partida se hubieron consumido como se determinó mediante análisis
por TLC (acetato de etilo/hexanos; 2:8). Después de 3 h, todos los
volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar el
producto 397 g (1,90 g; 98%) en forma de un sólido de color
blanco.
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del carbamato
p-nitrofenilo 397h (640 mg) en 10 ml de acetonitrilo
se trató con clorhidrato de amina 397 g (350 mg). A la mezcla
heterogénea se le añadió N-metilmorfolina (0,37 ml,
d 0,920) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente.
La reacción se completó después de 7 h como determinó el análisis
por TLC (acetona/hexanos; 2:8). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en 150 ml de diclorometano
y se lavó con HCl acuoso 1 N (1 x 30 ml) y bicarbonato sódico acuoso
saturado (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto
se purificó sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9 a
4:6) para proporcionar el producto 397i (625 mg; 87%) en forma de
un sólido de color blanco.
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster metílico 397i (610 mg) en
15 ml de una mezcla de THF/MeOH/agua (1:1:1) se trató con hidróxido
de litio monohidrato (121 mg). La reacción se agitó a temperatura
ambiente y se controló mediante análisis por TLC (acetona/hexanos;
3:7). Después de 3 h, todos los volátiles se retiraron a presión
reducida. El residuo se repartió entre 30 ml de HCl acuoso 1 N y
100 ml de diclorometano. La capa acuosa se extrajo de nuevo con
diclorometano (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar el producto 397j (570 mg; 96%) en forma
de un sólido de color blanco.
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 397j (120 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (124 mg). Se añadió el clorhidrato de amina 397k (63 mg)
seguido de la adición de N-metil morfolina (0,10
ml, d 0,920). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Todos los
volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en 100 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (15
ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y salmuera (15 ml).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado
397l (150 mg; 96%) que se usó sin purificación adicional.
Etapa
J
Una solución de 397l (150 mg) en 6 ml de una
mezcla 1:1 de tolueno/DMSO se trató con EDCl (430 mg) y ácido
dicloroacético (0,09 ml, d 1,563). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml), HCl acuoso 1 N (15 ml)
y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexanos; de 2:8 a 5:5) para proporcionar el producto 397 (94
mg; 64%) en forma de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{33}H_{56}N_{5}O_{7}S [M+H]^{+}: 666,3900,
encontrado 666,3883.
Ejemplo
398
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 397j (100 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (103 mg). El clorhidrato de amina 398a (60 mg) se añadió
seguido de la adición de N-metil morfolina (0,09
ml, d 0,920). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Todos los
volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en 100 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (15
ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y salmuera (15 ml).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado
398b (115 mg; 86%).
Etapa
B
\newpage
Una solución de la hidroxiamida 398b (115 mg) en
10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (210 mg). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con una
solución de sulfito sódico acuoso 1 M (10 ml) y bicarbonato sódico
acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se
extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 2:8 a 5:5) para proporcionar
el producto 398 (60 mg; 53%) en forma de un sólido de color blanco.
HRMS calc. para C_{35}H_{58}N_{5}O_{7}S [M+H]^{+}:
692,4057, encontrado 692,4081.
Ejemplo
399
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 397j (100 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (106 mg). Se añadió gota a gota una solución de la sal de amina
399a (0,252 mmol) y N-metil morfolina (0,09 ml, d
0,920) en 1 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó
gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en
100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso
1 N (15 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y salmuera
(15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el
producto deseado 399b (85 mg; 63%).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidroxiamida 399b (85 mg) en 10
ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (157 mg). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con una
solución de tiosulfato sódico 1 M (10 ml) y bicarbonato sódico
acuoso saturado (10 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se
extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 2:8 a 4:6) para proporcionar
el producto 399 (50 mg; 60%) en forma de un sólido de color blanco.
HRMS calc. para C_{33}H_{55}N_{6}O_{7}S [M+H]^{+}:
679,3853, encontrado 679,3834.
\newpage
Ejemplo
473
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ciclohexano de
cis-2,6-dimetil-1-metileno
(3,0 g, ChemSamp Co.) a una suspensión agitada de bicarbonato
sódico sólido (6 equiv., 12,19 g) en 150 ml de diclorometano. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió en pequeñas porciones una
suspensión de m-CPBA al 70% (3 equiv., 17,4 g) en
150 ml de diclorometano. Después de que se completara la adición,
el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 2 h. El exceso de m-CPBA se
inactivó a 0ºC mediante la adición cuidadosa de una solución de
tiosulfato sódico acuoso saturado. La mezcla se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La capa
orgánica se concentró en el evaporador rotatorio (se usó baño de
hielo-agua). El residuo se disolvió en éter (80 ml)
y hexanos (120 ml) y se lavó varias veces con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida
(baño de hielo-agua). El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: éter/hexanos; de 0:10
a 8:92) para proporcionar el producto 473b (3,0 g; 90%) en forma de
un aceite incoloro.
Etapa
B
Una mezcla heterogénea de epóxido 473b (3 g) y
cloruro de amonio (5 equiv., 5,72 g) en 80 ml de metanol se trató
con azida sódica (5 equiv., 7,17 g) y se calentó a 65ºC durante 3 h.
El análisis TLC mostró que quedaban algunos materiales de partida y
se añadieron más cloruro de amonio (1,5 equiv., 1,71 g) y azida
sódica (1,5 equiv., 2,15 g). La mezcla se calentó (65ºC) durante
una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de agua y se
extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El resto se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: éter/hexanos; 0:10 a 2:8) para proporcionar el
producto diastereomérico 473b (2,73 g; 71%) correspondiente en
forma de un aceite incoloro.
