ES2329264T3 - Hidantoinas sustituidas para el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 es COR5; R2 es hidrógeno; R3 se elige entre el grupo formado por alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo y heterociclo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R4 se elige entre el grupo formado por arilo y heteroarilo sustituido o sin sustituir; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o amina sustituidos con independencia entre sí por un sustituyente elegido entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos, o las sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Hidantoínas sustituidas para el tratamiento de
cáncer.
La presente invención se refiere a derivados de
hidantoína de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos a
continuación.
Estos compuestos tienen actividad como
inhibidores de las dos proteína-quinasas conocidas
normalmente como MEK1 y MEK2 para el tratamiento de enfermedades
humanas, tales como el cáncer. La MEK es la abreviatura empleada
habitualmente para la quinasa MAP/quinasa ERK, que a su vez es la
abreviatura de proteína-quinasa activada por
mitógeno/quinasa-quinasa regulada por señales
extracelulares. La MEK se denomina también en ocasiones quinasa
MAPK o quinasa-quinasa MAP.
El cáncer es una enfermedad caracterizada por la
proliferación de células y tumores malignos que tienen un potencial
ilimitado de crecimiento, expansión local y metástasis sistémica.
Este crecimiento incontrolado se deriva de anormalidades en los
mecanismos de transducción de señales y a la respuesta a varios
factores de crecimiento, que difieren de los hallados en células
normales. Las anormalidades incluyen cambios en la actividad
intrínseca o en la concentración celular de una o varias proteínas
de la cascada de señalización. Estos cambios se deben a menudo a
mutaciones genéticas o a la sobreexpresión de las proteínas de
señalización intracelular que puede conducir a señales mitogénicas
espúreas en el interior de las células.
El mecanismo de la quinasa de proteína activada
por mitógeno (MAP) representa uno de los mecanismos de señalización
mejor caracterizados que intervienen en el desarrollo y la
progresión de los cánceres humanos (J. M. English y col., Trends in
Pharm. Sci. 23(1), 40, 2002). Este mecanismo, a través de la
cascada de señales Ras/Raf/MEK/ERK, es el que produce la transmisión
y amplificación de señales mitogénicas desde la superficie de la
célula al núcleo, donde los factores de transcripción activados
regulan la expresión genética y determinan el destino de la célula.
La activación constitutiva de este mecanismo es suficiente para
inducir la transformación celular. En los cánceres humanos se
encuentra a menudo una activación mal regulada del mecanismo de la
quinasa MAP debido a una activación aberrante de la
tirosina-quinasa del receptor, mutaciones Ras o
mutaciones Raf y representa un factor principal que determina el
control del crecimiento anormal. En las enfermedades malignas de
los humanos son frecuentes las mutaciones Ras, que se han
identificado en un 30% de los cánceres (J. L. Bos, Cancer Res.
49, 4682, 1989). El grupo Ras dentro de las proteínas GTPasas
(proteínas que convierten el trifosfato de guanosina en el
difosfato de guanosina) transmiten las señales de los receptores
activados de factores de crecimiento en dirección descendente hacia
los elementos intracelulares involucrados. Sobresale entre las
dianas reclutadas por las Ras fijadas sobre membrana el grupo Raf de
las proteína-quinasas de serina/treonina. El grupo
Raf se compone de tres quinasas afines (A-, B- y
C-Raf) que actúan en los efectores descendentes de
la Ras. La activación de la Raf mediada por la Ras dispara a su vez
la activación de la MEK1 y la MEK2 (quinasas MAP/ERK 1 y 2), que a
su vez fosforilan la ERK1 y ERK2 (quinasas reguladas por señales
extracelulares 1 y 2) de las dos tirosina-185 y
treonina-183. La ERK1 y la ERK2 activadas se
desplazan y acumulan en el núcleo, donde pueden fosforilar una gran
variedad de sustratos, incluidos los factores de transcripción que
controlan el crecimiento y la supervivencia celulares (A. Bonni y
col., Science 286, 1358, 1999). Recientemente se han
encontrado mutaciones somáticas B-Raf en el dominio
quinasa en el 66% de los melanomas malignos y, con menor
frecuencia, en un amplio abanico de otros cánceres humanos (H.
Davies y col., Nature 417, 949, 2002). Al igual que la Ras
mutada, la Raf mutada constitucionalmente activa puede transformar
las células "in vitro" e inducir enfermedades malignas
en un gran número de modelos animales (H. Davies y col., Nature
417, 949, 2002). Dada la importancia del mecanismo
Ras/Raf/MEK/ERK en el desarrollo de los cánceres humanos, están
ganando importancia los componentes quinasa de la cascada de
señalización en su condición de dianas potencialmente importantes
para la modulación de la progresión de la enfermedad en el caso del
cáncer y de otras enfermedades proliferantes (R. Herrera y col.,
Trends Mol. Med. 8(4, supl.), p. 27, 2002).
La MEK1 y la MEK2 son miembros de un amplio
grupo de quinasas de especificidad dual (MEK1-7) que
fosforilan los restos treonina y tirosina de varias quinasas MAP.
La MEK1 y la MEK2 se codifican con distintos genes, pero tienen en
común una gran homología (80%) tanto con los dominios de quinasa
catalíticos terminados en C, como con la mayoría de regiones
reguladoras terminadas en N (C. F. Zheng y col., J. Biol. Chem.
268, 11435, 1993). Las formas oncogénicas de MEK1 y 2 no se
han encontrado en cánceres humanos. Sin embargo, se ha observado
que la activación constitutiva de la MEK provoca la transformación
celular (S. Cowley y col., Cell 77, 841, 1994). Además de la
Raf, la MEK puede activarse también por acción de otros oncogenes.
En este sentido, los únicos sustratos conocidos de la MEK1 y 2 son
la ERK1 y 2 (R. Seger y col., J. Biol. Chem. 267, 14373,
1992). Esta inusual especificidad de sustrato junto con la
capacidad exclusiva de fosforilar tanto los residuos de tirosina
como de treonina sitúa a la MEK1 y 2 en un punto crítico dentro de
la cascada de transducción de señales, lo cual les permite integrar
muchas señales extracelulares en el mecanismo MAPK.
Los estudios publicados anteriormente sobre el
inhibidor de la MEK, la
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluor-benzamida,
también conocida como CI-1040 (Pfizer Inc.,
descrita en la publicación PCT nº WO 99/01426) proporciona una
evidencia adicional sobre el hecho de que las MEK1 y 2 constituyen
una diana atractiva para la intervención farmacológica en caso de
cáncer o de otras enfermedades humanas caracterizadas por la
hiperactividad de la MEK y de enfermedades reguladas por el
mecanismo MAPK.
Se han descrito con anterioridad compuestos
afines a los compuestos de la presente invención, en su condición
de activadores de la glucoquinasa (F. Hoffmann-La
Roche A G, publicación PCT nº WO 01/83478). Los compuestos
descritos con anterioridad vienen definidos por contener un
espaciador metileno (grupo CH_{2}) entre el anillo de la
hidantoína y los sustituyentes adicionales, que incluyen un anillo
arilo sin sustituir o sustituido entre otros sustituyentes
definidos. Los compuestos reivindicados en la presente invención se
definen por incluir compuestos que no contienen un grupo espaciador
metileno entre el anillo hidantoína y el anillo arilo sustituido o
sin sustituir o los anillos heteroarilo sustituidos o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan compuestos de la fórmula
en la
que
R^{1} es COR^{5};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo o alquinilo,
cicloalquilo y heterociclo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
arilo y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, alcoxi inferior o amina sustituidos con
independencia entre sí por un sustituyente elegido entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos,
o las sales, ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático
saturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alquilo denota
con preferencia un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo
alquilo C1-C6 e incluye el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo y similares. En general,
alquilo inferior es con preferencia alquilo C1-C4 y
con mayor preferencia alquilo C1-C3. El más
preferido es el isopropilo o 2-propilo. Los ejemplos
de grupos cicloalquilo son restos que tienen de 3 a 10 átomos de
carbono, con preferencia de 3 a 7, incluidos los grupos
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En calidad de mono-,
di- o trisustituyentes del alquilo, alquenilo o
alquinilo R^{3} pueden incluirse grupos tioalquilo,
alquilsulfonas, p.ej. metilsulfonilo, metilsulfanilo, halógeno,
alcoxi, hidroxilo, grupos aldehído, amidas de ácidos carboxílicos,
nitrilos, cetonas y ácidos carboxílicos y carboxilatos.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con
preferencia un anillo aromático de 6 a 10 eslabones. Los grupos
arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
tolilo y xililo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo heterocíclico aromático que tiene hasta dos anillos. Los
grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a:
tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo,
oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y
tetrazolilo.
En el caso de que el arilo o heteroarilo sean
bicíclicos, se da por supuesto que un anillo puede ser arilo y el
otro es heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos o sin
sustituir.
"Heterociclo" significa un hidrocarburo
aromático o no aromático, mono- o bicíclico, sustituido o
sin sustituir, de 5 a 8 eslabones, en el que de 1 a 3 átomos de
carbono se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre
nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos incluyen el
pirrolidin-2-ilo;
pirrolidin-3-ilo;
imidazol-4-ilo;
pirazol-3-ilo;
morfolin-4-ilo y similares.
En calidad de mono-, di- o
tri-sustituyentes de los anillos arilo o heteroarilo
se pueden incluir el hidroxilo, alcoxi,
hidroxi-alcoxi, halógeno, alquilaminas,
alcoxiaminas, sulfonamidas, acetamidas y metanosulfonilo. Otros
sustituyentes pueden ser alquilo o alquilo sustituido que tenga los
sustituyentes indicados anteriormente. Otros sustituyentes se
eligen entre el grupo formado por nitro, amino, ciano, fenilo,
metilsulfanilo, metilsulfinilo, metanosulfonilo y trifluormetilo En
el caso de múltiples sustituyentes, estos podrán formar un segundo
anillo fusionado sobre el anillo arilo o heteroarilo original. Los
segundos anillos preferidos incluyen, pero no se limitan a: los
segundos anillos elegidos entre el grupo formado por el
[2,3]dihidrobenzofuranilo;
[2,2]difluorbenzo[1,3]dioxolilo;
benzo[1,3]dioxolilo y
benzo[1,4]dioxinilo.
"Alcoxi o alcoxi inferior" significa uno
cualquiera de los grupos alquilo inferior mencionados antes, unidos
a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen
el metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se
incluyen también dentro del significado de alcoxi las cadenas
laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi,
metoxi-etoxi,
metoxi-etoxi-etoxi y similares y las
cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej.
dimetilamino-etoxi,
dietilamino-etoxi,
dimetoxi-fosforil-metoxi y
similares.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
significa un compuesto de la fórmula I esferificado de modo
convencional que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan
las propiedades y la eficacia biológica de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo)
para generar de nuevo el correspondiente ácido carboxílico
activo.
Más información relativa a los ésteres y al uso
de ésteres para generar compuestos farmacéuticos se describe en
Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans (coord.), (Elsevier, 1985).
Véase también Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 108-109;
Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design
and Development (2ª ed., 1996) en las pp.
152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
las sales de adición de ácido y las sales de adición de base
convencionales, que conservan la eficacia y las propiedades
biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos idóneos, no tóxicos, o de
bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de
ácido incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las
derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido
trifluor-acético y similares. Los ejemplos de sales
de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio,
potasio, sodio y de amonio cuaternario, por ejemplo, del hidróxido
de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, de un fármaco) para convertirlo en una sal
es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y
utilizan para obtener mejores propiedades físicas y químicas en los
compuestos, p.ej. mejor estabilidad, carácter higroscópico, fluidez
y solubilidad. Véase p.ej. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el sujeto, al que se administra el compuesto en cuestión.
"Sustituido", por ejemplo en arilo o
heteroarilo sustituido, significa que la sustitución puede tener
lugar en una o varias posiciones y, a menos que se diga lo
contrario, que los sustituyentes de cada posición de sustitución se
eligen con independencia entre sí entre las opciones
especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de por lo menos un compuesto designado que
inhibe de forma significativa la proliferación y/o impide la
diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las líneas
de células tumorales humanas.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar o controlar los trastornos de proliferación
celular, como son los trastornos inflamatorios/autoinmunes, p.ej. la
restenosis, los trastornos cognitivos, p.ej. la demencia y la
enfermedad de Alzheimer, los trastornos del SNC, p.ej. el dolor
neuropático y, en particular, los trastornos oncológicos. Estos
compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos
pueden ser útiles para el tratamiento o el control de tumores
sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de
próstata.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello,
pueden estar presentes en forma de mezclas de diferentes
estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos
de separación ya conocidos, p.ej. por cromatografía.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según esta invención significa una cantidad de compuesto
que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La
determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz forma parte de
los conocimientos técnicos.
La cantidad o dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto de esta invención puede variar dentro de
amplio límites y puede determinarse de un modo de por sí conocido en
la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a los requisitos
individuales en cada caso particular, incluido(s) el o los
compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el
estado patológico a tratar, así como el estado general del paciente
a tratar. En general, en el caso de la administración oral o
parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg,
podría ser apropiada una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg,
con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior
indicado podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria
puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis
o, en el caso de la administración parenteral, puede darse en forma
de infusión continua.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
en la
que
R^{1} es COR^{5};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo o alquinilo,
cicloalquilo y heterociclo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, alcoxi inferior o amina sustituidos con
independencia entre sí por un sustituyente elegido entre el grupo
formado por hidrógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;
opcionalmente en forma de sus racematos, de sus
enantiómeros, de sus diastereoisómeros o de mezclas de los
mismos,
o las sales, ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Con preferencia, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula
en la
que
R^{1} es COR^{5};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo o alquinilo,
cicloalquilo y heterociclo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
arilo y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, alcoxi inferior o amina sustituidos por hidrógeno,
alquilo inferior o alcoxi inferior;
y las sales, ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{1} es COR^{5} siendo R^{5}
un alcoxi inferior y con preferencia especial un metoxi.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{3} es fenilo.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{3} es propilo y con
preferencia especial propilo o 2-propilo.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{4} es fenilo.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{1} es COR^{5} siendo R^{5}
un alcoxi inferior; y R^{3} se elige entre el grupo formado por
fenilo, propilo y 2-propilo.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que R^{1} es COR^{5} siendo R^{5}
un alcoxi inferior; y R^{4} es fenilo.
Entre los compuestos de la fórmula I son también
preferidos aquellos, en los que
R^{1} es COR^{5} siendo R^{5} un alcoxi
inferior, en especial, metoxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es arilo sustituido o heteroarilo
sustituido;
R^{4} es arilo sustituido o heteroarilo
sustituido.
Son preferidos en especial los compuestos de la
fórmula:
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-3-ciclohexil-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-hexanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-2-fenil-acetilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(R)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metilsulfanil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-tiofen-2-il-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-fenil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(R)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(R)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-naftalen-2-il-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-3-bifenil-4-il-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-(2-metil-fenil)-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-furan-2-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-naftalen-2-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[2,5-dioxo-4-(4-trifluormetil-fenil)-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-(3-metil-fenil)-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-(4-metil-fenil)-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-isopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-furan-2-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-4-metil-2-(4-naftalen-2-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-fluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-yodo-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[2,5-dioxo-4-(3-trifluormetil-fenil)-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-fluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-(3-metil-fenil)-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-(4-metil-fenil)-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[2-(2,5-dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenilo
propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,6-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-carbamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-2-{2,5-dioxo-4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-2-{(R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(4-metilsulfanil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(4-metanosulfinil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-tiofen-2-il-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-piridin-3-il-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-metanosulfonilamino-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-4-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{3-ciclopentil-(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
(S)-2-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
(S)-2-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
(S)-2-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-metanosulfonil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(3-metoxi-fenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-metoxi-fenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-o-tolil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-indan-1-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-fluor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-3-benzooxazol-5-il-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, isómero 1;
2-{(S)-3-benzooxazol-5-il-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, isómero 2;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo, isómero 1;
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo, isómero 2;
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-ilpropionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-tiazol-4-il-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-furan-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-piridin-3-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(S)-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((R)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((R)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{3-ciclopentil-(S)-2-[(R)-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-(R)-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-fluor-fenil)-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{3-(3,5-difluor-fenil)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-fluor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{3-(2-metoxi-fenil)-(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3-fluor-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{3-(3,4-difluor-fenil)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiofen-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiofen-3-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-pirazol-1-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(R)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(S)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-3-(4-amino-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-3-(4-dimetilamino-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(S)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-3-(2-ciano-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-3-(2-ciano-fenil)-2-{4-[(R)-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-((R)-(4-etoxi-fenil))-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-isopropil-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[4-(3-etil-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
metoxi-metil-amida
del ácido
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
(S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionamida;
amida del ácido
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
y
dimetilamida del ácido
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico.
