ES2532866T3 - Compuesto amida sustituida - Google Patents

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ES2532866T3
ES2532866T3 ES10818864.0T ES10818864T ES2532866T3 ES 2532866 T3 ES2532866 T3 ES 2532866T3 ES 10818864 T ES10818864 T ES 10818864T ES 2532866 T3 ES2532866 T3 ES 2532866T3
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Eiji Kawaminami
Tatsuhisa Takahashi
Takatoshi Kanayama
Yuta Fukuda
Hiroyuki Kaizawa
Yutaka Kondoh
Ryushi Seo
Kazuyuki Kuramoto
Kazuhiko Take
Kazuyuki Sakamoto
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** (donde A es arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, B es un grupo heterocíclico aromático de miembros que puede estar sustituido, X es un enlace sencillo o -(CRX1RX2)n-, n es 1, 2, 3 o 4, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (>=O), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, en la que cuando n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -S-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, m es 1, 2 o 3, R3 es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o NR101R102, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(>=O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(>=O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -NH-C(>=O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno, en la que cuando R4 es NR101R102, al menos uno de R3, R101, y R102 es H.)

Description

E10818864
13-03-2015
DESCRIPCIÓN
Compuesto amida sustituida
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un compuesto de amida sustituida que es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico (en lo sucesivo en el presente documento abreviado LPA).
10
Técnica anterior
El LPA es un fosfolípido, por ejemplo como el representado mediante la siguiente fórmula química, que tiene una estructura sencilla que contiene una unidad de glicerol donde hay un ácido graso presente en la posición 1 o la
15 posición 2 y un grupo fosfato unido en la posición 3. Ejemplos de los mismos incluyen 1-acil LPA, 1-alquil LPA, 1alquenil LPA, 2-acil LPA, y similares. Adicionalmente, tiene diversidad en función del tipo de ácido graso y se puede clasificar en 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:0-LPA, y similares de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono y el grado de insaturación.
imagen1
Se sabe que el LPA se produce en varias partes del cuerpo vivo, tanto dentro como fuera de las células, transduce señales al interior de la célula principalmente a través de la unión a un receptor acoplado a proteína G presente sobre la superficie celular y muestra varios efectos fisiológicos. Se conocen 5 subtipos de receptores de LPA, LPA1
25 a LPA5. Entre estos, tres tipos de receptores, LPA1, LPA2 y LPA3, también se denominan EDG (gen de diferenciación endotelial) 2, EDG4 y EDG7, respectivamente. Los subtipos de receptores de LPA se distribuyen en varias partes del cuerpo vivo, pero la localización tisular varía en función del subtipo y se piensa que cada subtipo de receptor participa en las funciones biológicas de cada tejido.
30 Se ha indicado que el LPA está presente en el semen en el tejido de las vías urinarias inferiores (documento no patente 1) y se ha revelado que el LPA induce la contracción de tiras aisladas de tejido prostático y uretral in vitro y aumenta la presión uretral in vivo (documento patente 1).
Adicionalmente se ha indicado que el LPA induce la contracción de células de músculo liso de vejiga aislado y el
35 LPA también estimula la proliferación de las células de la próstata obtenidas a partir de hiperplasia prostática benigna (documentos no patente 2 y 3).
En las células nerviosas, el LPA1 se expresa altamente en los oligodendrocitos y las células de Schwann durante un periodo de mielinización y se expresa en correspondencia con el periodo de mielinización (documento no patente 4).
40 También se sabe que en un modelo de ratón con desmielinización, la cantidad de ARNm del LPA1 disminuye en aproximadamente un 40 % (documento no patente 5).
Se ha sugerido que el LPA inhibe la muerte celular de las células de Schwann y los oligondendrocitos, y está 45 implicado en la mielinización (documento no patente 6).
Adicionalmente se ha notificado que el LPA y el LPA1 está implicado en la expresión del dolor neuropático (documento no patente 7).
50 Se ha demostrado que el LPA está implicado en varias enfermedades fibróticas. Se ha notificado que en la fibrosis hepática, el LPA estimula la contracción y la proliferación de las células estrelladas que desempeñan un papel importante en el proceso de la fibrosis hepática y que la concentración de LPA aumenta en pacientes con hepatitis C
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crónica y en modelos de animales con diversas enfermedades hepáticas (documentos no patente 8, 9, 10 y 11). Adicionalmente se ha notificado que en la fibrosis renal, la producción de LPA y la expresión de LPA1 aumentan en un ratón con un modelo de ligadura ureteral unilateral, que es un modelo en animal de fibrosis renal, y la progresión de la fibrosis disminuye en ratones deficientes en LPA1 y antagonistas del receptor de LPA (documento no patente
5 12). Se ha notificado que con respecto a la fibrosis pulmonar, la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática aumenta, que la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar aumenta en un modelo de ratones con fibrosis pulmonar inducida con bleomicina y que la progresión de la fibrosis y la muerte está considerablemente inhibida en ratones deficientes en LPA-1 (documento no patente 13).
10 Además, se ha notificado que el LPA se acumula para participar en la activación de plaquetas y células endoteliales por LDL oxidada en lesiones ateroscleróticas y se ha sugerido que el LPA está implicado en enfermedades cardiovasculares (Documento no patente 14).
15 Adicionalmente, se sabe que en las enfermedades proliferativas, el LPA estimula la migración de las células cancerosas (documento no patente 15). Se ha notificado que la concentración de LPA aumenta en la ascitis de pacientes con cáncer de ovarios y realmente estimula la proliferación de las células de cáncer de ovarios (documentos no patente 16 y 17). Se ha notificado que en el cáncer de próstata, la expresión del receptor de LPA1 aumenta en la lesión tumoral y la proliferación está aumentada en las células de cáncer de próstata que
20 sobreexpresan LPA1 (documento no patente 18). También se ha notificado que en modelos de metástasis ósea en cáncer de mama, la sobreexpresión de LPA1 aumenta la proliferación/metástasis tumoral y el antagonista del receptor de LPA inhibe la metástasis (documento no patente 19). Adicionalmente, en los últimos años se ha revelado rápidamente que diversas células que rodean a las células cancerosas ayudan a la supervivencia, el crecimiento y la metástasis a distancia de las células cancerosas en los tejidos cancerosos. Se ha revelado que las células madre
25 mesenquimatosas derivadas de grasa humana se diferencian en fibroblastos asociados con tumores a través de la activación del LPA1 en tejidos tumorales mediante transplante con células cancerosas, de modo que estimulan el crecimiento/angiogénesis de los tumores (documento no patente 20).
A partir de los hallazgos obtenidos mediante varios estudios sobre el LPA y los receptores de LPA, se piensa que un
30 agente que inhibe la actividad fisiológica del LPA, en particular un antagonista del LPA1, puede ser útil como fármaco para prevenir o tratar enfermedades urológicas, tales como la disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna y similares, enfermedades neurológicas del sistema nervioso central/periférico y enfermedades nerviosas urológicas, hepatitis e insuficiencia renal, enfermedades fibróticas tal como fibrosis pulmonar idiopática y similares, enfermedades cardiovasculares tal como aterosclerosis y similares, y enfermedades proliferativas tales
35 como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y similares.
Entretanto, se sabe que un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (A) tiene una acción antagonista del receptor de LPA y es útil para varias enfermedades, por ejemplo enfermedades del sistema urinario, enfermedades relacionadas con el cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedad inmunitaria inflamatoria,
40 enfermedades relacionadas con el cerebro, enfermedades crónicas y similares (documento patente 2).
imagen2
(donde Z representa un grupo ácido, para los demás consúltese la publicación).
45 También se sabe que un compuesto representado por la fórmula (B) tiene una acción antagonista del receptor de LPA y es útil varia varias enfermedades, por ejemplo síntomas de enfermedades del sistema urinario asociadas con la hiperplasia prostática benigna, enfermedades de la vejiga neurogénica y similares), enfermedades relacionadas con cáncer, enfermedades proliferativas, enfermedades inmunitarias inflamatorias, enfermedades relacionadas con
50 el cerebro, enfermedades crónicas y similares (documento patente 3).
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imagen3
(para los símbolos en la fórmula, consúltese la publicación).
5 En cualquiera de los documentos anteriores no hay una divulgación específica del compuesto de la presente invención.
Técnica anterior
10 Documento no patente
[Documento no patente 1] FEES Lett. 2002, 523, 187. [Documento no patente 2] J. Urol. 1999, 162, 1779. [Documento no patente 3] J. Urol. 2000, 163, 1027.
15 [Documento no patente 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045. [Documento no patente 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587. [Documento no patente 6] Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233. [Documento no patente 7] Nat. Med. 2004, 10, 712. [Documento no patente 8] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.
20 [Documento no patente 9] Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436. [Documento no patente 10] J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616. [Documento no patente 11] Life Sci. 2008, 81, 1009. [Documento no patente 12] J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 3110. [Documento no patente 13] Nat. Med. 2007, 14, 45.
25 [Documento no patente 14] Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931. [Documento no patente 15] Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497 [Documento no patente 16] JAMA 1998, 280, 719. [Documento no patente 17] J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762. [Documento no patente 18] Endocrinology 2006, 147, 4883.
30 [Documento no patente 19] Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2006, 103, 9643. [Documento no patente 20] Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205. [Documento patente 1] Panfleto de publicación internacional WO 02/062389 [Documento patente 2] Panfleto de publicación internacional WO 2004/031118 [Documento patente 3] Panfleto de publicación internacional WO 2005/058790
35
Divulgación de la invención
Problema de la técnica
40 Problemas que se han de resolver mediante la invención
La presente invención proporciona un compuesto de amida sustituida que es útil como componente activo de una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA.
45
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado intensos estudios sobre un compuesto que tiene una acción antagonista contra el receptor de LPA y, como resultado, han descubierto que un compuesto de amida sustituida que es el 50 compuesto de la presente invención tiene una acción antagonista excelente contra el receptor de LPA y es útil como agente para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA, de modo que se completa la presente invención.
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La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo.
imagen4
5 (donde A es un arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede estar sustituido, X es un enlace sencillo o -(CRX1RX2)n-, n es 1, 2, 3 o4, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o
10 alquilo inferior que puede estar sustituido, o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, en la que cuando n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N,
15 RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -S(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o alquilo inferior que puede estar sustituido,
20 m es 1, 2 o 3, R3 es H, o alquilo inferior que puede estar sustituido, R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o NR101R102, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y
25 R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -C(=O)(alquilo inferior que puede estar sustituido), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -NH-C(=O)-(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un
30 grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno, en la que cuando R4 es NR101R102, al menos uno de R3, R101, y R102 es H).
Además, a menos que se especifique otra cosa, en el caso en el que los símbolos de las fórmulas en la presente memoria descriptiva también se usen en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos representan los mismos 35 significados.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y un excipiente.
40 Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, en particular A una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por el LPA, que incluye el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y un excipiente.
Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I), o una sal del miso, para la preparación
45 de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA, uso del compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por LPA, el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por LPA.
50 Efectos de la invención
El compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, tienen una acción antagonista contra el receptor de LPA y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA.
55 Realizaciones para realizar la invención
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En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle. Además, "el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo" puede representarse en lo sucesivo en el presente documento como el compuesto
(I) de la presente invención" o "el compuesto (I)" en algunos casos.
5 En la presente memoria descriptiva, el "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que se denomina en lo sucesivo en el presente documento simplemente como C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o similares. En otra realización, es alquilo C1-4, y en otra realización más, alquilo C1-3.
El "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo C2-6 lineal o ramificado, por ejemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, o similares. En otra realización, es alquenilo C2-4, y en otra realización más, alquenilo C2-3.
15 El "alquinilo inferior" se refiere a alquinilo C2-6 lineal o ramificado, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1metil-2-propinilo, 1,3-butadiinilo, 1,3-pentadiinilo, o similares. En otra realización, es alquinilo C2-4.
El "alquinilo inferior" se refiere a alquinilo C2-6 lineal o ramificado, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1metil-2-propinilo, 1,3-butadiinilo, 1,3-pentadiinilo, o similares. En otra realización, es alquinilo C2-4.
El "alquileno" se refiere a alquileno lineal o ramificado. El "alquileno C2-5" se refiere a alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, o similares. Además, en otra realización, es alquileno C2-4, y en otra realización más, alquileno C2-3.
25 El "cicloalquilo" se refiere a un grupo anular hidrocarburo saturado C3-10, que puede tener un puente. Por ejemplo, es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares. En una realización, es cicloalquilo C3-8, y en otra realización más, cicloalquilo C3-6.
El "arilo" incluye un grupo anular hidrocarburo C6-14 monocíclico a tricíclico aromático, e incluye un grupo anular condensado con cicloalqueno C5-8 en su sitio de doble enlace. Por ejemplo, es fenilo, naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 4indenilo, 1-fluorenilo, o similares.
El "anillo hetero" se refiere a un grupo anular seleccionado entre i) un anillo hetero monocíclico de 3 a 8 miembros, y
35 en otra realización, a un anillo hetero de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y ii) un anillo hetero bi o tricíclico que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, formados por condensación del anillo hetero monocíclico con uno o dos anillos, se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo hetero monocíclico, un anillo benceno, cicloalcano C5-8, y cicloalqueno C5-8. El átomo del anillo, azufre o nitrógeno, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido.
Ejemplos del "anillo hetero" incluyen las siguientes realizaciones.
(1) Grupos heterocíclicos saturados monocíclicos
45 a) aquellos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, hexametilenoimino, homopiperazinilo, y similares; b) aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre y/o de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, y similares;
(2)
Grupos heterocíclicos monocíclicos insaturados 55
(a)
aquellos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, imidazolilo, 2imidazolinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, dihidrotriazinilo, azepinilo, y similares;
(b)
aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre y/o de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, dihidrotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinilo, y similares;
(c)
aquellos que contienen de 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, tiepinilo, dihidroditiopiranilo, dihidroditionilo, 2H-tiopiranilo, y similares;
(d)
aquellos que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 2 átomos de oxígeno, específicamente, 65 dihidroxatiopiranilo y similares;
(e) aquellos que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, furilo, dihidrofurilo, piranilo, 2H-piranilo,
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oxepinilo, dioxolilo, y similares;
(3) Grupos heterocíclicos policíclicos saturados condensados
5 (a) aquellos que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, quinuclidinilo, 7azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo, y similares;
(b)
aquellos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno y de 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, tritiadiazaindenilo, dioxoloimidazolidinilo, y similares;
(c)
aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, 2,6dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ilo y similares;
(4) Grupos heterocíclicos policíclicos insaturados condensados
(a) aquellos que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo,
15 indolizinilo, benzoimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzoimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroindazolilo, benzopirimidinilo, naftiridinilo, quirtazolinilo, cinnolinilo, piridopirrolidinilo, triazolopiperidinilo, 9,10dihidroacridina, y similares;
(b) aquellos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno y de 1 a 3 átomos de azufre y/o 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, tiazolopiperidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol-2-ilo, 10Hfenotiazina, y similares;
25 (c) aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiopiranilo, cromanilo, dibenzo[b,d]tienilo, y similares;
(d)
aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzoxatiopiranilo, fenoxazinilo, y similares;
(e)
aquellos que contienen de 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromenilo, dibenzo[b,d]furanilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, xantenilo, y similares;
etc.
35 Además, el "anillo hetero" en los puntos (1) a (4) anteriores se describe como un grupo monovalente, pero puede representar un grupo divalente o superior en algunos casos.
El "anillo hetero monocíclico" se refiere a un anillo hetero que no tiene ningún anillo condensado como en los puntos
(1) y (2), entre los "anillos hetero" anteriores.
El "anillo hetero que contiene nitrógeno" se refiere a uno que contiene al menos un átomo de nitrógeno, como en los puntos (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b), y similares, entre los "anillos hetero" anteriores.
El "anillo hetero aromático" se refiere a un grupo anular que tiene una propiedad aromática, entre (2) y (4) de los 45 "anillo hetero" anteriores. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrolilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, y similares.
El "grupo hetero aromático de 5 miembros" se refiere a un grupo anular que tiene una estructura anular de 5 miembros, entre los "anillos hetero aromáticos" anteriores. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrolilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y similares.
El "anillo hetero aromático que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo anular que tiene una propiedad aromática, entre los anillos hetero que contienen nitrógeno" anteriores. Los ejemplos de los mismos incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y similares.
55 El "anillo hetero monocíclico saturado que contiene nitrógeno" se refiere a aquellos que tienen al menos un átomo de nitrógeno, entre los "anillos hetero monocíclicos saturados" anteriores como en los puntos (1)(a), (1)(b), y similares.
El "anillo hetero que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros" se refiere a aquellos que tienen al menos un átomo de nitrógeno, entre los "anillos hetero aromáticos de 5 miembros" anteriores. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y similares.
La expresión "RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5" indica que RX1 y RX2 se combinan con átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo hidrocarburo saturado C3-6. Los ejemplos del anillo 65 hidrocarburo saturado incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares, en otra realización, alquileno C2-4, y en otra realización más, alquileno C2-3.
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La expresión "R3 y R4 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5" indica que R3 y R4 se combinan con átomos de nitrógeno y átomos de azufre a los que están unidos para formar un anillo hetero que contiene nitrógeno que tiene una estructura -N-SO2-resto y que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos del anillo hetero que
5 contiene nitrógeno incluyen 1,1-dioxoisotiazolidinilo.
La expresión "R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo hetero monocíclico saturado que contiene nitrógeno" indica que R101 y R102 se combinan para formar un anillo que contiene átomo de nitrógeno al que están unidos, y representa un grupo anular tal como un anillo hetero monocíclico saturado que contiene nitrógeno.
La expresión "RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace" indica que RX1 se combina con RX1 adyacente para formar un doble enlace, y representa, por ejemplo, -(CRX2)=(CRX2)-.
15 El "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I, y preferiblemente F.
En la presente memoria descriptiva, las “enfermedades causadas por LPA” hacen referencia a, por ejemplo, enfermedades tales como enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostática benigna (disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna y similares), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica, esclerosis del cuello de la vejiga, vejiga hipoactiva y similares), neuropatía central/periférica (dolor neurogénico, neuropatía diabética periférica dolorosa, degeneración de células nerviosas/muerte de células nerviosas después de un ictus, y similares), enfermedades relacionadas con cáncer (cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, cáncer de colon y similares), enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, artrosis de rodilla, hepatitis C y esteatohepatitis no alcohólica), enfermedades asociadas con fibrosis (enfermedades renales crónicas, fibrosis
25 pulmonar idiopática, y rechazo crónico tras un transplante que no es de órgano), enfermedades cardiovasculares tales como arteriosclerosis, y similares. En otra realización, ejemplos de las enfermedades causadas por LPA incluyen enfermedades del sistema urinario (hiperplasia prostática benigna (disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna y similares), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica, esclerosis del cuello de la vejiga, vejiga hipoactiva y similares).
La expresión "que puede estar sustituido" representa una no sustitución o sustitución con 1 a 5 sustituyentes". Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, -N(alquilo inferior)2 incluye un grupo etilmetilamino.
35 Los ejemplos del sustituyente en "alquilo inferior que puede estar sustituido" y "alquenilo inferior que puede estar sustituido" en R101 y R102 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) a continuación.
(a)
halógeno.
(b)
-OH, -O-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 grupos OH, halógeno, -Oalquilo inferior o arilo).
(c)
amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior o nitro.
(d)
-SH, -S-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno).
(e)
-SO2-alquilo inferior, -SO2-cicloalquilo, -SO2-anillo hetero, -SO2-arilo, sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior.
45 (f) -CHO, -CO-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), CO-cicloalquilo (en el que cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos -O-alquilo inferior), -CO-anillo hetero monocíclico saturado, ciano.
(g)
arilo o cicloalquilo; adicionalmente, estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 átomos de halógeno o uno o más grupos -O-alquilo inferior.
(h)
un anillo hetero, y en otra realización, un anillo hetero monocíclico; adicionalmente, estos anillos hetero y anillos hetero monocíclicos pueden estar sustituidos con halógeno o alquilo inferior (en los que el alquilo inferior puede estar sustituido con uno o más grupos arilo).
(i)
-COOH, -COO-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno).
