ES2329004T3 - Nuevos procedimientos para el tratamiento y la prevencion de ileo. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula II o una sal, hidrato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable **(Ver fórmula)** para uso en el tratamiento o en la prevención de ileo.

Description

Nuevos procedimientos para el tratamiento y la prevención de íleo.

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para el tratamiento y prevención de íleos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos procedimientos para el tratamiento y prevención de íleos utilizando compuestos antagonistas periféricos de opioides mu.

Antecedentes de la invención

Es bien conocido que los fármacos de opioides están destinados a tres tipos de receptores de opioides endógenos (es decir, receptores mu, delta y kappa) en sistemas biológicos. Numerosos opiatos, tales como la morfina, son agonistas opioides mu que se suelen utilizar como analgésicos para el tratamiento del dolor severo debido a su activación de receptores de opioides mu en el cerebro y en el sistema nervioso central (CNS). Los receptores de opioides no están limitados, sin embargo, al CNS y se pueden encontrar en otros tejidos por todo el cuerpo. Varios efectos secundarios de los fármacos de opioides pueden ser causados por activación de estos receptores periféricos. Por ejemplo, la administración de agonistas opioides mu suele dar lugar a disfuncional intestinal debido al gran número de receptores en la pared del intestino (Wittert, G., Hope, P y Pyle, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 1996, 218, 877-881; Bagnol, D., Mansour, A., Akil, A. y Watson, S.J., Neuroscience 1997, 81, 579-591). Específicamente, es generalmente conocido que los opioides causan nauseas y vómitos así como inhibición de la función gastrointestinal propulsiva normal en animales y en el hombre (Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics novena edición 1996, 521-555) que se traducen en efectos secundarios tales como, por ejemplo, estreñimiento.

Una reciente evidencia ha indicado que los compuestos opioides endógenos que se presentan naturalmente, pueden afectar también a la actividad propulsiva en el tracto gastrointestinal (GI). La met-enkefalina, que activa los receptores mu y delta tanto en el cerebro como en el intestino, es uno de varios neuropéptidos encontrados en el tracto GI (Koch, T.R., Carney, J.A., Go, V.L., y Szurszewski, J.H., Digestive diseases and sciences 1991, 36, 712-728). Además, las técnicas de receptor narcótico han demostrado que los ratones que carecen de receptores opioides mu pueden tener tiempos de tránsito GI más rápidos que los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que los péptidos opioides endógenos pueden inhibir tónicamente el tránsito GI en los ratones normales (Schuller, A.G.P., King, M., Sherwood, A.C., Pintar, J.E., y Pasternak, G.W., Society of neuroscience abstracts 1998, 24, 524). Los estudios han demostrado que los péptidos opioides y los receptores situados por todo el tracto GI pueden estar implicados en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte mucosal de fluidos en animales y el hombre (Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics novena edición 1996, 521-555). Otros estudios demuestran que el sistema nervioso simpático puede estar asociado con opioides endógenos y el control de la motilidad intestinal (Bagnol, D., Herbrecht, F., Jule, Y., Jarry, T., y Cupo, A., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). La presencia de compuestos opioides endógenos asociados con el tracto GI sugiere que un nivel fisiológico anormal de estos compuestos puede llevar a una disfunción en el intestino.

Es un problema frecuente para los pacientes que han sufrido intervenciones quirúrgicas, especialmente cirugía del abdomen, sufrir una particular disfunción en el intestino denominada ileo pos-quirúrgico (o pos-operativo). "Ileo", tal como aquí se utiliza, se refiere a la obstrucción del intestino, especialmente el colon. Véase, por ejemplo, el Diccionario Médico Ilustrado de Dorland, p. 816, 27ª edición (W.B. Saunders Company, Filadelfia 1988). El ileo debe distinguirse del estreñimiento, que se refiere a la infrecuencia o dificultad en la evacuación de las heces. Véase, por ejemplo, el Diccionario Médico Ilustrado de Dorland, p. 375, 27ª edición (W.B. Saunders Company, Filadelfia, 1988). El ileo puede ser diagnosticado por la interrupción de los movimientos coordinados normales del intestino, que se traduce en el fallo de la propulsión del contenido intestinal. Véase, por ejemplo, Resnick, J. Am. J. de Gastroenterología 1997, 92, 751 y Resnick, J. Am. J. De Gastroenterología, 1997, 92, 934. En algunos casos, en particular después de una cirugía, incluyendo la cirugía del abdomen, la disfunción del intestino puede llegar a ser muy severa, durando más de una semana y afectando a más de una parte del tracto GI. Esta condición suele ser referida como un ileo paralítico pos-quirúrgico (o pos-operativo) y ocurre, con alta frecuencia, después de una laparotomía (véase Livingston, E.H. y Passaro, E.D. Jr. Digestive Diseases and Sciences 1990, 35, 121). Análogamente, el ileo pos-parto es un problema común para las mujeres en el periodo siguiente al parto y se considera causado por fluctuaciones similares en los niveles de opioides naturales como resultado del esfuerzo en el parto.

La dismotilidad gastrointestinal asociada con el ileo pos-quirúrgico es generalmente más severa en el colon y típicamente dura de 3 a 5 días. La administración de analgésicos de opioide a un paciente después de la cirugía puede contribuir con frecuencia a una disfunción del intestino, retrasando de este modo la recuperación de la función normal del intestino. Puesto que virtualmente todos los pacientes reciben analgésicos de opioides, tales como morfina u otros narcóticos para alivio del dolor después de la cirugía, en particular, cirugía importante, el tratamiento del dolor pos-quirúrgico corriente puede tener una recuperación realmente lenta de la función normal del intestino, dando lugar a un retraso en la baja hospitalaria y un aumento del gasto de la asistencia médica.