Los compuestos reivindicados en la presente
invención pueden obtenerse utilizando métodos sintéticos en fase
sólida o aplicando condiciones de reacción en fase solución. Los
métodos empleados para la síntesis de los compuestos reivindicados
en fase sólida se describen en los esquemas de reacción 1 y 2. Los
métodos empleados para la síntesis de los compuestos reivindicados
en fase solución se representan en los esquemas de 3 a 8, ambos
incluidos. Se incluyen también en la presente invención los
productos obtenidos u obtenibles por los métodos que se describen a
continuación.
Diversos pasos de la síntesis de los compuestos
de la presente invención implican la conexión de los fragmentos que
contienen aminoácidos, una cada vez en sucesión y en el orden
deseado con otro aminoácido o resto del mismo o mediante un
procedimiento en el que los fragmentos de péptido que contienen la
secuencia deseada de aminoácidos se sintetizan en primer lugar por
métodos convencionales y después se condensan para obtener el
compuesto deseado. La síntesis de los compuestos de la presente
invención puede llevarse a cabo de modo por incorporación sucesiva
de los restos aminoácido deseados, uno cada vez, a una cadena
peptídica en crecimiento, según los principios generales de los
métodos de fase sólida [Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc.
85, 2149-2154, 1963; Barany y col., The
Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, vol. 2, Gross, E. y
Meienhofer, J., coord., Academic Press 1-284
(1980); Bunin, B., Combinatorial Index, Academic Press (1998)].
Es común a las síntesis químicas de péptidos la
protección de los grupos reactivos de las cadenas laterales con
grupos protectores idóneos, que impedirán la reacción química en
dichos puntos hasta que el momento en que se decida eliminar el
grupo protector. Es también habitual la protección del grupo amino
alfa de un aminoácido o fragmento mientras la molécula reacciona
por su grupo carboxilo, a continuación se elimina selectivamente el
grupo protector del amino alfa y se efectúa la reacción ulterior en
este sitio. Los grupos protectores específicos se mencionan a
continuación en lo referente al método de síntesis en fase sólida,
pero hay que tener en cuenta que cada aminoácido puede protegerse
con cualquier grupo protector empleado convencionalmente para el
aminoácido en cuestión cuando la síntesis se efectúa en fase
solución.
Por ejemplo, los grupos amino en posición alfa
pueden protegerse con un grupo protector idóneo, elegido entre
grupos protectores de tipo uretano aromático, por ejemplo el
benciloxicarbonilo (Z) y el benciloxicarbonilo sustituido, por
ejemplo el p-clorobenciloxicarbonilo, el
p-nitrobenciloxicarbonilo, el
p-bromobenciloxicarbonilo, el
p-bifenil-isopropoxicarbonilo, el
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y el
p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz); grupos
protectores de tipo uretano alifático, por ejemplo el
tert-butiloxicarbonilo (Boc), el
diisopropilmetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
En el caso presente, el Fmoc es el más preferido para proteger el
grupo amino de la posición alfa. Los grupos guanidino pueden
protegerse con un grupo protector idóneo, elegido entre nitro,
p-toluenosulfonilo (Tos), Z,
pentametilcromanosulfonilo (Pmc), adamantiloxicarbonilo y Boc. El
Pmc es el grupo protector más preferido para la arginina (Arg).
Los compuestos de esta invención pueden
obtenerse aplicando una síntesis de fase sólida con arreglo a los
principios y métodos generales descritos por Merrifield o por Bunin
(referencias ya citadas), aunque podrían aplicarse también otros
métodos equivalentes de síntesis química, ya conocidas en la
técnica, tal como se indicado anteriormente. La síntesis en fase
sólida se comienza por el extremo del péptido terminado en C uniendo
un aminoácido protegido sobre N con una resina idónea. Dicho
material de partida puede obtenerse fijando un aminoácido protegido
sobre N con un eslabón éster a una resina de alcohol
p-benciloxibencílico (Wang) o con un enlace amida
entre el eslabón Fmoc, por ejemplo el ácido
p-[(R,S)-\alpha-[1-(9H-fluoren-9-il)-metoxiformamido]-2,4-dimetiloxibencil]-fenoxiacético
(eslabón o "linker" de Rink) a una resina de benzhidrilamina
(BHA). La obtención de la resina de hidroximetilo ya es conocida en
la técnica. Los soportes de resina de Wang son productos comerciales
que se utilizan generalmente cuando el péptido deseado a sintetizar
tiene un grupo éster o un grupo amida sustituida en el extremo C.
Para obtener el aminoácido fijado sobre una resina se activa el
aminoácido protegido con Fmoc sobre N mediante la formación de un
anhídrido mixto que, a su vez, se une a la resina de hidroximetilo
mediante un enlace éster. Se utilizan varios reactivos para formar
los anhídridos mixtos, en los que el grupo carbonilo grupo derivado
del aminoácido terminado en C se activa con preferencia mediante un
ataque nucleófilo por parte de restos hidroximetilo de la resina de
Wang, gracias a efectos electrónicos o estéricos. Por ejemplo, los
compuestos apropiados utilizados para la formación de anhídridos
mixtos son el cloruro de trimetilacetilo, el cloruro de
2,6-diclorobenzoílo y el cloruro de
2,4,6-triclorobenzoílo, con preferencia el cloruro
de 2,6-diclorobenzoílo.
A continuación, los aminoácidos o miméticos se
unen a la resina de Wang empleando la forma protegida con Fmoc del
aminoácido o mimético, con 2 - 5 equivalentes
de aminoácido y un reactivo idóneo para la unión. Después de cada
unión se lava la resina y se seca con vacío. La carga de aminoácido
en la resina puede determinarse por análisis de aminoácidos de una
parte alícuota de aminoácido o péptido desprotegido que todavía está
unido a la resina, o por determinación de los grupos Fmoc mediante
métodos espectroscópicos, p.ej. por análisis UV.
Se someten las resinas a uno o dos ciclos para
añadir aminoácidos sucesivamente. En cada ciclo se elimina el grupo
protector Fmoc del extremo N en condiciones básicas del aminoácido
fijado sobre la resina. Para este fin es particularmente útil una
base amina secundaria, por ejemplo la piperidina, piperazina o
morfolina, con preferencia la piperidina (20-40%
v/v) en un disolvente inerte, por ejemplo, la
N,N-dimetilformamida. Después de la eliminación del
grupo protector del amino alfa, a continuación se unen gradualmente
los aminoácidos protegidos en el orden deseado para obtener la
resina de péptido protegido con Fmoc sobre N. Los reactivos
activados empleados para la unión de los aminoácidos en la síntesis
de fase sólida de péptidos son bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los reactivos de unión apropiados para tales síntesis son
el hexafluorfosfato de
[(benzotriazol-1-il)oxi]tris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), el hexafluorfosfato de
[(benzotriazol-1-il)oxi]tris(pirrolidino)-fosfonio
(PyBOP), el hexafluorfosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) y la diisopropilcarbodiimida (DIC), con preferencia el HBTU
y la DIC. Pueden utilizarse otros agentes activantes que se
describen en Barany y Merrifield [The Peptides, vol. 2, J.
Meienhofer, coord., Academic Press, 1979, pp.
1-284]. Las uniones se llevan a cabo de modo
conveniente en un disolvente inerte, por ejemplo la
N,N-dimetilformamida o la
N-metilpirrolidinona, con preferencia la
N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de
una sustancia que minimice la racemización y aumente el grado de
conversión. Entre tales sustancias cabe mencionar el
1-hidroxibenzotriazol (HOBT), la
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
(HOOBT), el
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT) y la N-hidroxisuccinimida (HOSu). En el caso
que nos ocupa es preferido el HOBT.
El método para un ciclo típico de unión es el
siguiente (método A):
Los disolventes para todos los lavados y
reacciones de unión pueden medirse, por ejemplo, en volúmenes de 10
a 20 ml/g de resina. Puede hacerse el seguimiento de las reacciones
de unión a lo largo de la síntesis mediante ensayos, por ejemplo el
ensayo de la ninhidrina de Kaiser, para determinar el grado de
conversión [Kaiser y col., Anal. Biochem. 34,
595-598, 1970].
Una vez se haya unido a la resina el número
requerido de unidades aminoácido, se podrá eliminar el grupo del
extremo N aplicando los pasos 1-4 del método A y se
podrá hacer reaccionar la amina desprotegida con fosgeno o un
equivalente de fosgeno para obtener un isocianato. En esta
transformación, la mejor opción de reactivo es el cloroformiato de
triclorometilo (difosgeno). La reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de un
aceptor de protones. Cuando se calienta una suspensión de isocianato
fijados sobre una resina, tiene lugar la ciclación, en ella el
resto isocianato se condensa sobre el nitrógeno del grupo amida
vecino para formar un anillo
2,5-dioxoimidazolidina.
Los compuestos pueden despegarse de la resina
por el procedimiento siguiente, cuyas condiciones eliminan también
grupos protectores, en el supuesto de que los haya. Se agitan las
resinas con péptidos en una mezcla (1:1) de ácido trifluoracético
en diclorometano, opcionalmente en presencia de un capturador de
cationes, por ejemplo el etanoditiol, el sulfuro de dimetilo, el
anisol o el trietilsilano, a temperatura ambiente durante 60
minutos. La solución de disgregación puede filtrarse para liberarse
de la resina y concentrarse a sequedad y entonces se utiliza el
producto tal cual en las transformaciones siguientes.
Por aplicación de los procedimientos típicos en
fase sólida, descritos anteriormente, pueden obtenerse los
compuestos de la fórmula general 1a del modo representado en el
esquema 1, en el que R3 y R4 tienen los significados definidos
anteriormente, R5 es alcoxi inferior y PG_{1}, PG_{2} y PG_{3}
son grupos protectores de amina que pueden ser equivalentes o no, y
que pueden eliminarse en condiciones con un enlace entre el eslabón
(linker) y el oxígeno (= enlace linker-O).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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\newpage
En el esquema 1 se convierte un aminoácido 3
protegido sobre N en un anhídrido mixto por tratamiento con cloruro
de 2,6-diclorobenzoílo en presencia de la resina de
Wang 2 y un aceptor de protones, por ejemplo la trietilamina, la
diisopropiletilamina o la piridina, con preferencia la piridina,
obteniéndose el aminoácido fijado sobre la resina de la estructura
4. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente
inerte, por ejemplo la N,N-dimetilformamida o la
N-metilpirrolidinona, con preferencia la
N-metilpirrolidinona, de 0ºC a temperatura
ambiente, en modo más conveniente a temperatura ambiente.
La conversión de 4 en el compuesto fijado sobre
la resina de la estructura 6 puede llevarse a cabo aplicando la
técnica descrita en el método A. Después de la desprotección de N
del aminoácido fijado sobre la resina de la estructura 4 (con
piperidina en N,N-dimetilformamida cuando el
PG_{1} es Fmoc), se acila el producto con el
\alpha-aminoácido protegido sobre N de la
estructura 5 en presencia de diisopropilcarbodiimida y HOBT en
N-metilpirrolidinona. La desprotección y
N-acilación se lleva a cabo a una temperatura entre
0ºC y la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura
ambiente. Aplicando el ciclo de unión descrito anteriormente para
la conversión de los compuestos de la fórmula general 4 en los
compuestos de la fórmula general 6, se incorpora el
\alpha-aminoácido protegido sobre N de la fórmula
general 5 al compuesto fijado sobre la resina de la estructura
general 6. Por aplicación iterativa de esta secuencia de reacciones
se convierten los compuestos de la estructura general 6 en los
compuestos de la estructura general 8 por desprotección y unión con
el \alpha-aminoácido protegido sobre N de la
estructura general 7.
Se elimina el grupo protector PG_{3} del
extremo N de compuestos de la fórmula general 8 y a continuación se
hace reaccionar la amina libre, liberada de este modo, con fosgeno o
con un reactivo equivalente al fosgeno, para obtener finalmente en
una secuencia de dos pasos las
2,5-dioxoimidazolidinas de la estructura general
10. La reacción para obtener el compuesto intermedio isocianato 9 se
lleva a cabo de modo conveniente utilizando el cloroformiato de
triclorometilo (difosgeno) en un disolvente inerte, por ejemplo un
hidrocarburo halogenado, en presencia de un aceptor de protones,
por ejemplo la piridina, la trietilamina o la diisopropiletilamina,
con preferencia la diisopropiletilamina, a una temperatura entre 0ºC
y la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente.
La ciclación inducida térmicamente de los compuestos intermedios
isocianatos se realiza calentando una suspensión de los isocianatos
fijados sobre la resina de la estructura general 9 en un disolvente
inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura comprendida entre
50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla, con preferencia en
torno a 70ºC, obteniéndose los compuestos fijados sobre resina de la
estructura general 10.
La eliminación de los restos peptídicos fijados
en la estructura general 10 del soporte sólido para obtener los
ácidos carboxílicos de la estructura general 11 se lleva a cabo por
agitación de una suspensión del compuesto de la fórmula general 10
en un ácido fuerte, por ejemplo el ácido metanosulfónico, el ácido
fluorhídrico o el ácido trifluoracético, con preferencia el ácido
trifluoracético, opcionalmente en presencia de un capturador de
cationes y un codisolvente inerte, por ejemplo el diclorometano. La
reacción se lleva a cabo de modo conveniente a una temperatura
entre 0ºC y la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura
ambiente.
Para completar la síntesis se hacen reaccionar
los ácidos carboxílicos de la estructura general 11 con un alcohol
(R5-H, R5 = alcoxi inferior) para obtener los
ésteres de la fórmula general 1a. La esterificación puede
realizarse utilizando muchos métodos bien conocidos de los expertos
en química orgánica. La conversión se lleva a cabo de modo
conveniente empleando un reactivo de unión, por ejemplo una de las
muchas carbodiimidas útiles, con preferencia la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
soluble en agua, empleando opcionalmente el R5-H
(R5 = alcoxi inferior) o una mezcla de R5-H y un
codisolvente inerte, p.ej. diclorometano, como medio de reacción.
La reacción se efectúa a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente, con preferencia a temperatura ambiente.
En el caso de que los
\alpha-aminoácidos protegidos sobre N de las
fórmulas generales 5 y 7 contengan un centro quiral en las
posiciones marcadas con * y ** respectivamente, la quiralidad de
estas posiciones se mantendrá en los derivados siguientes en
ausencia de cualquier isomerización ocurrida en uno o en ambos
centros quirales durante la secuencia de reacciones o el
aislamiento del compuesto. Cualquier isomerización que ocurra en
uno o en ambos centros quirales se traducirá en una disminución de
la pureza estereoquímica del centro quiral en cuestión y puede dar
lugar a una racemización completa del centro quiral correspondiente.
Por lo tanto, la configuración deseada de los centros marcados de
los compuestos intermedios de la fórmula general 6, 8, 9, 10 y 11 y
de los compuestos finales de la fórmula general 1a vendrá
determinada por la elección de la configuración de los aminoácidos
5 y 7.
En el caso, en el que el grupo A de los
compuestos de las fórmulas generales 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 y 1a del
esquema 1 sea un tiazol con un sustituyente amina en la posición 2
del anillo, el producto final del esquema de síntesis, los
compuestos de la fórmula general 1a, son equivalentes a los
compuestos de la fórmula general I (R5 = alcoxi inferior). La
obtención del ácido
N-Fmoc-aminotiazol-4-carboxílico
15, que puede utilizarse en lugar del compuesto 3 en el esquema 1,
se resume en el esquema 2 y se ha publicado en un artículo de Le,
K. y col., Syn. Commun. 34(10), 1891, 2004.
\newpage
Esquema
2
Inicialmente se hace reaccionar el cloruro de
9-fluorenilmetoxicarbonilo (cloruro de Fmoc) 12 con
tiocianato potásico en un disolvente inerte, con preferencia
acetato de etilo a una temperatura entre 0 y 5ºC. Después se deja
progresar la reacción a una temperatura entre 0 y 40ºC, con
preferencia a temperatura ambiente, para obtener el tiocianato de
N-Fmoc 13. Por tratamiento de 13 con una solución de
amoníaco en un disolvente inerte, por ejemplo metanol o etanol, con
preferencia metanol, a una temperatura entre 0ºC y temperatura
ambiente, con preferencia a 0ºC, se obtiene la
N-Fmoc-tiourea 14. En el paso final
del esquema 2 se hace reaccionar la tiourea 14 con ácido
bromopirúvico para obtener el tiazol de estructura 15. La reacción
se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte, por
ejemplo un éter cíclico, por ejemplo el tetrahidrofurano o el
dioxano, con preferencia dioxano, a una temperatura entre 40ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla, con preferencia a 70ºC.