55 (j) -CONH2, -CONH(alquilo inferior) (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), -CONH(alquilo inferior)2 (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno).
(k)
-O-CO-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), -OCO-O-alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno).
(l)
alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los sustituyentes mostrados en los puntos (a) a (k).
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "arilo que puede estar sustituido" y el "anillo hetero aromático que puede estar sustituido" en A incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores, alquenilo 65 inferior (en el que el alquenilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) y alquinilo inferior (en el que el alquinilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), y en otra realización, los grupos
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mostrados en los puntos (a), (b), (f), (k) y (l) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "anillo hetero aromático de 5 miembros" en B incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores, alquenilo inferior (en el que el alquenilo inferior puede estar 5 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) y alquinilo inferior (en el que el alquinilo inferior puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a), (b), (f), (k) y (l) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" y el "alquenilo inferior que puede estar sustituido" en RY incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra 10 realización, los grupos mostrados en los puntos (a) y (b) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "cicloalquilo que puede estar sustituido" en RY incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a) y (b) anteriores.
15 Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en "R3 y R4 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido" incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en el punto (a) anterior y oxo (=O).
20 Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" y el "alquenilo inferior que puede estar sustituido" en R4 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a), (b), (g) y (j) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "arilo que puede estar sustituido" en R4 incluyen los 25 grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a), (b), (g), (k) y (l) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "cicloalquilo que puede estar sustituido" y el "anillo hetero que puede estar sustituido" en R4 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores y oxo (=O), 30 y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a), (b), (g), (k) y (l) anteriores y oxo (=O).
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" en R1 y R2 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en el punto (a) anterior.
35 Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "alquilo inferior que puede estar sustituido" en R3 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (k) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en el punto (a) anterior.
40 Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "arilo que puede estar sustituido" en R101 y R102 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores, y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a),
(b) y (l) anteriores.
Los ejemplos de los sustituyentes que pueden usarse en el "cicloalquilo que puede estar sustituido" y el "anillo 45 hetero que puede estar sustituido" en R101 y R102 incluyen los grupos mostrados en los puntos (a) a (l) anteriores y oxo (=O), y en otra realización, los grupos mostrados en los puntos (a), (b) y (l) anteriores.
Las realizaciones del compuesto (I) de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (I'), o una sal del mismo.
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(donde A es arilo que puede estar sustituido, o grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede estar sustituido, X es un enlace sencillo o -(CRX1RX2)n-,
5 n es 1, 2, 3 o 4, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o alquilo inferior que puede estar sustituido, o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, en la que n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido,
15 R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o alquilo inferior que puede estar sustituido, m es 1, 2 o 3, R3 es H, o alquilo inferior que puede estar sustituido, R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o NR101R102, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -C(=O)(alquilo inferior que puede estar sustituido), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -NH-C(=O)-(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar
25 sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno, en la que cuando R4 es NR101R102, al menos uno de R3, R101, y R102 es H).
Las realizaciones de los compuestos (I) y (I') incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos.
(1) El compuesto, donde A es arilo que puede estar sustituido con halógeno o un anillo hetero aromático que
puede estar sustituido con halógeno. 35 (2) El compuesto, donde A es fenilo.
(3)
El compuesto, donde B es tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, pirazol-1,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, oxazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 5, o pirrol-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
(4)
El compuesto, donde B es tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que
45 está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, oxazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-clorotiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)NR3-en la posición 2
(5)
El compuesto, donde X es un enlace sencillo.
(6)
El compuesto, donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O(alquilo inferior que puede estar sustituido), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), o alquileno C2-5 que puede estar sustituido.
55 (7) El compuesto, donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH o metoxi.
(8)
El compuesto, donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), trimetileno o etileno.
(9)
El compuesto, donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(10)
El compuesto, donde Y2 e Y4 es CRY11, RY11 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi, Y1, Y3 e Y5 son CRY21, RY21 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi o ciclopropilo.
65 (11) El compuesto, donde Y2 e Y4 es C-CH3, Y3 es C-O-CH3, Y1 e Y5 son CH.
(12) El compuesto, donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo inferior
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que puede estar sustituido con halógeno), o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno.
(13)
El compuesto, donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi.
(14)
El compuesto, donde R3 es H, R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -O-C(=O)-alquilo inferior, -O-C(=O)-O-alquilo inferior, O-alquilo inferior, o arilo; alquenilo inferior que puede estar sustituido con halógeno; arilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior; anillo hetero que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior; o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido con halógeno o oxo (=O).
(15)
El compuesto donde R3 es H, R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido con -OH, -O-C(=O)-alquilo inferior, -O-C(=O)-O-alquilo inferior, O-alquilo inferior, o arilo; vinilo que puede estar sustituido con halógeno; arilo que puede estar sustituido con halógeno o metilo; piridina que puede estar sustituida con halógeno o metilo; tiofeno; tiazol; imidazol; oxazol; o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o metilo, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar etileno que puede estar sustituido con halógeno.
(16)
Los compuestos, donde R3 es H, R4 es vinilo, metilo, trifluorometilo, bencilo, 2-hidroxi-2-metil-etilo, etilo, 2(acetoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-hidroxi-2,2-dimetil-etilo, isopropilo, 4-(acetoxi)butilo, 4hidroxibutilo, fenilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, tiofen-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metilimidazol-4-ilo, 3,5dimetiloxazol-4-ilo o ciclopropilo, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar etileno.
(17)
El compuesto, donde R3 es H, R4 es NR101R102, R101, y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, -O(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), -C(=O)-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), -C(-O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o OH, o un anillo hetero que puede estar sustituido con halógeno o OH, o R101 y R102 se combinan con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo hetero saturado monocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con halógeno o oxo (=O).
(18)
El compuesto, donde R3 es H, R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es H, metoxi, acetilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo o piridin-2-ilo. Otras realizaciones de los compuestos (I) e (I') incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos.
(19)
El compuesto, donde A es fenilo que puede estar sustituido con halógeno o un anillo hetero aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior.
(20)
El compuesto, donde A es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-difluorometilfenilo, 2fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-butilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 3bromofenilo, 3-clorofenilo o fenilo.
(21)
El compuesto, donde A es furilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior, o tiofenilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior.
(22)
El compuesto, donde A es furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 4,5-dimetilfuran-2-ilo, 5-clorofuran-2-ilo, 5-etiltiofen2-ilo, tiofen-2-ilo, 2-metiltiofen-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 4,5-dimetiltiofen-2-ilo, o 5-clorotiofen-2ilo.
(23)
El compuesto, donde B es un anillo hetero que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros.
(24)
El compuesto, donde B es
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L es O o S,
RL1
es H, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido,
RL2
es H, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido.
(25)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde B es la fórmula (III).
(26)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde RL1 son H, halógeno, o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o OH.
(27)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde RL1 es H.
(28)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde B es la fórmula (II) y L es O.
(29)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde B es la fórmula (II) y L es S.
(30)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde RL2 son H, halógeno, o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o OH.
(31)
El compuesto como se ha descrito en el punto (24), donde RL2 son H, Cl, o metilo.
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(32)
El compuesto, donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH.
(33)
El compuesto, donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar etileno.
(34)
El compuesto, donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(35)
El compuesto, donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, alquilo inferior, o -O(alquilo inferior).
(36)
El compuesto, donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, metilo o metoxi.
(37)
El compuesto, donde Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, e Y1 es N.
(38)
El compuesto, donde Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, o -O-(alquilo inferior), e Y1 es N.
(39)
El compuesto, donde Y2, Y4 e Y5 son CH e Y3 es C-O-CH3 e Y1 es N.
(40)
El compuesto, donde Y1, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, e Y2 es N.
(41)
El compuesto, donde Y1, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, o -O-(alquilo inferior), e Y2 es N.
(42)
El compuesto, donde Y1, Y4 e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y2 es N.
(43)
El compuesto, donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(44)
El compuesto, donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior, o -O-(alquilo inferior).
(45)
El compuesto, donde Y1, Y2, Y4 e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3.
(46)
El compuesto, donde Y2 e Y4 are C-O-CH3, Y3 es C-CH3, e Y1 e Y5 son CH.
(47)
El compuesto, donde R3 es H.
(48)
El compuesto, donde R3 es metilo.
(49)
El compuesto, donde R4 es alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, o NR101R102.
(50)
El compuesto, donde R4 es alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, o -O-C(O)-alquilo inferior), cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, o NR101R102, en el que el Grupo G' es halógeno, OH, alquilo inferior, o -O-C(O)-alquilo inferior, R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -C(=O)-halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), C(=O)-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), -NHC(=O)-(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido.
(51)
El compuesto, donde R4 es alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, o -O-C(O)-alquilo inferior), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o NR101R102, R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, COOH, -COO-alquilo inferior, C(=O)-NH2, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo inferior,
o un grupo heterocíclico), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquenilo inferior.
(52)
El compuesto, donde R4 es etilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, metilo que puede estar sustituido con halógeno, propilo que puede estar sustituido con OH, oxazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, imidazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, o NR101R102, en el que el Grupo G1 es halógeno, OH, o -O-C(O)-alquilo inferior, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior (en los que el alquilo inferior puede estar sustituido con H, halógeno, OH, S-alquilo inferior o un grupo heterocíclico.
(53)
El compuesto, donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, o NR102R102, R101, y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, metilo que puede estar sustituido con halógeno
o OH, etilo que puede estar sustituido con halógeno o OH, o propilo que puede estar sustituido con halógeno o OH.
(54)
El compuesto, donde R4 es alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, o -O-C(O)-alquilo inferior), o cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, arilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, o un grupo heterocíclico
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que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G1, en el que el Grupo G1 es halógeno, OH, alquilo inferior o -O-C(O)-alquilo inferior.
(55)
El compuesto, donde R4 es alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, o -O-C(O)-alquilo inferior), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo o arilo.
(56)
El compuesto, donde R4 es metilo que puede estar sustituido con halógeno, etilo (en el que etilo puede estar sustituido con halógeno, OH o -O-C(O)-alquilo inferior), propilo que puede estar sustituido con OH, oxazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, imidazol que puede estar sustituido con alquilo inferior, isopropilo, ciclopropilo o fenilo.
(57)
El compuesto, donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o 1-metil-1H-imidazol-4-ilo.
(58)
El compuesto, donde R4 es metilo, trifluorometilo, halógeno, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, propilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo o isopropilo.
(59)
El compuesto, donde R4 es ciclopropilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo o 1-metil-1Himidazol-4-ilo.
(60)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es H, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), alquilo inferior que puede estar sustituido, -C(-O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o alquenilo inferior que puede estar sustituido.
(61)
El compuesto, donde R4 es NR102R102, R101 es H, y R102 es H, O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquenilo inferior.
(62)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico),
(63)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es metilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, etilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, o propilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, en que el Grupo G2 es halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico.
(64)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es metilo, etilo, o propilo.
(65)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), alquilo inferior (en el que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico), -C(=O)-O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo inferior, o alquenilo inferior.
(66)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior (en los que el alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico).
(67)
El compuesto, donde R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno u OH.
(68)
R4 es NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son metilo que puede estar sustituido con halógeno o OH, etilo que puede estar sustituido con halógeno o OH, o propilo que puede estar sustituido con halógeno o OH. Además, todavía otras realizaciones de los compuestos (I) y (I') de la presente invención incluyen los compuestos, o sales de los mismos, que incluyen las combinaciones de dos o más de los grupos que se han descrito en los puntos (1) a (18) y, específicamente, los siguientes compuestos, o sales de los mismos.
(69)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), donde A es arilo que puede estar sustituido con halógeno, o un anillo hetero aromático que puede estar sustituido con halógeno, B es un anillo hetero monocíclico aromático que puede estar sustituido, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno), o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno.
(70)
El compuesto como se ha descrito en el punto (69), donde B es tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, pirazol-1,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, oxazol2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 5, o pirrol-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
(71)
El compuesto como se ha descrito en el punto (69), donde B es tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, oxazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2,
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5-clorotiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2.
(72)
El compuesto como se ha descrito en el punto (69), (70) o (71), donde A es fenilo.
(73)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (72), donde Y2 e Y4 son CRY11, RY11 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi, Y1, Y3 e Y5 son CRY21, y RY21 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi o ciclopropilo.
(74)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (72), donde Y2 e Y4 are C-CH3, Y3 es C-O-CH3, e Y1 e Y5 son CH.
(75)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (74), donde X es un enlace sencillo.
(76)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (74), donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O) o alquileno C2-5 que puede estar sustituido.
(77)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (74), donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 es H, RX2 es OH o metoxi.
(78)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (74), donde X es -(CRX1RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), trimetileno o etileno.
(79)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (78), donde m es 3, R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi.
(80)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (79), donde L es un enlace sencillo.
(81)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (79), donde L es -(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-, p es 1, J es un enlace sencillo, q es 0, r es 0, y RL1 y RL2 son ambos H.
(82)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (79), donde L es -(CRL1RL2)p-J-(O)q-(CRL3RL4)r-, p es 1, J es un enlace sencillo, q es 0, r es 0, RL1 es H, y RL2 es 2-metoxietilo, metoxi, ciclopropilo o -C(=O)-O-CH3.
(83)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (82), donde B es tiazol-2,4-diilo que está unido con C(=O)-NR3-en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2.
(84)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (69) a (82), donde B es pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, piridina-2,6-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, oxazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo que está unido con -C,(=O)-NR3-en la posición 2, furan2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, o pirazina-2,6-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2. Además, aún otras realizaciones adicionales de los compuestos (I) y (I') de la presente invención incluyen los compuestos, o sales de los mismos, que incluyen las combinaciones de dos o más de los grupos que se han descrito en los puntos (1) a (68) y, específicamente, los siguientes compuestos, o sales de los mismos.
(85)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es arilo que puede estar sustituido con halógeno, o un anillo hetero aromático que puede estar sustituido con halógeno.
(86)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es fenilo.
(87)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es fenilo que puede estar sustituido con halógeno, o un anillo hetero aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior.
(88)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-difluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3etilfenilo, 3-butilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo o fenilo.
(89)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es furilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior, o tiofenilo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo inferior.
(90)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), o (49) a (68), donde A es furan-2-ilo, 5metilfuran-2-ilo, 4,5-dimetilfuran-2-ilo, 5-clorofuran-2-ilo, 5-etiltiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, 2-metiltiofen-2-ilo, 3metiltiofen-2-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 4,5-dimetiltiofen-2-ilo, o 5-clorotiofen-2-ilo.
(91)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (90), donde B es tiazol-2,4diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, pirazol-1,4-diilo que está unido con C(=O)-NR3-en la posición 4, oxazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3en la posición 2, isoxazol-3,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 5, o pirrol-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
(92)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (90), donde B es tiazol-2,4diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 4, pirazol-1,3-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 3, oxazol-2,4-diilo que está unido con C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, tiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-metoximetiltiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3en la posición 2, 5-clorotiofeno-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, furan-2,5-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, 5-clorotiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2, o 5-metiltiazol-2,4-diilo que está unido con -C(=O)-NR3-en la posición 2.
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(93)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (90), donde B es a anillo hetero que contiene nitrógeno aromático de 5 miembros.
(94)
El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (90), donde B es
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L es O, o S, RL1 son H, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido, RL2 son H, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, o cicloalquilo que puede estar sustituido.
(95)
El compuesto como se ha descrito en el punto (94), donde B es la fórmula (III).
(96)
El compuesto como se ha descrito en el punto (94) o (95), donde RL1 es H, halógeno, o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o OH.
(97)
El compuesto como se ha descrito en el punto (94) o (95), donde RL1 es H.
(98)
El compuesto como se ha descrito en el punto (94), donde B es la fórmula (II) y L es O.
(99)
El compuesto como se ha descrito en el punto (94), donde B es la fórmula (II) y L es S.
(100) El compuesto como se ha descrito en los puntos (94) a (99), donde RL2 son H, halógeno, o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o OH.
(101) El compuesto como se ha descrito en los puntos (94) a (99), donde RL2 es H, CI o metilo.
(102) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es un enlace sencillo.
(103) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es (CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O) o alquileno C2-5 que puede estar sustituido.
(104) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es (CRX1RX2)n-, n es 1, RX1 es H, y RX2 es OH o metoxi.
(105) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es (CRX1RX2)n-, n es 1, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), trimetileno o etileno.
(106) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es (CRX1RX2)n-, n es I, RX1 es H, y RX2 es OH.
(107) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (101), donde X es (CRX1RX2)n-, n es I, y RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar etileno.
(108) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(109) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, alquilo inferior, o -O-(alquilo inferior).
(110) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, metilo o metoxi.
(111) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o-O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(112) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y2 e Y4 son CRY11, RY11 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi, Y1, Y3 e Y5 son CRY21, y RY21 son H, OH, bromo, metilo, difluorometilo, etilo, etenilo, isopropenilo, metoxi, metoximetilo, 2-fluoroetoxi, o ciclopropilo.
(113) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y2 e Y4 son C-CH3, Y3 es C-O-CH3, e Y1 e Y5 son CH.
(114) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, e Y1 es N.
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(115) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, o -O-(alquilo inferior), e Y1 es N.
(116) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y4 e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y1 es N.
5 (117) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, e Y2 es N.
(118) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y3, Y4 e Y5 son CRY, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, o -O-(alquilo inferior), e Y2 es N.
(119) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y4 e Y5 son CH, Y3 es C-O-CH3, e Y2 es N.
(120) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar
15 sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior), alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo inferior.
(121) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior, o -O-(alquilo inferior).
(122) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y1, Y2, Y4 e Y5 son CH, e Y3 es C-O-CH3.
(123) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde Y2 e Y4 are C-O-CH3, Y3 es C-CH3, e Y1 e Y5 son CH.
(124) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (107), donde m es 3, y R1
y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo inferior que puede estar sustituido con 25 halógeno), o alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno.
(125) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (123), donde m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, F, metilo o metoxi.
(126) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (125), donde R3 es H.
(127) El compuesto como se ha descrito en los puntos (14) a (18), (49) a (68), u (85) a (125), donde R3 es metilo.
Los ejemplos específicos del compuesto incluido en la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:
2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida,
35 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 5-cloro-2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-5-cloro-2-{[(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-oxazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(4-bromo-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(acetamidasulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(5-cloro-2-tienil)propil](3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida,
45 N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(5-metil-2-furil)propil]amino}metil)1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-({[3-(2,5-difluorofenil)propil](3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)amino}metil)-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(aminosulfonil)-4-{[(3,54-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-2-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(3-tienil)propil]amino}metil)-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4
55 carboxamida, ({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)metilcarbamato de metilo, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}-5-metil-1,3-tiazol4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[etil(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol
65 4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida,
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2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(2-hidroxipropil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-[(metoxiamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida,
5 2-({(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)[3-(2-fluorofenil)propil]amino}metil)-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4carboxamida, 2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-aminosulfonil)-2-({[hidroxi(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4
10 carboxamida, N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-({[hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida,
15 5-cloro-N-(dimetilsulfamoil)-2-{[{[1-(6-metoxipiridin-3-il)ciclopropil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4
20 carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-{[(3-fluoro-3-fenilpropil){1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida,
25 N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol
30 4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4carboxamida,
35 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, 5-bromo-N-(dimetilsulfamoil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-1,3-tiazol-4
40 carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(2-furil)propil]{[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida,
45 N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-etinilfenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida, 2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[3-(3-fluorofenil)propil][(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4
50 carboxamida, N-(etilsulfonil)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4carboxamida,
55 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil][3-(2-tienil)propil]amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4carboxamida, 2-({[(2R)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxiacetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-N-(metilsulfamoil)-1,3-tiazol-4carboxamida, o 2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(isopropilsulfonil)-5-metil-1,3-tiazol-4
60 carboxamida.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) se describirá en una única forma de isómero, no obstante la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla
65 de los mismos.
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Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en forma de isómeros ópticos basados en los mismos. La presente invención incluye tanto una forma aislada de los isómeros del compuesto de fórmula (I) como una mezcla de los mismos.
5 Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácidos o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con
10 ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, o bases orgánicas, tales como
15 metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoácidos o derivados aminoacídicos tales como acetil-leucina y similares, sales de amonio, etc.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos
20 marcados con diversos isótopos radioactivos o no radioactivos.