El ileo pos-quirúrgico puede presentarse también en la ausencia de agonistas de opioides exógenos. Sería beneficioso inhibir la actividad natural de los opioides endógenos durante y/o después de periodos de estrés biológico tal como cirugía y parto de modo que el ileo y las formas relacionadas de la disfunción del intestino puedan ser prevenidas o tratadas. Corrientemente, las terapias para ileos incluyen la estimulación funcional del tracto intestinal, ablandadores de heces, laxantes, lubricantes, hidratación intravenosa y descompresión nasogástrica. Estos métodos de la técnica anterior tienen inconvenientes, por ejemplo, como falta de especificidad para los ileos pos-quirúrgico o pos-parto. Y estos métodos de la técnica anterior no ofrecen ningún medio para la prevención. Si se pudiera evitar el ileo, las estancias hospitalarias, los tiempos de recuperación y los gastos médicos se disminuirían de forma notable además de la ventaja de reducir al mínimo las molestias para el paciente. Así, los fármacos que actúan selectivamente sobre los receptores de opioides en el intestino serían candidatos ideales para impedir y/o tratar el ileo pos-quirúrgico y pos-parto. De éstos, los fármacos que no interfieren con los efectos de analgésicos de opioides en el CNS serían de ventaja especial por cuanto que se pueden administrar simultáneamente para la gestión del dolor con efectos secundarios limitados.

Los antagonistas de opioides periféricos que no cruzan la barrera de sangre-cerebro en el CNS se conocen en la literatura y han sido probados en relación con su actividad en el tracto GI. En las patentes de Estados Unidos números 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081 y 5.270.328, se describen antagonistas de opioides de piperidina-N-alkilcarboxilato periféricamente selectivos como útiles en el tratamiento del estreñimiento idiopático, del síndrome de intestino irritable y del estreñimiento inducido por opioides. Además, la patente de Estados Unidos nº 4.176.186 describe derivados cuaternarios de noroximorfona (es decir, metilnaltrexona) que se dice que previenen o alivian el efecto secundario de inmovilidad intestinal de los analgésicos narcóticos sin reducir la eficacia del analgésico. La patente de los Estados Unidos nº 5.972.954 describe el uso de metilnaltrexona, metilnaltrexona recubierta entérica, u otros derivados cuaternarios de noroximorfona para prevenir y/o tratar los efectos secundarios de opioides- y/o no-opioides inducidos asociados con la administración de opioides.

Los antagonistas de opioides generales, tales como naloxona y naltrexona han sido también implicados como de utilidad en el tratamiento de la dismotilidad del tracto GI. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos nº 4.987.126 y Kreek, M.J. Schaefer, R.A., Hahn, E.F., Fishman, J. Lancet 1983, 1(8319), 261, describen la naloxona y otros antagonistas de opioides a base de morfina (es decir, naloxona, naltrexona) para el tratamiento de la dismotilidad gastrointestinal idiopatica. Además, la naloxona se ha demostrado que trata de forma efectiva la obstrucción del intestino inducida por no opioides, lo que implica que el fármaco puede actuar directamente sobre el tracto GI o en el cerebro (Schang, J.C., Devroede, G Am J. Gastroenerol 1985, 80(6), 407). Además, ha sido implicado que la naloxona puede proporcionar una terapia para el ileo paralítico (Mack, D.J., Fulton J.D. Br. J. Surg. 1989, 76(10), 1101). Sin embargo, es bien conocido que la actividad de la naloxona y fármacos relacionados no está limitada a sistemas periféricos y puede interferir con los efectos analgésicos de narcóticos de opioides.

La Patente WO 99/22737 describe un procedimiento para prevenir o tratar los efectos secundarios inducidos por opioides incluyendo la disfunción gastrointestinal y los cambios inducidos por no opioides en la motilidad gastrointestinal. El procedimiento comprende la administración de metilnaltrexona u otro derivado cuaternario de noroximorfona a un paciente antes de la administración de un opioide o después del inicio de efectos secundarios inducidos por la administración de un opioide.

World Pharmaceutical News de 12 de febrero de 1999, da a conocer una propuesta prueba Fase II de un antagonista mu periférico oral específico, y se refiere a una potencial aplicación en el tratamiento del ileo pos-quirúrgico.

Puesto que el ileo pos-quirúrgico y pos-parto, por ejemplo, son enfermedades comunes que se añaden al coste de la asistencia sanitaria y como todavía no tienen tratamientos específicos, existe la necesidad de un remedio específico y efectivo. La mayoría de las terapias de antagonistas de opioides actualmente conocidas no son periféricamente selectivas y tienen el potencial para efectos secundarios indeseables resultantes de la penetración en el CNS. Dadas las cirugías estimadas en 21 millones de pacientes internos y 26 cirugías de pacientes externos cada año, y una estimación de 4,7 millones de pacientes que experimentan ileos pos-quirúrgicos, métodos que impliquen antagonistas de opioides que no solamente sean específicos para sistemas periféricos, sino específicos para el intestino, son deseables para tratar los ileos pos-quirúrgico y pos-parto. La presente invención tiene tal objetivo así como otros fines importantes.

Resumen de la invención

En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido de la misma

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para uso en el tratamiento o prevención de ileos.