Los compuestos reivindicados en la presente
invención pueden obtenerse también por métodos de fase solución que
son muy parecidos a los descritos anteriormente para la síntesis en
fase sólida. Tal como se representa en el esquema 3, se obtienen
los derivados de 2-aminotiazol de la fórmula general
18 en una forma idónea para la síntesis en fase solución de los
compuestos de la fórmula general I.
Esquema
3
En el esquema 3, R6 puede ser alquilo o alcoxi y
R2 es hidrógeno o alquilo inferior. En el caso, en el que R6 sea
alcoxi, los compuestos de la fórmula general 16 son derivados
ésteres de alquilo de un ácido halo-pirúvico. El
bromopiruvato de etilo es un producto comercial y puede utilizarse
como ejemplo específico de compuestos de la fórmula general 16 (R2
= H, R6 = etoxi, X = Br). Cuando se mezcla el bromopiruvato de etilo
con tiourea en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, los
reactivos condensan y se ciclan para formar el
2-aminotiazol-4-carboxilato
de etilo que precipita de la mezcla reaccionante en forma de sal
bromhidrato 17 (R2 = H, R6 = etoxi, X = Br) y puede recogerse
directamente de la mezcla reaccionante por filtración con buen
rendimiento y pureza. Por neutralización de la sal con bicarbonato
sódico se obtiene el
2-aminotiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de base libre 18 (R6 = etoxi), que después puede
seguir funcionalizándose en el grupo amino primario reactivo del
modo descrito en la presente.
En los compuestos de la fórmula general 18, el
sustituyente R6 junto con el grupo carbonilo grupo al que está
unido es equivalente al sustituyente R1 que aparece en los
compuestos de la fórmula general I y el sustituyente R6 es
equivalente al R5, tal como se ha descrito previamente. La misma
correlación guardan también los derivados obtenidos a partir de
compuestos de la fórmula general 18.
Cuando el grupo deseado R6 de compuestos de la
fórmula general 18 es un grupo alcoxi distinto de etoxi, estos
compuestos pueden obtenerse efectuando una reacción de
transesterificación entre compuestos de la fórmula general 18 y el
alcohol apropiado, utilizando procedimientos típicos que los
expertos en la materia ya conocen. En el caso específico, en el que
el grupo deseado R6 grupo sea metoxi, la
trans-esterificación se llevará a cabo de modo
conveniente en condiciones básicas, p.ej. utilizando metóxido
sódico.
En el caso específico, en el que R6 es metilo,
se puede obtener el compuesto 16 (X = Cl) a partir de la
butano-2,3-diona y cloruro de
sulfurilo con arreglo al procedimiento de Bonnema, J. y col., Recl.
Trav. Chim. Pays-Bas 79, 1137, 1960.
En el caso más general, en el que R6 es alquilo,
pueden obtenerse los compuestos de la fórmula general 18 a través
de la amida de Weinreb de la fórmula general 21 del modo que se
indica en el esquema 4.
Esquema
4
Tal como se presenta en el esquema 4, el
2-aminotiazol-4-carboxilato
de etilo 18 (R6 = OEt) cuando se trata con dicarbonato de
di-tert-butilo en piridina a reflujo
permite obtener el compuesto 19 (R6 = OEt). Después se hidroliza el
compuesto 19 (R6 = OEt) con hidróxido de litio en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua, obteniéndose el correspondiente ácido
carboxílico 20. El compuesto 20 se hace reaccionar en primer lugar
con la
2-cloro-4,5-dimetoxi-1,3,5-triazina
y N-metilmorfolina en tetrahidrofurano, después con
el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina y con
trietilamina, obteniéndose el compuesto de la fórmula 21. El
compuesto 21 puede convertirse en cetonas de la fórmula general 22
utilizando sales cloruro o bromuro de
alquil-magnesio (reactivos de Grignard) en
disolventes de tipo éter. Los compuestos de la fórmula general 18
(R6 = alquilo) se obtienen a continuación por tratamiento de los
compuestos de la fórmula general 22 con un ácido para llevar a cabo
la eliminación del grupo tert-butiloxicarbonilo,
p.ej. con ácido trifluoracético.
Cuando se desean compuestos de la fórmula
general 18 en la que R6 = amina sustituida por alcoxialquilo, podrán
obtenerse por métodos similares a los aplicados para la obtención
de la amida de Weinreb 21 y posterior eliminación del grupo
protector tert-butiloxicarbonilo en las condiciones
típicas, p.ej. ácido trifluoracético.
Cuando se desean compuestos de la fórmula
general 18 en la que R6 = amina o amina sustituida, podrán obtenerse
por condensación directa de una amina apropiada con un éster de la
fórmula general 19 (R = OEt) y consiguiente eliminación del etanol
o por adición de un ácido carboxílico de la fórmula general 20 a una
amina apropiada utilizando un reactivo de adición de péptidos, ya
descrito previamente, o por preactivación del ácido carboxílico,
p.ej. la conversión del derivado cloruro de ácido en el ácido
carboxílico.
Los derivados 2-aminotiazol de
la fórmula general 18 obtenidos del modo descrito en los esquemas 3
ó 4 pueden incorporarse seguidamente a la secuencia de síntesis en
fase solución que se representa en el esquema 5.
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Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Por este procedimiento, en primer lugar se
sintetizan de modo convencional fragmentos de péptido que tengan la
secuencia deseada de aminoácidos y después se condensan, para
obtener el compuesto deseado.
Los derivados de 2-aminotiazol
de la fórmula general 18 pueden unirse a los derivados de aminoácido
debidamente protegidos de la fórmula general 23 utilizando una gran
variedad de condiciones estándar de adición de aminoácidos que ya
son conocidas en la técnica. El resto R3 puede elegirse entre el
grupo formado por alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o
heteroarilo y heterociclo, heteroarilo o arilo sustituidos. En el
caso, en el que R3 contenga un grupo funcional que es incompatible
con las condiciones de reacción empleadas en los pasos posteriores
del esquema de reacción 5, puede que sea necesario proteger el grupo
funcional presente en R3 con un grupo que sea estable en las
condiciones aplicadas en los pasos siguientes del esquema 5, pero
que pueda eliminarse en condiciones que no afecten al resto de la
molécula. La eliminación del grupo protector puede efectuar al
término de la secuencia de la síntesis, es decir en moléculas de la
fórmula general 1b o en un estadio anterior de la síntesis, cuando
no haya más pasos a realizar en los que el grupo funcional recién
liberado, presente en R3, pueda interferir en las reacciones que
quedan por ejecutar. Los grupos protectores adecuados son los
descritos previamente para la estrategia de síntesis en fase sólida,
representada en el esquema 1, y además los descritos en el manual
"Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Los
grupos protectores preferidos del grupo
\alpha-amino (PG_{4} en el esquema 5) son el
tert-butiloxicarbonilo (Boc) y el
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Las condiciones típicas de adición que pueden
emplearse para unir los compuestos de la fórmula general 18 con los
compuestos de la fórmula general 23 para obtener compuestos de la
fórmula general 24 son las descritas previamente para la estrategia
de síntesis en fase sólida, representada en el esquema 1, las
condiciones preferidas de adición son el
1-hidroxibenzotriazol (HOBT), el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), una cantidad estequiométrica de una base, por ejemplo la
diisopropiletilamina, en un disolvente inerte del tipo
N,N-dimetilformamida o utilizando el clorhidrato de
la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano. Como
alternativa la unión puede efectuarse derivatizando los compuestos
de la fórmula general 23 de modo que se conviertan en agentes
acilantes activos, p.ej. mediante la formación del derivado
fluoruro de acilo. La reacción de los agentes acilantes, obtenidos a
partir de compuestos de la fórmula general 23, con derivados de
2-aminotiazol de la fórmula general 18 puede
realizarse a temperatura ambiente o por calentamiento, p.ej.
utilizando un baño estándar de calentamiento, un encamisado de
calentamiento o la irradiación de un microondas.
La eliminación del grupo protector PG_{4} de
los compuestos de la fórmula general 24 libera una amina primaria
que puede condensarse con un derivado de aminoácido protegido 25
para obtener compuestos de la fórmula general 26. En el caso, en el
que PG_{4} = Boc en compuestos de la fórmula general 24, la
desprotección puede efectuarse en condiciones ácidas, p.ej. ácido
trifluoracético ya sea tal cual, ya sea en un disolvente inerte, por
ejemplo el diclorometano y en el caso, en el que PG_{4} = Fmoc en
compuestos de la fórmula general 24, la desprotección puede
efectuarse en condiciones básicas, p.ej. con piperidina en
N,N-dimetilformamida. Las formas preferidas de
ejecución del grupo protector PG_{5} en compuestos de la fórmula
general 25 son las mismas que las del grupo protector PG_{4}
descritas anteriormente, es decir Boc y Fmoc. Las condiciones
preferidas de adición son el 1-hidroxibenzotriazol
(HOBT), el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), una cantidad estequiométrica de una base, por ejemplo la
diisopropiletilamina, en un disolvente inerte del tipo
N,N-dimetilformamida o clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), en un disolvente inerte por ejemplo el diclorometano.
Los compuestos que contienen una amina primaria
de la fórmula general 27 se obtienen por eliminación del grupo
protector PG_{5} de los compuestos de la fórmula general 26. Las
formas de ejecución preferidas de PG_{5} y los métodos de
desprotección son los mismos que se han descrito previamente para el
PG_{4}. Los compuestos de la fórmula general 27 pueden ciclarse,
obteniéndose compuestos de la fórmula general 1b empleando fosgeno
o reactivos equivalentes al fosgeno en presencia de una base
suficiente para secuestrar cualquier ácido que se forme durante el
curso de la reacción, son preferidos el difosgeno (cloroformiato de
triclorometilo) y la diisopropiletilamina. La mejor manera de
efectuar la reacción para obtener los compuestos de la fórmula
general 1b consiste en utilizar un disolvente inerte, por ejemplo el
diclorometano, tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y
tolueno.
Tal como se representa en el esquema 5, la
formación del producto intermedio de preciclación de la fórmula
general 27 se realiza por incorporación sucesiva de los 2
\alpha-aminoácidos de las fórmulas generales 23 y
25. Una alternativa de esta estrategia consiste en unir el dipéptido
preformado al 2-aminotiazol de la fórmula general
18. Los fragmentos dipéptido apropiado pueden obtenerse utilizando
estrategias de grupo protector y condiciones de unión que ya se han
descrito y que son conocidas de los expertos en síntesis
orgánica.
Los \alpha-aminoácidos
protegidos de las fórmulas generales 23 y 25 utilizados en el
esquema 5 pueden ser compuestos que sean productos comerciales,
compuestos conocidos por la bibliografía técnica, compuestos que
pueden obtenerse por métodos que son muy parecidos a los ya
conocidos por la bibliografía técnica o por métodos que se
describen en esta invención. En el caso de compuestos de la fórmula
general 25, R4 se elige entre el grupo formado por arilo,
heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido. Los
compuestos de la fórmula general 25 pueden obtenerse del modo
representado en los esquemas 6, 7 ó 8.
Esquema
6
La conversión de los aldehídos de la estructura
general 28 en aminoácidos protegidos con Boc de la fórmula general
30 se base en un procedimiento de Strecker modificado, publicado por
K. Mai y col., Tetrahedron Lett. 25(41), 4583, 1984 e
ilustrado en el esquema 6. Se hace reaccionar un aldehído de la
fórmula general 28 con cianuro de trimetilsililo en presencia de
una cantidad catalíticamente suficiente de yoduro de cinc para
formar un \alpha-ciano-silanol,
que inmediatamente después se convierte en un
\alpha-amino-nitrilo con amoníaco
en metanol. Por hidrólisis del nitrilo en condiciones ácidas se
obtienen \alpha-aminoácidos de la fórmula general
29 que pueden protegerse en el grupo funcional ácido o amina antes
de emprender las transformaciones sintéticas ulteriores. Tal como
se representa en el esquema 6, los compuestos de la fórmula general
29 pueden protegerse con el carbamato de
tert-butilo o de 9-fluorenilmetilo
de la fórmula general 30 (PG_{5} = Boc y Fmoc, respectivamente),
pero la elección de grupos protectores alternativos puede resultar
apropiado en función de los mecanismos de reacción química
posteriores que vayan a emplearse.
Los compuestos de la fórmula general 30 del
esquema 6 son equivalentes a los compuestos de la fórmula general
25 del esquema 5.
En el caso, en el que el R4 elegido sea
químicamente inestable en las condiciones empleadas en el esquema
6, puede ser necesario modificar las condiciones de reacción
aplicadas para efectuar la transformación deseada sin provocar una
modificación química en R4, o utilizar un R4 que contenga grupos
funcionales químicos lábiles pero en forma protegida. La
desprotección de R4 puede realizarse en cualquier paso de la
secuencia de síntesis que sigue al paso que produce una
modificación química indeseable en R4. La modificación de las
condiciones de reacción para evitar reacciones secundarias molestas
y el uso de grupos protectores ya son conocidos en la técnica y de
los expertos adelantados en este terreno. Además, el R4 representado
en el esquema 6 puede contener uno o varios grupos químicos
reactivos, que son susceptibles de una modificación química
ulterior. La modificación química de grupos químicos reactivos
presentes en R4 puede efectuarse en cualquier momento oportuno de
la secuencia de la síntesis, después de la introducción del grupo
R4.
La opción preferida para R4 en el esquema 6 se
elige entre el grupo formado por arilo, heteroarilo, arilo
sustituido y heteroarilo sustituido. Los compuestos de la fórmula
general 30 contienen un centro quiral en el carbono \alpha al que
está unido el grupo R4. Aplicando las condiciones descritas en el
esquema 6 no se controla la estereoquímica absoluta del carbono
\alpha, es decir, los compuestos de la fórmula general 30 se
obtienen en forma de mezcla racémica. La resolución de los
compuestos de la fórmula general 30 o los compuestos obtenidos a
partir de los compuestos de la fórmula general 30 puede ser posible
después de haber combinado químicamente los compuestos de la
fórmula general 30 con otras moléculas quirales enriquecidas
enantioméricamente. Tal combinación química puede ser la formación
reversible de sales diastereoméricas con ácidos o bases enriquecidos
enantioméricamente. Tal combinación química puede adoptar también
la forma de formación de un enlace covalente con una molécula que
contenga un centro quiral enriquecido enantioméricamente. Además de
los procedimientos específicos de resolución descritos en esta
invención, en la bibliografía técnica se han publicado ejemplos
específicos y los principios generales para la resolución de
compuestos racémicos que contienen grupos ionizables, ya sean
ácidos, ya sean básico, forman parte de los conocimientos de los
expertos en la materia.
Los derivados de fenilglicina sustituida pueden
obtenerse también por adición electrófila a anillos aromáticos
suficientemente ricos en electrones, tal como se indica en el
esquema 7, de manera similar a la publicada por E. Bohme y col., J.
Med. Chem. 23, 405, 1980.
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Esquema
7
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\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 7, R4 es un anillo aromático rico
en electrones, por ejemplo un anillo arilo o heteroarilo sustituido,
en el que los sustituyentes sean de naturaleza dadora de
electrones, p.ej. alquilo o alcoxi. Los compuestos de la fórmula
general 32 son idénticos a los compuestos de la fórmula general 25
del esquema 5, siendo PG_{5} = benciloxicarbonilo. Los compuestos
de la fórmula general 32 son derivados de fenilglicina protegidos
sobre N, que son quirales en el carbono \alpha y se obtienen en
forma racémica porque no se controla su estereoquímica absoluta.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos racémicos de
la fórmula general 32 pueden separarse en sus isómeros individuales
por resolución de los aductos o compuestos diastereoméricos.