Etapa
C
Una solución del azidoalcohol 473b (1,73 g) en
50 ml de acetonitrilo se trató con trifenilfosfina (1,1 equiv.,
2,69 g) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: éter/hexanos; de 5:5 a
9:1) para proporcionar el producto de aziridina 473c deseado (2,0
g; 98%).
Etapa
D
Una solución de la aziridina 473c (aprox. 1,5 g)
en diclorometano seco (50 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con
bicarbonato de di-terc-butilo (1,3 equiv., 3,0 g) en 50 ml de
diclorometano seco. Se añadió gota a gota
N-metilmorfolina (2,5 equiv., 2,9 ml, d 0,920) y la
mezcla se agitó durante una noche (temp: de 0ºC a 25ºC). La mezcla
se diluyó con éter (300 ml) y se lavó con HCl acuoso 1 M (100 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (80 ml) y salmuera (80 ml). La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: éter/hexanos; de 0:10 a 1:9) para
proporcionar los productos 473d y 473e en forma de aceites
transparentes (970 mg).
Etapa
E
Un vial de 20 ml se cargó con una solución de
N-Boc-aziridina 473e (469 mg) en 20
ml de DMF seca y terc-butiltiolato sódico (2 equiv., 438
mg). La reacción se realizó en un horno microondas a 130ºC durante
30 min. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de éter y se
lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente: hexanos en éter/hexanos, 4:96) para proporcionar el
producto 473e (140 mg) en forma de un sólido de color blanco y
material de partida sin reaccionar (120 mg).
Etapa
F
La amina protegida con N-Boc
473f (140 mg) se disolvió en 10 ml de una solución de HCl 4 M en
dioxanos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min hasta que todo el material de partida se había
consumido como se determinó mediante análisis por TLC (éter/hexanos;
5:95). Todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el
residuo se puso a alto vacío durante 3 h para proporcionar el
producto 473 g (112 mg; 98%) en forma de un sólido de color
blanco.
\newpage
Etapa
G
Una solución del carbamato de
p-nitrofenilo 473h (1,05 equiv., 212 mg) en 3 ml de
acetonitrilo se trató con el clorhidrato de amina 473g (110 mg) en
2 ml de acetonitrilo. Se añadió N-metilmorfolina
(2,5 equiv., 0,11 ml, d 0,920) y la solución de color amarillo
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió
en 100 ml de diclorometano, se lavó con HCl acuoso 1 N (1 x 20 ml)
y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml). La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de
sílice (gradiente: hexanos en acetona/ hexanos, 2:8) para
proporcionar el producto 473i (150 mg; 63%).
Etapa
H
Una solución del sulfuro 473i (150 mg) en
diclorometano seco (15 ml) se trató con m-CPBA al
60% (3 equiv., 134 mg). La mezcla homogénea se calentó a 45ºC
durante aproximadamente 1,5 h. El exceso de m-CPBA
se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (20 ml) y la agitación continuó durante 10 min.
Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml)
y el producto se recogió en acetato de etilo (100 ml). La capa
orgánica se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(80 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El resto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente: acetato de etilo/hexanos; de 1:3 a 5:5) para
proporcionar el producto 473j (120 mg; 76%) en forma de un aceite
incoloro.
Etapa
I
Una solución del éster metílico 473j (110 mg) en
10 ml de una mezcla 1:1:1 de THF/agua/MeOH se enfrió a 0ºC y se
trató con hidróxido de litio monohidrato (2,5 equiv., 19 mg). El
baño de refrigeración se retiró después de 30 min y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h más hasta que todos los
materiales de partida se habían consumido como se determinó
mediante análisis por TLC (acetato de etilo/hexanos; 3:7). La mezcla
de reacción se trató con 20 ml de HCl acuoso 1 M (pH de la mezcla =
1) y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. El
resto acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el
producto 473k (105 mg; 98%) en forma de un aceite transparente.
\newpage
Etapa
J
Una solución del ácido 473k (50 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 1 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 44 mg). Se añadió la sal de amina (1,3 equiv., 25
mg) seguido de N-metilmorfolina (4 equiv., 0,036
ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante una noche
(temp.: de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron al vacío y
el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (20 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 473m (64 mg)
se usó sin purificación adicional.
Etapa
K
Una solución de hidroxiamida 473m (0,083 mmol)
en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 70 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y se
agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (20 ml) y la agitación continuó durante 10 min
más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 1:9 a 4:6) para
proporcionar el producto 473 (40 mg; al 62% en dos etapas) en forma
de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{41}H_{68}N_{5}O_{7}S [M+H]^{+}: 774,4839,
encontrado 774,4834.
Ejemplo
474
Etapa
A
Una solución de ácido 473k (50 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 1 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 44 mg). Se añadió la sal de amina 474a (1,3
equiv., 25 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,036 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron
al vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (20 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 474b (65 mg)
se usó sin purificación adicional.
Etapa
B
Una solución de la hidroxiamida 474b (0,083
mmol) en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 70 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y
se agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y la agitación continuó
durante 10 min más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El resto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
1:9 a 4:6) para proporcionar el producto 474 (40 mg; 62% en dos
etapas) en forma de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{41}H_{70}N_{5}O_{7}S [M+H]^{+}: 776,4995,
encontrado 776,5005.