(Métodos de Preparación)
El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse usando las características basadas en la
25 estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional pertinente con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional pertinente) en la fase del material de partida a un intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective
30 Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse como sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En este tipo de método, un compuesto deseado puede obtenerse introduciendo el grupo protector, realizando la reacción y eliminando el grupo protector según sea necesario.
35 Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico o realizando la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I) en la fase del material de partida a un intermedio, al igual que en el caso del grupo protector que se ha mencionado anteriormente. La reacción puede realizarse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como esterificación ordinaria, amidación, deshidratación, y similares.
40 A continuación en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción también puede realizarse con referencia a las Referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestran a continuación.
45 (Proceso de Producción 1)
imagen8
50 El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse por la condensación de un compuesto (4) con un ácido carboxílico (5) o un derivado del mismo.
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Para la reacción, se usan el compuesto (4) y el ácido carboxílico (5) en cantidades equivalentes, o en una cantidad en exceso, y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo de refrigeración a calentamiento, preferiblemente a una temperatura de -20 ºC a 60 ºC, normalmente durante aproximadamente 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación. El disolvente como se usa en el presente 5 documento, no se limita particularmente, sino que los ejemplos del mismos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo o agua, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen, pero sin limitación, CDI, difenilfosfonil azida, oxicloruro de fósforo y WSC (Water-Soluble Condensing agent, marca
10 registrada, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, y similares). Puede ser en algunos casos preferible para la reacción usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol). Es en algunos casos ventajoso para un progreso uniforme de la reacción realizar la reacción en presencia de bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DMAP, y similares, o bases inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico, y similares.
15 Además, también es posible usar un método en el que se usa un derivado reactivo del ácido carboxílico (5), y se hace reaccionar con el compuesto (4). Los ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico incluyen haluros de ácido que pueden obtenerse por la reacción con un agente de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, y similares, anhídridos de ácidos mixtos que pueden obtenerse por la reacción con cloroformiato de
20 isobutilo o similares, ésteres activos que pueden obtenerse por condensación con 1-hidroxibenzotriazol o similares, etc. La reacción del derivado reactivo con el compuesto (4) puede realizarse en un intervalo de refrigeración a calentamiento, y preferiblemente de -20 ºC a 60 ºC, en un disolvente que es inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, y similares.
25 [Documentos]
"Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2ª edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
The Chemical Society of Japan, "Courses en Experimental Chemistry (5ª edición)" Vol. 16 (2005) (Maruzen) 30 (Proceso de Producción 2)
imagen9
35 El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse por la condensación de un compuesto (16) con un compuesto (7).
La presente reacción puede realizarse usando la condición de reacción que se ha descrito en el (Proceso de Producción 1).
40 (Otros Procesos de Producción)
Además, diversos sustituyentes en la fórmula (I) también pueden convertirse fácilmente en otros grupos funcionales usando el compuesto (I) de la presente invención como un material de partida por medio de reacciones evidentes
45 para un experto en la técnica, o métodos modificados de las mismas. La reacción puede realizarse por cualquier combinación de los procesos que pueden emplearse normalmente por un experto en la técnica, tales como hidrólisis, alquilación, halogenación, hidrogenación, y similares. A continuación, se presentan ejemplos de los mismos.
50
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(Proceso de Producción 3)
imagen10
5 (donde R es RZ11 o NRZ13RZ14,)
El compuesto (I-1) de la presente invención puede obtenerse por la reacción de sustitución de un compuesto (18) y un compuesto (17).
10 En esta reacción, se usan el compuesto (18) y el compuesto (17) en una cantidad equivalente, o en una cantidad en exceso, una mezcla de los mismos se agita en un intervalo de refrigeración a calentamiento y calentamiento a reflujo, preferiblemente de 0 ºC a 200 ºC, y preferiblemente de 150 ºC a 200 ºC, normalmente durante 0,1 horas a 5 días en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. En algunos casos es ventajoso para un progreso uniforme de la reacción realizar la reacción en irradiación con microondas. El disolvente usado en el
15 presente documento no se limita particularmente, sino que los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, terc-butanol, y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. En algunos casos, puede ser ventajoso para el progreso uniforme
20 de la reacción realizar la reacción en presencia de una base orgánica, tales como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica, tales como terc-butóxido sódico, carbonato potásico, bis(metilsilil)amida sódica, carbonato sódico, hidróxido potásico, y similares.
Además, la reacción puede realizarse usando un catalizador que no se limita particularmente, sino que incluye
25 catalizadores usados para una reacción de Ullmann, una reacción de Buchwald-Hartwig, o similares. El catalizador como se usa en el presente documento, no se limita particularmente, sino que puede usarse una combinación adecuada de tris(dibencilidenoacetona)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, o similares con 4,5-bis(difenilfosfino)9,9'-dimetilxanteno (Xantphos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo (XPhos), y similares.
30 [Documentos]
"Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2ª edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
35 The Chemical Society of Japan, "Courses en Experimental Chemistry (5ª edición)" Vol. 14 (2005) (Maruzen) Synthesis 2006, 4, 629-632
imagen11
En primer lugar, el compuesto (1) puede convertirse en el compuesto (2), por ejemplo, haciendo reaccionar un agente de bromación usado para una reacción de Wohl-Ziegler, tal como N-bromoacetamida y N-bromosuccinimida
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en presencia de un iniciador de radical.
En esta reacción, el compuesto (1) se trata con un agente de bromación en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso en un intervalo de refrigeración a calentamiento, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, y
5 preferiblemente de 0 ºC a 120 ºC, normalmente durante 0,1 horas a 5 horas, y preferiblemente de 1 a 2 horas, en un disolvente que es inerte a la reacción, en presencia de un iniciador de radical. En algunos casos es ventajoso para un progreso uniforme de la reacción realizar la reacción en irradiación con microondas.
El disolvente usado en el presente documento no se limita particularmente, sino que los ejemplos del mismo
10 incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y similares, y una mezcla de los mismos. Además, los ejemplos del iniciador de radical no se limitan particularmente, sino que incluyen peróxido de benzoílo y azoisobutironitrilo.
15 Después, el compuesto (2) puede convertirse en el compuesto (4) por la reacción de sustitución nucleófila del compuesto amina (3).
En esta reacción, se usan el compuesto (2) y el compuesto amina (3) en cantidades equivalentes, o con cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo de refrigeración a 20 calentamiento y calentamiento a reflujo, y preferiblemente de -20 ºC a 80 ºC, normalmente durante 0,1 horas a 5 días en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. El disolvente usado en el presente documento no se limita particularmente, sino que los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, DMF,
25 DMSO, EtOAc, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos de trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico, y similares.
(Síntesis del Material de Partida 2) 30
imagen12
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(donde RProt representa alquilo inferior o arilo).
El compuesto (10) puede prepararse tratando el compuesto (8) usando la misma condición que para la reacción descrita en la (Síntesis del Material de Partida 1).
5 Después, el compuesto (11) puede prepararse por la reacción del compuesto (10) y el ácido carboxílico (5) usando la misma condición que para la reacción descrita en el (Proceso de Producción 1) como se ha descrito anteriormente.
10 El compuesto (7) puede obtenerse por la reacción de hidrólisis del compuesto (11). En el presente documento, la reacción de hidrólisis puede realizarse con referencia a documentos tales como Greene, y similares.
El compuesto (18) puede obtenerse por la reacción de condensación del compuesto (7) con NH3 usando la misma condición que para la reacción descrita en el (Proceso de Producción 1) como se ha descrito anteriormente. 15 [Documentos]
"Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, 2ª edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
20 The Chemical Society of Japan, "Courses en Experimental Chemistry (5ª edición)" Vol. 14 (2005) (Maruzen)
"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene
(Síntesis del Material de Partida 3) 25
imagen13
(donde W representa un grupo saliente, y RProt representa alquilo inferior o arilo).
30 El compuesto (15) se prepara mediante tres etapas a partir del isocianato (12). Aquí, los ejemplos del grupo saliente X incluyen halógeno.
En primer lugar, el compuesto (13) puede obtenerse mediante la reacción de adición del isocianato (12) y un alcohol,
RProtOH.
35 En esta reacción, una mezcla del isocianato (12) y el alcohol, RProtOH en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso se hacen reaccionar en un intervalo de refrigeración a calentamiento, y preferiblemente de -50 ºC a 100 ºC, y preferiblemente de -20 ºC a 90 ºC, normalmente durante 0,1 horas a 10 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a 3 horas, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. El disolvente
40 usado en esta etapa no se limita particularmente, sino que los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, alcoholes, tales como MeOH, EtOH, terc-butanol, y similares, DMF, DMSO, EtOAc, agua y acetonitrilo.
45 Después, el compuesto (13) puede convertirse en el compuesto (14) por la reacción de sustitución nucleófila de una amina, R101R102NH usando el mismo método que para la (Síntesis del Material de Partida 1) como se ha descrito anteriormente.
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Por último, un compuesto aminosulfonamida (15) puede obtenerse mediante la reacción de desprotección del compuesto (14) con referencia a documentos tales como Greene, y similares.
[Documento] 5 Panfleto de Publicación Internacional WO 2002/053557
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse realizando el tratamiento de una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y la purificación se realizan empleando operaciones químicas habituales, tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de cromatografía fraccional, y similares.
15 Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccional para inducir sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral, o similares, y otros) y, adicionalmente, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó por las pruebas que se muestran a continuación.
25 Ejemplo de ensayo 1 Acción antagonista del compuesto de fórmula (I) sobre el LPA1 humano
La acción antagonista sobre una LPA1 humano se evaluó con un índice de una acción inhibidora sobre el incremento estimulado por LPA en la concentración del ion calcio intracelular, usando células LPA1-CHO humanas [células en las que los receptores de LPA1 humanos se expresan de forma estable en las líneas celulares CHO (deficientes en el gen dhfr)].
El establecimiento de las células LPA1-CHO humanas se realizó en base a las técnicas básicas de ingeniería genética.
35 Las células establecidas se mantuvieron mediante el paso en un medio α-MEM sin ácido nucleico (Invitrogen) que contiene 10 % de FBS, 1 % de penicilina/estreptomicina (Invitrogen) y metotrexato 100 nM, y, antes del experimento, el medio se reemplazó por un medio que se había reducido a un 1 % de la concentración de PBS, después se sembraron en placas de 96 pocillos a 1,5 × 10e5 células/100 µl/pocillo y se incubaron durante la noche.
El día del experimento, una solución 0,5 µM de Fluo-4 [una solución preparada añadiendo HEPES 20 mM (Sigma), probenecida 250 mM (Nacalai Tesque), 0,05 % de BSA, Fluo-4 AM 0,5 µM (Dojindo Laboratories) y 0,1 % de Pluronic F217 (Molecular Probe Co.).
El día del experimento, a las células se añadió una solución 0,5 µM de Fluo-4 [una solución preparada añadiendo
45 HEPES 20 mM (Sigma), probenecida 250 mM (Nacalai Tesque), 0,05 % de BSA, Fluo-4 AM 0,5 µM (Dojindo Laboratories) y 0,1 % de Pluronic F217 (Molecular Probe Co.) a una solución salina equilibrada de Hank ((Invitrogen)] y se cargaron las células con Fluo-4 incubando durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después de cargar Fluo-4, la solución de Fluo-4 se sustituyó con una solución de la reacción [una solución obtenida añadiendo HEPES 20 mM, probenecida 250 mM y 0,05 % de BSA a una solución salina equilibrada de Hank] y después se midió usando un dispositivo para medir una concentración de calcio intracelular (FLIPR tetra, Molecular Devices Inc.).
Una solución de reacción donde se había disuelto el compuesto de fórmula (I) (con una concentración final de 0,1
55 nM a 10 µM) se añadió a cada uno de los pocillos, las señales se midieron en el tiempo durante 4 minutos, después se añadió una solución de reacción donde se había disuelto LPA (concentración final 100 nM) y las señales se midieron en el tiempo durante 2 minutos. Se calculó la diferencia entre la respuesta máxima y mínima durante un minuto desde la adición de LPA. Se calculó la actividad inhibidora, donde una respuesta cuando se añadió únicamente LPA (sin incluir el compuesto) se tomó como inhibición del 0 % y una respuesta cuando se añadió una solución de reacción que no incluye ni el compuesto ni el LPA se tomó como inhibición del 100 %. Después se calculó la concentración inhibidora del 50 % como un valor de la CI50 (nM). Los resultados se muestran en la tabla 1.
Las células LPA1-CHO humanas usadas en el presente ensayo fueron las células usadas con la misma secuencia que se describe en el panfleto de la publicación internacional WO 99/19513. Además, Ej. representa el Nº de
65 ejemplo, como se indica a continuación.
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[Tabla 1]
Ej.
CI50 (nM) Ej. CI50 (nM)
5
7,8 137 9,9
69
8,8 145 23
22
24 147 16
27
14 153 21
56
29 154 34
62
11 156 15
71
16 167 12
79
16 168 17
89
17 170 34
108
11 175 23
109
22 176 24
110
11 200 33
111
6,6 208 40
113
12 233 22
115
16 266 65
121
19 272 44
123
7,5 277 12
126
20 283 29
131
7,2 285 32
134
25 290 33
5 Adicionalmente, como resultado del presente ensayo con el compuesto del Ejemplo 10 (5) en el panfleto del documento WO 2004/031118, el valor de la CI50 del compuesto relevante fue 99 nM. De acuerdo con lo anterior, se hizo evidente que el compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad antagonista del receptor de LP1 en comparación con el compuesto relevante.
10 Ejemplo de ensayo 2 Acción inhibidora del compuesto de fórmula (I) sobre el incremento inducido por LPA en la presión uretral en ratas anestesiadas (con administración intravenosa a 0,1 mg/kg)
Se anestesió a las ratas Wistar macho (Charles River, de 9 a 12 semanas de edad) con uretano (1,2 g g/kg i.p.) y se mantuvieron en posición supina sobre una camilla de operaciones mantenida a 37 ºC. Se realizó una incisión en la 15 línea media de la parte abdominal inferior y de este modo se expuso la vejiga urinaria. Se realizó una incisión en una porción pequeña de la cúpula de la vejiga, se insertó un transductor de presión en microchip (Millar) de forma anterógrada y después se colocó en la uretra, y la presión uretral se registró de forma continua. Además se insertó en la vena femoral una cánula para la administración de un fármaco. Tras aproximadamente 1 hora de estabilización, el compuesto de fórmula (I) (0,1 mg/kg) se administró por vía intravenosa. Tras 5 minutos se
20 administró LPA (1-oleoilo) por vía intravenosa a 3 mg/kg y se registraron los cambios en la presión uretral. Se registraron las tasas inhibitorias (%) del compuesto de fórmula (I) sobre el incremento estimulado con LPA en la presión uretral en comparación con las observadas tras la administración del disolvente del compuesto de fórmula (I). Los resultados se muestran en la tabla 2.
25 [Tabla 2]
Ej.
Tasa inhibidora (%) Ej. Tasa inhibidora (%)
69
33 145 16
9
28 153 21
63
28 154 28
71
18 162 21
111
56 167 35
123
39 200 31
130
39 208 14
131
38 233 38
132
42 266 15
137
17 277 42
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Ejemplo de ensayo 3 Estimación de la concentración en plasma (2 horas después de la administración oral) tras la administración del compuesto de fórmula (I) en ratas usando el método del bioensayo ex vivo
La concentración en el plasma tras la administración del compuesto de fórmula (I) en ratas se estimó de acuerdo con
5 un método de bioensayo. Es decir, los compuestos de ensayo se administraron por vía oral a ratas Wistar macho (Charles River, 6 semanas de edad y en ayunas) y después de un determinado periodo de tiempo se obtuvo sangre del plexo basilar oftálmico para dar plasma. El compuesto se extrajo del plasma y el compuesto extraído se disolvió en una cantidad determinada de DMSO. Adicionalmente, para la curva estándar, el plasma donde se habían disuelto los compuestos a varias concentraciones se preparó por separado y se realizó el mismo procedimiento de
10 extracción.
Se midió la acción inhibidora sobre el incremento estimulado por LPA en la concentración del ion calcio intracelular en células que expresan LPA-1 en el extracto de DMSO y la concentración en plasma en el individuo tras la administración se estimó a partir de la curva convencional. Los resultados se muestran en la tabla 3.
15 [Tabla 3]
Ej.
Concentración en plasma (µM) Ej. Concentración en plasma (µM)
9
8,3 134 1,4
22
1,3 145 5,6
27
6,5 153 5,2
56
1,8 154 3,1
71
2,1 156 2,1
89
2,4 170 1,8
100
6,7 171 2,2
126
8,9 176 4,5
Como resultado del ensayo se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una excelente acción antagonista del
20 receptor de LPA y una excelente acción inhibidora sobre un incremento inducido por LPA en la presión uretral en ratas anestesiadas. Adicionalmente, mediante un método de bioensayo ex vivo se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene una absorción oral excelente y, por tanto, se puede usar para el tratamiento de enfermedades causadas por LPA, o similares.
25 Una composición farmacéutica que contiene uno o dos tipos más del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente activo se puede preparar usando excipientes que normalmente se usan en la técnica, es decir excipientes para preparación farmacéutica, vehículos para preparación farmacéutica y similares de acuerdo con los métodos de uso habitual.
30 La administración se puede realizar mediante administración oral con comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o mediante administración parenteral, tales como inyecciones, tales como intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, soluciones oftálmicas, pomadas oculares, preparaciones líquidas transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosas, parches transmucosos, inhaladores y similares.
35 La composición sólida para su uso en la administración oral se usa en forma de comprimidos, polvos, gránulos o similares. En dicha composición sólida se mezclan uno o más ingredientes activos con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tal como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizante o un agente auxiliar de la solubilización. En caso necesario, los comprimidos o
40 píldoras pueden estar recubiertos con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares farmacéuticamente aceptables, y también contiene diluyentes inertes de uso habitual, por ejemplo agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener agentes auxiliares,
45 tales como un agente auxiliar de la solubilización, un agente hidratante y un agente de suspensión, edulcorantes, aromas, aromáticos o antisépticos.
Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina 50 fisiológica. Ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente hidratante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizador o un auxiliar de la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de bactericidas o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o un
55 disolvente estéril para inyección antes de su uso.
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El agente para uso externo incluye pomadas, yesos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas oculares, pomadas oculares y similares. Los agentes contienen bases de pomadas de uso habitual, bases de loción acuosa, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, y similares
5 Como agentes transmucosos tales como un inhalador, un agente transnasal y similares se usan los que están en forma de estado sólido, líquido o semisólido y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente espesante o similares se pueden añadir adecuadamente. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo adecuado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión mediante la combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando un dispositivo o pulverizador conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida, y similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso en administración única o múltiple, y se puede usar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol presurizado
15 que utiliza un agente de eyección adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similares.
En la administración oral, la dosis diaria es, generalmente, de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucoso se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide adecuadamente en respuesta al caso individual teniendo en cuenta los síntomas, la edad y el sexo, y similares.
25 El compuesto de fórmula (I) se puede utilizar en combinación con diversos agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades en las que se considera que el compuesto de fórmula (I) es eficaz, como se ha descrito anteriormente. La preparación combinada se puede administrar simultáneamente, o por separado, y de forma continua o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones para administrar de forma simultánea pueden ser una mezcla o prepararse individualmente.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) se
35 describirán en más detalle con referencia a los Ejemplos. Además, la presente invención no se limita únicamente a los métodos de preparación de los Ejemplos y Ejemplos de Preparación específicos que se indican a continuación, sino que el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por una combinación de los métodos de preparación o un método evidente para un experto en la técnica.
Además, en algunos casos pueden usarse las siguientes abreviaturas en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación y las Tablas que se describen más adelante.