Además, el R4 representado en el esquema 7 puede
contener uno o varios grupos químicos reactivos, que son
susceptibles de sufrir una modificación química ulterior. La
modificación química del grupo químico reactivos presente en R4
puede realizarse en un momento oportuna de la secuencia de la
síntesis, después de la introducción del
grupo R4.
grupo R4.
\newpage
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de fenilglicina sustituida pueden
obtenerse también por reacción de derivados de la
4-hidroxifenilglicina de la fórmula general 33 tal
como se indica en el esquema 8. Los dos enantiómeros de la
4-hidroxifenilglicina son productos comerciales y
pueden derivatizarse en el grupo hidroxi fenólico sin pérdida de la
pureza estereoquímica, según el procedimiento de M. H. Hyun y col.,
J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 25, 573, 2002 tal como se
indica en el esquema 8. En el esquema 8 se representa la
funcionalización de un derivado de fenilglicina de estereoquímica
absoluta R según se representa, pero la secuencia de reacción puede
aplicarse por igual al isómero S de la
4-hidroxifenilglicina o a la mezcla de los dos
isómeros.
Los compuestos de la fórmula general 34 del
esquema 8 son equivalentes a los compuestos 25 del esquema 5 cuando
R4 es 4-hidroxifenilo o un derivado del mismo y
PG_{5} = tert-butiloxicarbonilo.
Las condiciones para las reacciones anteriores
pueden variar dentro de un cierto grado. Los métodos y procesos
para efectuar las reacciones descritas anteriormente son conocidos
en la técnica o pueden deducirse por analogía con los ejemplos. Los
materiales de partida son productos comerciales o pueden obtenerse
por métodos similares a los descritos en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos ilustran las formas de
ejecución preferidas de la presente invención, pero con ellos no se
pretende limitar el alcance de la invención.
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A menos que se indique lo contrario, los
reactivos y los disolventes utilizados en los ejemplos siguientes
son productos comerciales y se utilizan en su forma de suministro
sin purificación.
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A una suspensión de tiocianato potásico (8,55 g,
88 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) enfriada a 0ºC se le añade
por goteo una solución de cloruro de
9-fluorenilmetoxicarbonilo (20,7 g, 80 mmoles) en
acetato de etilo (100 ml) durante un período de 15 minutos. Se deja
calentar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante
una noche con agitación. Se filtra el sólido formado y se concentra
el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un aceite anaranjado.
Sin más purificación se disuelve el aceite en etanol (50 ml) y se le
añade por goteo una solución fría de amoníaco en etanol (7N, 91 ml,
637 mmoles). Después de la adición de la solución de amoníaco se
forma un precipitado. Se agita vigorosamente la suspensión a 0ºC
durante 15 minutos y seguidamente se filtra el sólido, se lava con
etanol frío (3 \times 20 ml) y se seca, obteniéndose la
N-Fmoc-tiourea (16,8 g, 70%) en
forma de sólido blanco mate.
EM-EI-HR: masa
observ.: 298,0770; masa calcd.: 298,0776 (M^{+}).
Se trata una solución de
N-Fmoc-tiourea (5,96 g, 20 mmoles)
en dioxano (40 ml) con ácido bromopirúvico (3,34 g, 20 mmoles). Se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 1
hora, después se recuperan los sólidos precipitados por filtración
y se lavan con éter de dietilo (3 \times 20 ml), obteniéndose el
ácido
N-Fmoc-2-aminotiazol-4-carboxílico
(7,1 g, 97%) en forma de sólido blanco.
EM-EI-HR: masa
observ.: 366,0679; masa calcd.: 366,0674 (M^{+}).
Se añade una mezcla de ácido
N-Fmoc-2-aminotiazol-4-carboxílico
(6,0 g, 16,5 mmoles), cloruro de 2,6-diclorobenzoílo
(7,9 ml, 55 mmoles) y N-metilpirrolidinona (50 ml)
a una columna de polipropileno en forma de fritas, cargada con
resina HL de Wang (hidroximetilfenoxi fijado sobre un soporte de
poliestireno, tal como han descrito Wang y col., J. Org. Chem.
41, 3258, 1976 y Rich y col., J. Am. Chem. Soc. 97,
1575, 1975) (Midwest Bio-Tech, 10 g, 11 mmoles). Se
agita la suspensión durante 5 minutos, se le añade lentamente
piridina (6,2 ml, 77 mmoles) y se agita la mezcla oscura resultante
a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se filtra
la mezcla y se lava la resina con
N,N-dimetilformamida (3 \times 100 ml), metanol (3
\times 100 ml) y diclorometano (3 \times 100 ml) y se seca con
vacío.
Al producto en resina del paso previo (110 mg,
0,1 mmoles) se le añade piperidina al 20% en
N,N-dimetilformamida (2 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra la
mezcla y se lava la resina con N,N-dimetilformamida
(3 \times 5 ml), metanol (3 \times 5 ml) y diclorometano (3
\times 5 ml). Después se suspende la resina en
N-metilpirrolidinona (2 ml) y se le añaden
(S)-N-Fmoc-leucina
(106 mg, 0,3 mmoles), diisopropilcarbodiimida (47 \mul, 0,3
mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,3 mmoles).
Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una
noche y se filtra. Se lava la resina con
N,N-dimetilformamida (3 \times 10 ml), metanol (3
\times 10 ml) y diclorometano (3 \times 10 ml) y se seca con
vacío.
Al producto en resina del paso anterior (0,1
mmoles) se le añade piperidina al 20% en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra la
mezcla y se lava la resina con N,N-dimetilformamida
(3 \times 5 ml), metanol (3 \times 5 ml) y diclorometano (3
\times 5 ml). Después se suspende la resina en
N-metilpirrolidinona (2 ml) y se le añaden
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
(112 mg, 0,3 mmoles), diisopropilcarbodiimida (47 \mul, 0,3
mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,3
mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante una noche y se filtra. Se lava la resina con
N,N-dimetilformamida (3 \times 10 ml), metanol (3
\times 10 ml) y diclorometano (3 \times 10 ml) y se seca con
vacío.
Al producto del paso anterior (0,1 mmoles) se le
añade piperidina al 20% en N,N-dimetilformamida (2
ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se filtra la mezcla y se lava la resina con
N,N-dimetilformamida (3 \times 10 ml), metanol (3
\times 10 ml) y diclorometano (3 \times 10 ml). Después se
suspende la resina en diclorometano (2 ml) y se trata con
diisopropiletilamina (52 \mul, 0,3 mmoles). Seguidamente se
enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añade por goteo el
difosgeno (36 \mul, 0,3 mmoles). Se deja calentar la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se
filtra la mezcla, se lava la resina con diclorometano (3 \times 10
ml) y se seca con vacío. Después se suspende la resina en tolueno
(2 ml) y se calienta la mezcla reaccionante agitada a 70ºC durante 4
horas. Se filtra la mezcla de resina enfriada y se lava la resina
con diclorometano (3 \times 10 ml). La separación del soporte se
efectúa por tratamiento con ácido trifluoracético al 50% en
diclorometano (3 ml) durante 1 hora. Por concentración del líquido
filtrado se obtiene un sólido marrón.
Sin más purificación se disuelve el sólido del
paso (7) en metanol (1 ml) y se trata con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(29 mg, 0,15 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche y después se concentra con vacío. Se disuelve el
aceite resultante en una mezcla 99:1 de diclorometano/metanol (3
\times 5 ml) y se filtra a través de un cartucho de gel de
sílice. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (9 mg) en forma de espuma blanca.
Se detecta un ion molecular de 430; el peso
molecular esperado es de 430,1311.
\newpage
De manera similar a la descrita en el ejemplo 1
se obtienen los compuestos siguientes.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-ciclohexilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 470; el peso
molecular esperado es de 470,1624.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-norleucina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 430; el peso
molecular esperado es de 430,1311.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 450; el peso
molecular esperado es de 450,0998.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(R)-N-Fmoc-tirosina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 480; el peso
molecular esperado es de 480,1104.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-metionina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 448; el peso
molecular esperado es de 448,0875.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-2-tienilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 470; el peso
molecular esperado es de 470,0719.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-homofenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 478; el peso
molecular esperado es de 478,1311.
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Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(R)-N-Fmoc-norvalina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 416; el peso
molecular esperado es de 416,1154.
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Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(R)-N-Fmoc-leucina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 430; el peso
molecular esperado es de 430,1311.
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Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 464; el peso
molecular esperado es de 464,1154.
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Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(R)-N-Fmoc-fenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenil-glicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 430; el peso
molecular esperado es de 430,1311.
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Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-2-naftilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 514; el peso
molecular esperado es de 514,1311.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-4-bifenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 540; el peso
molecular esperado es de 540,1467.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se obtiene la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
por el procedimiento general de K. Mai y col., Tetrahedron Lett.
25(41), 4583, 1984, con los detalles específicos que se
describen a continuación:
A una mezcla agitada de
2-metilbenzaldehído (3,6 g, 30 mmoles) y cianuro de
trimetilsililo (Aldrich, pureza: 95%) (5,0 ml, 3,75 g, 38 mmoles)
se le añade una cantidad catalíticamente suficiente de yoduro de
cinc. Se produce una reacción exotérmica y se mantiene la mezcla
reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 15
minutos. Seguidamente se diluye la mezcla reaccionante con una
solución metanólica saturada de amoníaco (30 ml) y se calienta la
mezcla a 40ºC durante 2 horas en un matraz provisto de un
condensador de agua, en cuya parte superior se halla un condensador
de acetona/hielo seco. Se concentra la mezcla reaccionante con
vacío, se disuelve el residuo con éter, se seca (sulfato magnésico)
y se filtra. Se enfría la solución etérea a 0ºC y se satura con
cloruro de hidrógeno gaseoso. Se agita durante 20 minutos, se recoge
el precipitado de color amarillo pálido de clorhidrato de
amino-o-tolil-acetonitrilo
por filtración y se lava con éter (2,97 g). Se logra una segunda
recogida por concentración del líquido filtrado hasta la mitad de su
volumen original, reacidificando con cloruro de hidrógeno gaseoso y
separando por filtración el precipitado reciente (1,75 g). Se
calienta a reflujo el clorhidrato de
amino-o-tolil-acetonitrilo
en ácido clorhídrico acuoso 6M (55 ml) durante 10 horas, después se
enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se tritura
el residuo con éter/2-propanol, obteniéndose el
clorhidrato del ácido
amino-o-tolil-acético
en bruto, en forma de sólido blanco que se seca con vacío (2,5 g,
41%). EM-LR: masa observ.: 166,0; masa calcd.: 166,1
(M+H).
A una solución del clorhidrato del ácido
amino-o-tolil-acético
en bruto (2,5 g, 12,4 mmoles) en una solución de carbonato sódico
al 9% p/v en agua (25 ml, 21 mmoles) se le añade a 0ºC una solución
de Fmoc-O-succinimida (2,7 g, 8,0
mmoles) en p-dioxano (55 ml). Pasados 10 minutos se
calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
mantiene en agitación durante 24 horas. Se añade más
Fmoc-O-succinimida (0,67 g, 2,0
mmoles) en p-dioxano (15 ml) y se continúa la
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas más. Después se
concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar el
p-dioxano y se extrae el residuo acuoso con acetato
de etilo (3 \times 10 ml). Se ajusta la capa acuosa a pH = 2 con
ácido clorhídrico acuoso 6M y a continuación se extrae con acetato
de etilo (2 \times 20 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica
el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla 99:1 de acetato de etilo/ácido
acético, de este modo se obtiene la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
en forma de sólido incoloro (2,09 g, 44%). EM-HR:
masa observ.: 410,1367; masa calcd.: 410,1363 (M+Na).
Se detecta un ion molecular de 444; el peso
molecular esperado es de 444,1467.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-2-furanilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 454; el peso
molecular esperado es de 454,0947.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-2-naftilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 514; el peso
molecular esperado es de 514,1311.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-4-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 480; el peso
molecular esperado es de 480,1104.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-3-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-3-hidroxifenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-hidroxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 480; el peso
molecular esperado es de 480,1104.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-4-trifluormetilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-4-trifluormetilfenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-trifluormetilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 532; el peso
molecular esperado es de 532,1028.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-2-clorofenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-2-clorofenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
2-clorobenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 498; el peso
molecular esperado es de 498,0765.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-3-metoxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-metoxifenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-metoxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 494; el peso
molecular esperado es de 494,1260.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-3-metilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-3-metilfenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-metilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 478; el peso
molecular esperado es de 478,1311.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que
N-Fmoc-4-metilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-4-metilfenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-metilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 444; el peso
molecular esperado es de 444,1467.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-4-isopropilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. La
N-Fmoc-4-isopropilfenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-isopropilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 472; el peso
molecular esperado es de 472,1780.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-4-clorofenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-4-clorofenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-clorobenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 464; el peso
molecular esperado es de 464,0921.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
N-Fmoc-4-metoxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-4-metoxifenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-metoxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 460; el peso
molecular esperado es de 460,1417.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
N-Fmoc-2-furanilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 420; el peso
molecular esperado es de 420,11036.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-2-naftilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 480; el peso
molecular esperado es de 480,14674.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-tienilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 436; el peso
molecular esperado es de 436,08752.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-4-fluorfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 448; el peso
molecular esperado es de 448,12167.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3,4-metilenodioxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3,4-metilenodioxifenilglicina
se obtiene de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3,4-metilenodioxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 474; el peso
molecular esperado es de 474,1209.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-yodofenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-yodofenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-yodobenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 556; el peso
molecular esperado es de 556,0278.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-4-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1.
Se detecta un ion molecular de 446; el peso
molecular esperado es de 446,1260.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-hidroxifenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-hidroxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 446; el peso
molecular esperado es de 446,1260.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-trifluormetilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-trifluormetilfenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-trifluormetilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 498; el peso
molecular esperado es de 498,1185.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-2-metoxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-2-metoxifenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
2-metoxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 460; el peso
molecular esperado es de 460,1417.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-2-clorofenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-2-clorofenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
2-clorobenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 464; el peso
molecular esperado es de 464,0921.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-2-fluorfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-2-fluorfenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
2-fluorbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 448; el peso
molecular esperado es de 448,1217.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-fluorfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-fluorfenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-fluorbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 448; el peso
molecular esperado es de 448,1217.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-metoxifenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-metoxifenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-metoxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 460; el peso
molecular esperado es de 460,1417.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se emplea la
N-Fmoc-3-metilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-metilfenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
utilizada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
3-metilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 444; el peso
molecular esperado es de 444,1467.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-4-metilfenilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-4-metilfenilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
4-metilbenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 478; el peso
molecular esperado es de 478,1311.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene del modo descrito en
el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
(S)-N-Fmoc-fenilalanina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-leucina
en el paso (4) y se utiliza la
N-Fmoc-3-tienilglicina
en lugar de la
(S)-N-Fmoc-fenilglicina
en el paso (5) del ejemplo 1. Se obtiene la
N-Fmoc-3-tienilglicina
de modo similar al descrito para la obtención de la
N-Fmoc-2-metilfenilglicina
empleada en el ejemplo 2(n), excepto que se emplea el
tiofeno-3-carbaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído.
Se detecta un ion molecular de 470; el peso
molecular esperado es de 470,0719.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se obtiene el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo por una modificación del procedimiento de Kumar, R.; Rai,
D. y col., Heterocyclic Communications 8, 521-530,
2002. Se suspende la tiourea (18,45 g, 240 mmoles) en etanol
absoluto (192 ml) y en 5 minutos se le añade el bromopiruvato de
etilo (52 g, 240 mmoles). Se agita la solución a temperatura
ambiente durante una noche, después se concentra con vacío y se
recoge en agua (400 ml) y ácido clorhídrico acuoso 6 N (44 ml). Se
lava la mezcla acuosa con acetato de etilo (2 \times) y se extrae
de nuevo con agua (50 ml). Se reúnen las soluciones acuosas, se
ajustan a pH = 10 con hidróxido sódico y se extraen con
diclorometano al 10% en tetrahidrofurano (3 \times 200 ml). Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se
concentran y se secan con vacío. Se recoge el sólido de color
amarillo pálido en diclorometano (25 ml) y se añade hexano (300 ml)
a la suspensión. Se agita la mezcla vigorosamente durante 15
minutos, después se filtra en un embudo de 9 cm y se seca con vacío,
obteniéndose el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco mate (38 g, 92%).