Ejemplo
696
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 696a (3,0 g) en 140 ml de
DMF seca se enfrió a 0ºC y se trató con carbonato de cesio (1,1
equiv., 5,04 g) seguido de la adición de bromuro de bencilo (1,2
equiv., 2,00 ml, d 1,438). La mezcla de reacción se agitó durante
24 h (temp: 0 a 25ºC). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (350
ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente: hexanos a acetato de etilo/hexanos 25:75) para
proporcionar el producto 696b (3,82 g; 90%) en forma de un aceite
transparente.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de N-óxido de
N-metilmorfolina (1,3 equiv., 1,9 g) en
terc-butanol (20 ml), THF (7 ml) y agua (3,5 ml) en una
atmósfera de argón se trató con tetraóxido de osmio (0,1 equiv., 318
mg). La solución resultante de color amarillo pálido se agitó
durante 5 min seguido de la adición gota a gota de éster bencílico
696b (3,8 g) en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se filtró a través de
un lecho corto de gel de sílice y los sólidos se lavaron con acetato
de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 2:8 a 55:45) para
proporcionar el producto 696c (3,5 g; 83%) en forma de una
pasta.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
La amina N-Boc 696c (3,5 g) se
disolvió en 60 ml de HCl 4 M en dioxano. La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Todos los
volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar el
producto 696d (2,8 g; 98%) que se usó sin purificación
adicional.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-Boc-terc-butil glicina (2,15 g) en 100 ml
de diclorometano seco y 20 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató
con HATU (1,4 equiv., 4,96 g). La sal de amina 696d (1,1 equiv., 2,8
g) se añadió en 30 ml de DMF seguido de la adición de
N-metil morfolina (4 equiv., 4,08 ml, d 0,920). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante una noche. Todos los
volátiles se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en 300 ml
de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (1 x 100 ml),
HCl acuoso 1 M (100 ml), una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/hexanos; 6:4) para proporcionar el producto 696e
(3,29 g; 79%) en forma de un aceite incoloro.
\newpage
Etapa
E
La amina N-Boc 696e (1,24 g) se
disolvió en 30 ml de HCl 4 M en dioxano. La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Todos los
volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar el
producto 696f (1,06 g; 98%) en forma de un sólido de color
blanco.
Etapa
F
Se añadió N-metil morfolina (1,3
equiv., 0,39 ml, d 0,920) a una mezcla heterogénea de la
amina-diol 696f (1,06 g) en 50 ml de diclorometano.
Después de 5 min, se añadió una solución de isocianato (1,05 equiv.,
9,63 ml de una solución 0,3 M en tolueno). También se añadió DMF (5
ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se
convirtió gradualmente (durante 4 h) en una solución homogénea
transparente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y
se lavó con HCl acuoso 1 M. La capa acuosa se extrajo de nuevo con
100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 3:7 a 6:4) para dar el
producto 696 g (1,6 g; 98%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa
G
Una solución del diol 696 g (1,5 g) se trató con
2,2-dimetoxipropano (2 equiv., 0,6 ml, d 0,847) y
una cantidad catalítica de ácido piridinio
p-toluenosulfónico (0,1 equiv., 62 mg). La mezcla se
agitó durante una noche a 50ºC. La mezcla se diluyó con 200 ml de
acetato de etilo y se lavó con 50 ml de solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron. El resto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
5:95 a 35:65) para proporcionar el producto 696h (1,33 g; 83%) en
forma de un sólido de color blanco.
Etapa
H
El éster bencílico 696h (1,33 g) se disolvió en
70 ml de acetato de etilo y se trató con dihidróxido de paladio al
20% sobre carbono (0,1% en mol; 144 mg). La mezcla heterogénea se
hidrogenó a 344,74 kPa (50 Psi) durante 3 h. La mezcla se diluyó
con 200 ml de diclorometano y se filtró a través de un lecho corto
de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar el producto 696i (1,14 g; 98%) en forma de un sólido
de color blanco.
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 696i (100 mg) en 3 ml de
diclorometano seco y 3 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 93 mg). Se añadió la sal de amina 696j (1,2
equiv., 47 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,08 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron al
vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 696k se usó
sin purificación adicional.
Etapa
J
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidroxiamida 696k (0,178 mmol)
en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 150 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y
se agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó
durante 10 min más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
15:85 a 1:1) para proporcionar el producto 696 (120 mg; 93%) en
forma de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{35}H_{60}N_{5}O_{9}S [M+H]^{+}: 726,4112,
encontrado 726,4128.
Ejemplo
697
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Una solución del ácido 696i (100 mg) en 3 ml de
diclorometano seco y 3 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 93 mg). Se añadió la sal de amina 697a (1,2
equiv., 50 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,08 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron
al vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 697b se usó
sin purificación adicional.
Etapa
B
Una solución de la hidroxiamida 697b (0,178
mmol) en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 150 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y
se agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó
durante 10 min más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
15:85 a 1:1) para proporcionar el producto 697 (120 mg; 91%) en
forma de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{36}H_{60}N_{5}O_{9}S [M+H]^{+}: 738,4112,
encontrado 738,4092.
Ejemplo
837
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de tietano (10 g, 9,727 ml, d
1,028, Aldrich) en 200 ml de diclorometano se trató con una
suspensión de ácido m-cloroperoxibenzoico (2,3
equiv., 76 g de m-CPBA al 70%) en diclorometano (400
ml) a 0ºC. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó
durante 3 h. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado
se concentró a presión reducida. El resto se disolvió en acetato de
etilo (400 ml) y la solución se lavó extensamente con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto
837b en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
B
Se añadió tetraetóxido de titanio (2 equiv.,
24,2 ml, d 1,088) a una solución de ciclohexanona (1,2 equiv., 7,18
ml, d 0,947) en 150 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 5 min, se añadió gota a gota
t-butanosulfinamida (7,0 g, Aldrich) en 50 ml de
THF. La mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. La mezcla de
reacción se vertió en un volumen igual de una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico con agitación rápida e
inmediatamente se filtró a través de papel de filtro whatman Nº 1.