Estos y otros aspectos de la invención se harán más evidentes a partir de la descripción detallada siguiente.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1 a 5 son representaciones gráficas de estudios sobre el tratamiento del ileo empleando procedimientos de acuerdo con un ejemplo de realización de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Tal como se han empleado arriba y a través de toda la descripción, los siguientes términos, a no ser que se indique de otro modo, se entenderá que tienen los significados siguientes:

"Alkilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser recto, ramificado o cíclico que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones en el mismo. "Ramificado" se refiere a un grupo alkilo en el que un grupo alkilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alkilo lineal. En ciertos ejemplos preferentes de realización, el grupo alkilo es un grupo alkilo C_{1}-C_{5}, es decir, un grupo alkilo lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 5 carbonos. En otros ejemplos preferentes de realización, el grupo alkilo es un grupo alkilo C_{1}-C_{3}, es decir, un grupo alkilo lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 3 carbonos. Por vía de ejemplo, grupos alkilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. "Alkilo inferior" se refiere a un grupo alkilo que tiene 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alkilo preferidos incluyen los grupos alkilo inferiores de 1 a aproximadamente 3 carbonos.

"Alkenilo" se refiere a un grupo alkilo que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones de la misma. En algunos ejemplos preferentes de realización, el grupo alkenilo es un grupo alkilo C_{2}-C_{10}, es decir, un grupo alkenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a aproximadamente 10 carbonos. En otros ejemplos preferentes de realización, el grupo alkenilo es un grupo alkenilo C_{2}-C_{6}, es decir, un grupo alkenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a aproximadamente 6 carbonos. En otros ejemplos más de realización preferentes, el grupo alkenilo es un grupo alquenilo C_{3}-C_{10}, es decir, un grupo alkenilo lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 carbonos. En todavía otros ejemplos preferentes de realización, el grupo alkenilo es un grupo alkenilo de C_{2}-C_{5}, es decir, un grupo alkenilo lineal o ramificado que tiene desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5 carbonos. A modo de ejemplo los grupos alkenilo incluyen, por ejemplo, grupos de vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.

"Alkileno" se refiere a un grupo de hidrocarburos alifáticos bivalentes recto o ramificado, que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones del mismo. El grupo alkileno puede ser recto, ramificado o cíclico. Grupos alkileno ejemplificativos incluyen, por ejemplo, metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}CH_{2}-) y propileno (-(CH_{2})_{3}-). Se pueden insertar, de forma opcional, a lo largo del grupo alkileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido, donde el nitrógeno sustituyente es alkilo según se describió anteriormente. Grupos alkileno preferidos tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 carbonos.

"Alkenileno" se refiere a un grupo alkileno que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alkenileno ejemplificativos incluyen, por ejemplo, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH=CHCH_{2}-). Los grupos alkenileno preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 carbonos.

"Cicloalkilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable que tiene desde aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones del mismo. En ejemplos preferentes de realización, el grupo cicloalkilo es un grupo cicloalkilo C_{3}-C_{8}, es decir, un grupo cicloalkilo que tiene desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8 carbonos, con grupos cicloalkilo C_{3}-C_{6}, es decir, grupos cicloalkilo que tienen desde aproximadamente 3 a aproximadamente 6 carbonos preferentemente. El grupo cicloalkilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos cicloalkilo sustituyentes. Los grupos cicloalkilo sustituyentes preferidos incluyen alkilo, preferentemente alkilo C_{1}-C_{3}, alkoxi, preferentemente alkoxi C_{1}-C_{3}, o halógeno. Grupos de cicloalkilo ejemplificativos incluyen, por ejemplo, grupos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Cicloalkilo-alkilo sustituido" se refiere a un grupo alkilo lineal, preferentemente un grupo alkilo inferior, sustituido en un carbono terminal con un grupo cicloalkilo, preferentemente un grupo cicloalkilo C_{3}-C_{8}. Grupos típicos alkilo-cikloalkilo sustituido incluyen cicloexilmetilo, cicloexiletilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclopropilmetilo y similares.

"Cicloalkenilo" se refiere a un grupo cicloalkilo olefínicamente insaturado que tiene desde aproximadamente 4 a aproximadamente 10 carbonos y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones del mismo. En ejemplos preferentes de realización, el grupo cicloalkenilo es un grupo cicloalkenilo C_{5}-C_{8}, es decir, un grupo cicloalkenilo que tiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 8 carbonos.

"Alkoxi" se refiere a un grupo alkilo-O-, donde alkilo es según se ha descrito anteriormente. Grupos alkoxi ejemplificativos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y heptoxi.

"Alkoxi-alkilo" se refiere a un grupo alkilo-O-alkilo donde el alkilo es como se ha descrito anteriormente.

"Acilo" significa un grupo alkilo-CO-, donde alkilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos acilo preferidos comprenden grupos alkilo inferiores, tal como alkilo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 carbonos. Grupos acilo ejemplificativos incluyen acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.

"Arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene desde aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones del mismo. El grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes del grupo arilo. Los sustituyentes del grupo arilo preferidos incluyen grupos alkilo, preferentemente grupos alkilo C_{1}-C_{2}. Ejemplificativamente los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.

"Alkilo arilo sustituido" se refiere a un grupo alkilo lineal, preferentemente un grupo alkilo inferior, sustituido en un carbono terminal con un grupo arilo opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. Ejemplificativamente, grupos alkilo arilo sustituidos incluyen, por ejemplo, fenilmetilo, feniletilo y 3-(4-metilfenilo)propilo.