Se enfría con baño de hielo una mezcla de
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo (38 g, 221 mmoles) y metanol (400 ml) y se le añade
metóxido sódico del 25% en 30 minutos. Se retira el baño de hielo
durante 30 minutos. Se separan por filtración unas pocas partículas
pequeñas y a esta solución amarilla se le añade una solución acuosa
saturada de cloruro amónico y se concentra para eliminar el exceso
de metanol. Se ajusta la mezcla a pH = 9,0 con bicarbonato sódico y
se extrae utilizando una mezcla 1:1 de éter/tetrahidrofurano (3
\times 200 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
agua, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un
sólido de color amarillo pálido que todavía contiene un poco de
disolvente. Se recoge en hexanos, se filtra en un embudo de 5,5 cm
y después se seca con vacío, obteniéndose el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido amarillo pálido (15,6 g, 45%).
Una solución de
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (2,4 g, 15,17 mmoles),
(S)-N-Boc-fenilalanina
(4,518 g, 16,69 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol
(2,255 g, 16,69 mmoles) y
1,3-diisopropilcarbodiimida (2,127 g, 16,69 mmoles)
en una mezcla de diclorometano (50 ml) y
N,N-dimetilformamida (25 ml) se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se diluye la mezcla con diclorometano,
se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato magnésico. Por
evaporación de los disolventes y cromatografía del residuo a través
de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo entre
el 0 y el 25% en diclorometano se obtiene el
2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (4,97 g, 81%).
Se mezcla el (4)
2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (2,4 g, 5,919 mmoles) con diclorometano (25 ml) en un
baño de hielo. Se añade ácido trifluoracético (18 ml, 235 mmoles) y
se agita la solución durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla
reaccionante y se tritura el residuo con éter. Se agita
vigorosamente la suspensión durante 10 minutos y después se filtra.
Se reparte el sólido entre bicarbonato sódico acuoso y
diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase
acuosa con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por evaporación
de los disolventes se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco mate (1,58 g, 87%).
A una mezcla de
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído
(6,80 g, 41,91 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (5,47 g, 52,39
mmoles) se le añade una cantidad catalíticamente suficiente de
yoduro de cinc. Se produce una reacción exotérmica (la temperatura
interior de la mezcla reaccionante sube hasta \approx50ºC) y se
mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente
durante 20 minutos. Se añade a la mezcla una solución de amoníaco
en metanol (37,6 ml, 7 N en metanol) y se calienta en baño de aceite
a 40ºC en un tubo de presión sellado. Se concentra la mezcla,
obteniéndose un sólido anaranjado. Se calienta el sólido anaranjado
con ácido clorhídrico acuoso 6N (76 ml) a 110ºC durante 3,5 horas.
Se aparta un residuo aceitoso marrón y se concentra la solución a
sequedad. Se disuelve el sólido marrón en agua y se añade lentamente
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para ajustar la
mezcla reaccionante a pH = 6,0. Se enfría la suspensión resultante
en un baño de hielo, se filtra en un embudo de 5,5 cm y se lava con
agua fría. Se obtiene el ácido
amino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en forma de sólido ligeramente marrón después de secarlo durante
una noche (7,05 g, 85%).
Se disuelve el ácido
amino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
(2,0 g, 10,04 mmoles) en p-dioxano (24 ml) y se le
añade una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (22 ml, 11
mmoles) mientras se enfría con un baño de hielo. A esta solución se
le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (2,653 g, 12 mmoles)
y se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos, después a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla para
eliminar el dioxano y se ajusta a pH = 3 con una solución acuosa 3
M de hidrogenosulfato potásico al tiempo que se enfría en un baño
de hielo. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3
\times), se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y
se concentra, obteniéndose un aceite viscoso de color marrón. Por
cristalización del aceite en éter/hexanos se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
(2,19 g, 73%).
Se agita en baño de hielo durante 5 minutos una
solución de
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,50 g, 1,637 mmoles), ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
(0,514 g, 1,719 mmoles), diisopropiletilamina (1,164 moles, 6,55
mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,24 g, 1,80
mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) para formar
una solución de color amarillo-anaranjado. Se añade
el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,68 g, 1,80 mmoles). Se agita la mezcla durante 5 minutos, se
retira el baño de hielo y se mantiene la mezcla reaccionante en
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recoge la
mezcla reaccionante en acetato de etilo, se lava con salmuera y la
fase salmuera se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se reúnen
los extractos orgánicos, se filtran a través de una capa de sulfato
sódico situada en la parte alta de un lecho de gel de sílice
contenido en un embudo de filtración con vacío de 60 ml de
capacidad. Se lava a fondo el lecho de sulfato sódico y gel de
sílice con acetato de etilo y se concentra el líquido filtrado con
vacío, obteniéndose el
2-{(S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,98 g, 96%).
(8) Se recoge el
2-{(S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,98 g, 2,28 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) en
atmósfera de argón y se enfría en un baño de hielo. Se le añade el
ácido trifluoracético (10 ml, 130 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC
durante 1 hora. Después se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad. Se disuelve el aceite en diclorometano, se precipita con
éter y se agita la suspensión resultante durante 15 minutos. Se
aísla el precipitado por filtración, se lava con éter y se seca,
obteniéndose un sólido marrón. Se disuelve el sólido en
diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Se seca la solución orgánica con sulfato sódico,
se filtra, se concentra y se seca, obteniéndose el
2-{(S)-2-[2-amino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de espuma marrón (0,70 g, 92%).
Se añade una solución del
2-{(S)-2-[2-amino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,335 g, 0,688 mmoles) y diisopropiletilamina (0,48 ml,
2,75 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución de
difosgeno (0,057 ml, 0,48 mmoles) en una mezcla de tolueno (10 ml) y
tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se agita la
mezcla a 0ºC durante 15 minutos y después se diluye con acetato de
etilo. Se lava la mezcla con agua, salmuera y se seca con sulfato
sódico. Por evaporación de los disolventes y purificación del
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una
mezcla 3:97 de metanol/diclorometano se obtiene el
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,28 g, 79%).
EM-HR: masa observ.: 513,1245;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3
se obtienen los compuestos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-etilenodioxibenzaldehído en lugar de
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 523,1286;
masa calcd.: 523,1282 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 2,3-etilenodioxibenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 523,1287;
masa calcd.: 523,1282 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
benciloxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benciloxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-acético
del modo descrito por Bohme, E.H.W. y col., J. Med. Chem.
23, 405-412, 1980.
EM-LR: masa observ.: 507; masa
calcd.: 507,1338 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se utiliza el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,4-dimetoxifenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,4-dimetoxifenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-dimetoxibenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 525,1442;
masa calcd.: 525,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-difluorfenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-difluorfenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 2,3-difluorbenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 501,1043;
masa calcd.: 501,1039 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,4-difluorfenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,4-difluorfenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 2,4-difluorbenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 501,1045;
masa calcd.: 501,1039 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3-cloro-4-metoxi-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 529,0948;
masa calcd.: 529,0943 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,5-difluor-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,5-difluor-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,5-difluor-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 501,1042;
masa calcd.: 501,1039 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,6-difluor-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,6-difluor-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 2,6-difluor-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 510,1043;
masa calcd.: 510,1039.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
5-fluor-2-metoxi-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 513,1243;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
2-fluor-4-metoxi-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 513,1244;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilamino-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilamino-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
4-dimetilamino-benzaldehído en lugar
del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 508,1641;
masa calcd.: 508,1649 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-LR: masa observ.: 534,2; masa
calcd.: 534,1083 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (131 mg, 0,25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (2,5 ml)
se le añade carbonato potásico (92 mg, 0,67 mmoles), agua (2,0 ml)
y después peróxido de hidrógeno (0,17 ml, 1,7 mmoles, al 30% en peso
en agua). Se mantiene la solución resultante en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. Se neutraliza la mezcla
reaccionante con ácido cítrico al 10% p/v en agua y se reparte entre
acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se
seca con sulfato magnésico. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo, de este modo se obtiene el
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-hidroxi-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-carbamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (90 mg, 65%).
A una solución de
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-hidroxi-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-carbamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (80 mg, 0,14 mmoles) en ácido acético (4,0 ml) se le
añade cinc (183 mg, 2,8 mmoles). Se calienta la mezcla a 65ºC
durante 6 horas. Se neutraliza la mezcla reaccionante con una
solución saturada de bicarbonato sódico a 0ºC y se extrae con
acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca
con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes y se tritura el
producto con metanol/éter de dietilo, se filtra y se seca,
obteniéndose el
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-carbamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (23 mg, 30%).
EM-HR: masa observ.: 552,1191;
masa calcd.: 552,1184.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
del modo siguiente.
A una solución enfriada con hielo de
(R)-N-tert-butiloxicarbonil-4-hidroxifenilglicina
(1,0 g, 3,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca
se le añade el hidruro sódico (suspensión al 60% en peso en aceite
mineral) (480 mg, 12,0 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. Se agita
la mezcla durante 15 minutos a 0ºC, después a temperatura ambiente
durante 15 minutos. A la suspensión espesa resultante se le añade el
clorhidrato de la cloroetilpirrolidina (765 mg, 4,5 mmoles) e
yoduro potásico (310 mg, 1,87 mmoles). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante tres días, después se elimina la
N,N-dimetilformamida con vacío. El residuo, que
contiene ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
impuro, se utiliza en las reacciones siguientes sin
purificación.
EM-HR: masa observ.: 578,2066;
masa calcd.: 578,2068 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-acético
de modo similar al descrito para la obtención del ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en el ejemplo 4(o), excepto que se emplea el
1-bromo-3-metoxi-propano
en lugar del clorhidrato de la cloroetilpirrolidina.
EM-HR: masa observ.: 553,1754;
masa calcd.: 553,1752 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbaldehído
(obtenido del modo descrito en WO0037473) (420 mg, 2,62 mmoles) en
cianuro de trimetilsililo (2 ml, 15,0 mmoles) se le añade una
cantidad catalíticamente suficiente de yoduro de cinc. Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se
concentra con vacío y se disuelve el residuo restante en una
solución 7N de amoníaco en metanol (10 ml, 70 mmoles) en un tubo
sellado. Se calienta la mezcla durante 1,5 horas a 55ºC, después se
enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se disuelve
el residuo en ácido clorhídrico acuoso 6N (\approx10 ml) en un
tubo sellado. Se agita la mezcla a 110ºC durante 6 horas, después
se enfría y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo sólido.
Se disuelve este sólido en N,N-dimetilformamida
(\approx20 ml). Se añaden trietilamina (4 ml, 28,7 mmoles) y
dicarbonato de di-tert-butilo (850
mg, 3,93 mmoles) y se agita la mezcla durante 4 horas a temperatura
ambiente. A continuación se elimina el disolvente, se lava el
residuo con éter, se seca y después se disuelve en tetrahidrofurano
(55 ml). A esta solución se le añade el
(S)-2-(2-amino-3-fenilpropinilamino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 3) (800 mg,
2,62 mmoles) y se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se añade el
clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(500 mg, 2,61 mmoles) y se deja calentar lentamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y entonces se agita durante 48
horas. Seguidamente se reparte la mezcla reaccionante entre acetato
de etilo y agua, se seca la fase acetato de etilo con sulfato
sódico, se filtra y se concentra. Por purificación del residuo
mediante cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% v/v en diclorometano y
después eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 4% en
diclorometano. Por precipitación del producto aislado en una
solución de tetrahidrofurano con un exceso de hexanos se obtiene el
2-{(S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco amorfo (510 mg, 33%).
EM-HR: masa observ.: 593,2167;
masa calcd.: 593,2177 (M+H).
(2) Se disuelve a 0ºC el
2-{(S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (185 mg, 0,193 mmoles) en una solución de ácido
trifluoracético al 30% v/v en diclorometano (10 ml, 38,9 mmoles).
Se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
y se agita aproximadamente durante 3,5 horas. Seguidamente se
enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se neutraliza por adición de
bicarbonato sódico sólido hasta que deja de observarse el
desprendimiento de gas dióxido de carbono. Seguidamente se reparte
la mezcla reaccionante entre diclorometano y agua y se extrae la
capa acuosa a fondo con diclorometano hasta que ya no se detecta
producto en el extracto orgánico, a juzgar por la absorción de
radiación ultravioleta en las placas de gel de sílice empleadas
para la cromatografía de capa fina, que contienen un indicador
fluorescente que absorbe a 254 nm. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se
disuelve el residuo en tetrahidrofurano (\approx5 ml), se añade la
diisopropiletil-amina (180 \mul, 1,00 mmol) y con
una cánula se transfiere la solución resultante a una solución de
difosgeno (20 \mul, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (\approx10
ml) a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 10 minutos, se
reparte entre acetato de etilo y agua, se separa la fase acuosa y se
extrae con acetato de etilo hasta que ya no se detectan productos
en el extracto orgánico, a juzgar por la absorción de radiación
ultravioleta en las placas de gel de sílice empleadas en la
cromatografía de capa fina, que contienen un indicador fluorescente
que absorbe a 254 nm. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de metanol del 0 al 5% v/v en diclorometano y
precipitando el producto aislado en una solución de diclorometano
con un exceso de hexanos, de este modo se obtiene el
2-{(S)-2-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco mate (60 mg, 60%).
EM-HR: masa observ.: 519,1442;
masa calcd.: 519,1445 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 577,1002;
masa calcd.: 577,1000 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-metilsulfanil-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-metilsulfanil-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
4-metilsulfanil-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 579,0975;
masa calcd.: 579,0978 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[(S)-2-[4-(4-metilsulfanil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (95 mg, 0,16 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añade
a 0ºC el ácido 3-cloroperbenzoico (pureza: 75%) (45
mg, 0,19 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 10
minutos, se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de carbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico, se filtra, se concentra y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetona. Se
precipita el material aislado en acetona con un exceso de hexanos,
obteniéndose el
2-[(S)-2-[4-(4-metanosulfinil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco amorfo (50 mg, 52%).
EM-HR: masa observ.: 595,0930;
masa calcd.: 595,0928 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-tiofen-2-il-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-tiofen-2-il-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el tiofeno-2-carbaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 471,0788;
masa calcd.: 471,0792 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disuelve el
3-[(S)-2-carboxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (700 mg, 1,33 mmoles) en
diclorometano (20 ml). Se le añade piridina (107 \mul, 1,33
mmoles), se enfría la mezcla a -10ºC y se le añade
fluoruro de cianurilo (270 mg, 1,99 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante durante 2 horas a -10ºC y entonces se
reparte entre diclorometano y agua. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se disuelve
inmediatamente el residuo en p-dioxano (\approx4
ml). Se trata la mezcla resultante con el éster
2-aminotiazol-3-carboximetilo
(320 mg, 1,99 mmoles) y se calienta por irradiación de microondas
en un matraz sellado a 120ºC durante 10 minutos. Se enfría a
temperatura ambiente y se evaporan los disolventes. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en
hexanos. Se sigue purificando el material aislado por precipitación
de una solución en diclorometano con un exceso de hexanos,
obteniéndose el
3-[(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (750 mg,
84%).
EM-HR: masa observ.: 667,2223;
masa calcd.: 667,2221 (M+H).
A una solución del
3-[(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (667 mg, 1,00 mmoles) en
diclorometano se le añade piperidina (1 ml, 10,1 mmoles). Se agita
la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, después se
eliminan los componentes volátiles con vacío. Se disuelve el
residuo aceitoso en diclorometano (10 ml) y se añade un exceso de
hexanos, obteniéndose un precipitado, se eliminan los disolventes
con vacío y se repite dos veces la operación de la precipitación.
Se tritura el sólido resultante con hexanos, después se filtra y se
seca, obteniéndose el compuesto intermedio
3-[2-amino-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-iloxicarbonil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (420 mg, 94%). A una solución fría
de
3-[2-amino-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-iloxicarbonil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (242 mg, 0,544 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se le añade el ácido
(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)]-acético
(282 mg, 0,654 mmoles) (obtenido del modo descrito en el ejemplo
2(n), excepto que se emplea el
3,4-etilenodioxibenzaldehído en lugar del
2-metilbenzaldehído) y después el clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(125 mg, 0,652 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche, se diluye con diclorometano
(50 ml) y se lava sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,2M,
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y
salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al 20% en
diclorometano. Se obtiene el
2-[(S)-2-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-acetilamino]-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco mate (228
mg, 48%).
EM-HR: masa observ.: 858,2801;
masa calcd.: 858,2804 (M+H).