La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml). Las capas
en el filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El resto
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexanos; 3:7) para proporcionar el producto 837d (7,5 g; 55%)
en forma de un aceite incoloro. El producto se mantiene en una
atmósfera inerte a -20ºC.
Etapa
C
Se añadió gota a gota n-butil
litio (1,1 equiv., 7,6 ml de una solución 1,6 M en ciclohexano) a
una solución enfriada (-78ºC) de la sulfona 837b (1,15 equiv., 1,35
g) en 100 ml de THF seco en una atmósfera anhidra. La mezcla se
agitó durante 1 h a esa temperatura y después se transfirió mediante
una cánula a una solución preenfriada (-78ºC) de sulfinilimina 837d
(2,23 g) en 100 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a
-78ºC y se controló mediante análisis por TLC (acetona/hexanos;
3:7). Todo en material de partida de la sulfinilimina 837d se
consumió en 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml). Se dejó
que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (80
ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x
60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel
de sílice (gradiente: diclorometano en acetona/diclorometano; 3:7)
para proporcionar los productos diastereoméricos 837e y 837f
correspondientes en forma de una mezcla 1,4:1 (1,64 g; rendimiento
comb. del 50%).
Etapa
D
\newpage
La sulfinamida 837e (910 mg) se disolvió en 50
ml de metanol y se trató con 20 ml de una solución de HCl 4 M en
dioxano. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h hasta que
todos los materiales de partida se hubieron consumido como se
determinó mediante el análisis por TLC (acetona/hexanos; 1:9). La
mezcla se concentró a sequedad. Se añadió diclorometano (10 ml)
para preparar una solución homogénea, después se añadió éter (80
ml) y se formó un precipitado de color blanco. El producto de
clorhidrato de amina 837g (700 mg; 98%) se recuperó por filtración
en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del clorhidrato de amina 837g
(2,960 mmol) en 40 ml de diclorometano se trató con 20 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se agitó
vigorosamente durante 10 min a 0ºC. Se detuvo la agitación y se
dejó que las capas se separaran. Se añadió en una porción fosgeno
(10 ml de una solución al 20% en tolueno) a través de una aguja a
la capa orgánica (capa inferior). La mezcla se agitó vigorosamente
inmediatamente después de la adición durante 10 min a 0ºC y se agitó
adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se
diluyó con 100 ml de diclorometano y las capas se separaron. La capa
orgánica se lavó con 50 ml de una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico fría y se secó sobre sulfato de magnesio. La
capa orgánica se filtró y se diluyó con 50 ml de tolueno. La
solución resultante se concentró y se mantuvo en forma de una
solución 0,118 M en tolueno.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorhidrato de amina 837i (1,5
mmol) en 30 ml de diclorometano se trató con 5 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 10 min seguido de
la adición del isocianato 837h (1,03 equiv., 13,1 ml de una
solución 0,118 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200
ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
1:9 a 1:1) para proporcionar el producto 837j (740 mg; 84%) en
forma de un sólido de color blanco.
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
El éster bencílico 837j (740 mg) se disolvió en
20 ml de metanol y se trató con dihidróxido de paladio al 20% sobre
carbono (al 0,1% en mol; 90 mg). La mezcla heterogénea se hidrogenó
a 344,74 kPa (50 psi) durante 2 h. El análisis TLC
(acetona/hexanos; 35:65) mostró que todos los materiales de partida
se habían consumido. La mezcla se diluyó con 100 ml de
diclorometano y filtró a través de un lecho corto de celite. El
filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el
producto 837k (620 mg; 98%) en forma de un sólido de color
blanco.
Etapa
H
Una solución de ácido 837k (69 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 74 mg). Se añadió la sal de amina 837I (1,2
equiv., 39 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,06 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron
al vacío y el resto se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 837m se usó
sin purificación adicional.
Etapa
I
Una solución de la hidroxiamida 837m (0,138
mmol) en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 117 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y se
agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó durante 10 min
más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de 2:8 a 1:1) para
proporcionar el producto 837 (66 mg; 70%) en forma de un sólido de
color blanco. HRMS calc. para C_{34}H_{56}N_{5}O_{7}S
[M+H]^{+}: 678,3900, encontrado 678,3883.
Ejemplo
838
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 837k (69 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 74 mg). Se añadió la sal de amina 838a (1,2
equiv., 39 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,06 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron al
vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 838b se usó
sin purificación adicional.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidroxiamida 838b (0,138 mmol)
en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 117 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y
se agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó
durante 10 min más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
1:9 a 4:6) para proporcionar el producto 838 (71 mg; 76%) en forma
de un sólido de color blanco. HRMS calc. para
C_{34}H_{56}N_{5}O_{7}S [M+H]^{+}: 678,3900,
encontrado 678,3883.
Ejemplo
869
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 837k (69 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 74 mg). Se añadió la sal de amina 869a (1,2
equiv., 37 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,06 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron
al vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 869b se usó
sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
B
Una solución de la hidroxiamida 869b (0,138
mmol) en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 117 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla
se trató con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y
se agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó
durante 10 min más. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; de
18:85 a 45:55) para proporcionar el producto 869 (69 mg; 75%) en
forma de un sólido de color blanco.
Etapa
A
Una solución de ácido 837k (69 mg) en 2 ml de
diclorometano seco y 2 ml de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 equiv., 74 mg). Se añadió la sal de amina 868a (1,2
equiv., 39 mg) seguido de N-metilmorfolina (4
equiv., 0,06 ml, d 0,920). La mezcla de reacción se agitó durante
una noche (temp. de 0ºC a 25ºC). Todos los volátiles se retiraron
al vacío y el residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (10 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El producto 868b se usó
sin purificación adicional.