Rf: Ejemplo de Preparación Nº,
Ej.: Ejemplo Nº,
45 Datos: Datos fisicoquímicos, ESI+: Representa los valores m/z en ESI-MS (iones positivos), y representa picos [M+H]+ a menos que se indique otra cosa, ESI-: Representa los valores m/z en ESI-MS (iones negativos), y representa picos [M-H]-a menos que se indique otra cosa, APCI+: Representa los valores m/z en APCI-MS (iones positivos), y representa picos [M+H]+ a menos que se indique otra cosa, APCI-: Representa los valores m/z en APCI-MS (iones negativos), y representa picos [M-H]-a menos que se indique otra cosa, FAB+: Representa los valores m/z en FAB-MS (iones positivos), y representa picos [M+H]+ a menos que se
55 indique otra cosa, FAB-: Representa los valores m/z en FAB-MS (iones negativos), y representa picos [M-H]-a menos que se indique otra cosa, EI+: Representa los valores m/z en EI-MS (iones positivos), y representa picos [M]+ a menos que se indique otra cosa, CI+: Representa los valores m/z en CI-MS (iones positivos), y representa picos [M+H]+ a menos que se indique otra cosa, RMN-DMSO-d6:  (ppm) en 1H RMN en DMSO-d6, RMN-CDCl3:  (ppm) en 1H RMN en CDCl3, Estructura: Fórmula estructural,
65 Sin.: Método de preparación (en el que el número muestra que el compuesto se prepara por el mismo métodos de preparación que el compuesto que tiene el Ejemplo Nº y R como prefijo antes del número muestra que el
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compuesto se prepara mediante el mismo método de preparación que el compuesto que tiene el Ejemplo de Preparación Nº), D-Arg: D-arginato, HCl: clorhidrato,
5 salmuera: salmuera saturada, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetrahidrofurano, EtOH: etanol, DME: 1,2-dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, MeOH: metanol, CHCl3: cloroformo, CDI: 1,1'-carbonildiimidazol, DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
15 DEAD: azodicarboxilato de dietilo, DMAP: 4-dimetilaminopiridina, HOBT: 1-hidroxibenzotriazol, WSCD HCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio, NBS: N-bromosuccinimida, AIBN: 2,2'-azobis(isobutironitrilo), LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio, Pd (PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), Zn(CN)2: dicianocinc,
25 ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, DBAD: azodicarboxilato de di-terc-butilo, DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre, MgSO4: sulfato de magnesio anhidro, Na2SO4: sulfato sódico anhidro, n-Bu: normal butilo,
M: mol/l.
Ejemplo de Preparación 1
35 Se añadieron 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de terc-butilo (1,43 g) y anisol (0,85 g) a cloruro de metileno (30 ml), y al mismo se le añadió gota a gota lentamente ácido trifluoroacético (15 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se vertió una cantidad apropiada de hielo-agua en el residuo obtenido. El precipitado de color naranja pálido resultante se recogió por filtración y se secó para preparar ácido 4-formil-3,5-dimetoxibenzoico (1,11 g).
Ejemplo de Preparación 2
Se añadió 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de terc
45 butilo (150 mg) a cloruro de metileno (2 ml) seguido de refrigeración con hielo. A esta mezcla se le añadió lentamente gota a gota ácido trifluoroacético (0,67 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y una cantidad apropiada de tolueno se vertió en el residuo obtenido. El disolvente se evaporó de nuevo a presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces y se destiló azeotrópicamente con ácido trifluoroacético para preparar ácido 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (135 mg).
Ejemplo de Preparación 3
Se añadió 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (150 mg) a una solución de EtOH/THF (1:1) (4 ml), y a la misma se le
55 añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1,25 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua purificada. A esta mezcla se le añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (1,25 ml) en refrigeración con hielo, y el sólido de color blanco precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoico (111 mg).
Ejemplo de Preparación 4
Se añadió 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,27 g) a una solución de THF/MeOH (2:1) (13,2 ml), y a la misma se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (4,4 ml) 65 seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se vertió hielo-agua (aproximadamente 50 g) que incluía ácido clorhídrico 1 M (7 ml) en la mezcla de reacción seguido de la extracción
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dos veces con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó para preparar ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}1,3-tiazol-4-carboxílico (1,15 g).
5 Ejemplo de Preparación 5
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3,5 g) a una solución de THF/EtOH (2:1) (45 ml), y a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (15 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio que incluía ácido clorhídrico 1 M (30 ml) y hieloagua se vertió en la mezcla de reacción seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener una espuma de color blanco. La espuma de color blanco obtenida se cristalizó en una pequeña cantidad de acetato de etilo-hexano (3:1), se lavó con éter dietílico y se recogió por filtración para preparar ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4
15 metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (3,11 g) en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo de Preparación 6
Se añadieron {[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato de terc-butilo (412 mg) y ácido trifluoroacético (5 ml) a cloruro de metileno (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar N-(2-fluoroetil)-N-metilsulfamida (156 mg).
Ejemplo de Preparación 7
25 Se preparó N-metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]sulfamida a partir de N-metil-2-(metilsulfanil)etanamina realizando las mismas reacciones que en el Ejemplo de Preparación 54 y el Ejemplo de Preparación 6, sucesivamente.
Ejemplo de Preparación 8
Se añadieron 1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (100 mg) y una solución acuosa 5 M de hidróxido potásico (2 ml) a etilenglicol (2 ml) seguido de calentamiento a 120 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua, y a la misma se le añadió adicionalmente ácido clorhídrico 1 M para ajustar la mezcla a débilmente ácida seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y después se concentró a presión reducida para preparar ácido 1-(5
35 metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxílico (55 mg).
Ejemplo de Preparación 9
Se añadió ácido 4-formil-3,5-dimetoxibenzoico (1,38 g) a DMF (12 ml) seguido de la adición de carbonato potásico (1,82 g) y yoduro de metilo (0,61 ml) secuencialmente y agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se vertió hielo-agua (120 ml) en la mezcla de reacción seguido de agitación durante aproximadamente 30 minutos, y después el material insoluble resultante se recogió por filtración mientras se lavaba con agua purificada, y después se secó a presión reducida a 40 ºC para preparar 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo (1,24 g).
45 Ejemplo de Preparación 10
Se añadió ácido S-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3tiazol-4-carboxílico (0,83 g) a benceno (10 ml), y al mismo se le añadió gota a gota lentamente 1,1-di-terc-butoxi N,N-dimetilmetano (2 ml) seguido de calentamiento de 70 ºC a 80 ºC durante aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, al mismo se le añadieron de nuevo 0,5 equivalentes de 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetano seguido de calentamiento adicional durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y a la misma se le añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico que incluía una pequeña cantidad de ácido clorhídrico 1 M, y después la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El residuo obtenido evaporando el disolvente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1)
55 para preparar 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol4-carboxilato de terc-butilo (500 mg).
Ejemplo de Preparación 11
Se añadió 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (2,13 g) a tolueno (60 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente tris(2-metilfenil)fosfina (0,9 g), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona.paladio (3:2) (1,35 g) y tributil(vinil)estaño (2,57 g) seguido de calentamiento a 140 ºC durante aproximadamente 36 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después en la misma se vertieron una cantidad apropiada de acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,2 M. El material insoluble resultante se retiró por filtración a través de Celite y después se sometió 65 a una operación de separación líquida para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4, y
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después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 9:1) para preparar 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1,2 g).
Ejemplo de Preparación 12
5 Se añadió 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (2,0 g) a tolueno que contenía agua (tolueno (30 ml), agua purificada (1,56 ml)) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente ácido ciclopropil bórico (772 mg), triciclohexilfosfina (194 mg), fosfato potásico tribásico (5,14 g) y acetato de paladio (II) (78 mg) seguido de calentamiento a 100 ºC durante aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el material insoluble se recogió por filtración lavándolo con una cantidad apropiada de acetato de etilo, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua purificada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10) para preparar 4-ciclopropil-3,5-dimetoxibenzoato de etilo (1,24 g).
15 Ejemplo de Preparación 13
Se añadió 5-bromo-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (700 mg) a DMF (20 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente Pd(PPh3)4 (720 mg) y Zn(CN)2 (146 mg) seguido de agitación a 90 ºC durante 2 días. Además, cada uno de Pd(PPh3)4 y Zn(CN)2 se añadió en la cantidad de 0,5 equivalentes seguido de calentamiento a 100 ºC hasta que el material de partida se perdió. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después la mezcla de reacción se diluyó con una cantidad apropiada de acetato de etilo. El material insoluble se recogió por filtración. El filtrado se lavó secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua purificada, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
25 columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 5-ciano-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (467 mg).
Ejemplo de Preparación 14
De acuerdo con el método de Falck, y col. (Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997), se añadieron 3,5-dimetoxi-4(hidroximetil)benzoato de metilo (0,34 g) y ADDP (0,76 g) a benceno anhidro (15 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió lentamente gota a gota tri-n-butilfosfina (0,74 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. A esta mezcla se le añadió gota a gota una cantidad en exceso de trifluoroetanol (0,86 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. La mezcla de reacción
35 se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para preparar 3,5-dimetoxi-4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]benzoato de metilo (0,45 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 15
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg) a yoduro de metilo (9 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron óxido de plata (I) (149 mg) y MgSO4 (239 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días en un tubo cerrado herméticamente. A la mezcla de reacción se le añadió óxido de plata (I) (75 mg) seguido de agitación a temperatura
45 ambiente durante 3 días más. El material insoluble de la mezcla de reacción se recogió por filtración a través de Celite mientras se lavaba con una cantidad apropiada de CHCl3. El filtrado se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-5-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (248 mg).
Ejemplo de Preparación 16
Se añadió 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1,3 g) a MeOH (39 ml) seguido de refrigeración a -78 ºC. A la mezcla se le añadió una cantidad apropiada de CHCl3 seguido de agitación durante 20 minutos en una atmósfera de
55 ozono mientras se mantuvo la misma temperatura. Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo en una atmósfera de oxígeno, y a la mezcla de reacción se le añadió sulfuro de dimetilo (0,48 ml) seguido de agitación a 78 ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de acetato de etilo seguido de un lavado secuencialmente con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 4:1) para preparar 3,5-dimetoxi-4formilbenzoato de etilo (1,0 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 17
65 Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,0 g) a una solución de acetona/terc-butanol/agua (1:1:1) (45 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadieron
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secuencialmente tetraóxido de osmio 0,1 M (1,97 l) y peryodato sódico (1,85 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. Se vertieron aproximadamente 200 g de hielo-agua en la mezcla de reacción seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-formil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,83 g).
Ejemplo de Preparación 18
Se añadieron N-{[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida (0,75 g) y trietilamina (0,71 ml) a cloruro de metileno (7,5 ml), y al mismo se le añadió lentamente gota a gota una mezcla de un complejo de trióxido de azufre-piridina (0,83 g) y DMSO (1,5 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación en refrigeración con hielo durante aproximadamente 4 horas. Se vertieron una pequeña cantidad de una solución 1 M de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio en la mezcla de reacción seguido de
15 la extracción con CHCl3. La capa orgánica se lavó con agua y se secó, y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para preparar N-[(4-formil-1,3-tiazol-2-il)metil]-3,5-dimetoxi-4-metil-N-(3-fenilpropil)benzamida (0,69 g).
Ejemplo de Preparación 19
Se añadió 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (125 mg) a DMSO (5 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió una solución acuosa de cianuro potásico (cianuro potásico (155 mg) y agua (1 ml)) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Una cantidad apropiada de agua purificada se vertió en la mezcla de reacción en refrigeración con hielo seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó
25 secuencialmente con agua purificada y salmuera, se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (110 mg).
Ejemplo de Preparación 20
A una mezcla de (5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo (0,11 mg), 1-bromo-2-cloroetano (0,2 ml), y cloruro de N-bencilN,N,N-trietilamonio (20 mg) se le añadió lentamente gota a gota una solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico (2 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Se vertió hielo-agua en la mezcla de reacción seguido de la extracción con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
35 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para preparar 1-(5-metoxipiridin-2il)ciclopropanocarbonitrilo (100 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 21
Se añadió 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de terc-butilo (0,3 g) a cloruro de metileno (10 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota DAST (0,25 ml) a 0 ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
45 (hexano:acetato de etilo = 7:3 a 5:5) para obtener una sustancia oleosa incolora. La sustancia oleosa obtenida se disolvió en ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, el disolvente se evaporó para preparar ácido 4-(difluorometil)-3,5-dimetoxibenzoico (0,22 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 22
Los siguientes productos se prepararon con una modificación parcial del método de Liu, y col. (Synthesis, 2001 14, 2078-2080).
55 Se añadió (2-metil-1,3-tiazol-4-il)carboxilato de etilo (25 g) se añadió a tetracloruro de carbono (500 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente NBS (53 g) y peróxido de benzoílo (4,7 g) (humectado con agua al 75 %) seguido de calentamiento a reflujo durante 100 minutos en irradiación cercana con una lámpara de 300 W. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después el material insoluble se recogió por filtración, y el filtrado obtenido se lavó con agua seguido de la extracción con una cantidad apropiada de CHCl3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 5 % (P/P) de tiosulfato sódico (600 g) y salmuera, se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se le añadió THF (300 ml) seguido de la adición secuencial gota a gota de fosfito de dietilo (18,9 ml) y una base de Hunig (25,4 ml) a aproximadamente 0 ºC en una atmósfera de argón. Posteriormente, la temperatura se elevó lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Una cantidad apropiada de hielo-agua se vertió en la mezcla de
65 reacción seguida de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,3 M (1 l) y salmuera, se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión
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reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
3:1 a 2:1) para preparar [2-(bromometil)-1,3-tiazol-4-il]carboxilato de etilo (26,82 g).
Ejemplo de Preparación 23
5 Se añadió 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) se añadió a acetonitrilo (100 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió NBS (11,4 g) seguido de agitación durante 3 horas con calentamiento a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió NBS (5,0 g) seguido de agitación durante 2 horas a reflujo, y después a la misma se le añadió adicionalmente NBS (5,0 g) seguido de agitación durante aproximadamente 12 horas en la misma condición. Una cantidad apropiada de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico se vertió lentamente en la mezcla de reacción en refrigeración seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (8,86 g).
15
Ejemplo de Preparación 24
Se añadió 5-bromo-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6,84 g) a tetracloruro de carbono (114 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron NBS (5,35 g) y AIBN (2,25 g) seguido de agitación a aproximadamente 90 ºC durante 2 horas, y después al mismo se le añadieron NBS (5,0 g) y AIBN (0,9 g) seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora más. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después el material insoluble se recogió por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para preparar 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (5,55 g).
25
Ejemplo de Preparación 25
Se añadió 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (10 g) a DMF (100 ml) en refrigeración con hielo y, posteriormente, al mismo se le añadió lentamente ácido tricloroisocianúrico (13,6 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, al mismo se le añadió una cantidad equivalente de ácido tricloroisocianúrico varias veces en porciones divididas seguido de agitación a temperatura ambiente durante un día. El material insoluble en la mezcla de reacción se recogió por filtración a través de Celite, y al filtrado se le añadió hielo-agua que incluía una cantidad apropiada de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El
35 residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3  1:1) para preparar 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (6,7 g).
Ejemplo de Preparación 26
Se añadieron 3-fenilpropan-1-amina (11,33 g) y carbonato potásico (11,58 g) a acetonitrilo (300 ml) en un baño de MeOH/hielo, y al mismo se le añadieron lentamente gota a gota MeOH y una solución de 2-(bromometil)-1,3-tiazol-4carboxilato de etilo (11,64 g) en acetonitrilo (30 ml) en un baño de hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua seguido de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
45 MgSO4 y después el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1 a 5:1) para preparar 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3tiazol-4-carboxilato de etilo (13,17 g).
Ejemplo de Preparación 27
Se añadió 5-(clorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g) a acetonitrilo (20 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron 3-fenilpropil amina (1,5 ml) y carbonato potásico (1,46 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación a 60 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de acetato de etilo seguido de agitación durante
55 un momento. Después de esto, el material insoluble se recogió por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}isoxazol-3-carboxilato de etilo (0,94 g).
Ejemplo de Preparación 28
Se añadió 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 g) a THF (12 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (0,72 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y la sustancia oleosa incolora obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato
65 de etilo = 2:1) para preparar 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,31 g).
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Ejemplo de Preparación 29
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,24 g) a cloruro de metileno (25 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente terc
5 butildimetilclorosilano (0,4 g), trietilamina (0,34 ml) y DMAP (0,15 g) seguido de agitación durante aproximadamente 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió CHCl3 seguido de lavado secuencialmente con una cantidad apropiada de una solución acuosa de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,46 g).
Ejemplo de Preparación 30
Se añadió [(4-{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato de terc-butilo (0,87 g) a
15 acetato de etilo (1 ml) y, posteriormente, en el mismo se vertió una solución 4 M de ácido clorhídrico/acetato de etilo (4 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas en una atmósfera de gas argón cerrada herméticamente. Después de diluir y posteriormente lavar la mezcla de reacción con una cantidad apropiada de éter dietílico, un precipitado de color blanco se recogió por filtración/se secó para preparar clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (0,74 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 31
Se añadió ácido 5-formil-furan-2-carboxílico (3,5 g) a DMF (35 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron
25 carbonato potásico y yoduro de etilo (2,22 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua seguido de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para preparar 5-formil-furan-2-carboxilato de etilo (2,56 g).
Posteriormente, se preparó 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (0,64 g) a partir de 5-formil-furan-2carboxilato de etilo (500 mg) y 3-fenilpropilamina (0,85 ml) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación
52.
Después, se preparó 5-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (454 mg) se
35 preparó a partir de 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-2-furoato de etilo (330 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 56.
Ejemplo de Preparación 32
Se añadió 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4carboxilato de terc-butilo (0,49 g) a THF (6 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota una solución 1 M de TBAF/THF (3 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y al residuo obtenido se le añadió una solución acuosa mixta enfriada de ácido clorhídrico 1 M/cloruro de amonio saturado (1:1) seguido de la extracción dos veces con una cantidad apropiada de acetato de
45 etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. La sustancia oleosa de color pardo pálido obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (0,33 g).
Ejemplo de Preparación 33
Se añadió 2-(dietoximetil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (12,1 g) a acetona (300 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron ácido clorhídrico 1 M (150 ml) seguido de agitación a 55 ºC durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de una
55 solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar 2-formil-5-metil-1,3tiazol-4-carboxilato de etilo (8,25 g).
Ejemplo de Preparación 34
Se añadió ácido 2-{[(terc-butoxicarbonil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (0,8 g) a THF anhidro (30 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió CDI (0,52 g) seguido de agitación a aproximadamente 60 ºC durante 1 hora en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y a la misma se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilsulfamida (0,53 g) y DBU (0,42 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 65 aproximadamente 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M y hielo-agua seguido de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
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secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 200:1) para preparar [(4{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropil)carbamato de terc-butilo (0,9 g).
5 Ejemplo de Preparación 35
Se añadió [(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]carbamato de bencilo (2,55 g) a MeOH y, posteriormente, al mismo se le añadió palacio al 10 % sobre carbono (657 mg, húmedo al 55 %) seguido de agitación a una temperatura normal/una presión normal durante aproximadamente 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se recogió por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-hidroxipirrolidin1-sufonamida (1,4 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 36
15 Se añadieron 2,2-dietoxietanotioamida (9,21 g), carbonato de calcio (3,39 g), y una cantidad apropiada de tamices moleculares en polvo (4 Angstrom, aproximadamente 2 veces una cuchara medicinal) a EtOH (220 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (13,1 g) preparado por el método de Plouvier, y col. (Heterocycles, 1991 32, 693,) durante aproximadamente 5 minutos seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se calentó adicionalmente a 55 ºC durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después el material insoluble se recogió por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de agua seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para preparar 2-(dietoximetil)-5-metil-1,3-tiazol-4
25 carboxilato de etilo (12,1 g).
Ejemplo de Preparación 37
Se añadió 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo (3,01 g) a una solución de MeOH/THF (1:1) (30 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadieron 0,3 g de borohidruro sódico en refrigeración con hielo seguido de agitación a la misma temperatura durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se vertió ácido clorhídrico 0,5 M (24 ml) en el residuo obtenido seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El material insoluble resultante se recogió por filtración para preparar 3,5-dimetoxi-4(hidroximetil)benzoato de metilo (2,78 g) en forma de un sólido de color blanco.