A una solución del
2-[(S)-2-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-acetilamino]-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (147 mg, 0,171 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se le añade piperidina (500 \mul, 5,0
mmoles). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2
horas, después se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se
disuelve el residuo en diclorometano (10 ml) y se añade un exceso de
hexanos para formar un precipitado. Se eliminan los disolventes con
vacío y se repite dos veces la operación de la precipitación. Se
tritura el sólido resultante con hexanos, obteniéndose el compuesto
intermedio
3-[2-[2-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetilamino]-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-iloxicarbonil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo. A una solución enfriada con hielo
de difosgeno (0,021 \mul, 0,171 mmoles) en diclorometano (10 ml)
se le añade por goteo una solución del compuesto intermedio amina y
diisopropiletilamina (0,120 \mul, 0,684 mmoles) en diclorometano
(10 ml) durante 10 minutos. Se interrumpe la reacción añadiendo
hielo triturado, se diluye la mezcla reaccionante con acetato de
etilo (75 ml) y se lava dos veces con una solución acuosa 0,2M de
ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, agua, salmuera y se seca con sulfato sódico. Se filtra la
mezcla y se concentra a sequedad, obteniéndose el
3-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (78 mg, 69%).
EM-HR: masa observ.: 662,1912;
masa calcd.: 662,1915 (M+H).
A una solución fría del
3-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-2-(4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-indol-1-carboxilato
de tert-butilo (78 mg, 0,118 mmoles) en
diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoracético (2 ml, 26,0
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y
se disuelve el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lava una vez
con una solución acuosa saturada y fría de bicarbonato sódico,
agua, salmuera y se seca con sulfato sódico. Se elimina el
disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de
gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50
al 75% en hexanos, obteniéndose el
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (37 mg, 55%).
EM-HR: masa observ.: 562,1389;
masa calcd.: 562,1391 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-(difluormetilenodioxi)-benzaldehído en
lugar de
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 545,0940;
masa calcd.: 545,0937.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético
del modo descrito a continuación.
A una mezcla de
3,5-dimetoxibenzaldehído (3,69 g, 22,2 mmoles) y
cianuro de trimetilsililo (2,2 g, 22,2 mmoles) se le añade una
cantidad catalíticamente suficiente de yoduro de cinc. Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 minutos,
después se le añade una solución 7 N de amoníaco en metanol (50 ml,
0,35 moles). Se transfiere la mezcla reaccionante a un tubo sellado
y se calienta a 80ºC durante 4 horas. Se concentra la mezcla a
sequedad y se trata el residuo con una solución 1 N de cloruro de
hidrógeno en éter. Se filtra el precipitado, se seca y se recoge.
Se disuelve el sólido anaranjado en ácido clorhídrico acuoso 6 N (50
ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante 5 horas,
después se concentra a sequedad. Se obtiene la sal clorhidrato en
bruto del ácido de
amino-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético
en forma de sólido marrón que se utiliza en el paso siguiente sin
más purificación (5,5 g, 100%).
A una solución de la sal clorhidrato del ácido
amino-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético
(1,5 g, 6,05 mmoles) en p-dioxano (20 ml) se le
añade a 0ºC una solución de hidróxido sódico (0,58 g, 14,5 mmoles)
en agua (10 ml). A la solución resultante se le añade el
dicarbonato de di-tert-butilo (1,6
g, 7,26 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30
minutos, se calienta a temperatura ambiente y se mantiene en
agitación durante 1 hora más. Se concentra la mezcla para eliminar
el p-dioxano y se acidifica a pH \approx 2 con
ácido clorhídrico acuoso diluido y frío. Se extrae la mezcla con
acetato de etilo (3 \times). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3,5-dimetoxi-fenil)-acético
en forma de goma amarilla (1,6 g, 85%).
EM-HR: masa observ.: 525,1432;
masa calcd.: 525,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 510,1082;
masa calcd.: 510,1078 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 517,1392;
masa calcd.: 517,1388 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 513,1192;
masa calcd.: 513,1187 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metanosulfonilamino-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-etilenodioxibenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-LR: masa observ.: 616,0 (ion
positivo) y 614,0 (ion negativo); masa calcd.: 616,1172 (M+H) y
614,1016 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 509,1130;
masa calcd.: 509,1126 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3,
se obtienen los compuestos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
2-fluor-4-metoxi-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 479,1400;
masa calcd.: 479,1395 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-difluor-fenil)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-difluor-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 2,3-difluor-benzaldehído
en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 467,1200;
masa calcd.: 467,1195 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 479,1399;
masa calcd.: 479,1395 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclopentil-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 505,1555;
masa calcd.: 505,1552 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclopentil-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 501,1443;
masa calcd.: 501,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 473,1130;
masa calcd.: 473,1126 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metanosulfonil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 525,0747;
masa calcd.: 525,0745 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3,
se obtienen los compuestos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-cloro-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 543,0742;
masa calcd.: 543,0736 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 543,0736;
masa calcd.: 543,0736 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 553,1391;
masa calcd.: 553,1388 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 539,1235;
masa calcd.: 535,1231 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 543,1352;
masa calcd.: 543,1344 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 539,1235;
masa calcd.: 539,1231 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metil-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 522,1223;
masa calcd.: 522,1209 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-indan-1-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 549,1437;
masa calcd.: 549,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 541,1195;
masa calcd.: 541,1188 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 583,1499;
masa calcd.: 583,1493 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
Se obtiene el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-propiónico
del modo descrito para el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en el ejemplo 4(o), excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-hidroxi-fenil)-propiónico
en lugar de la
(R)-N-Boc-4-hidroxifenilglicina
y se emplea el bromoacetato de metilo en lugar del clorhidrato de
la cloroetilpirrolidina.
EM-HR: masa observ.: 611,1450;
masa calcd.: 611,1443.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-3-benzooxazol-5-il-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-etilenodioxibenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
Se obtiene el ácido
(S)-3-benzooxazol-5-il-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
del modo siguiente:
A una suspensión del clorhidrato del
(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionato
de etilo (3,63 g, 12,5 mmoles) en acetonitrilo (125 ml) se le añade
la diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,8 mmoles) y el dicarbonato de
di-tert-butilo (3,00 g, 13,7
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas,
después se vierte sobre agua (500 ml), se diluye con salmuera (100
ml) y se extrae con acetato de etilo (3 \times 200 ml). Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M
(2 \times 100 ml) y salmuera (200 ml), se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-
fenil)-propionato de etilo en bruto en forma de sólido amarillo oscuro que se utiliza sin más purificación (4,63 g).
fenil)-propionato de etilo en bruto en forma de sólido amarillo oscuro que se utiliza sin más purificación (4,63 g).
EM-LR: observado
m/z(M-H) = 353,3.
A una solución agitada vigorosamente de
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionato
de etilo (1,00 g, 2,82 mmoles) en metanol (50 ml) se le añade una
solución de cloruro amónico (2,26 g, 42,3 mmoles) en agua (25 ml) y
después cinc en polvo (tamaño de partícula <10 \mum) (1,84 g,
28,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se filtra a través de un lecho de
Celite® y se eluye el material soluble residual del lecho con
metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se vierte el
residuo acuoso sobre agua (100 ml), se diluye con salmuera (50 ml) y
se extrae con acetato de etilo (3 \times 50 ml). Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera (75 ml), se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el
3-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato
de etilo en bruto en forma de sólido viscoso de color verde que se
utiliza sin más purificación (0,89 g, 97%).
EM-LR: observado m/z(M+H)
= 325,4.
A una solución del
3-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato
de etilo en bruto (0,89 g, 2,74 mmoles) en tolueno (20 ml) se le
añade ortoformiato de trietilo (0,57 ml, 3,36 mmoles) y se calienta
la mezcla a 75ºC en atmósfera de argón durante 3 horas, momento en
el que todos los materiales de partida se han consumido. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un sólido
ceroso negro que se disuelve en acetonitrilo (25 ml) y se le añade
el dicarbonato de di-tert-butilo
(0,80 g, 3,67 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente en
atmósfera de argón durante 16 horas, después se vierte sobre agua
(100 ml), se diluye con salmuera (50 ml) y se extrae con acetato de
etilo (3 \times 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío para obtener un aceite viscoso negro. Por
purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con un 35% de acetato de etilo y un 65% de hexanos se
obtiene el
(S)-3-benzooxazol-5-il-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato
de etilo en forma de sólido incoloro (0,54 g, 59%).
EM-LR: observado m/z(M+H)
= 335,3.
A una solución del
(S)-3-benzooxazol-5-il-2-tert-butoxicarbonilamino-propionato
de etilo (0,54 g, 1,61 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añade agua (5 ml) e hidróxido de litio monohidratado (111 mg, 2,65
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de
argón durante 1 hora. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua
(50 ml), se diluye con salmuera (25 ml) y se extrae con acetato de
etilo (3 \times 25 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera (50 ml), se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío, obteniéndose el ácido
(S)-3-benzooxazol-5-il-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
en bruto en forma de espuma sólida blanca que se utiliza sin más
purificación (0,49 g, 99%).
EM-LR: observado m/z(M+H)
= 307,3.
Se separan los 2 isómeros del
2-{(S)-3-benzooxazol-5-il-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
una mezcla 3:1 de cloroformo/tetrahidrofurano. El isómero que eluye
en primer lugar se denomina isómero 1 y el isómero que eluye en
segundo lugar se denomina isómero 2.
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR: masa observ.: 564,1182;
masa calcd.: 564,1184 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR: masa observ.: 564,1184;
masa calcd.: 564,1184 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilamino-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el 3,4-etilenodioxibenzaldehído en lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
Se obtiene el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-dimetilamino-fenil)-propiónico
del modo descrito por Sisido y col., J. Am. Chem. Soc. 111, 6790,
1989.
Se separan los 2 isómeros del
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
una mezcla 90:1:10:6 v/v de cloroformo/metanol/agua/ácido acético.
El isómero que eluye en primer lugar se llama isómero 1 y el isómero
eluido en segundo lugar se denomina isómero 2.
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR: masa observ.: 566,1704;
masa calcd.: 566,1704 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR: masa observ.: 566,1702;
masa calcd.: 566,1704 (M+H).
\newpage
De manera similar a la descrita en el ejemplo 3,
se obtienen los compuestos siguientes.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 520,0753;
masa calcd.: 520,0756 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 516,0647;
masa calcd.: 516,0642 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 530,0805;
masa calcd.: 530,0799 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-furan-2-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 503,1035;
masa calcd.: 503,1031 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-metilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 513,1193;
masa calcd.: 513,1187 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 3, pasos 5 y 6, excepto que se
emplea el
3,4-etilenodioxi-benzaldehído en
lugar del
3-fluor-4-metoxi-benzaldehído.
EM-HR: masa observ.: 524,1229;
masa calcd.: 524,1235 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por recristalización del
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en acetonitrilo se obtiene el
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
EM-HR: masa observ.: 513,1245;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De las aguas madres de la recristalización
anterior es posible recuperar el según diastereoisómero presente en
la mezcla inicial.
EM-HR: masa observ.: ; masa
calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo 8,
se obtienen los compuestos siguientes a partir de la correspondiente
mezcla de diastereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{(S)-2-[4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 4(g), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 529,0947;
masa calcd.: 529,0943 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{(S)-2-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 4(cc),
en acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 509,1131;
masa calcd.: 509,1126 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{(S)-2-[4-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 4(h), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 501,1043;
masa calcd.: 501,1039 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 6(e), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 543,1351;
masa calcd.: 543,1344 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 5(f), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 473,1129;
masa calcd.: 473,1126 (M+H).
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Por cristalización del
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 5(e), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 501,1441;
masa calcd.: 501,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{3-ciclopentil-(S)-2-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 5(d), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 505,1558;
masa calcd.: 505,1552 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-tiofen-2-il-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 4(u), en
acetato de etilo.
EM-HR: masa observ.: 471,0795;
masa calcd.: 471,0792 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 11(l),
en acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 502,0853;
masa calcd.: 502,0850 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Por cristalización del
2-{(S)-2-[4-(2-fluor-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, obtenido del modo descrito en el ejemplo 4(k), en
acetonitrilo.
EM-HR: masa observ.: 513,1244;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita en un baño de hielo durante 5 minutos
una solución de
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 3, paso c)
(0,61 g, 2,0 mmoles), ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
(0,55 g, 2,2 mmoles), diisopropiletilamina (1,40 ml, 7,88 mmoles) y
1-hidroxibenzotriazol (0,324 g, 2,40 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución enfriada
de color amarillo-anaranjado se le añade el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,91 g, 2,40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 5
minutos, se retira el baño de hielo y se continúa la agitación
durante 1 hora. Seguidamente se diluye la mezcla reaccionante con
acetato de etilo, se lava con salmuera y se extrae la fase acuosa
con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se pasan a
través de un lecho de sulfato sódico situado en la parte superior
de un lecho de gel de sílice contenido en un embudo de filtración
con vacío de 60 ml. Se eluye el material residual del lecho de
sulfato sódico y gel de sílice con acetato de etilo y se concentra
el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el
2-[(S)-2-((R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo que se recoge en diclorometano seco (10 ml) en atmósfera
de argón y se enfría en un baño de hielo. A esto se le añade el
ácido trifluoracético (5 ml, 64,9 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC
durante 2 horas. Después se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad. Se recoge el residuo en diclorometano, se precipita con
éter y se agita la suspensión durante 15 minutos. Se aísla el sólido
por filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose un sólido
marrón. Se recoge el sólido en diclorometano y se lava con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase
orgánica, se seca con sulfato sódico, se filtra, se concentra y se
seca, obteniéndose el
2-[(S)-2-((R)-2-amino-2-fenil-acetilamino)-
3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato de metilo en forma de espuma de color blanco mate (0,80 g, 91%).
3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato de metilo en forma de espuma de color blanco mate (0,80 g, 91%).
Se añade a 0ºC durante 10 minutos una solución
de
2-[(S)-2-((R)-2-amino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,795 g, 1,82 mmoles) y diisopropiletilamina (1,10 ml,
6,2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a una solución de difosgeno
(0,151 \mul, 1,27 mmoles) en una mezcla de tolueno (20 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20
minutos, después se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla
con agua, salmuera y se seca con sulfato sódico. Por evaporación de
los disolventes y purificación del residuo mediante cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol del 0,2
al 1,2% v/v en diclorometano y posterior recristalización del
producto aislado en acetonitrilo se obtiene
2-[(S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco cristalino (166 mg, 20%).
EM-HR: masa observ.: 465,1227;
masa calcd.: 465,1227 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo 10
se obtienen los compuestos siguientes. Se obtiene el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
con arreglo al procedimiento de Bohme, E.H.W.; Bambury, R.E. y
col., J. Med. Chem. 23, 405-412, 1980. Se
obtiene la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
con arreglo al procedimiento de Hyun, M.H. y col., J. Liq. Chrom.
& Rel. Technol. 25, 573-588, 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1.
EM-HR: masa observ.: 523,1286;
masa calcd.: 523,1282 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(4-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(4-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 541,1188;
masa calcd.: 541,1188 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(3,5-difluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(3,5-difluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3 excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3,5-difluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 559,1087;
masa calcd.: 559,1094 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(2-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(2-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 541,1195;
masa calcd.: 541,1188 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1.
EM-HR: masa observ.: 495,1340;
masa calcd.: 495,1333 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
y el
2-((S)-2-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 547,1260;
masa calcd.: 547,1258 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(3-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(3-fluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 541,1186;
masa calcd.: 541,1188 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(3,4-difluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(3,4-difluor-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3,4-difluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 559,1088;
masa calcd.: 559,1094 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-(2-hidroxietoxi)-fenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1.
EM-HR: masa observ.: 525,1437;
masa calcd.: 525,1439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(tien-2-il)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(tien-2-il)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarboni-
lamino-3-(tien-3-il)-propiónico en lugar del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico en el paso 3.
lamino-3-(tien-3-il)-propiónico en lugar del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 529,0847;
masa calcd.: 529,0846 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
y el
2-((S)-2-amino-3-tiazol-4-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-tiazol-4-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 502,0853;
masa calcd.: 502,0850 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
y el
2-(2-amino-3-tiazol-2-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-tiazol-2-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-2-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 502,0857;
masa calcd.: 502,0850 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-tiazol-4-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-tiazol-4-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3 excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el
paso 3.
paso 3.