"Heterocíclico" se refiere a un radical carbocíclico de sistema de anillo monocíclico o multicíclico que contiene desde aproximadamente 4 a aproximadamente 10 elementos, y todas las combinaciones y subcombinaciones de extensiones del mismo, donde uno o más de los elementos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heterocíclico puede ser aromático o noaromático. Grupos heterocíclicos ejemplificativos incluyen, por ejemplo, grupos piperidina y pirrol.

"Halo" se refiere a flúor, cloro o bromo.

"Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto según aquí se describe que puede ser terapéuticamente efectiva para prevenir o tratar los síntomas de un trastorno particular. Dichos trastornos incluyen, sin limitarse a ellos, los trastornos patológicos asociados con ileos, donde el tratamiento o prevención comprende, por ejemplo, inhibir la actividad de los mismos poniendo en contacto células, tejidos o receptores con compuestos de la presente invención.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del correcto diagnóstico médico, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas que corresponden a una relación proporcionada a una razonable proporción ventaja/riesgo.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto matriz es modificado obteniendo sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no limitativamente, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto matriz formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, sucínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartático, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Algunos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como zwitteriones. Todas las formas de los compuestos, incluyendo el ácido libre, la base libre y los zwitteriones, se consideran que están dentro del ámbito de la presente invención.

"Paciente" se refiere a animales, incluyendo los mamíferos, preferentemente humanos.

La presente invención está dirigida a compuestos para el tratamiento o prevención de ileos. Diferentes tipos de ileos pueden ser tratados y/o prevenidos utilizando los compuestos de la presente invención. Los presentes compuestos son especialmente adecuados para tratar y/o prevenir ileos pos-quirúrgicos e ileos pos-parto. Los "ileos pos-quirúrgicos", que pueden seguir a una intervención quirúrgica, tal como laparotomía, pueden caracterizarse por síntomas tales como, por ejemplo, obstrucción del intestino, en particular el colon, que da lugar a nauseas, vómitos, falta de paso de flatos y/o heces, distensión abdominal y falta de sonidos intestinales. Esta condición suele durar de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 días, pero puede perdurar más tiempo, incluyendo hasta aproximadamente una semana. Las duraciones más largas son generalmente características de una forma más grave de ileo, denominado ileo paralítico pos-quirúrgico, que puede afectar a otras partes del tracto GI además del colon. El "ileo pos-parto" se refiere generalmente a la obstrucción del intestino, en particular del colon, después de un parto. Ambos procedimientos naturales y con asistencia quirúrgica durante el parto pueden dar lugar a ileos pos-parto tratados por la presente invención. Los síntomas de los ileos pos-parto y de los ileos pos-quirúrgico son similares.

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Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar pacientes que están siendo también administrados con compuestos que pueden ralentizar la motilidad intestinal incluyendo, por ejemplo, opiatos y/o opioides, tales como analgésicos de opioides, antes, durante y después del comienzo de los ileos. La administración de dichos compuestos opiatos u opioides puede inducir una disfunción intestinal que, a su vez, puede retrasar la recuperación de los ileos, incluyendo los ileos pos-operativos. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también para tratar pacientes que no hayan recibido opiatos y/u opioides exógenos.

Aunque no se pretende estar vinculado por cualquier teoría o teorías de operación, se considera que los ileos, en particular los ileos pos-quirúrgicos y los ileos pos-parto, pueden resultar de niveles anormales inducidos por estrés de compuestos opioides endógenos. La administración de un antagonista opioide mu, según los procedimientos de la presente invención puede bloquear la interacción de los compuestos opioides endógenos con los receptores mu en el intestino, con lo que se previenen y/o inhiben los ileos.

El compuesto de fórmula (II) tiene una baja solubilidad en agua excepto en condiciones de bajo o alto pH. El carácter zwitteriónico puede ser inherente al compuesto, y puede impartir propiedades deseables tales como absorción sistémica pobre y efecto local sostenido sobre el intestino después de la administración oral.

Los compuestos empleados en la presente invención pueden prepararse de varias maneras bien conocidas para los expertos en esta materia. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, por los procedimientos descritos a continuación, o variaciones de los mismos, según se aprecia por el experto en esta materia. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención, se considera que son practicados en cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o la escala industrial comercial.

Según se ha descrito anteriormente en detalle, los compuestos utilizados en los presentes procedimientos contienen uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden ser aislados en formas racémicas u óptimamente activas. De este modo, todas las formas quirales, diasteroméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están previstas, a no ser que se indique especificamente la forma isomérica o estereoquímica específica. Es bien conocido en la técnica cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas mediante técnicas estándar que incluyen, sin limitación, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase invertida y quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y similares, o mediante síntesis quiral bien de materiales de inicio quiral o mediante síntesis deliberada de centros quirales objetivos.

Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el curso de la síntesis. Grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden ser selectivamente añadidos a y retirados de las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer dicha funcionalidad inerte a las condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede utilizarse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo y el grupo tert-butiloxicarbonilo. Otros grupos protectores preferidos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención, pueden estar escritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", 2ª ed., Wiley & Sons, 1991.

Los compuestos de piperidina-N-alkilcarboxilato según la presente invención pueden ser sintetizados empleando procedimientos enseñados por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081 y 5.270.328. Por ejemplo, los derivados de 3-sustituido-4-metilo-4-(3-hidroxi-o alcanoiloxifenil)piperidina empleados como materiales iniciadores en la síntesis de los presentes compuestos se puede preparar por el procedimiento general enseñado en la patente de los Estados Unidos no. 4.115.400 y en la Patente de los Estados Unidos no. 4.891.379. El material iniciador para la síntesis de compuestos aquí descritos, (3R,4R)-4-(3-hidroxifenilo)-3,4-dimetilpiperidina, puede ser preparado por los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos no. 4.581.456 pero ajustado según se ha descrito de modo que sea preferida la \beta-esteroquímica.