Etapa
B
Una solución de hidroxiamida 868b (0,138 mmol)
en 10 ml de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 equiv., 117 mg).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. La mezcla se trató con una solución acuosa
1 M de tiosulfato sódico (10 ml) y se agitó durante 5 min. También
se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10
ml) y la agitación continuó durante 10 min más. La mezcla se extrajo
con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(gradiente: acetona/hexanos; de 1:9 a 4:6) para proporcionar el
producto 868 (73 mg; 78%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo
833
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido etilsulfona 833a (2,06
g, 8,79 mmol) en THF anhidro a -78ºC en una atmósfera de N_{2} se
le añadió una solución de LiHMDS (19,3 ml, 1,0 Min THF). La mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 min antes de que se dejara calentar a
0ºC junto con un baño de acetona fría. Después, se enfrió de nuevo a
-78ºC y se le añadió 2-bromoetil éter (1,8 ml, 13,2
mmol). Después de que se agitara a -78ºC durante 30 min, la mezcla
se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Se volvió a enfriar de nuevo
a -78ºC y se le añadió una solución de LiHMDS (10,6 ml, 10,6 mmol).
Después de que se agitara a -78ºC durante 30 min, la mezcla se
calentó a ta y se agitó durante 3 h antes de que inactivara con una
solución acuosa 1 N de HCl hasta que el pH fue aproximadamente
1-2. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
x 450 ml).
La solución orgánica combinada se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto se
disolvió en una solución 1 N de NaOH (300 ml) y se extrajo con
EtOAc (100 ml). Después las capas se separaron, la solución
orgánica se lavó con NaOH 1 N (2 x 150 ml). La solución acuosa
combinada se acidificó a pH\sim1 usando una solución de HCl 6 N.
Se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las soluciones orgánicas se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron
para dar 2,3 g del producto (833b; 7,56 mmol, 89%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 833b (2,30 g, 7,56 mmol) en tolueno a
ta en una atmósfera de N_{2} se le añadió trietilamina (1,15 ml,
8,32 mmol) y difenilfosforil azida (1,79 ml, 8,32 mmol). La mezcla
resultante se agitó a ta durante 30 min y se calentó a reflujo
durante 5,5 h. Después de enfriarse a ta, se añadió más tolueno para
preparar una solución 0,19 M del isocianato 833c, que se usó sin
purificación adicional.
\newpage
Usando los procedimientos que se han mencionado
anteriormente, se transformó 833c en 833.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
También se describen los siguiente compuestos en
la Tabla 4 y la Tabla 4A. La preparación de los compuestos de la
Tabla 4 y la Tabla 4A se describe a continuación:
Ejemplo
1005
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de 5 g de 1005-A
(disponible en el mercado en Aldrich) en 100 ml de EtOAc a 0ºC se le
añadieron en una porción 40 ml de solución saturada de NaHCO_{3}
seguido de 6,5 ml de Cbz-Cl. La mezcla resultante
se agitó durante 2 h y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo de nuevo con 50 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se
lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
en forma de un líquido incoloro que solidificó en reposo. Se
obtuvieron 10,7 g de 1005-B en forma de un sólido de
color blanco. MS: 274 [M+Na]^{+}.
Etapa
2
A una solución de 10,7 g de
1005-B en 120 ml de DCM a 0ºC se le añadieron 7,04
ml de trietilamina y 4,05 ml de cloruro de metanosulfonilo. La
mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y 1,5 h a temperatura
ambiente. La mezcla se lavó con una solución 1 M de KHSO_{4},
agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración del
disolvente dio el producto en bruto que se purificó por columna
sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtuvieron 13 g de
1005-C en forma de un aceite espeso incoloro. MS:
352 [M+Na]^{+}.
Etapa
3
A una suspensión de 8,3 g de CS_{2}CO_{3} en
100 ml de DMF anhidra se le añadieron 3,3 ml de ácido tioacético. A
la suspensión de color pardo oscuro se le añadió una solución de
12,97 g de 1005-C en 30 ml de DMF anhidra. La mezcla
resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
diluyó con 300 ml de hielo-agua y se extrajo con 2 x
250 ml de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente
dio \sim10 g del producto en bruto que se purificó por columna
sobre gel de sílice con EtOAc al 10% en hexano. Se obtuvieron 4,8 g
de 1005-D en forma de sólidos de color blanco. MS:
310 [M+H]^{+}, 332 [M+Na]^{+}.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,4 g de
1005-D en 15 ml de AcOH se le añadieron una solución
de 15 ml de H_{2}O_{2} al 30% y 30 ml de AcOH. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se
añadieron 75 mg de Pd al 10%/C y la mezcla se agitó durante 1 h, se
filtró a través de un lecho corto de celite y se aclaró con MeOH.
El filtrado combinado se concentró y se co-evaporó
con 3 x 100 ml de tolueno para dar productos sólidos. Se añadieron
90 ml de DCM anhidro para disolver los sólidos y a la solución se le
añadieron 15 ml de fosgeno al 20% en tolueno (Fluka) seguido de 1,8
ml de DMF anhidra. El gas desprendido y la mezcla se agitaron a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentraron para producir un
residuo sólido. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con
DCM dio 3,94 g de 1005-E en forma un producto
sólido. MS: 356, 358 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla de 900 mg de 1005-E,
1,0 ml de t-butilamina y 0,4 ml de NMM en 40 ml de
DCM se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se lavó con una
solución 1 M de KHSO_{4} y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.