EM-HR: masa observ.: 530,0807;
masa calcd.: 530,0799 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-tien-3-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-tien-3-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tien-3-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el
paso 3.
paso 3.
EM-HR: masa observ.: 529,0846;
masa calcd.: 529,0846 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-pirazol-1-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-pirazol-1-il-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-pirazol-1-il)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-LR: masa observ.: 513 (M+H);
masa calcd.: 513,1192 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
y el
2-((R)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((R)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3 excepto, que se emplea
el ácido
(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 495,1332;
masa calcd.: 495,1333 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
(S)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1. Se obtiene la
(S)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
del modo descrito para la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina,
excepto que se emplea la
(S)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(R)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxifenilglicina.
EM-HR: masa observ.: 495,1340;
masa calcd.: 495,1333 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1.
El
2-((S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo es una mezcla 85:15 de los isómeros R y S en el centro
quiral de la
2,5-dioxo-imidazolidina.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo siguiente.
A una solución agitada mecánicamente del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(37,41 g, 140 mmoles) (obtenido con arreglo al procedimiento de
Salituro, G.M., Townsend, C.A., J. Am. Chem. Soc. 112, 760,
1990) en N,N-dimetilformamida (750 ml), enfriada en
un baño de acetona/hielo seco, se le añade en pequeñas porciones el
hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) (12,32 g, 308
mmoles). Se agita la mezcla enfriando en un baño de acetona/hielo
seco durante 30 minutos, después se le añade por goteo una solución
de éter de bromoetil-metilo (19,73 ml, 210 mmoles)
en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se deja calentar
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 24
horas. Se diluye la mezcla reaccionante con
agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se
enfría la fase acuosa en un baño de hielo y se acidifica empleando
ácido clorhídrico acuoso concentrado hasta pH = 1. Se extrae la
mezcla resultante con acetato de etilo (3 \times), se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera y se secan con
sulfato sódico. Por evaporación de los disolventes se obtiene el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en forma de sólido blanco (35,7 g, 78%).
Se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas
el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
(0,6 g, 1,84 mmoles), la
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
(0,32 g, 1,84 mmoles) y la N-metilmorfolina (0,19
g, 1,84 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Después se
añade una solución de
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,56 g, 1,84 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20
horas. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de gel de
sílice y se eluye el material residual del gel de sílice con
acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtiene
el
2-((S)-2-{2-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de mezcla de dos epímeros (R/S = 85:15) (0,21 g,
18%).
Se disuelve el (3)
2-((S)-2-{2-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (mezcla de dos epímeros, R/S = 85:15) (0,21 g, 0,343
mmoles) en diclorometano seco (20 ml) y se añade el ácido
trifluoracético (2 ml, 26 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla a
sequedad. Se enfría el residuo en un baño de hielo, después se
neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase
orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el
2-((S)-2-{2-amino-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto en forma de espuma blanca (mezcla de dos
epímeros, R/S = 85:15) (0,16 g, 91%).
A una solución del
2-((S)-2-{2-amino-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (mezcla de dos epímeros, R/S = 85:15) (0,16 g, 0,31
mmoles) y la diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,78 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se le añade a -10ºC una solución de
difosgeno (0,03 \mul, 0,25 mmoles) en diclorometano (30 ml)
durante un período de 10 minutos. Se agita la mezcla a
-10ºC durante 15 minutos. Se añade agua para interrumpir
la reacción, después se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se
separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con
sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo, de este modo se obtiene el
2-((S)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (mezcla de dos epímeros, R/S =
85: 15) (0,075 g, 87%).
EM-HR: masa observ.: 513,1245;
masa calcd.: 513,1239 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y se emplea el
2-[2-amino-3-(3-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en el paso 1. Se obtiene el
2-[2-amino-3-(3-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3. Se obtiene el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propiónico
del modo siguiente.
A una solución de
(benzhidrilideno-amino)-acetato de
etilo (2,84 g, 10,4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se
le añade a -78ºC en atmósfera de argón una solución 1 M
de tert-butóxido potásico en tetrahidrofurano (11
ml, 11 mmoles) formándose una solución
rojo-anaranjada. Se agita a -78ºC durante
15 minutos, se le añade una solución de
1-bromometil-3-nitro-benceno
(2,14 g, 9,7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se deja calentar
lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita
durante 16 horas. A la mezcla reaccionante se le añade una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml), se vierte la mezcla
sobre agua (100 ml), se diluye con salmuera (50 ml) y se extrae con
acetato de etilo (3 \times 50 ml). Se reúnen los extractos
orgánicos, se lavan con salmuera (2 \times 50 ml), se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el
2-(benzhidrilideno-amino)-3-(3-nitro-fenil)-propionato
de etilo en bruto en forma de aceite viscoso de color
rojo-marrón que se utiliza sin más purificación (4,1
g, \approx100%).
A una solución del
2-(benzhidrilideno-amino)-3-(3-nitro-fenil)-propionato
de etilo en bruto (4,1 g, \approx10,2 mmoles) en éter (100 ml) se
le añade ácido clorhídrico acuoso 1M y se agita vigorosamente la
mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separan las fases
y se extrae la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso 1M (3
\times 50 ml). Se reúnen las fases acuosas, se ajustan
cuidadosamente a pH = 8 con carbonato potásico sólido y a
continuación se extraen con acetato de etilo (3 \times 100 ml). Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (150 ml), se
secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el
2-amino-3-(3-nitro-fenil)-propionato
de etilo en bruto. Se disuelve la amina en bruto en acetonitrilo
(100 ml), se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (2,4 g, mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua (500 ml), se extrae con éter (3
\times 100 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
ácido clorhídrico acuoso 0,1M (100 ml), una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propionato
de etilo en bruto en forma de aceite viscoso, de color
amarillo-anaranjado (3,35 g, \approx97%).
A una solución del
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propionato
de etilo en bruto (1,00 g, \approx2,96 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml) se le añade una solución acuosa 3M de
hidróxido de litio (3 ml, 9 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla
reaccionante a sequedad, se recoge el residuo en agua (20 ml) y se
extrae con éter (2 \times 10 ml). Se filtra la fase acuosa a
través de Celite®, se enfría con hielo y se ajusta a pH = 2 con
ácido clorhídrico acuoso 0,1M. Después se extrae la mezcla con
diclorometano (3 \times 15 ml), se secan con sulfato sódico y se
concentra con vacío, obteniéndose el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propiónico
en bruto en forma de sólido amarillo pálido que se utiliza sin más
purificación (0,63 g, \approx69%).
EM-HR: masa observ.: 540,1185;
masa calcd.: 540,1184 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y se emplea el
2-[(S)-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en el paso 1. Se obtiene el
2-[(S)-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-nitro-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3.
EM-HR: masa observ.: 540,1184;
masa calcd.: 540,1184 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,32 g, 0,59 mmoles) en metanol (125 ml),
tetrahidrofurano (25 ml) y N,N-dimetilformamida (3
ml) se le añade una solución de cloruro amónico (0,63 g, 11,8
mmoles) en agua (3 ml) y después cinc en polvo (tamaño de partícula
<10 \mum) (0,388 g, 5,94 mmoles). Pasados 15 minutos se filtra
la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite® y se lava a
fondo con metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se
reparte el residuo entre diclorometano y agua. Se lava la solución
orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico,
agua, salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentra con vacío
para obtener un sólido amarillo (0,35 g). Por purificación mediante
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla
90:10:6:5 de cloroformo/agua/ácido acético/metanol y posterior
secado con vacío se obtiene el
2-{(S)-3-(4-amino-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido marrón (66 mg, 22%).
EM-HR: masa observ.: 510,1441;
masa calcd.: 510,1442 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (53,9 mg, 0,1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añade acetato sódico (60 mg, 0,44 mmoles), una solución acuosa de
formaldehído del 37% p/p (0,033 ml, 0,44 mmoles) y paladio al 10%
sobre carbón (30 mg) y se agita la mezcla en una atmósfera de
hidrógeno con una presión de 50 psi en un aparato Parr durante 72
horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de
Celite® y se lava a fondo con más tetrahidrofurano. Se concentra el
líquido filtrado con vacío, se disuelve el residuo en diclorometano,
se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío,
obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido amarillo. Por
purificación por cromatografía HPLC en fase inversa utilizando una
fase estacionaria C18 y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo
del 10% al 90% en agua, de este modo se obtiene el
2-{(S)-3-(4-dimetilamino-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido incoloro (12 mg, 22%).
EM-HR: masa observ.: 538,1757;
masa calcd.: 538,1755 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y se emplea el
2-[(S)-2-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en el paso 1. Se obtiene el
2-[(S)-2-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 3, excepto que se emplea
el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 3. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 11(r).
EM-HR: masa observ.: 569,1704;
masa calcd.: 569,1701 (M+H).
\newpage
De manera similar a la descrita en el ejemplo 10
se obtiene el compuesto siguiente.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
y el
2-((S)-2-amino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito a continuación.
Se obtiene el
2-{(S)-3-(2-ciano-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de mezcla 85:15 de los isómeros de R y S en el
centro quiral de la
2,5-dioxo-imidazolidina.
Se disuelven a 0ºC el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-ciano-fenil)-propiónico
(2,5 g, 8,6 mmoles) y piridina (0,68 g, 8,6 mmoles) en
diclorometano (50 ml). Se añade por goteo el fluoruro de cianurilo
(1,74 ml, 12,9 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y
entonces se le añade agua-hielo. Se extrae la
mezcla con diclorometano (2 \times). Se lavan los extractos
orgánicos con agua, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por
evaporación de los disolventes se obtiene el
[(S)-2-(2-ciano-fenil)-1-fluorcarbonil-etil]-carbamato
de tert-butilo en bruto, en forma de sólido
amarillo que se utiliza sin más purificación en el paso siguiente
(2,4 g).
Se disuelven el
[(S)-2-(2-ciano-fenil)-1-fluorcarbonil-etil]-carbamato
de tert-butilo (2,4 g, 8,2 mmoles) y el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (1,24 g, 7,8 mmoles) en p-dioxano (40 ml).
Se calienta la mezcla a 120ºC durante 15 minutos en un tubo sellado
sometido a la irradiación de microondas. Se concentra la solución y
se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos, de este
modo se obtiene el
2-[(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (3,2 g, 95%).
(3) Se disuelve el
2-[(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo (3,2 g, 7,4 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) y se le
añade ácido trifluoracético (25 ml, 325 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la
mezcla a sequedad. Se enfría el residuo en un baño de hielo,
después se neutraliza con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se
separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra,
obteniéndose el
2-[(S)-2-amino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto, en forma de sólido amarillo pálido (2,1 g,
86%).
EM-HR: masa observ.: 520,1289;
masa calcd.: 520,1286 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplean el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
y el
2-((S)-2-amino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
y del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo, respectivamente, en el paso 1. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(metoxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 11(r). Se obtiene el
2-((S)-2-amino-3-(2-ciano-fenil)-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 12(a).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se obtiene el
2-((S)-3-(2-ciano-fenil)-2-{4-[(R)-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de mezcla 85:15 de los isómeros R y S del centro
quiral de la
2,5-dioxo-imidazolidina.
EM-HR: masa observ.: 564,1549;
masa calcd.: 564,1648 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxi-fenil)-acético
por el mismo método aplicado para obtener el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el
2-{(S)-2-[4-((R)-(4-etoxi-fenil))-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de mezcla 85:15 de los isómeros R y S en el
centro quiral de la
2,5-dioxo-imidazolidina.
EM-HR: masa observ.: 509,1496;
masa calcd.: 509,1490 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el
((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
(2,0 g, 15,13 mmoles) y la trietilamina (2,53 ml, 18,16 mmoles) en
diclorometano (60 ml) y a continuación se les añade a 0ºC el cloruro
de metanosulfonilo (1,35 ml, 17,40 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante una noche y
después se diluye con agua. Se lava la fase orgánica con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera y se
seca con sulfato sódico. Por eliminación de los disolventes se
obtiene el metanosulfonato de
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
en forma de aceite (3,2 g, 100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(200 mg, 0,75 mmoles) en N,N-dimetilformamida
anhidra (4 ml) y después se le añade el hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral) (63 mg, 1,57 mmoles) a temperatura
ambiente. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos y a
continuación se le añade por goteo a temperatura ambiente el
metanosulfonato de
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
(189 mg, 0,90 mmoles) disuelto en
N,N-dimetilformamida (2 ml). Se calienta la mezcla a
100ºC durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se acidifica a pH = 4 con ácido clorhídrico
acuoso 0,2 M, se vierte sobre acetato de etilo y se diluye con
agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato
sódico. Por eliminación de los disolventes se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en forma de espuma (280 mg, 98%).
Se mezclan el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
(280 mg, 0,73 mmoles), el
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (203 mg, 0,66 mmoles) (obtenido del modo descrito en el
ejemplo 10, paso 1), el clorhidrato de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(191 mg, 1,0 mmoles) y el 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (135 mg, 1,0 mmoles) con diclorometano (5 ml) y se agitan
a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la solución
resultante sobre acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico
acuoso 0,2 M, agua, salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se
eliminan los disolventes y se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente
del acetato de etilo del 40% al 50% v/v en hexano, obteniéndose el
2-((S)-2-{(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de espuma (170 mg, 38%).
A una solución del
2-((S)-2-{(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (170 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (2,0 ml) se le
añade a 0ºC el ácido trifluoracético (0,5 ml, 6,5 mmoles). Se
calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita
durante 4 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se reparte el
residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y
se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico, obteniéndose el
2-((S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de espuma (120 mg, 90%).
Se añade a temperatura ambiente el
cloro-trimetil-silano (0,086 ml,
0,68 mmoles) al
2-((S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (120 mg, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) que
contiene trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmoles) y se agita durante 3
horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se lavan los extractos orgánicos con agua, salmuera y se
secan con sulfato magnésico. Por eliminación de los disolventes se
obtiene el
2-((S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de aceite (100 mg, 66%).
Se añaden a 0ºC durante 10 minutos el (6)
2-((S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (100 mg, 0,15 mmoles) y la diisopropiletilamina (0,078
ml, 0,45 mmoles) en diclorometano (2 ml) a una solución de
difosgeno (0,0143 ml, 0,12 mmoles) en diclorometano (2 ml). Se agita
la mezcla a 0ºC durante 20 minutos, se diluye con acetato de etilo,
se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y
se seca con sulfato sódico. Por evaporación de los disolventes se
obtiene un aceite, que se disuelve en tetrahidrofurano (2 ml), se
trata con ácido clorhídrico acuoso 1 N (0,45 ml, 0,45 mmoles) y se
agita durante 3 horas. Se neutraliza la mezcla reaccionante con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con
acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera y se
secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente
desde acetato de etilo al 100% hasta metanol al 3% v/v en acetato
de etilo, de este modo se obtiene el
2-((S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido (35 mg, 42%).
EM-HR: masa observ.: 555,1545;
masa calcd.: 555,1544 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
benciloxicarbonilamino-hidroxi-acético
(5,9 g, 26,2 mmoles) (obtenido con arreglo al procedimiento de E.
H. W. Bohme y col., J. Med. Chem. 23,
405-412, 1980) y 2-metilanisol (3,2
g, 26,2 mmoles) en ácido acético (150 ml) se le añade ácido
sulfúrico concentrado (15 ml). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora, después se vierte sobre hielo/agua y se
extrae con acetato de etilo (2 \times 200 ml). Se reúnen los
extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico y se concentran,
obteniéndose un residuo aceitoso. Se tritura el residuo en hexanos,
se recoge por filtración el precipitado formado y se seca durante
una noche, obteniéndose el ácido
benciloxicarbonilamino-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
en bruto, en forma de sólido blanco (8,6 g, 100%).
A una solución del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,93 g, 3,04 mmoles), ácido
benciloxicarbonilamino-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
(1,0 g, 3,04 mmoles), diisopropiletilamina (2,1 ml, 12 mmoles) y
1-hidroxibenzotriazol (0,46 g, 3,04 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añade a 0ºC el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(1,15 g, 3,04 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC
durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se
separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca con
sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:1
de acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtiene el
2-{(S)-2-[2-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (1,3 g, 69%).