La primera etapa del proceso puede implicar la formación del reactivo 3-alcoxifenillitio haciendo reaccionar 3-alcoxibromobenceno con un reactivo de alkillitio. Esta reacción puede realizarse bajo condiciones inertes y en presencia de un disolvente no reactivo adecuado tal como éter de dietilo seco o preferentemente tetrahidrofurano seco. Los reactivos de alkillitio preferidos utilizados en este proceso son N-butil-litio y especialmente sec-butillitio. En general, aproximadamente un equimolar a ligero exceso de reactivo alkillitio puede añadirse a la mezcla de reacción. La reacción puede conducirse a una temperatura de desde aproximadamente -20ºC y aproximadamente -100ºC, más preferentemente desde aproximadamente -50ºC a aproximadamente -55ºC.

Una vez que se ha formado el reactivo 3-alkoxifenillitio, aproximadamente una cantidad equimolar de 1-alkilo-4-piperidona se puede añadir a la mezcla mientras se mantiene la temperatura entre -20ºC y -100ºC. La reacción es típicamente completa después de aproximadamente 1 a 24 horas. En este punto, se puede permitir que la mezcla de reacción se caliente gradualmente a la temperatura ambiente. El producto puede ser aislado mediante la adición a la mezcla de reacción de una solución saturada de cloruro sódico para neutralizar cualquier reactivo de litio residual. La capa orgánica puede separarse y purificarse todavía más, si así se desea, para proporcionar el derivado de 1-alkilo-4-(3-alkoxifenil)piperidinol apropiado.

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La deshidratación del 4-fenilpiperidinol arriba preparado puede realizarse con un ácido fuerte según procedimientos bien conocidos. Aunque la deshidratación se produce en varias cantidades con cualquiera de varios ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y similares, la deshidratación se realiza preferentemente con ácido fosfórico, o especialmente ácido p-tolueno sulfónico en tolueno o benceno. Esta reacción puede ser típicamente realizada bajo condiciones de reflujo, más generalmente desde aproximadamente 50ºC y 150ºC. El producto así formado puede ser aislado basificando una solución acuosa ácida de la forma de sal del producto y extrayendo la solución acuosa con un disolvente inmiscible en agua adecuado. El residuo resultante después de la evaporación se puede entonces purificar todavía más si así se desea.

Los derivados de 1-alkilo-4-metilo-4-(3-alkoxifenilo)tetrahidropiridina pueden ser preparados mediante una alkilación de metaloenamina. Esta reacción es preferentemente realizada con n-butillitio en tetrahidrofurano (THF) bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón. Por regla general, un ligero exceso de n-butillitio se puede añadir a una solución en agitación de la 1-alkilo-4-metilo-4-(3-alkoxifenil)tetrahidropiridina en THF enfriada a una temperatura del orden de desde aproximadamente -50ºC a aproximadamente 0ºC, más preferiblemente desde aproximadamente -20ºC a -10ºC. Esta mezcla se puede agitar durante aproximadamente 10 a 30 minutos seguida por la adición de aproximadamente desde 1,0 a 1,5 equivalentes de haluro de metilo a la solución mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. Después de aproximadamente 5 a 60 minutos, se puede añadir agua a la mezcla de reacción y la fase orgánica puede ser recogida. El producto se puede purificar según procedimientos estándar, pero el producto crudo es preferentemente purificado mediante su destilación bajo vacío o depositándolo en una mezcla de hexano: acetato de etilo (65:35, v:v) y gel de sílice durante aproximadamente dos horas. Según el último procedimiento, el producto puede aislarse luego mediante filtración seguida por la evaporación del filtrado bajo presión reducida.

La siguiente etapa en el proceso puede implicar la aplicación de la reacción de Mannich de aminometilación a enaminas endocíclicas, no conjugadas. Esta reacción es preferentemente realizada combinando desde aproximadamente 1,2 a 2,0 equivalentes de formaldehído acuoso y aproximadamente 1,3 a 2,0 equivalentes de una amina secundaria adecuada en un disolvente apropiado. Aunque el agua puede ser el disolvente preferido, otros disolventes no-nucleofílicos, tales como acetona y acetonitrilo, se pueden utilizar también en esta reacción. El pH de esta solución puede ser ajustado a aproximadamente 3,0 a 4,0 con un ácido que proporciona un anión no-nucleofílico. Ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido sulfúrico, los ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácido fosfórico y ácido tetrafluorobórico, siendo preferido el ácido sulfúrico. A esta solución se le puede añadir un equivalente de 1-alkilo-4-metilo-4-(3-alkoxifenilo) tetrahidropiridina, típicamente disuelto en ácido sulfúrico acuoso, y el pH de la solución puede ser reajustado con el ácido no-nucleofílico o una amina secundaria adecuada. El pH se mantiene preferentemente en el orden de desde aproximadamente 1,0 a 5,0, con un pH de aproximadamente 3,0 a 3,5 siendo más preferido durante la reacción. La reacción está sustancialmente completa después de aproximadamente 1 a 4 horas, más típicamente aproximadamente 2 horas, cuando se realiza a una temperatura del orden de desde aproximadamente 50ºC a 80ºC, más preferentemente aproximadamente a 70ºC. La reacción se puede enfriar luego a aproximadamente 30ºC, y añadirse a una solución de hidróxido sódico. Esta solución se puede extraer entonces con un disolvente orgánico inmiscible en agua, tal como hexano o acetato de etilo y la fase orgánica, después del lavado a fondo con agua para eliminar cualquier formaldehído residual, puede ser evaporada hasta secarse, bajo presión reducida.