35
Ejemplo de Preparación 38
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-formil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,57 g) a cloruro de metileno (25 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,96 g) en un baño de hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. Posteriormente, al mismo se le añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (1,5 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de CHCl3, y a la misma se le añadió una cantidad apropiada de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de agitación durante un momento. La mezcla de reacción se sometió a separación líquida, posteriormente, la capa orgánica se lavó con
45 salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para preparar 2-{[3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,25 g).
Ejemplo de Preparación 39
Se añadió 3-fenilpropan-1-amina (1,3 g) a cloruro de metileno (30 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron secuencialmente 2-formil-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,2 g) y ácido acético (1,5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. Posteriormente, al mismo se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,69 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante
55 aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió CHCl3, y a la misma se le añadió adicionalmente una cantidad apropiada de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de agitación y después la realización de la separación líquida. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia oleosa de color amarillo obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 250:1) para preparar 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,56 g).
Ejemplo de Preparación 40
En una atmósfera de argón, se añadió isocianato de clorosulfonilo (0,15 ml) a cloruro de metileno (9,5 ml) seguido
65 de enfriamiento en un baño de MeOH/hielo. Posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota terc-butanol (0,18 ml) seguido de agitación durante aproximadamente 30 minutos en refrigeración. A la mezcla de reacción se le añadieron
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lentamente secuencialmente trietilamina (0,61 ml) y clorhidrato de 2-fluoro-N-metil etanamina (197 mg) seguido de agitación durante 30 minutos en refrigeración, calentamiento a temperatura ambiente, y después agitación adicional durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de acidificación con ácido clorhídrico 1 M, y después extracción con acetato
5 de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar {[(2-fluoroetil)(metil)amino]sulfonil}carbamato de terc-butilo (412 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 41
En una atmósfera de argón, se añadió isocianato de clorosulfonilo (1 ml) a cloruro de metileno (67 ml), y la mezcla se enfrió en un baño de MeOH/hielo. Posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota alcohol bencílico (1,26 ml) seguido de agitación durante aproximadamente 30 minutos en refrigeración. A la mezcla de reacción se le añadieron lentamente secuencialmente trietilamina (2,42 ml) y 3-hidroxipirrolidina (1,22 ml) seguido de agitación durante 30
15 minutos en refrigeración, después calentamiento a temperatura ambiente, y agitación adicional durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de acidificación con ácido clorhídrico 1 M, y después extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 a 2:1) para preparar [(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]carbamato de bencilo (2,55 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 42
Se añadieron 2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3,2 g) y trietilamina (1,61 ml) a
25 acetonitrilo (70 ml), y la mezcla se enfrió suficientemente en un baño de MeOH/hielo. Posteriormente, a la misma se le añadió cloruro de 3,5-dimetoxi-4-metilbenzoílo (2,48 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de agitación durante 2 a 3 minutos y después extracción con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M/una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia oleosa incolora obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (4,93 g).
35 Ejemplo de Preparación 43
Se añadió ácido acético anhidro (0,5 ml) a piridina (2 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió 2-{[(3,5dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (140 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de tolueno seguido de concentración a presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces, y al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico 0,5 M que se había enfriado seguido de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar 5-(acetoximetil)-2-{[(3,5-dimetoxi4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (150 mg).
45
Ejemplo de Preparación 44
Se preparó 2-({[(2,4-dimetoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo a partir de 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo de la misma manera que el método del Ejemplo 1 que se describirá más adelante.
Ejemplo de Preparación 45
Se añadió ácido 3,5-dimetoxi-4-bromobenzoico (10 g) a DMF (100 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió
55 lentamente CDI (9,32 g) a temperatura ambiente seguido de agitación a aproximadamente 40 ºC durante 1 hora. Además, a la mezcla de reacción se le añadieron secuencialmente gota a gota terc-butanol (7,4 ml) y DBU (6,3 ml) seguido de agitación a aproximadamente 40 ºC durante aproximadamente 3 días. Una cantidad apropiada de acetato de etilo se vertió en la mezcla de reacción seguido de lavado secuencialmente con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de terc-butilo (11 g) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadió 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoato de terc-butilo (2,22 g) a THF anhidro (50 ml) seguido de refrigeración a aproximadamente -78 ºC en una atmósfera de argón, y a la mezcla se le añadió gota a gota una solución 2,73 M de 65 n-butil litio/n-hexano (3,1 ml) seguido de agitación durante aproximadamente 30 minutos en refrigeración (aproximadamente -78 ºC). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota DMF (1,1 ml) seguido de agitación a la
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misma temperatura durante aproximadamente 10 minutos, y después en la misma se vertió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción dos veces con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
5 3:2) para preparar 4-formil-3,5-dimetoxibenzoato de terc-butilo (1,44 g) en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo de Preparación 46
Se añadieron 3,5-dimetoxi-4-vinilbenzoato de etilo (1,05 g) y paladio al 10 %/carbono (100 mg) a acetato de etilo
10 (20 ml) seguido de agitación a una temperatura normal/una presión normal durante aproximadamente 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se recogió por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoato (902 mg).
15 Se añadió 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoato de etilo (0,35 g) a una solución de EtOH/THF (1:2) (6 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3,7 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta la mitad, y a la misma se le añadió hielo-agua (aproximadamente de 20 a 30 g) que incluía ácido clorhídrico 1 M (6 ml) seguido de la extracción varias veces con CHCl3. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre
20 MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-etilbenzoico (0,28 g).
Ejemplo de Preparación 47
25 Se añadieron 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (235 mg) y paladio al 10 %/carbono (48 mg) a EtOH/THF (1:1) (8 ml) seguido de agitación a una temperatura normal/una presión normal durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3
30 fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (198 mg).
Posteriormente, se preparó ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4carboxílico (110 mg) a partir de 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4carboxilato de etilo (118 mg) de la misma manera que el procedimiento del Ejemplo de Preparación 5.
35
Ejemplo de Preparación 48
Se añadieron (2,4-dimetoxibenzoil)formiato de etilo (0,78 g) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (1,8 g) a una cantidad apropiada de dicloroetano seguido de agitación a 60 ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le 40 añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (1,8 g) seguido de agitación a 60 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico en refrigeración con hielo seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para preparar (2,4
45 dimetoxifenil)(difluoro)acetato de etilo (852 mg).
Posteriormente, se preparó ácido (2,4-dimetoxifenil)(difluoro)acético (214 mg) a partir de (2,4dimetoxifenil)(difluoro)acetato de etilo (0,24 g) de la misma manera que el procedimiento del Ejemplo de Preparación
3. 50
Ejemplo de Preparación 49
Se añadieron 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1,0 g), trietilamina (0,2 ml) y cianuro de trimetilsililo (0,9 ml) a cloruro de metileno (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se 55 concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadieron EtOH (12 ml) y clorotrimetilsilano (12 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después el disolvente se evaporó. Se vertieron dicloroetano (20 ml), EtOH (10 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) en el residuo obtenido seguido de agitación vigorosa a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con una cantidad apropiada de CHCl3, la capa
60 orgánica se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar (2-fluoro-4metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0,67 g).
Posteriormente, se preparó ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (0,35 g) a partir de (2-fluoro-4metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (0,67 g) de la misma manera que el procedimiento del Ejemplo de Preparación 3.
65
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Ejemplo de Preparación 50
En refrigeración con hielo, se añadieron un reactivo de Burgess (3,3,3-trietil-1-(metoxicarbonil)diazatia-3-io-1-yodo2,2-dióxido) (2,0 g) y amoniaco acuoso concentrado (al 30 %) (1,6 ml) a tolueno (20 ml) seguido de agitación a
5 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 0,5 M y después se extrajo con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar (aminosulfonil)carbamato de metilo (650 mg).
Posteriormente, se añadieron (aminosulfonil)carbamato de metilo (160 mg), alcohol bencílico (0,14 ml) y trifenilfosfina (354 mg) a THF (4,9 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió una solución 2,2 M de DEAD/tolueno (0,61 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para preparar (aminosulfonil)bencilcarbamato de metilo (214 mg).
15 Ejemplo de Preparación 51
En refrigeración con hielo, a DMF (31 ml) se le añadió lentamente gota a gota oxicloruro de fósforo (4,47 ml) seguido de agitación a la misma temperatura durante aproximadamente 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (5,0 g) seguido de calentamiento lentamente a 60 ºC y agitación durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa 8 M de hidróxido sódico en refrigeración con hielo seguido de la extracción varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 5-formil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,53 g).
25 Posteriormente, se preparó 5-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,28 g) a partir de 5formil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,0 g) de la misma manera que el procedimiento del Ejemplo de Preparación
52.
Ejemplo de Preparación 52
Se añadió 3,5-dimetoxi-4-formilbenzoato de etilo (0,6 g) a una solución de MeOH/THF (1:1) (30 ml), y a la misma se le añadió borohidruro sódico (0,19 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo obtenido se disolvió en una cantidad apropiada de acetato de etilo
35 seguido de lavado secuencialmente con cantidades apropiadas de ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y salmuera, y la realización de una separación líquida. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y después el disolvente se evaporó para preparar 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de etilo (0,55 g) en forma de un sólido de color blanco.
Posteriormente, se añadió 3,5-dimetoxi-4-(hidroximetil)benzoato de etilo (300 mg) a DMF (3 ml), y a la misma se le añadieron secuencialmente hidruro sódico (60 mg) y yoduro de metilo (0,16 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de acetato de etilo, y el material insoluble se recogió por filtración y después se lavó con agua purificada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó para preparar 3,5-dimetoxi-4
45 (metoximetil)benzoato de etilo (300 mg).
Además, se añadió 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoato de etilo (300 mg) a una solución de EtOH/THF (1:2) (7,5 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2,3 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida a aproximadamente la mitad, la mezcla de reacción se concentró, y se vertió hielo-agua (aproximadamente de 20 a 30 g) que incluía ácido clorhídrico 1 M (6 ml) en el residuo obtenido seguido de la extracción varias veces con CHCl3. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó para preparar ácido 3,5-dimetoxi-4-(metoximetil)benzoico (240 mg).
55 Ejemplo de Preparación 53
Se añadió ácido 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (1,07 g) a EtOH (20 ml), y al mismo se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) seguido de agitación a 70 ºC durante 2 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (1,15 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
65 Posteriormente, se añadieron 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (200 mg), trifenilfosfina (382 mg) y 2fluoroetanol (93 mg) a THF y, posteriormente, al mismo se le añadió DBAD (335 mg) en refrigeración con hielo
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seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
5 Además, se añadió 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (190 mg) a una solución de EtOH/THF
(1:1) (10 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se neutralizó mediante la adición de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M, y después el material insoluble resultante se recogió por filtración para preparar ácido 1-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]ciclopropanocarboxílico (152 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 54
15 Los siguientes productos se prepararon con una modificación parcial del método de Johnson, y col. (Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487).
Se añadió N-bencilmetano sufonamida (2,0 g) a THF (40 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió una solución 1,66 M de n-butil litio en n-hexano (13,1 ml) en refrigeración a -78 ºC seguido de agitación durante 5 minutos y después calentamiento a 0 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente gota a gota una mezcla preparada añadiendo acetaldehído (2,4 ml) a THF (20 ml) seguido de agitación durante 2 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio seguido de la extracción con CHCl3, la capa acuosa se separó con un separador de fases, y el disolvente de la capa orgánica se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1) para
25 preparar N-bencil-2-hidroxipropano-1-sufonamida (1,94 g) en forma de un sólido de color blanco.
Posteriormente, se añadieron N-bencil-2-hidroxipropano-1-sufonamida (1,94 g), DMAP (0,52 g), trietilamina (1,77 ml) y terc-butildimetilclorosilano (1,91 g) a cloruro de metileno (50 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó mediante la adición de MgSO4, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar N-bencil-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1-sufonamida (1,84 g).
Además, se añadieron N-bencil-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propano-1-sufonamida (1,8 g) e hidróxido de paladio al
35 10 % (0,5 g) a acetato de etilo (30 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 10:1) para preparar 2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propano-1-sufonamida (1,04 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 93
Se añadieron ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (500 mg) y CDI (268 mg) a THF (30 ml) seguido de agitación a 60 ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron 3{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-sufonamida (370 mg) y DBU (251 mg) en refrigeración con hielo seguido de
45 agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción varias veces con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para preparar N-[(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg).
Ejemplo de Preparación 106
A una mezcla de 2-formil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (7,4 mg), 2-fenetilamina (4,8 mg), ácido acético (50 l) y
55 DMF (0,45 ml) se le añadió MP-Triacetoxiborohidruro (Biotage) (75 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió PS-Benzaldehído (Biotage) (50 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y el material insoluble se recogió por filtración. El filtrado se purificó por extracción en fase sólida usando BondElut SCX (Varian) (eluyente, amoniaco acuoso concentrado:MeOH = 1:9). Al producto purificado en bruto obtenido se le añadió una mezcla de ácido 3,5dimetoxibenzoico (7,3 mg), HOBT (5,4 mg) y DMF (1,0 ml), y al mismo se le añadió PS-Carbodiimida (Biotage) (100 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron MP-Carbonato (Biotage) (50 mg) y PS-Isocianato (Biotage) (50 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y el material insoluble se recogió por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadieron secuencialmente EtOH (0,4 ml), THF (0,4 ml) y una solución acuosa 1 M de
65 hidróxido sódico (0,4 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,4 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
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purificó por cromatografía líquida preparativa/dispositivo de espectroscopía de masas (MeOH/solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico) para preparar ácido 2-{[(3,5-dimetoxibenzoil)(2-fenilo etil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (6,4 mg).
5 Ejemplo de Preparación 216
Se añadieron 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (235 mg) y paladio al 10 %/carbono (48 mg) a una solución EtOH/THF (1:1) (7,8 ml) seguido de agitación a una temperatura normal/una presión normal durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-5-etil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (198 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 219
15 Se añadieron ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,5 g), WSCD HCl (0,76 g), HOBT (0,54 g) y cloruro de amonio (0,53 g) a DMF (50 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota trietilamina (1,38 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 10:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (1,35 g).
Ejemplo de Preparación 400
25 A una solución que contenía 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (2,0 g) en THF (50 ml) se le añadió una solución 2,6 M de n-BuLi en hexano (2,8 ml) a -78 ºC seguido de agitación durante aproximadamente 2 minutos, y a la misma se le añadió DMF (0,7 ml) seguido de calentamiento a -50 ºC y agitación durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, a la misma se le añadió una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con CH3Cl, y la capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para preparar 1-(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (1,41 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
35 Ejemplo de Preparación 401
Se añadió 1-(4-formilfenil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (1,4 g) a EtOH (2 ml), y al mismo se le añadió borohidruro sódico (0,25 g) a 0 ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con CHCl3, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (1,39 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 402
45 Se añadió 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (700 mg) a DMF (12 ml), y a la misma se le añadió hidruro sódico al 55 % (250 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 10 minutos. A la misma se le añadió yodometano (0,3 ml) seguido de regreso a la temperatura ambiente y agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con CHCl3, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para preparar 1-[4(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (580 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 403
55 Se añadió [4-(metilsulfanil)fenil]acetonitrilo (2,5 g) y cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (0,38 g) a bromocloroetano (2,8 ml), y al mismo se le añadió lentamente una solución acuosa al 50 % de hidróxido sódico (15 ml) en refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua seguido de la extracción con tolueno, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para preparar 1-[4(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo (2,82 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Después, se añadieron 1-[4-(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo (2,82 g) e hidróxido potásico (2,4 g) a una
65 solución mixta de agua purificada (15 ml) y etilenglicol (15 ml) seguido de agitación a 140 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución mixta de hielo-agua (100 ml) y ácido clorhídrico 6 M (50 ml), y el sólido
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precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para preparar ácido 1-[4(metilsulfanil)fenil]ciclopropanocarboxílico (1,09 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 405
5 Se añadieron 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (5,0 g), trifenilfosfina (14 g), y 2-fluoroetanol (3,43 g) a THF (150 ml), y al mismo se le añadió (E)-diaceno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (10,82 g) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 3:1) para
10 preparar 2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (4,9 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 408
Se añadieron secuencialmente 2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)benzaldehído (4,9 g), trietilamina (0,73 ml) y
15 trimetilsilanocarbonitrilo (4,0 ml) a cloruro de metileno (50 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y al residuo se le añadieron EtOH (50 ml) y clorotrimetilsilano (9,8 ml) seguido de agitación a 50 ºC durante 5 horas. Además, al mismo se le añadió una cantidad apropiada de bicarbonato sódico saturado y agua seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con una cantidad apropiada de acetato de
20 etilo, se lavó con salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar [2-fluoro-4-(2fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato de etilo (4,0 g) en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 411
25 Se añadieron secuencialmente [2-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil](hidroxi)acetato de etilo (4,0 g), [2(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0,4 ml), una base de Hunig (0,5 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,78 g) a cloruro de metileno (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, y después al mismo se le añadieron [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0,4 ml), una base de Hunig (0,5 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio
30 (0,78 g) seguido de agitación adicional durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y a la misma se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, después se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar [2-fluoro-4(2-fluoroetoxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (0,56 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
35
Ejemplo de Preparación 420
Se añadieron secuencialmente 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (1,5 g), 1-yodopropano (1,26 ml) y carbonato potásico (2,22 g) a acetonitrilo (38 ml) seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una
40 cantidad apropiada de acetato de etilo seguido de agitación durante un momento. Después, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar 2-fluoro-4-propoxibenzaldehído (1,49 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
45 Ejemplo de Preparación 421
Se añadieron secuencialmente 5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0,8 g), una base de Hunig (0,15 ml), ácido (4-etoxi-2-fluorofenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (0,95 g) y HATU (1,1 g) a acetonitrilo (53 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó
50 a presión reducida, y al residuo se le añadieron una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,45 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
55 Después, se añadieron 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10silanoundec-1-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,45 g) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (5 ml) a una solución de THF/EtOH (1:1) (20 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se neutralizó mediante la adición de una cantidad
60 apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido 2-[4-(4-etoxi-2-fluorofenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxílico (1,35 g).
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Ejemplo de Preparación 424
Se añadieron 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (4,5 g) y ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) a EtOH (60 ml) seguido de agitación a 70 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y al residuo se le
5 añadió una cantidad apropiada de bicarbonato sódico saturado y agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (5,0 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
10
Ejemplo de Preparación 425
Se añadieron secuencialmente 1-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (0,7 g), carbonato potásico (0,7 g), y yodometano-d2 a DMF (7 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de
15 reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar 1-{4-[(2H2)metiloxi]fenil}ciclopropanocarboxilato de etilo (0,705 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
20
Ejemplo de Preparación 429
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de cobre (II) (155 mg) y (4S,4'S)-2,2'-propano-2,2-diilbis(4-bencil-4,5-dihidro1,3-oxazol) (155 mg) se secó durante 30 minutos a presión reducida, y después se añadió a cloruro de metileno 25 (7 ml) en un flujo de aire de argón seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se le añadió una solución que contenía {4-[(2H2)metiloxi]fenil)(oxo)acetato de etilo (300 mg) en cloruro de metileno (3 ml) seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2,6-dimetilpiridina-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietilo (433 mg) en un baño de hielo seguido de agitación durante 3 horas tal cual y posteriormente agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de
30 reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con CHCl3, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar (2R)-hidroxi{4-[(2H2)metiloxi]fenil}acetato de etilo (0,25 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
35 Ejemplo de Preparación 430
Se añadieron secuencialmente diamida N-(2-hidroxietil)-N-metilsulfúrica (780 mg), DMAP (309 mg), trietilamina (0,85 ml) y terc-butil(cloro)dimetilsilano (915 mg) a DMF (8 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de una solución acuosa saturada de cloruro
40 de amonio seguido de la extracción con CHCl3, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar diamida N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N-metilsulfúrica (801 mg) en forma de un sólido de color blanco.