La evaporación del disolvente dio 445 mg del producto en bruto que
se purificó sobre gel de sílice con DCM y EtOAc al 5% en DCM. Se
obtuvieron 617 mg de 1005-F. MS: 379
[M+Na]^{+}.
Etapa
6
Una mezcla de 600 mg de 1005-F,
2,64 g de carbonato de cesio y 0,5 ml de yoduro de metilo en 10 ml
de DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
se diluyó con 50 ml de hielo-agua fría y se extrajo
con 2 x 50 ml de EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó dos
veces con agua, una vez con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
retirada del disolvente al vacío dio 620 mg de
1005-G en forma de un sólido de color blanco. MS:
385 [M+H]^{+}.
Etapa
7
Una solución de 1005-G (600 mg)
y Pd(OH)_{2} (70 mg) en MeOH se puso en una
atmósfera de hidrógeno durante una noche. Los sólidos se filtraron
y se lavaron vigorosamente con MeOH. Los volátiles se retiraron a
presión reducida para dar la amina (1005-J; 380
mg). MS: 251 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución de la sal clorhidrato (Bachem;
2,24 g) en diclorometano (50 ml) se le añadió NMM (2,6 ml) seguido
de cloroformiato de p-nitrofenilo (2,42 g) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl ac. frío 1 N y
bicarbonato sódico ac. sat., se secó y los volátiles se retiraron a
presión reducida. El producto de reacción en bruto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:hexanos (1:10) como
eluyente para dar el carbamato (1005-K; 2,97 g).
Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento expuesto en la Etapa 8
se preparó el carbamato 1005-L a partir de la sal
clorhidrato de amina 1.04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
Se añadió NMM (0,12 ml) a una mezcla de la amina
(1005-J; 0,20 g) y el carbamato
(1005-L; 0,375 g) en acetonitrilo (15 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
de nitrógeno durante una noche. Los volátiles se retiraron a
presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La
fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto de
reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (2:3) como eluyente,
proporcionando la urea deseada (1005-M; 0,43 g).
MS: 559,28 [M+H]^{+}.
Etapa
11
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de litio (0,020 g) en agua
(2 ml) a una solución del éster metílico (1005-M;
0,41 g) en dioxano (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió HCl acuoso (0,01
N) y los productos orgánicos se extrajeron en EtOAc. La fase
orgánica se separó, se secó y se concentró para producir el ácido
carboxílico (1005-N; 0,395 g). MS: 545,32
[M+H]^{+}.
Etapa
12
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió base de Hunigs (0,050 ml) a una mezcla
del ácido carboxílico (1005-N; 0,030 g) y la sal
clorhidrato (13.01; 0,015 g) en diclorometano (5 ml) a -20ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo a esta temperatura
durante un periodo de 20 h. El tratamiento acuoso dio un producto de
reacción en bruto (1005-O) que se usó en la Etapa
12, a continuación.
\newpage
Etapa
13
Al producto en bruto (1005-O;
anteriormente en la Etapa 11) en diclorometano (3 ml) se le añadió
peryodinano de Dess-Martin (0,050 g) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante un período de 24
h. El tratamiento acuoso y la cromatografía en placa de gel de
sílice usando diclorometano:metanol (20:1) como eluyente dio la
\alpha-ceto-amida (0,0282 g)
deseada, en forma de un sólido de color blanco. Los intervalos Ki*
son: A = <75 nM; B = 75-250 nM; C = >250
nM.
\newpage
La Tabla 4A enumera más compuestos adicionales
que representan la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de proteasa del VHC. Esta utilidad puede manifestarse
por su capacidad para inhibir la serina proteasa NS2/NS4a del VHC.
Se ilustra un procedimiento general para dicha mediante el
siguiente ensayo in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo espectrofotométrico: El ensayo
espectrofotométrico para la serina proteasa de VHC puede realizarse
en los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento
descrito por R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270
(1999) 268-275, la descripción de la cual se incluye
en este documento como referencia. El ensayo basado en la
proteólisis de sustratos de éster cromogénicos es adecuado para
controlar de forma continuada la actividad proteasa NS3 de VHC. Los
sustratos derivan del lado P de la secuencia del punto de unión
NS5A-NS5B (Ac-DTEDVVX (Nva), en la
que X = A o P) cuyos grupos carboxilos C-terminal se
esterifican con uno de cuatro alcoholes cromóforos diferentes (3- o
4-nitrofenil,
7-hidroxi-4-metil-cumarina,
o 4-fenilazofenol). Se ilustran posteriormente la
síntesis, caracterización y aplicación de estos nuevos sustratos de
éster espectrofotométricos a exploración de alto rendimiento y
evaluación cinética detallada de inhibidores de proteasa NS3 de
VHC.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Los reactivos químicos para
los tampones relacionados con los ensayos se obtuvieron de Sigma
Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para síntesis
de péptidos eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego,
California), Applied Biosystems (Foster City, California) y
Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se
sintetizan manualmente o en un sintetizador automatizado ABI modelo
431A (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV/VIS modelo LAMBDA
12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas UV de 96
pocillos se obtuvieron de Corning (Corning, Nueva York). El bloque
de precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y
el agitador de 96 pocillos es de Labline Instruments (Melrose Park,
Illinois). Un lector de placa de microtitulación Spectramax Plus con
monocromador se obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale,
California).
Preparación de Enzima: La proteasa
heterodimérica recombinante NS3/NS4A de VHC (cepa 1a) se prepara
mediante el uso del procedimiento previamente publicado (D. L. Sali
et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401).