La siguiente etapa del proceso puede implicar la hidrogenación catalítica de la 1-alkilo-4-metilo-4-(3-alkoxifenilo)-3-tetrahidropiridinametanamina preparada a la correspondiente trans-l-alkilo-3,4-dimetilo-4-(3-alkoxifenilo)piperidina. Esta reacción se produce realmente en dos etapas. La primera etapa es la reacción de hidrogenolisis donde el enlace exo C-N es reductivamente desdoblado para generar la 3-metiltetrahidropiridina. En la segunda etapa, el 2,3-doble enlace en el anillo de tetrahidropiridina es reducido para proporcionar el anillo de piperidina deseado.

La reducción del doble enlace de enamina introdujo la estereoquímica relativa crucial en los átomos de carbono 3 y 4 del anillo de piperidina. La reducción generalmente no se produce con estereoselectividad completa. Los catalizadores utilizados en el proceso pueden ser elegidos entre los diversos catalizadores de paladio y preferentemente de platino.

La etapa de hidrogenación catalítica del proceso se realiza preferentemente en un medio de reacción ácida. Los disolventes adecuados para uso en el proceso incluyen los alcoholes, tales como metanol o etanol, así como acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, y similares.

El resultado estereoquímico adecuado puede depender de la cantidad de catalizador utilizada. La cantidad de catalizador necesaria para producir el resultado estereoquímico deseado puede depender de la pureza de los materiales iniciadores con respecto a la presencia o ausencia de varios catalizadores nocivos.

La presión de hidrógeno en el vaso de reacción puede no ser crítica, pero puede estar en el orden de desde aproximadamente 34,5 kPa a 1,38 mPa (5 a 200 ppc). La concentración del material iniciador por volumen es preferentemente de alrededor de 20 mL de líquido por gramo de material iniciador, aunque una concentración aumentada o disminuida del material iniciador se puede utilizar también. Bajo las condiciones aquí especificadas, el período de tiemplo para la hidrogenación catalítica puede no ser crítico debido a la incapacidad para la sobre-reducción de la molécula. Aunque la reacción puede continuar hasta 24 horas o más, puede no ser necesario continuar las condiciones de reducción después de la absorción de los dos moles teóricos de hidrógeno. El producto puede ser entonces aislado filtrando la mezcla de reacción, por ejemplo, a través de tierra de infusorios, y evaporando el filtrado a sequedad bajo presión reducida. Más purificación del producto así aislado puede no ser necesaria y preferentemente la mezcla diasteromérica se puede realizar directamente en la reacción siguiente.

El sustituyente de alkilo puede extraerse desde la posición 1 del anillo de piperidina mediante procedimientos de desalkilación estándar. Preferentemente, un derivado de cloroformato, especialmente los derivados de vinilo o fenilo, pueden ser empleados y extraídos con ácido. A continuación, el compuesto alkoxi preparado puede ser desalkilado al fenol correspondiente. Esta reacción se puede realizar generalmente haciendo reaccionar el compuesto en una solución de ácido bromhídrico acuosa al 48%. Esta reacción puede estar sustancialmente completa después de alrededor de 30 minutos a 24 horas cuando se realiza a una temperatura de desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, más preferentemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla se puede preparar enfriando la solución, seguida por la neutralización con base a un pH aproximado de 8. Esta solución acuosa puede ser extraída con un disolvente orgánico inmiscible en agua. El residuo después de la evaporación de la fase orgánica puede utilizarse, a continuación, directamente en la etapa siguiente.

Los compuestos utilizados como materiales iniciadores para los compuestos de la invención pueden ser también preparados brominando la 1-alkilo-4-metilo-4-(3-alkoxifenilo)-3-tetrahidropiridinametanamina en la posición 3, litiando el compuesto de bromo así preparado, y haciendo reaccionar el intermedio litiado con un aluro de metilo, tal como bromuro de metilo, para proporcionar la correspondiente 1-alkilo-3,4-dimetilo-4-(3-alkoxifenilo) tetrahidropiridinametanamina. Este compuesto puede entonces ser reducido y convertido al material iniciador según se indicó anteriormente.

Como se ha puesto de manifiesto anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden existir como los estereoisómeros individuales. Preferentemente las condiciones de reacción son ajustadas según se describe en la patente de los Estados Unidos nº 4.581.456 o según se establece en el ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos nº 5.250.542 para ser sustancialmente estereoselectivas y proporcionar una mezcla racémica de esencialmente dos enantiómeros. Estos enantiómeros pueden ser determinados a continuación. Un procedimiento que se puede utilizar para preparar los materiales iniciadores determinados utilizados en la síntesis de estos compuestos incluye el tratamiento de una mezcla racémica de alkilo-3,4-dimetilo-4-(3-alkoxifenilo)piperidina con (+)- o (-)-ácido tartárico ditoluoilo para proporcionar el intermedio determinado. Este compuesto puede ser, a continuación, desalkilado en la posición 1 con cloroformato de vinilo y finalmente convertido al deseado isómero 4-(3-hidroxifenilo) piperidina.