45 Ejemplo de Preparación 431
Se añadieron (2R)-[4-(benciloxi)fenil]{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (2,65 g), ciclohexeno (20 ml) y paladio al 10 %/carbono (530 mg) a EtOH (40 ml) seguido de agitación a 100 ºC durante 2 horas. El material insoluble se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
50 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 2:1) para preparar (2R)-(4-hidroxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo (2,0 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 432
55 Se añadieron bromuro de [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil](trifenil)fosfonio (4,0 g), 3(difluorometil)benzaldehído (1,1 g) e hidruro sódico (0,37 g) a DMSO (20 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de gas argón. Una cantidad apropiada de hielo-agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertieron en la mezcla de reacción seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, el disolvente se evaporó a presión
60 reducida, y el residuo oleoso de color amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para preparar 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]prop-2-en-1-il}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,47 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
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Ejemplo de Preparación 437
Se añadieron secuencialmente 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]prop-2-en-1-il}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,4 g) y paladio al 10 %/carbono (0,53 g; húmedo al 55 %) a una solución de MeOH/acetato de etilo (3:1) (40 ml) seguido de
5 agitación a una temperatura normal/una presión normal durante aproximadamente 2 horas en una atmósfera de gas hidrógeno. El catalizador se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se evaporó a presión reducida para preparar 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]propil}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,41 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 440
Se añadieron 2-{3-[3-(difluorometil)fenil]propil}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,4 g) e hidrazina hidrato (0,65 ml) a EtOH (14 ml), mediante calentamiento a 90 ºC durante aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y el material insoluble se retiró por filtración mientras se diluyó y se lavó con una cantidad apropiada de éter dietílico, y el filtrado obtenido se concentró. El residuo se diluyó con una cantidad apropiada de éter dietílico, al
15 mismo se le añadió una cantidad apropiada de MgSO4, y el material insoluble precipitado se retiró por filtración. El filtrado obtenido se evaporó a presión reducida para preparar 3-[3-(difluorometil)fenil]propan-1-amina (0,74 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 443
Con referencia al método de Lesac, y col. (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737), se añadieron secuencialmente 4-metoxi-2-metilbenzaldehído (10 g), cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (0,76 g) y una solución acuosa al 50 % de NaOH (40 ml) a CHCl3 (20 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado obtenido se diluyó con una cantidad apropiada de agua purificada y 25 se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (8,0 g) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Ejemplo de Preparación 445
Se añadieron secuencialmente ácido hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (3,05 g) y (1R)-1-(1-naftil)etanamina (0,27 g) a alcohol isopropílico (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se solidificó con alcohol isopropílico. A este sólido se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada y se ajustó hasta ser débilmente ácido con ácido clorhídrico 1 M seguido de la
35 extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó posteriormente sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (0,8 g) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 447
Se añadieron secuencialmente ácido (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acético (183 mg), carbonato potásico (150 mg) y yoduro de etilo (193 mg) a DMF (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó posteriormente sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a
45 presión reducida para preparar (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetato de etilo (150 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 448
Se añadieron secuencialmente (2R)-hidroxi(4-metoxi-2-metilfenil)acetato de etilo (0,98 g), [2(clorometoxi)etil](trimetil)silano (1,54 ml), una base de Hunig (1,5 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio (1,61 g) a cloruro de metileno (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo
55 (934 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Después, se añadieron secuencialmente (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de NaOH (5 ml) a una solución de EtOH/THF (1:1) (16 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se ajustó hasta una solución neutra mediante la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido (2R)-(4-metoxi-2-metilfenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (870 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
65 Ejemplo de Preparación 449
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Se añadió ácido hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (1,37 g) a EtOH (10 ml), se calentó y se disolvió en el mismo, y después al mismo se le añadió (1R)-1-fenetiletilamina (0,95 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se añadió a una cantidad apropiada de agua purificada seguido del ajuste hasta una solución débilmente ácida con ácido clorhídrico 1 M y después extracción dos veces
5 con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar ácido (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (0,33 g).
Después, Se añadieron secuencialmente ácido (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acético (0,33 g), carbonato potásico (0,5 g) y yoduro de etilo (0,56 g) a DMF (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de hielo-agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano  hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar (2R)-hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)acetato de etilo (0,28 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
15
Ejemplo de Preparación 450
Se añadieron secuencialmente 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (280 mg), etinil(trimetil)silano (0,17 ml), yoduro de cobre (9,3 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (34 mg) a trietilamina (2,8 ml) seguido de calentamiento a 70 ºC durante 20 horas en un gas argón cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se diluyó con una cantidad apropiada de acetato de etilo, el material insoluble de color negro se retiró por filtración a través de Celite, y la capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico-agua insaturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
25 sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para preparar 2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-{3[(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (160 mg).
Ejemplo de Preparación 451
Se añadieron 2-{[{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}(3-(3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}propil)amino]metil}-5-metil1,3-tiazol-4-carboxilato de de etilo (150 mg) y carbonato potásico (42 mg) a metanol (2 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante
35 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:2) para preparar 2-[([3-(3etinilfenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (100 mg).
Ejemplo de Preparación 452
Se añadieron secuencialmente 2-[([3-(3-bromofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg), un complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (133 mg), acetato de paladio (24 mg), triciclohexilfosfina (59 mg) y fosfato potásico (334 mg) a una solución de dioxano/agua (10:1) (6,6 ml) seguido de calentamiento a 95 ºC durante 2,5 días. El material insoluble se retiró por filtración a través de
45 Celite mientras se diluía y se lavaba la mezcla de reacción con una cantidad apropiada de acetato de etilo y agua purificada. El filtrado se sometió a separación líquida, y la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después se evaporó a presión reducida. El residuo de color pardo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar 2-[({[1-(5-metoxipiridin-2il)ciclopropil]carbonil}[3-(3-vinilfenil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (245 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 453
Se añadieron secuencialmente ácido (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acético (1,1 g), carbonato potásico (0,9 g) y
55 yoduro de etilo (0,6 ml) a DMF (30 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (1,2 g).
Después, se añadieron secuencialmente (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil)(hidroxi)acetato de etilo (270 mg), [2(clorometoxi)etil](trimetil) silano (0,42 ml), una base de Hunig (0,42 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio (440 mg) a cloruro de metileno (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 5:1) para preparar (2R)-(2-fluoro-4-metoxifenil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acetato de etilo
65 (325 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
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Ejemplo de Preparación 454
Se añadieron secuencialmente 5-bromo-2-[(4R)-4-(4-metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2aza-10-silanoundec-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (420 mg), tributil(vinil)estaño (0,27 ml), (1E,4E)-1,5
5 difenilpenta-1,4-dien-3-ona paladio (3:2) (60 mg) y tris(2-metilfenil)fosfina (75 mg) a tolueno (10 ml) seguido de agitación a 80 ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:1) para preparar 2-[(4R)-4-(4metoxifenil)-10,10-dimetil-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-5,7-dioxo-2-aza-10-silanoundec-1-il]-5-vinil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (319 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
10
Ejemplo de Preparación 455
Usando la misma condición que el método del Ejemplo de Preparación 5 como se ha descrito anteriormente, se realizó la preparación.
15 Ejemplo de Preparación 456
Se preparó N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-N-etilsulfamida a partir de 2-(etilamino)etanol realizando las reacciones sucesiva y secuencialmente usando los mismos métodos del Ejemplo de Preparación 41, el Ejemplo de
20 Preparación 35 y el Ejemplo de Preparación 430.
Los compuestos de los Ejemplos de Preparación mostrados en las Tablas a continuación se prepararon usando los materiales de partida correspondientes respectivos de la misma manera que los métodos de los Ejemplos de Preparación anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos para los compuestos
25 de los Ejemplos de Preparación se muestran en las Tablas que se indican a continuación.
[Tabla 4]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
1
R1 2 R2 imagen14
3
R3 4 R4 imagen15
5
R5 6 R6 imagen16
7
R7 imagen17 8 R8 imagen18
9
R9 10 R10 imagen19
11
R11 12 R12
E10818864
13-03-2015
[Tabla 5]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
13
R13 14 R14 imagen20
15
R15 imagen21 16 R16
17
R17 18 R18
19
R19 20 R20 imagen22
21
R21 22 R22 imagen23
23
R23 imagen24 24 R24
[Tabla 6]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
25
R25 imagen25 26 R26 imagen26
27
R27 imagen27 28 R28
29
R29 30 R30 imagen28
31
R31 imagen29 32 R32
33
R33 imagen30 34 R34
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
35
R35 imagen31 36 R36
[Tabla 7]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
37
R37 38 R38 imagen32
39
R39 imagen33 40 R40
41
R41 imagen34 42 R42
43
R43 imagen35 44 R44
45
R45 imagen36 46 R46 imagen37
47
R47 48 R48 imagen38
[Tabla 8]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
49
R49 imagen39 50 R50
51
R51 imagen40 52 R52
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
53
R53 imagen41 54 R54
55
R35 56 R30 imagen42
57
R3 imagen43 58 R3
59
R5 60 R5 imagen44
61
R5 62 R5 imagen45
[Tabla 9]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
63
R5 64 R5 imagen46
65
R5 imagen47 66 R5
67
R5 68 R5 imagen48
69
R5 imagen49 70 R5
71
R7 imagen50 72 R11
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
73
R12 imagen51 74 R21
[Tabla 10]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
75
R30 imagen52 76 R25 imagen53
77
R26 imagen54 78 R26
79
R26 imagen55 80 R29
81
R29 imagen56 82 R33
83
R35 84 R35 imagen57
85
R35 imagen58 86 R35
87
R35 88 R35
[Tabla 11]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
90
R35 imagen59 91 R35
92
R35 imagen60 93 R93
94
R36 95 R39 imagen61
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
96
R39 97 R41 imagen62
98
R42 imagen63 99 R42 imagen64
100
R42 imagen65 101 R42
[Tabla 12]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
102
R42 imagen66 103 R42
104
R42 imagen67 105 R42 imagen68
106
R106 107 R106 imagen69
108
R106 imagen70 109 R106
110
R106 111 R106 imagen71
E10818864
13-03-2015
[Tabla 13]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
112
R106 imagen72 113 R106
114
R106 imagen73 115 R106
116
R106 imagen74 117 R106
118
R49 imagen75 119 R50
120
R50 121 R50 imagen76
[Tabla 14]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
122
R50 123 R34 imagen77
124
R4 125 R28 imagen78
126
R7 imagen79 127 R42
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
89
R35 imagen80 128 R5
129
R5 imagen81 130 R5
131
R5 132 R5 imagen82
[Tabla 15]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
133
R5 134 R5 imagen83
135
R5 imagen84 136 R5
137
R5 imagen85 138 R5
139
R5 140 R5 imagen86
141
R5 imagen87 142 R5
E10818864
13-03-2015
[Tabla 16]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
143
R5 imagen88 144 R5
145
R5 imagen89 146 R5
147
R5 imagen90 148 R5
149
R5 150 R5 imagen91
151
R5 152 R5
[Tabla 17]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
153
R5 154 R5 imagen92
155
R5 imagen93 156 R5
157
R5 imagen94 158 R5
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
159
R5 imagen95 160 R5
161
R5 162 R5 imagen96
163
R5 imagen97 164 R5
[Tabla 18]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
165
R42 166 R42 imagen98
167
R42 imagen99 168 R42
169
R42 170 R42
171
R42 imagen100 172 R42 imagen101
173
R42 174 R42 imagen102
E10818864
13-03-2015
[Tabla 19]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
175
R42 imagen103 176 R42
177
R42 imagen104 178 R42
179
R42 imagen105 180 R42 imagen106
181
R42 182 R42
183
R42 184 R26
185
R26 186 R26 imagen107
[Tabla 20]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
187
R26 imagen108 188 R26
189
R26 190 R26 imagen109
191
R26 imagen110 192 R26 imagen111
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
193
R26 imagen112 194 R26
195
R26 imagen113 196 R26
197
R26 198 R26 imagen114
[Tabla 21]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
199
R44 imagen115 200 R44
201
R44 imagen116 202 R44
203
R44 204 R44 imagen117
205
R44 206 R44 imagen118
207
R44 imagen119 208 R44
209
R44 210 R44
E10818864
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[Tabla 22]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
211
R44 212 R44
213
R44 imagen120 214 R44
215
R44 216 R216 imagen121
217
R39 218 R39
219
R219 220 R4 imagen122
222
R5 223 R5 imagen123
[Tabla 23]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
224
R5 225 R5 imagen124
226
R5 227 R5 imagen125
228
R5 imagen126 229 R5
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
234
R5 231 R5 imagen127
232
R5 imagen128 233 R5
[Tabla 24]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
234
R5 235 R5 imagen129
236
R5 imagen130 237 R5
238
R5 239 R5 imagen131
240
R5 imagen132 241 R5
242
R5 imagen133 243 R5
E10818864
13-03-2015
[Tabla 25]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
244
R5 imagen134 245 R5
246
R5 247 R5 imagen135
248
R5 249 R5 imagen136
250
R5 imagen137 251 R5
252
R5 imagen138 253 R5
[Tabla 26]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
254
R5 255 R5 imagen139
256
R5 imagen140 257 R5 imagen141
258
R5 259 R5 imagen142
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
260
R5 imagen143 261 R5
262
R5 imagen144 263 R5
264
R5 imagen145 265 R5 imagen146
[Tabla 27]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
266
R5 imagen147 267 R5
268
R5 269 R5
270
R5 271 R5 imagen148
272
R5 imagen149 273 R5
274
R5 imagen150 275 R5
E10818864
13-03-2015
[Tabla 28]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
276
R5 imagen151 277 R5
278
R5 279 R5 imagen152
280
R5 281 R5
282
R4 imagen153 283 R5
221
R4 imagen154 284 R5
285
R5 imagen155 286 R5
287
R5 288 R6 imagen156
[Tabla 29]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
289
R6 imagen157 290 R6
291
R8 293 R8 imagen158
294
R9 imagen159 295 R9
296
R9 297 R10 imagen160
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
298
R12 299 R12 imagen161
300
R13 301 R20 imagen162
[Tabla 30]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
302
R20 303 R26 imagen163
304
R26 imagen164 305 R28
306
R28 307 R28
308
R30 imagen165 309 R30 imagen166
310
R30 imagen167 311 R30
312
R30 313 R30
314
R33 imagen168 315 R34
316
R34 317 R34 imagen169
318
R34 319 R39 imagen170
[Tabla 31]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
320
R39 imagen171 321 R39
322
R39 imagen172 323 R39 imagen173
324
R39 imagen174 325 R39
E10818864
13-03-2015
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
326
R39 327 R39 imagen175
328
R39 329 R39
330
R39 331 R39 imagen176
332
R39 imagen177 333 R39
334
R39 335 R39 imagen178
336
R39 imagen179 337 R39
338
R39 339 R39 imagen180
[Tabla 32] [Tabla 33]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
340
R39 341 R39 imagen181
292
R8 imagen182 342 R39
343
R39 344 R39 imagen183
345
R39 imagen184 346 R39 imagen185
347
R39 348 R39
349
R40 350 R40
351
R44 imagen186 352 R44
353
R44 354 R44
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
355
R44 imagen187 356 R44
357
R44 imagen188 358 R44
359
R44 360 R44 imagen189
361
R44 imagen190 362 R44
363
R44 364 R44
[Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
365
R44 imagen191 366 R44
367
R44 imagen192 368 R44
369
R44 imagen193 370 R44
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
371
R44 372 R44
374
R44 375 R44 imagen194
376
R44 377 R44 imagen195
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
378
R44 379 R44 imagen196
380
R44 imagen197 381 R44 imagen198
382
R44 383 R44
384
R44 385 R44 imagen199
386
R44 imagen200 387 R44
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
388
R44 imagen201 389 R44
390
R44 imagen202 391 R44
392
R44 imagen203 393 R44
394
R44 imagen204 395 R44
396
R44 397 R44 imagen205
398
R49 399 R53 imagen206
400
R400 401 R401
[Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
402
R402 imagen207 403 R403
404
R405 405 R405 imagen208
406
R405 imagen209 407 R408
408
R408 409 R408 imagen210
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
373
R44 410 R408 imagen211
411
R411 412 R411
413
R411 414 R411
415
R411 imagen212 416 R411
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
417
R411 418 R411
419
R411 420 R420 imagen213
421
R421 imagen214 422 R421
423
R421 424 R424 imagen215
425
R425 426 R425
427
R425 428 R425 imagen216
429
R429 430 R430
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
431
R431 432 R432 imagen217
433
R432 434 R432 imagen218
435
R432 imagen219 436 R437
437
R437 imagen220 438 R437
439
R437 imagen221 440 R440
441
R440 442 R440 imagen222
443
R443 444 R443
445
R445 446 R445
[Tabla 40] [Tabla 41]
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
447
R447 imagen223 448 R448
449
R449 imagen224 450 R450
451
R451 452 R452 imagen225
453
R453 imagen226 454 R454
Rf
Sin. Estructura Rf Sin. Estructura
455
R455 imagen227 456 R456
Rf
Datos
1
[ESI+]: 211
2
[ESI+]: 527
3
[ESI+]: 209
4
[EI+]: 376
5
[FAB+]: 441
6
[ESI+]: 157
7
[EI+]: 184
8
[ESI+]: 194
9
[ESI+]: 225
10
[ESI+]: 655
11
[EI+]: 236
12
[ESI+]: 251
13
[ESI+]: 508
14
[EI+]: 308
15
[ESI+]: 527
16
[ESI+]: 239
17
[FAB+]: 511
18
[ESI+]: 439
19
[ESI+]: 149
20
[ESI+]: 175
21
[ESI+]: 233
22
[ESI+]: 250
23
[EI+]: 249, 251
24
[ESI+]: 328, 330, 332
25
[ESI+]: 206, 208
26
[FAB+]: 305
27
[ESI+]: 289
28
[ESI+]: 405
29
[ESI+]: 627
30
[ESI+]: 383
31
[ESI+]: 466
32
[ESI+]: 541
33
[EI+]: 199
[Tabla 42] [Tabla 43]
Rf
Datos
34
[ESI+]: 483
35
[ESI+]: 167
36
[FAB+]: 274
37
[EI+]: 226
38
[ESI+]: 513
39
[FAB+]: 319
40
[ESI+]: 255
41
[ESI+]: 299
42
[ESI+]: 483
43
[ESI+]: 583
44
[ESI+]: 497
45
[EI+]: 266
46
[ESI+]: 211
47
[FAB+]: 483
48
RMN-CDCl3: 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz).
49
[ESI-]: 199
50
RMN-DMSO-d6: 3,73 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,24-7,36 (5H, m), 7,81 (2H, a)
51
[ESI+]: 273
Rf
Datos
52
[ESI+]: 239
53
[ESI+]: 225
54
[ESI+]: 254
55
[ESI+]: 483
56
[ESI+]: 383
57
[ESI+]: 223
58
[EI+]: 294
59
[FAB+]: 469
60
[ESI+]: 533, 535
61
[ESI+]: 489, 491
62
[FAB+]: 481
63
[ESI+]: 480
64
[ESI+]: 599
65
[ESI+]: 499
Rf
Datos
66
[FAB+]: 454
67
[ESI+]: 439
68
[ESI+]: 438
69
[FAB+]: 437
70
[ESI+]: 481
71
RMN-DMSO-d6: 3,76-3,86 (2H, m), 3,76-3,86 (2H, m), 3,93-4,02 (2H, m), 5,20-5,37 (1H, m), 7,07 (2H, s a)
72
[ESI+]: 509
73
[ESI+]: 509
74
[ESI+]: 533
75
[ESI+]: 397
76
[FAB+]: 285, 287
77
[ESI+]: 383, 385
78
[ESI+]: 339
79
[ESI+]: 305
80
[ESI+]: 281
81
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82
[APCI+]: 186
83
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84
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85
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86
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87
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88
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89
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91
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92
93
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94
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95
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96
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97
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[Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46]
Rf
Datos
98
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99
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100
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101
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102
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106
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107
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Rf
Datos
108
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109
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110
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111
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113
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114
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115
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116
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118
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119
RMN-DMSO-d6: 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 7,18 (2H, a)
120
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121
RMN-CDCl3: 2,30-2,41 (1H, m), 2,71-2,83 (1H, m), 3,86-3,94 (4H, m), 4,29 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 15,0 Hz), 4,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,91-5,00 (1H, m), 5,71 (2H, a)
122
[ESI-]: 193
123
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124
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127
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128
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Rf
Datos
129
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160
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Rf
Datos
162
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163
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164
165
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170
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173
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174
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175
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177
178
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179
180
181
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182
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188
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189
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190
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191
192
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193
[ESI+]: 337
194
[Tabla 47] [Tabla 48]
Rf
Datos
195
196
197
198
[ESI+]: 339,341
199
200
RMN-CDCl3: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60 (2H, s a), 1,91 (2H, a), 2,44 (2H, a), 3,44 (2H, a), 3,81 (6H, s), 4,44 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,02 (1H, a), 5,51 (1H, dd, J = 2,5, 12 Hz), 6,22 (1H, d, J = 18 Hz), 6,55 (2H, s a), 6,847,03 (2H, m), 7,08-7,25 (3H, m), 8,19 (1H, s).