Las concentraciones de proteína se determinan mediante el método del
colorante de Biorad usando patrones de proteasa recombinante de VHC
previamente cuantificados mediante análisis de aminoácidos. Antes
del inicio del ensayo, el tampón de almacenamiento enzimático
(fosfato de sodio 50 mM pH 8,0, NaCl 300 mM, glicerol al 10%,
lauril maltósido al 0,05% y DTT 10 mM) se cambia por el tampón de
ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, lauril
maltósido 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5 \muM) utilizando una
columna pre-empaquetada P-6
Bio-Spin de Biorad.
Síntesis y Purificación del Sustrato: La
síntesis de los sustratos se realiza como se presenta en R. Zhang
et al, (ibíd.) y se inicia mediante anclaje de
Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de
2-clorotritilo usando un protocolo convencional (K.
Barlos et al., Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991),
513-20). Los péptidos se ensamblan posteriormente,
usando química de Fmoc, manualmente o en un sintetizador de péptidos
ABI modelo 431. Los fragmentos peptídicos
N-acetilados y completamente protegidos se escinden
de la resina bien mediante ácido acético (HOAc) al 10% y
trifluoroetanol (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 min., o bien
mediante ácido trifluoroacético (TFA) al 2% en DCM durante 10 min.
El combinado de filtrado y baño de DCM se evapora azeotrópicamente
(o se extrae repetidamente por solución acuosa de Na_{2}CO_{3})
para retirar el ácido usado en la escisión. La fase de DCM se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora.
Los sustratos de éster se ensamblan usando
procedimientos de acoplamiento ácido-alcohol
convencionales (K. Holmber et al., Acta Chem. Scand., B33
(1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se
disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la
que se añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad
catalítica (0,1 eq.) de ácido para-toluenosulfónico
(pTSA). Se añade diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar
las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se controló
por HPLC y puede detectarse completa después de
12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El
disolvente de piridina se evapora en vacío y se retira después por
evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico se
desprotege con TFA al 95% en DCM durante dos horas y se extrae tres
veces con etil éter anhidro para retirar el exceso de cromóforo. El
sustrato desprotegido se purifica por HPLC de fase invertida en una
columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo entre el 30% y el
60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global
después de la purificación por HPLC puede ser de aproximadamente el
20-30%. La masa molecular puede confirmarse por
espectroscopía de masas de ionización por electronebulización. Los
sustratos se almacenan en forma de polvo seco en desecación.
Espectros de Sustratos y Productos: Los
espectros de sustratos y los correspondientes productos cromóforos
se obtienen en tampón de ensayo de pH 6,5. Los coeficientes de
extinción se determinan a la longitud de onda óptima fuera de pico
en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm
para PAP y 400 nm para 4-Np) usando múltiples
diluciones. La longitud de onda óptima fuera de pico se define como
la longitud de onda que produce la máxima diferencia fraccional de
absorbancia entre sustrato y producto (DO de producto - DO de
sustrato/DO de sustrato).
Ensayo de Proteasa: Los ensayos de
proteasa e VHC se realizan a 30ºC usando una mezcla de reacción de
200 \mul en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las
condiciones del tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
glicerol al 10%, lauril maltósido al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5
\muM) se optimizan para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali
et al, ibid.). Típicamente, se colocan 150 \mul de
mezclas de tampón, sustrato e inhibidor en pocillos (concentración
final de DMSO \leq 4% v/v) y se permite que preincuben a 30ºC
durante aproximadamente 3 minutos. Se usan después 50 \mul de
proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón de ensayo, para
iniciar la reacción (volumen final 200 \mul). Las placas se
controlan a lo largo del ensayo (60 minutos) con respecto a un
cambio de absorbancia a la longitud de onda apropiada (340 nm para
3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para
4-Np) usando un lector de placas de microtitulación
Spectromax Plus equipado con un monocromador (pueden obtenerse
resultados aceptables con lectores de placas que utilizan filtros
límite). La escisión proteolítica del enlace éster entre el Nva y el
cromóforo se controla a la longitud de onda apropiada frente a una
muestra en blanco sin enzima como control para hidrólisis no
enzimática. La evaluación de parámetros cinéticos del sustrato se
realiza en un intervalo de concentración de sustrato multiplicada
30 veces (\sim6-200 \muM). Se determinan las
velocidades iniciales usando regresión lineal y se obtienen las
constantes cinéticas mediante el ajuste de los datos a la ecuación
de Michaelis-Menten usando un análisis de regresión
no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de renovación
(k_{cat}) se calculan asumiendo que la enzima está plenamente
activa.
Evaluación de Inhibidores e
Inactivadores: Las constantes de inhibición (K_{i}) para los
inhibidores competitivos
Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH
(27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y
Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se
determinan con concentraciones fijas de enzima y sustrato mediante
la representación de v_{o}/v_{i} frente a concentración de
inhibidor ([I]_{o}) de acuerdo con la ecuación de
Michaelis-Menten reorganizada para la cinética de la
inhibición competitiva: v_{o}/v_{i} = 1 +
[I]_{o}/(K_{i} (1+ [S]_{o}/K_{m}), en la que
v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la
velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier
concentración de inhibidor dada ([I]_{o}) y
[S]_{o} es la concentración de sustrato usada. Los datos
resultantes se ajustan usando regresión lineal y la curva
resultante, 1/(K_{i} (1+ [S]_{o}/K_{m}), se usa para
calcular el valor de K_{i}. La siguiente Tabla 5 lista los
valores de Ki* obtenidos (en nanoMolar) para algunos de compuestos
de la invención. Varios otros se indican en las tablas de páginas
previas.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (47)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto, o enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I:725 en la que:- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10} o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil, arilalquil y heteroarilalquilo;
- A y M pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO_{2}R y halo;
- o A y M están conectados entre sí de tal manera que el resto:
726 - que se ha mostrado anteriormente en la Fórmula I puede un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;
- E es C(H) o C(R);
- L es C(H), C(R), CH_{2}C(R) o C(R)CH_{2};
- R, R', R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa R y R' en NRR' están conectados entre sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
- o R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos;
727 728 729 \vskip1.000000\baselineskip
- e Y se selecciona entre los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
730 \vskip1.000000\baselineskip
- en los que G es NH u O; y R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o como alternativa, (i) R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros; y (ii) de forma análoga, independientemente R^{17} y R^{18} se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o un heterociclilo de tres a ocho miembros; en los que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo ciano y nitro.