Como se entenderá por los expertos en la materia, los enantiómeros individuales de la invención se pueden aislar también con (+) o (-) ácido tartático dibenzoilo, si así se desea, a partir de la correspondiente mezcla racémica de los compuestos de la invención. Preferentemente, se obtiene (+)-sucesión de enantiómeros.

Se pueden preparar intermedios haciendo reaccionar una 3,4-alkilo-sustituido-4-(3-hidroxifenilo)piperidina con un compuesto de la fórmula LCH_{2}(CH_{2})_{n-1}CHR^{3}C(O)E donde L es un grupo residual tal como cloro, bromo o yodo, E es un ácido carboxílico, éster o amida, y R^{3} y n son según se ha definido anteriormente. Preferentemente L puede ser cloro y la reacción se realiza en la presencia de una base para alkilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, éster de etilo del ácido 4-cloro-2-ciclohexilbutanóico se puede poner en contacto con (3R,4R)-4-(3-hidroxifenilo)-3,4-dimetilpiperidina para proporcionar un éster de etilo del ácido butanóico 4-[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenilo)-3,4-dimetilo-1-piperidina]. Aunque el éster de ácido carboxílico puede ser preferido, el mismo ácido libre o una amida del ácido carboxílico se puede utilizar.

En síntesis alternativa, la piperidina sustituida se puede poner en contacto con un éster de alkilo metileno para alkilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, se puede poner en contacto éster de etilo del ácido 2-metileno-3-fenilpropónico con una piperidina deseada para proporcionar éster de etilo del ácido 2-benzil-3-piperidinapropanóico.

Otra ruta sintética puede implicar la reacción de una piperidina sustituida con un haloalkilonitrilo. El grupo nitrilo del alkilonitrilo de piperidina resultante puede ser hidrolizado al correspondiente ácido carboxílico.

Con cada una de las rutas sintéticas, el éster resultante o ácido carboxílico se puede hacer reaccionar con una amina o alcohol para proporcionar estructuras químicas modificadas. En la preparación de amidas, el ácido carboxílico-piperidina o éster de ácido carboxílico- se puede hacer reaccionar con una amina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida, ácido bórico, borano-trimetilamina, y similares. Los esteres pueden ser preparados poniendo en contacto el ácido carboxílico-piperidina con el alcohol apropiado en la presencia de un agente de acoplamiento tal como ácido p-toluenosulfónico, eterato de trifloruro de boro o N,N'-carbonildiimidazol. Alternativamente, se puede preparar el cloruro de ácido carboxílico-piperidina utilizando un reactivo tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y similares. Este cloruro de acilo puede hacerse reaccionar con la amina o alcohol apropiado para proporcionar la correspondiente amida o éster.

Los compuestos utilizados en la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que resulte en el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un paciente. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con productos farmacéuticos, bien sea como agentes terapéuticos individuales, bien sea en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, se pueden administrar como el agente activo único en una composición farmacéutica o se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos incluyendo, por ejemplo, agentes analgésicos opioides.

Los compuestos son preferiblemente combinados con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar según se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un huésped mamífero en una diversidad de formas adaptadas a la ruta elegida de administración, p.e., oral o parenteralmente. La administración parenteral, a este respecto, incluye la administración por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, intraocular, intrasinovial, transepitelial incluyendo transdermal, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente incluyendo la vía oftálmica, dérmica, ocular, rectal y de inhalación nasal a través de aerosol de insuflación.

El compuesto activo puede ser administrado oralmente, por ejemplo, con un diluente inerte o con un portador comestible asimilable, o se puede encerrar en cápsulas de gelatina de capa dura o blanda, o se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente en el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipiente y utilizarse en la forma de tabletas ingestibles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener, preferentemente, por lo menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, ser variado y puede ser convenientemente, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es preferentemente tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas, según la presente invención, pueden ser preparadas de modo que una forma de unidad de dosificación oral contenga desde alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 mg de compuesto activo.

Las tabletas, pastillas, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también uno o más de los siguientes: un aglutinante, tal como tragacanto de goma, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrador, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sucrosa, lactosa o sacarina o un agente aromatizante, tal como menta, aceite de pirola o aromatizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de cualquier otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertas con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa como un agente edulcorante, metil y propiloparabenos como preservativos, un colorante y aromatizante, tal como sabor de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosificación es preferentemente farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado en formulaciones y preparaciones de liberación sostenida.

El compuesto activo se puede administrar también parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones del compuesto activo como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Se puede preparar también una dispersión en glicerol, glicoles de polietileno líquidos y sus mezclas y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un preservativo para impedir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, dispersiones o soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es preferentemente estéril y fluida para proporcionar una fácil aplicación por jeringuilla. Es preferentemente estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y está preferentemente preservada contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio de dispersión o disolvente que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez propia se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como Iécitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión, y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir por varios agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. Una absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida, en el disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes anteriormente enumerados, como se requiera, seguido por esterilización filtrada. Por lo general, se pueden preparar dispersiones incorporando el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los anteriormente enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación pueden incluir el secado en vacío y la técnica de secado por congelación que proporciona un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de la solución previamente filtrada-estéril de los mismos.

Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Como se ha puesto de manifiesto anteriormente, las proporciones relativas de ingrediente activo y portador pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía elegida de administración y práctica farmacéutica estándar.