201
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202
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203
204
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209
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212
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213
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214
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215
216
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217
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Rf
Datos
218
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219
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,41-2,60 (2H, m), 3,34-3,42 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,96 (2H, a), 6,61 (2H, a), 7,01-7,16 (5H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 8,23 (1H, s). [FAB+]: 454
220
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221
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222
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Rf
Datos
223
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224
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229
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230
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232
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233
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234
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237
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238
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239
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240
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241
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242
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245
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246
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247
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248
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249
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250
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252
[ESI+]: 552
253
[ESI+]: 494
254
[ESI+]: 603
255
[ESI+]: 585
[Tabla 49] [Tabla 50]
Rf
Datos
256
[ESI+]: 434
257
[ESI+]: 484
258
[ESI+]: 498
259
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260
[ESI+]: 498
261
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262
[ESI+]: 471
263
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264
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266
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267
[ESI+]: 471
268
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269
[ESI+]: 455
270
[ESI+]: 506
271
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272
[ESI+]: 506
Rf
Datos
273
[ESI+]: 492
274
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275
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276
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278
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279
[ESI+]: 506
280
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281
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282
[ESI+]: 433, 435 (M+23)
283
[ESI-]: 343
284
[FAB-]: 311
285
[FAB-]: 312
286
[FAB-]: 312
287
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Rf
Datos
288
RMN-CDCl3: 1,24 (2H, m), 1,65 (2H, m), 3,37 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,26 (2H, m), 7,32 (2H, m).
289
[ESI+]: 157
290
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291
[ESI+]: 194
292
[ESI+]: 211
293
[ESI+]: 194
294
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295
[ESI+]: 576
296
[ESI+]: 590
297
RMN-CDCl3: 1,08 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,52 (2H, m), 7,19 (2H, m), 7,41 (2H, m).
298
[ESI+]: 534
299
[ESI+]: 534
300
[APCI+]: 504
301
[APCI+]: 175
302
[ESI+]: 192
303
[ESI+]: 383, 385
304
[ESI+]: 339
305
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306
[ESI+]: 461, 463 (M+23)
307
[ESI+]: 437
308
[ESI+]: 397
309
[ESI+]: 417, 419
310
[ESI+]: 368
311
[ESI+]: 369
312
[ESI+]: 415
313
[ESI+]: 388, 390
314
[EI]: 199
315
[APCI-]: 466
316
[ESI+]: 539, 541 (M+23)
317
[ESI+]: 515
318
[ESI+]: 469
319
[ESI+]: 349
[Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53]
Rf
Datos
320
[ESI+]: 353, 355
321
[ESI+]: 323
322
[ESI+]: 337
323
324
[ESI+]: 339
325
[ESI+]: 337
326
[ESI+]: 333
327
[ESI+]: 337
328
[ESI+]: 337
Rf
Datos
329
[ESI+]: 333
330
[ESI+]: 359, 361
331
[ESI+]: 353
332
[ESI+]: 337
333
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334
[ESI+]: 369
335
[ESI+]: 343, 345
336
[ESI+]: 309
337
[ESI+]: 337
338
[ESI+]: 405
339
[ESI+]: 347
340
[ESI+]: 337
341
[ESI+]: 288
342
[ESI+]: 351
343
[ESI+]: 351
344
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345
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346
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347
RMN-CDCl3: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (1H, a), 1,84 (2H, m), 3,49 (1H, s), 4,05 (2H, s), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,25 (2H, m).
348
[ESI+]: 359
349
ESI-]: 255
350
[EI]: 254
351
[ESI+]: 494
Rf
Datos
352
[ESI+]: 523
353
[ESI+]: 497
354
[ESI+]: 498
355
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356
[ESI+]: 533, 535
357
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358
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359
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360
[ESI+]: 511
361
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362
[ESI+]: 508
363
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364
[ESI+]: 512
365
[ESI+]: 528
366
[ESI+]: 511
367
[ESI+]: 613
368
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369
[ESI+]: 614
370
[ESI+]: 500
371
[ESI+]: 544
372
[ESI+]: 518
373
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374
[ESI+]: 631
375
[ESI+]: 512
376
[ESI+]: 580
377
[ESI+]: 522
378
[ESI+]: 631
379
[ESI+]: 462
380
[ESI+]: 526
381
[ESI+]: 619
382
[ESI+]: 526
383
[ESI+]: 499
384
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Rf
Datos
385
[ESI+]: 572, 574
386
[ESI+]: 528, 530
387
[ESI+]: 550
388
[ESI+]: 499
389
[ESI+]: 500
390
[ESI+]: 483
391
[ESI+]: 631
392
[ESI+]: 637
393
[ESI+]: 631
394
[ESI+]: 511
395
[ESI+]: 534
396
[ESI+]: 701, 699 (M+23)
397
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398
[ESI-]: 199
399
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400
RMN-CDCl3: 1,15 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,58 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,81 (2H, m), 9,99 (1H, s).
401
RMN-CDCl3: 1,10 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,52 (2H, m), 2,04 (1H, a), 4,67 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,28-7,34 (4H, m).
402
RMN-CDCl3: 1,10 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,51 (2H, m), 3,37 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,31 (2H, m).
403
[ESI+]: 209
404
[ESI+]: 364 (M+23)
405
[ESI+]: 187
406
[ESI+]: 205
407
[ESI+]: 265 (M+23)
408
[ESI+]: 283 (M+23)
409
[ESI+]: 279 (M+23)
410
[ESI+]: 301 (M+23)
411
[ESI+]: 413 (M+23)
412
[ESI+]: 409 (M+23)
413
[ESI+]: 431 (M+23)
414
[ESI+]: 365 (M+23)
415
[ESI+]: 395 (M+23)
[Tabla 54] [Tabla 55]
Rf
Datos
416
RMN-CDCl3: -0,01 (9H, s), 0,87-0,92 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,54-3,73 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,114,25 (2H, m), 4,68-4,78 (2H, m), 5,11 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz).
417
ESI+: 439 (M+23)
418
[ESI+]: 342
419
[ESI+]: 497
420
[ESI+]: 183
421
[ESI-]: 615
422
[ESI+]: 613
423
[ESI+]: 620,622
424
[ESI-]: 205
425
[ESI+]: 245 (M+23)
426
[ESI+]: 244 (M+23)
427
[ESI+]: 239
428
RMN-CDCl3: 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,86 (1H, s), 4,43 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,99-8,02 (2H, m).
429
[ESI+]: 235(M+23)
430
RMN-CDCl3: 0,10 (6H, s), 0,91 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,80 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,72 (2H, a).
431
[FAB-]: 325
432
[CI+]: 314
433
[ESI+]: 296
434
[ESI+]: 318
435
[ESI+]: 292
436
[ESI+]: 627
437
EI: 315
438
[ESI+]: 298
Rf
Datos
439
[ESI+]: 322
440
[ESI+]: 186
441
[ESI+]: 168
442
[ESI+]: 192
443
[ESI-]: 195
444
[ESI+]: 184
445
[ESI+]: 219 (M+23)
Rf
Datos
446
[ESI-]: 199
447
[EI]: 224
448
[FAB-]: 325
449
[ESI+]: 212
450
[ESI+]: 590
451
[ESI+]: 504
452
[ESI+]: 520
453
[ESI+]: 381 (M+23)
454
[ESI+]: 625
455
[ESI+]: 409
456
[ESI+]: 283
Ejemplo 1
5 Se añadieron clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg), ácido 1-(4-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico (50 mg), trietilamina (0,15 ml) y HATU (120 mg) a acetonitrilo (3,5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con
10 CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para preparar N[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[{[1-(4-metoxifenil)ciclobutil]carbonil}(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4carboxamida (47 mg).
15 Ejemplo 2
A una mezcla de clorhidrato de N-[(dimetilamino)sulfonil]-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (10,5 mg), ácido 3,5-dietoxibenzoico (6,3 mg), trietilamina (10,4 l) y DMF (0,50 ml) se añadió a una solución de HATU (11,4 mg)/DMF (0,10 ml) a temperatura ambiente seguido de agitación durante una noche. A la mezcla de
20 reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (MeOH/solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico) para preparar 2-{[(3,5-dietoxibenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-N-[(dimetilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (9,2 mg).
25 Ejemplo 3
Se preparó N-({[(2-{[(3,5-3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)N-metilglicina (0,19 g) a partir de N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4il)carbonil]amino}sulfonil)-N-metilglicinato de metilo (0,22 g) de la misma manera que el procedimiento del Ejemplo
30 de Preparación 5.
Ejemplo 4
Se preparó ácido 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico
35 (40 mg) a partir de 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (60 mg) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 5.
Posteriormente, se añadieron ácido 5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3tiazol-4-carboxílico y CDI (19 mg) a THF anhidro (2 ml) seguido de agitación a 80 ºC durante 1 hora. A la mezcla de
40 reacción se le añadieron sulfamida (23 mg) y DBU (24 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de hielo-agua y ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se solidificó con éter diisopropílico para preparar N-(aminosulfonil)-5-(difluorometil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4
45 metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (29 mg).
Ejemplo 5
Se añadieron 2-{[(3,5-Dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (50 mg) e hidruro sódico al 55 % (7,2 mg) se añadió a THF (2 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 115 minutos. Posteriormente, a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (30 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 50:1) para preparar una sustancia viscosa incolora (55 mg). La sustancia se cristalizó en una pequeña cantidad de éter dietílico para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-N-(2-tienilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (41 mg).
Ejemplo 6
Se añadió acetato de (2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-4{[(dimetilamino)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-5-il)metilo (95 mg) a una solución de THF/EtOH (2:1) (1,5 ml), y posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (0,33 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de una solución mixta de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio/hielo-agua, incluyendo ácido clorhídrico 1 M (1,5 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar un jarabe incoloro (84 mg). El jarabe se cristalizó en una pequeña cantidad de solución de acetato de etilo/hexano (1:1) y una solución de éter dietílico/éter diisopropílico (1:1), se lavó de nuevo y se recogió por filtración para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N[(dimetilamino)sulfonil]-5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (71 mg).
Ejemplo 7
Se añadió ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) y CDI (78 mg) a THF anhidro (5 ml) seguido de calentamiento a 60 ºC durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron N,N-dimetilsulfamida (60 mg) y DBU (73 mg) en refrigeración con hielo, respectivamente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo en cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:2) para obtener 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N[(dimetilamino)sulfonil]-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (111 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 8
Se añadieron ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (130 mg), benceno sufonamida (54 mg), DMAP (42 mg) y WSCD HCl (66 mg) a cloruro de metileno (5,2 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de CHCl3 y ácido clorhídrico 0,2 M seguido de la realización de separación líquida. La capa orgánica se lavó y se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 50:1) para preparar una espuma de color blanco. Este producto se cristalizó en una solución de acetato de etilo/éter dietílico para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(fenilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (140 mg).
Ejemplo 9
Se añadió N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (390 mg) a THF (10 ml) seguido de refrigeración a aproximadamente 0 ºC en un baño de hielo y, posteriormente, a los mismos se les añadió hidruro sódico al 55 % (38 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC, y a la misma se le añadió yoduro de metilo (228 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron hielo-agua y ácido clorhídrico seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por CHCl3:MeOH = 20:1) para preparar N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-Nmetil-1,3-tiazol-4-carboxamida (181 mg).
Ejemplo 10
Se añadieron secuencialmente 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2hidroxietil)(metil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (150 mg), piridina (0,1 ml), DMAP (31 mg) y cloruro de acetilo (100 mg) a cloruro de metileno (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió a solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) y después se solidificó con éter diisopropílico para preparar 2-[({[(2-{[(3,5dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)(metil)amino]acetato de etilo (94 mg).
Ejemplo 11
Se añadió N-[(3-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}pirrolidin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (580 mg) a THF (10 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota una solución 1 M de TBAF/THF (2,02 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se neutralizó mediante la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo varias veces con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1) para obtener 2{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (383 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 12
Se añadieron alil({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4il)carbonil]amino}sulfonil)carbamato de metilo (66 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg) y 1,3-pirimidina2,4,6(1H,3H,5H)-triona (50 mg) a cloruro de metileno (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo varias veces con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3). El producto purificado aislado obtenido de este modo se solidificó con una solución de hexano/acetato de etilo (2:1) para preparar ({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4il)carbonil]amino}sulfonil)carbamato de metilo (36 mg).
Ejemplo 13
Se añadieron 4-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4il)carbonil]amino}sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (235 mg) y una solución 4 M de ácido clorhídrico/dioxano (5 ml) a dioxano (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para preparar clorhidrato de 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (205 mg).
Ejemplo 14
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-4il)metil](metil)amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (260 mg) a THF/agua purificada (10:1) (2,2 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió hieloagua (20 a 30 g) seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 40:1) para preparar una espuma de color blanco (210 mg). La espuma de color blanco obtenida se cristalizó en una pequeña cantidad de una solución de hexano/acetato de etilo (1:3) y se recogió por filtración mientras se diluía y se lavaba con éter dietílico para preparar N-{[(2,3-dihidroxipropil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (195 mg) en forma de un polvo de color blanco.
Ejemplo 15
Se añadieron N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)N-(2-fluoroetil)glicinato de bencilo (1,22 g) y paladio al 10 %/carbono (húmedo al 50 %) (240 mg) a ácido acético (35 ml) seguido de agitación a una temperatura normal/una presión normal durante una noche. El catalizador se filtró a través de Celite, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una cantidad apropiada de una solución de acetato de etilo/tolueno, y el disolvente se evaporó a presión reducida. La espuma de color naranja-blanco obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 40:1) para obtener una espuma de color blanco (0,53 g). La espuma de color blanco obtenida se cristalizó en una solución caliente de acetato de etilo/hexano (1:1) (aproximadamente 10 ml) para preparar N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)-N-(2-fluoroetil)glicina (0,4 g).
Ejemplo 16
Se añadió clorhidrato de 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-1,3tiazol-4-carboxamida (115 mg) a acetonitrilo (5 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadieron trietilamina (0,13 ml) y cloruro de acetilo (15 mg) en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se ajustó hasta ser débilmente ácida mediante la adición de una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1). El producto aislado obtenido de este modo se solidificó con éter diisopropílico para preparar N-[(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (116 mg).
Ejemplo 17
Se preparó N-[(2-acetilhidrazino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4carboxamida (34 mg) a partir de 2-({[(2-{[(3,5-dimetoxi4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4il)carbonil]amino}sulfonil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo (60 mg) realizando los mismos métodos que en el Ejemplo 13 y el Ejemplo 16, sucesivamente.
Ejemplo 18
Se añadieron N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)N-metilglicina (140 mg), HOBT (38 mg) y WSCD HCl (53 mg) a DMF (2 ml), y a los mismos se les añadió una solución acuosa 7 M de amoniaco/MeOH (0,12 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso de 0,2 a 0,3 M (20 a 30 ml) seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 30:1) para preparar una sustancia oleosa incolora. La sustancia oleosa obtenida se cristalizó en una pequeña cantidad de solución de acetato de etilo/hexano (2:1) y se recogió por filtración mientras se diluyó y se lavó con éter dietílico para preparar N-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]sulfonil}-2-{[(3,5dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (30 mg).
Ejemplo 19
Se añadió 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)-1,3tiazol-4-carboxamida (90 mg) cloruro de metileno (3 ml) y, posteriormente, al mismo se le añadió ácido 3cloroperbenzoico (37 mg) mientras se enfriaba suficientemente en un baño de MeOH/hielo seguido de agitación durante aproximadamente 40 minutos en refrigeración. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con una cantidad apropiada de CHCl3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfinil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (71 mg).
Ejemplo 20
Se añadieron 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}sulfonil)1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) y ácido 3-cloroperbenzoico (93 mg) a cloruro de metileno (3 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con una cantidad apropiada de CHCl3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 100: 1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-({metil[2-(metilsulfonil)etil]amino}sulfonil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (86 mg).
Ejemplo 21
Se añadieron 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-1,3-tiazol4-carboxamida (108 mg) y (1,1,1-triacetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (91 mg) a cloruro de metileno (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió (1,1,1triacetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona (100 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de agua purificada seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 30:1) para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(3-oxopirrolidin-1-il)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida (117 mg).
Ejemplo 22
Se añadieron N-({[(2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}sulfonil)N-(2-fluoroetil)glicina (160 mg) y 4-metilmorfolina (27 mg) se añadieron a THF (2,5 ml) seguido de refrigeración de 15 ºC a -10 ºC en un baño de MeOH/hielo en una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (36 mg) seguido de agitación de -15 ºC a -10 ºC durante aproximadamente 5 minutos. Además, a la misma se le añadió una solución acuosa (de 30 a 40 l) de borohidruro sódico (29 mg) seguido de agitación de -15 ºC a -10 ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una cantidad apropiada de ácido clorhídrico enfriado de 0,3 a 0,4 M seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 100:1) para preparar una sustancia oleosa incolora (0,14 g). La sustancia oleosa incolora obtenida se cristalizó en una pequeña cantidad de una solución de acetato de etilo/hexano (3:2) que se había calentado, y el sólido se recogió por filtración mientras se lavaba con éter dietílico para preparar 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2fluoroetil)(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida sólida de color blanco (0,11 g).
Ejemplo 23
Se añadieron ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (200 mg) y CDI (107 mg) a THF (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron secuencialmente N-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etil) sulfamida (224 mg) y DBU (134 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron una cantidad apropiada de hielo-agua y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF para dar una solución (10 ml), y a la solución se le añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico/dioxano (5 ml) a 0 ºC seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1) para preparar un producto purificado. Este producto purificado se solidificó con éter diisopropílico para preparar 2{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (127 mg).
Ejemplo 24
Se añadieron ácido 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxílico (600 mg) y CDI (428 mg) a THF (20 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron secuencialmente N-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}sulfamida (747 mg) y DBU (502 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para preparar N-[({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (702 mg).
Posteriormente, se añadió N-[({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}amino)sulfonil]-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (279 mg) a THF (10 ml) y, posteriormente, a la misma se le añadió hidruro sódico al 55 % (22 mg) a 0 ºC seguido de agitación durante 10 minutos. Después, a la misma se le añadió yoduro de metilo (0,12 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 ml) para dar una solución, a la solución se le añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico/dioxano (5 ml) a 0 ºC seguido de agitación a 0 ºC durante 1 hora, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1), y el producto purificado se solidificó con éter diisopropílico para preparar 2{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(hidroxiamino)sulfonil]-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (106 mg).
Ejemplo 168
Se añadieron 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-sulfamoil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) y cloruro de acetilo (0,3 ml) a ácido acético (3 ml) seguido de agitación a aproximadamente 100 ºC durante 30 minutos, y al mismo se le añadió cloruro de acetilo (0,3 ml) a la misma temperatura seguido de calentamiento durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y se vertió hielo-agua en el residuo seguido de la extracción con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 35:1) para preparar N-(acetilsulfamoil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida (77 mg).