donde:- "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena;
- "alquenilo" se refiere un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;
- "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono;
- "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono;
- "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 15 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente al carbono;
- "aralquilo" o "arialquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;
- "alquirarilo" se refiere a un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente en los que enlace al resto de partida es a través del arilo;
- "ciclcloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono;
- "halógeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo;
- "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo en los que uno o mas de los átomos en el sistema de anillos es un elemento diferente de carbono en el que no hay oxígeno adyacente y/o átomos de azufre presentes en el sistema de anillo.
- "alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo son como se han definido anteriormente en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;
- "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente y en los que el enlace al resto de partida es a través del alquilo;
- "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno;
- "ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno;
- "alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre;
- "ariltio" se refiere a un grupo aril-S en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente en el que el enlace al resto de partida es a través del azufre;
- "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O_{2}) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo; y
- "arilsulfonilo" se refiere a un grupos aril-S(O_{2}) en el que el enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
- 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es NR^{9}R^{10}, R^{9} es H, R^{10} es H o R^{14}en el que R^{14} es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
731 7310 \vskip1.000000\baselineskip
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
732 733 734 - 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
735 736 737 \vskip1.000000\baselineskip
- donde R^{31} es OH u O-alquilo; y
- R^{32} es H, C(O)CH_{3}, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu.
- 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
738 739 - 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo de los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
740 en los que R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa, R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura de cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R^{17} y R^{18} se conectan entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos seleccionados entre el grupo que cosiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro. - 8. El compuesto de la reivindicación 7, Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
741 \vskip1.000000\baselineskip
742 \newpage
donde Y^{31} se selecciona entre el grupo que consiste en:743 744 745 746 Y^{32} se selecciona entre el grupo que consiste en:747 e Y^{12} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CO_{2}H, CO_{2}Me, OMe, F, Cl, Br, NH_{2}, N(H)S(O_{2})CH_{3}, N(H)C(O)CH_{3}, NO_{2}, S(O_{2})NH_{2}, CF_{3}, Me, OH, OCF_{3} y C(O)CH_{2}. - 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el resto:
748 se selecciona entre las siguientes estructuras:749 750 751 752 - 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el resto:
753 se selecciona entre las siguientes estructuras:\vskip1.000000\baselineskip
754 755 - 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el resto:
756 se selecciona entre las siguientes estructuras:\vskip1.000000\baselineskip
757 - 12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:R^{1} es NHR^{14}, en el que R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
758 759 \vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:\vskip1.000000\baselineskip
760 761 762 R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:763 Y se selecciona entre el grupo que consiste en:\vskip1.000000\baselineskip
764 \vskip1.000000\baselineskip
donde Y^{31} se selecciona entre el grupo que consiste en:\vskip1.000000\baselineskip
765 766 \newpage
y767 Y^{32} se selecciona entre el grupo que consiste en:768 e Y^{12} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CO_{2}H, CO_{2}Me, OMe, F, Cl, Br, NH_{2}, N(H)S(O_{2})CH_{3}, N(H)C(O)CH_{3}, NO_{2}, S(O_{2})NH_{2}, CF_{3}, Me, OH, OCF_{3} y C(O)NH_{2}; y el resto:769 - 13. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo al menos un compuesto de la reivindicación 1.
- 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.
- 15. La composición farmaceútica de la reivindicación 13 que comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.
- 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que también contiene adicionalmente al menos un interferón.
- 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que al menos un agente antiviral es ribavirina y al menos uno de dichos interferones es \alpha-interferón o interferón pegilado.
- 19. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC.
- 20. El uso de la reivindicación 19, en el que dicho tratamiento comprende la administración oral o subcutánea de dicho medicamento.
- 21. Un método de preparación de una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicho método poner en estrecho contacto al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 22. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de proteasa de VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, estando dicho compuesto seleccionado entre los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación:
771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 \vskip1.000000\baselineskip
792 7920 - 23. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip0.800000\baselineskip
- 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.
- 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, que contiene adicionalmente al menos un interferón o un interferón PEG alfa conjugado.
- 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que al menos uno de dichos agentes antivirales es ribavirina y al menos uno de dichos interferones es interferón \alpha o interferón pegilado.
- 27. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al virus de la hepatitis C.
- 28. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
- 29. El uso de la reivindicación 28 en el que uno o más compuestos modulan la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).
- 30. El uso de la reivindicación 29, en el que la proteasa del VCH es la proteasa NS3/NS4a.
- 31. El uso de la reivindicación 30, en el que el compuesto o los compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a del VHC.
- 32. El uso de al menos un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC, estando dicho compuesto seleccionado entre los siguientes:
793 \global\parskip1.000000\baselineskip
794 795 796 797 798 799 800 \vskip1.000000\baselineskip
- 33. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
801 - 34. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
802 \newpage
- 35. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
803 - 36. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
804 - 37. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
805 - 38. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
806 \newpage
- 39. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
807 - 40. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
808 - 41. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
809 - 42. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
810 \newpage
- 43. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
811 - 44. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
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812 - 45. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
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- 46. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
814 - 47. Un compuesto de la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura:
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