La dosificación de los compuestos de la presente invención que serán más adecuados para profilaxis o tratamiento variará con la forma de administración, el compuesto particular elegido y las características fisiológicas del paciente particular bajo tratamiento. En general, se pueden utilizar inicialmente pequeñas dosis y, si fuera necesario, aumentarlas en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto deseado según las circunstancias. La dosificación humana terapéutica, basada en estudios fisiológicos utilizando ratas, puede variar generalmente desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día y todas sus combinaciones y subcombinaciones. de las escalas en ella. Alternativamente, la dosificación humana terapéutica puede ser desde aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 g o más elevada y puede administrarse en varias unidades de dosificación diferentes desde una vez a varias veces al día. En términos generales, la administración oral puede requerir dosificaciones más elevadas.

Los compuestos de la fórmula (II) han sido caracterizados en ensayos de unión de receptores de opioides y presentan una unión preferencial a los receptores de opioides mu. Los estudios en tejidos aislados (ileo de cobayo y conducto deferente de ratón) han mostrado que estos compuestos pueden actuar como antagonistas sin ninguna actividad agonista medible. Los estudios en animales han demostrado que los presentes compuestos pueden revertir el estreñimiento en ratones morfinodependientes cuando se administran oralmente o parenteralmente en dosis muy bajas, y no bloquean las acciones analgésicas de la morfina, a no ser que se proporcionen en dosis de céntuplo o más altas. Colectivamente, los datos indican que los compuestos aquí descritos pueden tener un muy alto grado de selectividad periférica. Véase, p.e., Zimmermann, D.M. y otros, Drugs of the Future, 1994, 19(12), 1078-1083.

La invención es más descrita en el ejemplo siguiente. El ejemplo, que es un ejemplo real, es para fines ilustrativos solamente y no ha de interpretarse como limitativo de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo

Este ejemplo se refiere a experimentos in vivo en seres humanos, que demuestran la eficacia de los procedimientos de la presente invención.

Un estudio clínico de fase II de 78 pacientes fue realizado con la comparación de dos dosis (2 mg y 12 mg) del compuesto de fórmula (II) versus placebo en pacientes que sufren una colectomía parcial o procedimientos quirúrgicos de histerectomía radical o simple. Los resultados de este estudio se indican en las siguientes tablas 1 a 4 y se ilustran gráficamente en las Figuras 1 a 5.

TABLA 1 Tiempo medio para primer flato

2

TABLA 2 Tiempo medio para primer movimiento intestinal

3

TABLA 3 Tiempo medio para dieta sólida

4

TABLA 4 Tiempo medio para listo para dar de alta

5

TABLA 5 Tiempo medio para alta hospitalaria real

6

Un análisis de los datos de las Tablas 1 a 5 y las Figuras 1 a 5 muestra un efecto dependiente de la dosis y que los pacientes que reciben una más alta dosis del compuesto de fórmula (II) experimentaron tiempos más cortos para lo siguiente:

(i) tiempo para primer flato (P< 0,04) (véase Tabla 1 y Figura 1); (ii) tiempo para primer movimiento intestinal (P<0,02) (véase Tabla 2 y Figura 2); (iii) tiempo para dieta sólida (P=0,0001) (véase Tabla 3 y Figura 3); (iv) tiempo para estar preparado para el alta del hospital (P<0,04) (véase Tabla 4 y Figura 4); y (v) tiempo para dar de alta del hospital (P= 0,001) (véase Tabla 5 y Figura 5). El tiempo para el primer flato fue reducido en 15 horas; todas las otras medidas fueron reducidas en 24 horas o más. Ningún paciente experimentó efectos secundarios adversos graves en esta prueba, que se consideraran por el investigador clínico como relacionados con la actividad del compuesto de la fórmula (II). Los pacientes tratados con la más alta dosis del compuesto de fórmula (II) experimentaron realmente menos efectos adversos totales que los pacientes del grupo tratado con placebo, puesto que el compuesto (II) bloqueó los efectos gastrointestinales adversos de la morfina u otros analgésicos narcóticos que fueron utilizados para alivio del dolor pos-quirúrgico. En particular, ninguno de los pacientes que recibió la más alta dosis del compuesto de fórmula (II) experimentó vómitos pos-quirúrgicos en comparación con el 23% del grupo de control de placebo (P<0,03). Un veintisiete por ciento de los pacientes que reciben la más alta dosis de compuesto (II) experimentaron nauseas pos-quirúrgicas clínicamente importantes en comparación con un 63% del grupo de control de placebo (P=0,003). El compuesto de fórmula (II) tampoco redujo los efectos analgésicos beneficiosos de narcóticos sistémicos utilizados en esta prueba. Estos resultados demuestran que el compuesto de fórmula (II) puede acelerar la recuperación de la función intestinal normal después de la cirugía.

Claims (10)

1. Un compuesto de Fórmula II o una sal, hidrato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable

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para uso en el tratamiento o en la prevención de ileo.

2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en el que el ileo es seleccionado entre el ileo pos-quirúrgico y el ileo posparto.

3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en el que el ileo es un ileo posquirúrgico.

4. Un compuesto, según la reivindicación 3, en el que dicho ileo posquirúrgico es un ileo paralítico posquirúrgico.

5. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ileo es ileo del colon.

6. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ileo sobreviene en la ausencia de agonistas oploides exógenos.

7. Un compuesto, según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o prevención de ileo cuando se administra con un opiato o un opioide.

8. Un compuesto, según la reivindicación 7, en el que dicho opiato u opioide comprende un analgésico opioide.

9. Un compuesto, según la reivindicación 8, en el que dicho analgésico opioide comprende un agonista opioide mu.

10. Un compuesto, según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o prevención de ileo cuando se administra con un compuesto que retrasa la motilidad del intestino.