A una solución de
2-{(S)-2-[2-benciloxicarbonilamino-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (1,0 g, 1,62 mmoles) en metanol (40 ml) se le añade ácido
fórmico (4 g, 87 mmoles). Seguidamente se desgasifica la solución
con nitrógeno durante 10 minutos y se le añade paladio sobre carbón
(1 g, 9,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Se filtra la
mezcla reaccionante a través de un lecho corto de Celite y se
concentra el líquido filtrado a sequedad. Se neutraliza el residuo
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae
con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan
con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el
2-{(S)-2-[2-amino-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto, en forma de espuma de color blanco mate (0,73
g, 93%).
Se añade a -10ºC una solución de
2-{(S)-2-[2-amino-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,40 g, 0,83 mmoles) y diisopropiletilamina (0,72 ml,
4,14 mmoles) en diclorometano (20 ml) a una solución de difosgeno
(0,07 ml, 0,58 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla
a -10ºC durante 0,5 horas. Se añade agua para
interrumpir la reacción, después se extrae la mezcla con acetato de
etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, salmuera, se
seca con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo, de este modo se obtiene el
2-{(S)-2-[4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de espuma de color blanco mate (0,29 g,
69%).
EM-HR: masa observ.: 509,1486;
masa calcd.: 509,1490 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el ejemplo
13, se obtienen los compuestos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 13
excepto que se emplea el 2-isopropilanisol en lugar
del 2-metilanisol en el paso 1.
EM-HR: masa observ.: 537,1802;
masa calcd.: 537,1803 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 13
excepto que se emplea el 2-etilanisol en lugar del
2-metilanisol en el paso 1.
EM-HR: masa observ.: 523,11645;
masa calcd.: 523,1646 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 10
excepto que se emplea la
metoxi-metil-amida del ácido
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
en lugar del
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo) y se emplea la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil)-4-metoxifenilglicina
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en el paso 1. Se obtiene la
metoxi-metil-amida del ácido
2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
del modo descrito en el ejemplo 3, paso 3, excepto que se emplea la
metoxi-metil-amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en lugar del
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo. Se obtiene la
metoxi-metil-amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
del modo siguiente.
A una solución del
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 3, paso 2)
(10,0 g, 63,22 mmoles) en una mezcla 1:1 de
diclorometano/tetrahidrofurano (200 ml) se le añade el dicarbonato
de di-tert-butilo (15,2 g, 69,64
mmoles) y después la 4-(dimetilamino)-piridina (1,5
g, 12,30 mmoles). Se agita la solución a temperatura ambiente
durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato
de etilo y ácido cítrico al 10% p/v en agua. Se lava la fase
orgánica con agua y salmuera y se seca con sulfato sódico. Se
eliminan los disolventes y se pasa el producto en bruto a través de
un cartucho de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:3 de acetato
de etilo/hexanos, de este modo se obtiene el
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de aceite (15,5 g, 95%).
Se disuelve el
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (15,5 g, 60,01 mmoles) en una mezcla 4:1 de
tetrahidrofurano:agua (300 ml), a continuación se añade el hidróxido
de litio monohidratado (5,29 g, 126,07 mmoles). Se agita la
solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el
tetrahidrofurano con vacío y se neutraliza la sal con ácido
clorhídrico acuoso 2,0 N. Se filtra el precipitado resultante y se
seca, obteniéndose el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(10,4 g, 71%).
Se mezclan el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(10,44 g, 42,74 mmoles), el clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina (5,0 g, 51,26 mmoles), el
clorhidrato de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(9,83 g, 51,28 mmoles), el 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (6,93 g, 51,28 mmoles), la trietilamina (7,15 ml, 51,28
mmoles) y la 4-(dimetilamino)piridina (1,04 g, 8,52 mmoles)
con diclorometano (200 ml) y se agitan a temperatura ambiente
durante una noche. Se vierte la solución resultante sobre acetato de
etilo y se lava con ácido clorhídrico acuoso 0,2 M, agua, salmuera
y se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente y se
purifica el producto en bruto a través de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo al 80% v/v en hexano, de este modo se obtiene el
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma (17,0 g,
95%).
A una solución del
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo (1,0 g, 3,48 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético
(5,0 ml, 64,9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se elimina el
disolvente con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo
y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos,
se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el
disolvente, obteniéndose la
metoxi-metil-amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en forma de espuma (585 mg, 90%).
EM-HR: masa observ.: 524,1599;
masa calcd.: 524,1599 (M+H).
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Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 3
excepto que se emplea la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
en lugar de
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo en el paso 3 y se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-fenilacético
en lugar del ácido
tert-butoxicarbonilamino-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 7 de la síntesis. Se obtiene la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
del modo siguiente.
A una solución de tiourea (6,79 g, 89,2 mmoles)
en etanol absoluto (100 ml) se le añade la
1-cloro-butano-2,3-diona
(obtenida del modo descrito por Bonnema, J. y col., Recl. Trav.
Chim. Pays-Bas 79, 1137, 1960) (10,75 g, 89,2
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72
horas. Se concentra con vacío la suspensión de color marrón oscuro,
se recoge el residuo en agua (350 ml), se acidifica con ácido
clorhídrico acuoso 1M (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2
\times 100 ml). Después se neutraliza la fase acuosa con
bicarbonato sódico sólido, formándose un sólido ligeramente marrón
que se aísla por filtración. Se lava el precipitado con una mezcla
1:1 de hexanos/éter (100 ml), una mezcla 1:1 de hexanos/acetato de
etilo (100 ml) y después se seca con vacío sobre hidróxido
potásico, obteniéndose la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente marrón (9,91 g, 78%).
EM-HR: masa observ.: 449,1283;
masa calcd.: 449,1278.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 8
horas una solución de
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo (258 mg, 1,5 mmoles) (obtenido del modo descrito en el
ejemplo 3, paso 1) en hidróxido amónico acuoso concentrado. Se
concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se elimina el agua
residual por destilación azeotrópica con tolueno. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
metanol al 2% v/v en acetato de etilo, de este modo se obtiene la
amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en forma de sólido incoloro (149 mg, 69%).
EM-LR: masa observ.: 143,0; masa
calcd.: 143,0153 (M^{+}).
A una solución del clorhidrato del éster etílico
de la (S)-fenilalanina (5,09 g, 22,2 mmoles) y
tert-butiloxicarbonilfenilglicina (5,06 g, 20,1
mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añade
la diisopropiletilamina (4,2 ml, 24,1 mmoles) y el hexafluorfosfato
de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(9,16 g, 24,2 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de
etilo (750 ml), se lava con una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico
acuoso 1M/salmuera (2 \times 75 ml), una mezcla 1:1 de una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico/salmuera (2 \times
75 ml), salmuera (200 ml), se seca con sulfato sódico y se
concentra con vacío, obteniéndose el
2-(S)-(2-tert-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionato
de etilo en forma de sólido amarillo pálido, que todavía contiene
algo de N,N-dimetilformamida.
EM-LR: masa observ.: 427,38;
masa calcd.: 427,2233 (M+H).
(3) A una solución del
2-(S)-(2-tert-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionato
de etilo (\approx20 mmoles) en una mezcla 3:1 v/v de
tetrahidrofurano/agua (80 ml en total) se le añade el hidróxido de
litio monohidratado (1,06 g, 25,3 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua (300 ml), se diluye con salmuera (100 ml),
se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1M (30 ml, 30 mmoles) y
se extrae con acetato de etilo (3 \times 100 ml). se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera (2 \times 100 ml), se
secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el
ácido
2-(S)-(2-tert-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propiónico
en forma de sólido incoloro (8,16 g, 100%).
EM-LR: masa observ.: 399,16;
masa calcd.: 399,1920 (M+H).
A una solución del ácido
2-(S)-(2-tert-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propiónico
(239 mg, 0,6 mmoles) y la amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
(71,5 mg, 0,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5
ml) se le añade la diisopropiletilamina (174 \mul, 9,99 mmoles) y
el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(455 mg, 1,2 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Se interrumpe la reacción con una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), se vierte la mezcla
sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 \times 20
ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (3
\times 10 ml), salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, obteniéndose
el
{[1-((S)-4-carbamoil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-fenil-metil}-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido de aspecto vítreo
(31 mg, 12%).
EM-LR: masa observ.: 524,25;
masa calcd.: 524,1967 (M+H).
Se disuelve a 0ºC el
{[1-((S)-4-carbamoil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-fenil-metil}-carbamato
de tert-butilo (31 mg, 0,059 mmoles) en
diclorometano (0,5 ml) y se le añade el ácido trifluoracético (0,5
ml, 6,5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante 0ºC durante 7
horas, se concentra con vacío y se neutraliza el residuo con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae
la mezcla acuosa con acetato de etilo (3 \times 10 ml). Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con agua (10 ml), salmuera (10
ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío,
obteniéndose la amida del ácido
2-[2-(S)-(2-amino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
en forma de sólido amarillo pálido, que se utiliza sin purificación
(21,5 mg, 86%).
EM-LR: masa observ.: 424,20;
masa calcd.: 424,1443 (M+H).
A una solución de difosgeno (3,7 \mul, 0,03
mmoles) en una mezcla 1:1 v/v de diclorometano y tolueno (0,5 ml de
volumen total) se le añade por goteo y con agitación una solución de
la amida del ácido
2-[2-(S)-(2-amino-2-fenil-acetilamino)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(21,5 mg, 0,051 mmoles) y diisopropiletilamina (24 \mul, 0,14
mmoles) en una mezcla 1:1 v/v de diclorometano y tolueno (1 ml de
volumen total). Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos,
se le añade metanol (0,1 ml) y se concentra con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía de líquidos de altas prestaciones
(HPLC), utilizando una fase estacionaria C-18 y
eluyendo con un gradiente de una mezcla de agua/acetonitrilo que
contiene un 0,1% v/v de ácido trifluoracético en los dos componentes
del sistema de disolventes. Después de la liofilización se obtiene
la amida del ácido
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
en forma de sólido incoloro y amorfo (4,0 mg, 18%).
HR-MS: masa observ.: 450,1234;
masa calcd.: 450,1231 (M+H).
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Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 17
excepto que se emplea la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en lugar de la amida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en el paso 4. Se obtiene la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
del modo siguiente:
A una suspensión del ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 15) (183 mg, 0,75 mmoles)
en tolueno (7 ml) se le añade cloruro de tionilo (2,2 ml, 30 mmoles)
y se calienta la mezcla a reflujo en atmósfera de argón durante 2,5
horas. Después se concentra la mezcla con vacío, se suspende el
residuo en diclorometano (7 ml), se le añade una solución 2 M de
dimetilamina en tetrahidrofurano (0,5 ml, 1 mmol) y se agita la
mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante una
noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se suspende el
residuo en acetato de etilo y se separa el sólido por filtración.
Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con metanol al
1% v/v en acetato de etilo, de este modo se obtiene el
(4-dimetilcarbamoil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro (152 mg,
75%).
A una solución agitada de
(4-dimetilcarbamoil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (150 mg, 0,53 mmoles) en
diclorometano (1 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (2,5
ml, 32 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC hasta que se consuma todo
el material de partida. Se concentra la mezcla reaccionante con
vacío, se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 \times),
salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío,
obteniéndose la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en bruto, en forma de aceite viscoso e incoloro, que se utiliza sin
más purificación (85 mg, 90%).
HR-MS: masa observ.: 478,1548;
masa calcd.: 478,1544 (M+H).
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Se efectúa la evaluación de los compuestos en su
condición de inhibidores de la MEK en un ensayo FP basado en
esferillas, denominado ensayo IMAP con componentes de cascada de
MEK. En resumen, se realiza el ensayo en una solución reaccionante
que contiene 10 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, 50 mM NaCl, 0,1
mM NaVO_{4} y 1 mM DTT en presencia de 50 \muM ATP, 0,45 nM
c-RAF, 11,25 nM MEK, 90,5 nM ERK y 0,5 \muM ERK
marcada con FITC
(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2).
Se añaden sucesivamente los sustratos de péptidos
C-RAF, MEK, ERK y la ERK al tampón de reacción. El
c-Raf activado fosforila la MEK, la MEK activada
fosforila la ERK y posteriormente la ERK activada fosforila su
sustrato péptido. Los sustratos péptidos marcados con FITC, cuando
se fosforilan por acción de una quinasa, se fijan sobre
nanopartículas derivatizadas con cationes de metales trivalentes
gracias a la interacción metal-fosfoligando. El
resultado de esta fijación es un producto fosforilado y
fluoresceinado que presenta un incremento de señal de polarización,
debido a una disminución de la movilidad molecular del producto
fijado. Se efectúan series de diez diluciones de los compuestos que
se añaden a los ensayos de cascada de MEK antes de mezclarlos con la
ERK y los sustratos de péptido de ERK. Se incuba la mezcla
reaccionante a 37ºC durante 20 minutos para activar la MEK, 20
minutos para activar la ERK, 30 minutos para fosforilar el sustrato
péptido de ERK, después se incuba durante una noche a temperatura
ambiente para fijarse sobre las esferillas de IMAP. El ensayo IMAP
se realiza en formato de placa de 384 hoyos. Se miden los cambios
en la polarización de fluorescencia con un instrumento LJL a 485 nm
para la excitación y 530 nm para la emisión. Se calcula el valor de
polarización (MP) del modo siguiente:
(MP) = 1000
\times (intensidad _{vertical} -
intensidad _{horizontal}) / (intensidad _{vertical} + intensidad
_{horizontal}).
Los valores de la IC_{50} se generan empleando
el programa Excel XLfit3. El porcentaje de actividad y el
porcentaje de inhibición de reacciones en presencia de un compuesto
se calculan comparando sus valores MP con los que se obtienen en
ausencia del compuesto (como 100% de actividad).
Los compuestos de los ejemplos
1-18 exhibieron valores IC_{50} inferiores a 20
\muM.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R^{1} es COR^{5};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre el grupo formado por
alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo o alquinilo,
cicloalquilo y heterociclo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{4} se elige entre el grupo formado por
arilo y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{5} se elige entre el grupo formado por
alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o amina
sustituidos con independencia entre sí por un sustituyente elegido
entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C4
y alcoxi C1-C4;
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos,
o las sales, ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es COR^{5}, siendo R^{5} alcoxi
C1-C4.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{3} es fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{3} es 2-propilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{4} es fenilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es COR^{5}, siendo R^{5} alcoxi
C1-C4; y R^{3} se elige entre el grupo formado
por fenilo y 2-propilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es COR^{5}, siendo R^{5} alcoxi
C1-C4; y R^{4} es fenilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, en el que R^{5} es metoxi.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es COR^{5}, siendo R^{5} alcoxi
C1-C4;
R^{3} es arilo sustituido o heteroarilo
sustituido; y
R^{4} es arilo sustituido o heteroarilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{5} es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-4-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-3-ciclohexil-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-hexanoilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-2-fenil-acetilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(R)-2-((S)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidrobenzo
[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(3-metoxifenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxifenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(4-metoxifenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
éster metílico del ácido;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-o-tolil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-indan-1-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-fluorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo
[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(2-[4-(2,3-dihidro-benzo
[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(3-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-3-benzooxazol-5-il-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico,
isómero 1 (ver parr. [0249]);
éster metílico del ácido
2-{(S)-3-benzooxazol-5-il-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico,
isómero 2 (ver parr. [0249]);
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-dimetilamino-fenil}-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
isómero 1 (ver parr. [0254]);
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
isómero 2 (ver parr. [0254]);
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-ilpropionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-(4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-tiazol-4-il-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-tiazol-4-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-furan-2-il-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-[(S)-2-(4-benzo
[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-(3-metil[-3H-imidazol-4-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-piridin-3-il-propionilaminol-tiazol-4-carboxílico;
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico
éster metílico del ácido;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[(S)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol}-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[(R)-4-benzo-[1,3]dioxo-5-il-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[(R)-4-(3,5-difluoro-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-{(S)-2-[(R)-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
amida del ácido
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
y
dimetilamida del ácido
2-[(S)-2-(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada por la MEK1/2.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que se
emplea un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer.
14. Uso según la reivindicación 12, en el que se
emplea un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o
autoinmune.
15. Uso según la reivindicación 12, en el que se
emplea un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
16. Uso según la reivindicación 12, en el que se
emplea un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del SNC.
17. Una composición farmacéutica, en particular
para el uso en una enfermedad mediada por la MEK1/2, que contiene
un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 para el
uso como sustancia terapéuticamente activa, en particular para el
uso en una enfermedad mediada por la MEK1/2.
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