Ejemplo 286
Se añadieron secuencialmente clorhidrato de N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-2-{[(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4carboxamida (1:1) (150 mg), una base de Hunig (0,2 ml), ácido (2-fluoro-4-propoxifenil){[2(trimetilsilil)etoxi]metoxi}acético (150 mg) y HATU (160 mg) a acetonitrilo (10 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y al residuo se le añadieron una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M seguido de la extracción con CHCl3. La capa orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 1:3) para obtener una sustancia oleosa incolora (240 mg). Esta sustancia oleosa se disolvió en dioxano (5 ml), y a la misma se le añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/dioxano (5 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3 a CHCl3:MeOH = 20:1), y el concentrado se solidificó con una solución de hexano-acetato de etilo (5:1) para preparar N-(dimetilsulfamoil)-2({[(2-fluoro-4-propoxifenil)(hidroxi)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (172 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 296
Se añadieron ácido 2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil [3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4carboxílico (150 mg) y CDI (80 mg) a THF (6 ml) seguido de agitación a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después a la misma se le añadieron acetato de 3-sulfamoilpropilo (116 mg) y DBU (144 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOH al 1 %/CHCl3 a AcOH al 1 %/CHCl3:MeOH = 20:1) para obtener una sustancia oleosa incolora. Esta sustancia oleosa se disolvió en una solución de THF/EtOH (1:1) (10 ml), y a la misma se le añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (1 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El líquido de reacción se evaporó a presión reducida, se ajustó a una solución ácida con una cantidad apropiada de agua purificada y ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3 a CHCl3:MeOH = 20:1). El concentrado obtenido se solidificó con una solución de hexano-acetato de etilo (2:1) para preparar N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-2-[({[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]carbonil[3-(2-tienil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida (105 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 298
Se añadieron ácido 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxílico (156 mg) y CDI (80 mg) a THF anhidro (10 ml) seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y después a la misma se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilsulfamida (80 mg) y DBU (97 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad apropiada de ácido clorhídrico diluido seguido de la extracción con cloroformo, la capa acuosa se retiró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 20:1), y la sustancia oleosa incolora obtenida se disolvió en acetato de etilo (5 ml). A la misma se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (5 ml) seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente se evaporó, y al residuo resultante se le añadió una cantidad apropiada de éter diisopropílico seguido de agitación adicional. El sólido resultante se recogió por filtración para preparar clorhidrato de 2-[([3-(5-cloro-2-tienil)propil]{[1-(5metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (140 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 305
Se añadieron ácido 2-[{(3-(1-benzofuran-2-il)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil1,3-tiazol-4-carboxílico (150 mg) y CDI (72 mg) a THF anhidro (5 ml) seguido de calentamiento a aproximadamente 60 ºC durante 1 hora en una atmósfera de gas argón. A la mezcla de reacción enfriada con hielo se le añadieron secuencialmente N,N-dimetilsulfamida (74 mg) y DBU (54 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se vertió hielo-agua (aproximadamente 10 g) que incluía ácido clorhídrico 1 M (0,5 ml) en la solución de reacción seguido de la extracción varias veces con una cantidad apropiada de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 200:1) para obtener un jarabe incoloro (140 mg). Este producto se disolvió en etanol (2,5 ml), y al mismo se le añadió gota a gota una solución acuosa 8 M de hidróxido potásico (32 l) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración mientras se diluía/lavaba con una pequeña cantidad de una solución de etanol:éter dietílico:éter diisopropílico (1:1:1) para preparar sal 1-({2-[([3-(1benzofuran-2-il)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-3,3dimetildiazatian-1-yodo-2,2-dióxido potásica (93 mg).
Ejemplo 308
Se disolvió N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5metil-1,3-tiazol-4-carboxamida (100 mg) en cloruro de metileno (3 ml) seguido de evaporación a presión reducida, 5 para dar una sustancia amorfa. En la misma se vertió etanol (1 ml) que incluía una solución acuosa 8 M de hidróxido potásico (21 l) seguido de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas tal cual. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración mientras se lavaba con una solución acuosa al 90 % EtOH enfriada (2 ml) para preparar una sal 1-({2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-3,3-dimetildiazatian-1-yodo-2,2-dióxido potásica
10 (33 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Los compuestos de los Ejemplos mostrados en las Tablas que se indican a continuación se prepararon usando los materiales de partida correspondientes respectivos de la misma manera que los métodos de los Ejemplos anteriores. Las estructuras, los métodos de preparación, y los datos fisicoquímicos para los Ejemplos se muestran en las Tablas
15 que se indican a continuación.
[Tabla 56] [Tabla 57]
Ej.
Sin. Estructura
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
Ej.
Sin. Estructura
6
6
7
7
8
8
9
9
10
10
[Tabla 58] [Tabla 59]
Ej.
Sin. Estructura
11 (Ref)
11
12
12
13
13
Ej.
Sin. Estructura
14
14
15
15
Ej.
Sin. Estructura
16 (Ref)
16
17
17
18
18
19
19
20
20
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[Tabla 60] [Tabla 63] [Tabla 64]
Ej.
Sin. Estructura
21 (Ref)
21
Ej.
Sin. Estructura
22
22
23
23
24
24
imagen229
25
1
Ej.
Sin. Estructura
36
2
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2
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2
39 (Ref)
2
40
2
Ej.
Sin. Estructura
41
2
42 (Ref)
2
43 (Ref)
2
44 (Ref)
2
45 (Ref)
2
[Tabla 65] [Tabla 66]
Ej.
Sin. Estructura
46 (Ref)
2
47 (Ref)
2
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2
49
2
Ej.
Sin. Estructura
50
2
Ej.
Sin. Estructura
51
2
52 (Ref)
2
53
2
54
2
55
2 imagen230
[Tabla 67] [Tabla 66] [Tabla 67]
Ej.
Sin. Estructura
56
2
57 (Ref)
2
Ej.
Sin. Estructura
58 (Ref)
2
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2
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Ej.
Sin. Estructura
51
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2
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2
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2
Ej.
Sin. Estructura
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2
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2
60
2
[Tabla 68] [Tabla 69]
Ej.
Sin. Estructura
61
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62
4
63
4
Ej.
Sin. Estructura
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4
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5
Ej.
Sin. Estructura
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5
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5
68
7
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70
7
[Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 72]
Ej.
Sin. Estructura
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
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7
Ej.
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Ej.
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7
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7
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7
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7
[Tabla 73] [Tabla 74] [Tabla 75]
Ej.
Sin. Estructura
86 (Ref)
7
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7
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7
Ej.
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
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7
100
7
[Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78]
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
106 (Ref)
7
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7
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7
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Ej.
Sin. Estructura
110
7
Ej.
Sin. Estructura
111
7
112
7
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7
114
7
115
7
[Tabla 79] [Tabla 80] [Tabla 81] [Tabla 82]
Ej.
Sin. Estructura
116
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
118
7
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7
120
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
Ej.
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7
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7
Ej.
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7
135
7
[Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85]
Ej.
Sin. Estructura
136
7
137
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
Ej.
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Ej.
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7
Ej.
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7
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7
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7
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7
150
7
[Tabla 86] [Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89]
Ej.
Sin. Estructura
151
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
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Ej.
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11
Ej.
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23
170
23
[Tabla 90] [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 93]
Ej.
Sin. Estructura
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23
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23
Ej.
Sin. Estructura
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23
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23
Ej.
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1
Ej.
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1
Ej.
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Ej.
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1
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1
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1
[Tabla 94] [Tabla 95] [Tabla 96]
Ej.
Sin. Estructura
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1
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1
Ej.
Sin. Estructura
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7
Ej.
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Ej.
Sin. Estructura
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7
Ej.
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7
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7
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7
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7
[Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 100]
Ej.
Sin. Estructura
206
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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212
7
213
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
215
7
Ej.
Sin. Estructura
216
7
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
225
7
[Tabla 101] [Tabla 102] [Tabla 103] [Tabla 104]
Ej.
Sin. Estructura
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227
7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
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7
Ej.
Sin. Estructura
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7
Ej.
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23
Ej.
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23
243
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23
245
23
[Tabla 105] [Tabla 106] [Tabla 107]
Ej.
Sin. Estructura
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23
247
23
Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
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Ej.
Sin. Estructura
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23
Ej.
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23
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23
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23
[Tabla 108] [Tabla 109] [Tabla 110] [Tabla 111]
Ej.
Sin. Estructura
261
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Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
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Ej.
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Ej.
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Ej.
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23
[Tabla 112] [Tabla 113] [Tabla 114]
Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
Sin. Estructura
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286
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286
[Tabla 115] [Tabla 116] [Tabla 117]
Ej.
Sin. Estructura
296
296
Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
Sin. Estructura
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Ej.
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Ej.
Sin. Estructura
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[Tabla 118] [Tabla 119]
Ej.
Datos
1
RMN-DMSO-d6: 1,76 -1,83 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,12-2,24 (4H, m), 2,62-2,71 (5H, m), 2,86 (6H, s), 2,95-2,99,(2H, m), 3,71-3,74 (3H, m), 4,39-4,64 (2H, m), 6,86-6,95 (4H, m), 7,14-7,25 (5H, m), 10,75 (1H, a).[ESI+]: 585
2
[ESI+]: 575
3
[EI+]: 604
4
[FAB+]: 583
5
[FAB+]: 600
6
[ESI+]: 591
7
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,31-3,50 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,60-4,90 (2H, m), 6,55-7,30 (7H, m), 10,90 (1H, s).
Ej.
Datos
[ESI+]: 575
8
[ESI+]: 594
9
[ESI+]: 547
10
[ESI+]: 632
11
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (7H, m), 2,30-2,65 (2H, m), 3,16-3,60 (7H, m), 3,75 (6H, s), 4,29 (1H, s), 4,705,20 (2H, m), 6,45-7,45 (7H, m), 8,55 (1H, s), 11,40 (1H, s).[ESI+]: 603
12
RMN-DMSO-d6: 1,77-2,05 (5H, m), 2,30-2,62 (2H, m), 3,20-3,60 (5H, m), 3,74 (6H, s), 4,61-4,99 (2H, m), 6,48-6,80 (2H, m), 6,95-7,72 (6H, m), 7,95 (1H, s).[ESI+]: 591
13
RMN-DMSO-d6: 1,81-2,03 (5H, m), 2,30-2,68 (2H, m), 3,15-3,60 (10H, m), 3,75 (6H, s), 4,74-5,02 (2H, m), 6,51-6,76 (2H, m), 6,92-7,31 (5H, m), 8,61 (1H, s), 9,04-9,34 (2H, m), 11,94 (1H, s a).[ESI+]: 602
14
[EI+]: 620
15
[FAB+]: 637
16
[ESI+]: 644
17
[ESI+]: 590
18
[FAB+]: 604
Ej.
Datos
19
[FAB+]: 637
20
[FAB+]: 653
21
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,30-2,70 (4H, m), 3,20-4,00 (12H, m), 4,71-5,03 (2H, m), 6,45-7,40 (7H, m), 8,62 (1H, s), 11,83 (1H, s a).[ESI+]: 601
22
[FAB+]: 623
23
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,31 (2H, a), 3,02 (2H, a), 3,38-3,53 (4H, m), 3,75 (6H, s), 4,804,93 (2H, m), 6,59 (2H, a), 6,91-7,27 (5H, m), 7,72 (1H, s), 8,54 (1H, s), 11,5 (1H, s).[ESI+]: 577
24
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,42 (2H, a), 3,05 (3H, s), 3,39 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,61 (2H, a), 7,02-7,18 (5H, m), 8,61 (1H, s), 10,4 (1H, a).[ESI+]: 563
25
[FAB+]: 603
26
RMN-DMSO-d6 1,45-1,53 (2H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,86 (6H, s), 3,30 (2H, a), 3,65-3,82 (6H, m), 4,75 (2H, s), 6,60-6,65 (2H, m), 6,97-7,46 (6H, m), 10,81 (1H, a).[ESI+]: 611
27
RMN-DMSO-d6: 1,30-1,80 (2H, m), 234-2,40 (2H, m), 2,65-2,66 (3H, m), 2,86-2,87 (6H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,74-3,76 (3H, m), 4,66-4,86 (2H, m), 5,50-5,58 (1H, m), 5,66-5,86 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,037,32 (6H, m), 10,81 (1H, a).[ESI+]: 579
28
RMN-DMSO-d6:1,40-1,80 (2H, m), 2,38-2,43 (2H, m), 2,64-2,65 (3H, m), 2,86-2,88 (6H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 3,81-3,84 (3H, m), 4,64-4,89 (2H, m), 5,38-5,50 (1H, m), 5,76-5,97 (1H, m), 6,76-6,82 (1H, m), 7,077,28 ' (5H, m), 7,57-7,66 (1H, m), 8,11 (1H, s), 10,76 (1H, a). [ESI+]: 562 p.f.: 178-179 ºC
29
RMN-DMSO-d6: 0,99-1,80 (6H, m), 2,20-2,24 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,86 (6H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,654,80 (2H, m), 6,70-6,72 (2H, m), 6,97-7,25 (7H, m), 9,36 (1H, s), 10,82 (1H, s). [ESI+]: 557
[Tabla 120] [Tabla 121]
Ej.
Datos
30
RMN-DMSO-d6: 1,04-1,74 (6H, m), 2,20-2,25 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,32-3,38 (2H, m), 4,19 (2H, dt, J = 30,2 Hz, 3,5 Hz), 4,67-4,79 (4H, m), 6,91-7,23 (9H, m), 10,82 (1H, a). [ESI+]: 603
31
RMN-DMSO-d6: 1,25-1,48 (6H, m), 2,18-2,22 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,30-3,37 (2H, m), 3,76-3,80 (3H, m), 4,73-4,78 (2H, m), 6,92-7,36 (7H, m), 8,12-8,21 (1H, m), 10,85 (1H, a).[ESI+]: 572p.f.: 125-126 ºC
32
[ESI+]: 533
33
[ESI+]: 515
34
[ESI+]: 561
35
[ESI+]: 549
Ej.
Datos
36
[ESI+]: 625, 627
37
[ESI+]: 567, 569
38
[ESI+]: 577
39
[ESI+]: 521
40
[ESI+]: 566, 568
41
[ESI+]: 549
42
[ESI+]: 579
43
[ESI+]: 563
44
[ESI+]: 556
45
[ESI+]: 555
46
[ESI+]: 572, 574
47
[ESI+]: 527
48
[ESI+]: 558
49
[ESI+]: 561
50
[ESI+]: 589
51
[ESI+]: 599
52
[ESI+]: 593
53
[ESI+]: 561
54
[ESI+]: 543
55
[ESI+]: 545
56
[ESI+]: 571
Ej.
Datos
57
[ESI+]: 598
58
[ESI+]: 621
59
[ESI+]: 607
60
[ESI+]: 573
61
[ESI+]: 587
62
RMN-DMSO-d6:1,80-2,03 (5H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 3,41 (2H, a), 3,71-3,77 (6H, m), 4,55-4,82 (2H, m), 6,62-7,26 (7H, m), 7,71 (2H, a), 7,99 (1H, s), 12,12 (1H, a).[ESI+]: 533p.f.: 173-175 ºC
63
RMN-DMSO-d6: 1,79-2,04 (5H, m), 2,34-2,62 (5H, m), 3,26-3,45 (2H, m), 3,69-3,80 (6H, m), 4,51 4,86 (2H, m), 6,57-7,31 (7H, m), 7,78 (1H, s), 8,00 (1H, s), 12,14 (1H, s a).[FAB+]: 547
64
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,04 (5H, m), 2,36-2,64 (2H, m), 3,29-3,49 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,63-4,91 (2H, m), 6,59 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,00-7,30 (5H, m), 7,73 (2H, s), 12,27 (1H, s).[ESI+]: 517
65
[FAB+]: 629
66
[ESI+]: 598
67
[FAB+]: 613
68
RMN-DMSO-d6: 1,82-1,92 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,32-2,45 (2H, m), 2,88 (6H, s), 3,30-3,48 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,72-5,00 (2H, a), 6,54-6,74 (2H, a), 6,96-7,28 (5H, m), 8,57 (1H, s), 11,50(1H, s)[ESI+]: 561
69
RMN-DMSO-d6: 1,82-1,92 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,30-2,55 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,70-5,00 (2H, m), 6,52-6,72 (2H, m), 6,94-7,28 (5H, m), 7,57 (2H, s), 8,52 (1H, s), 11,36(1H, s).[FAB+]: 533p.f.: 147-150 ºC
70
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,40 (2H, a), 2,54 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,3-3,45 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,80-5,01 (2H, m), 6,55-6,80 (2H, m), 6,93-7,25 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 4,77), 8,56 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 547
[Tabla 122] [Tabla 123]
Ej.
Datos
71
RMN-DMSO-d6: 1,06 (3H, t, J = 7,2), 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,41 (2H, a), 2,94-3,00 (2H, m), 3,40 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,61 (2H, a), 6,91-7,37 (5H, m), 7,82 (1H, a), 8,55 (1H, s), 11,3 (1H, s).[ESI+]: 561p.f.: 143-144 ºC
72
RMN-DMSO-d6: 0,82 (3H, t, J = 7,4), 1,42-1,51 (2H, m), 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,41 (2H, a), 2,89 (2H, m), 3,40 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,62 (2H, a), 6,95-7,31 (5H, m), 7,82 (1H, a), 8,53 (1H, s), 11,3 (1H, s).[ESI+]: 575
Ej.
Datos
73
RMN-DMSO-d6: 1,05-1,11 (6H, m), 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,39 (2H, a), 3,31-3,41 (1H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,80-4,92 (2H, m), 6,57-6,72 (2H, m), 6,99-7,20 (5H, m), 7,84 (1H, a), 8,54 (1H, s), 11,3 (1H, s).[ESI+]: 575
74
RMN-DMSO-d6 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,39 (2H, a), 3,08-3,15 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,36-3,45 (4H, m), 3,74 (6H, s), 4,80-4,95 (2H, m), 6,57-6,65 (2H, m), 7,00-7,17 (5H, m), 7,87 (1H, a), 8,54 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 591 ()
75
RMN-DMSO-d6: 1,64-1,72 (2H, m), 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,34 (2H, a), 2,95-2,99 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,27-3,42 (4H, m), 3,75 (6H, s), 4,77-4,92 (2H, m), 6,61 (2H, a), 7,01-7,17 (5H, m), 7,86 (1H, a), 8,55 (1H, s), 11,4 (1H, s).[FAB+]: 605
76
RMN-DMSO-d6: 0,53 (4H, m), 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,26-2,51 (3H, m), 3,23-3,50 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,80-4,93 (2H, m), 6,59-6,72 (2H, m), 6,99-7,15 (5H, m), 8,22 (1H, a) 8,57 (1H, s), 11,5 (1H, s).[ESI+]: 573
77
RMN-DMSO-d6: 1,50 (2H, m), 1,85-2,05 (9H, m), 2,38 (2H, a), 3,78 (2H, a), 3,75 (7H, a), 4,81-4,94 (2H, m), 6,58 (2H, a), 6,98-7,14 (5H, m), 8,26 (1H, a), 8,53 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 587
78
RMN-DMSO-d6: 1,85 (2H, a), 2,04 (3H, s), 2,37 (2H, a), 3,32 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,76-4,90 (2H, m), 6,57 (2H, a), 6,95-7,29 (11H, m), 8,48 (1H, s), 10,6 (1H, a), 12,0 (1H, s).
[FAB+]: 609
Ej.
Datos
79
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,30-2,65 (2H, m), 3,20-3,50 (2H, m), 3,74 (6H, s), 4,57-4,99 (2H, m), 6,40-7,55 (9H, m), 7,74-8,10 (2H, m), 8,47 (1H, s).[ESI+]: 610
80
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,41 (2H, a), 3,37 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,80-4,99 (2H, m), 6,55-6,78 (2H, m), 7,14-7,32 (11H, m), 8,47 (1H, s), 11,4 (1H, s).[FAB+]: 623
81
RMN-DMSO-d6 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,36 (2H, a), 3,14-3,19 (2H, m), 3,29 (2H, a), 3,50 (2H, m), 3,73 (6H, s), 4,43 (3H, s), 4,89 (2H, a), 6,60 (2H, a), 7,03-7,34 (10H, m), 7,89 (1H, a), 8,52 (1H, s), 11,4 (1H, s). [ESI+]: 667
82
RMN-DMSO-d6 1,79-1,83 (4H, m), 1,83 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,34 (2H, a), 3,31-3,43 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,78-4,93 (2H, m), 6,59-6,70 (2H, m), 7,00-7,15 (5H, m), 8,57 (1H, s), 11,4 (1H, s).[FAB+]: 587
83
RMN-DMSO-d6: 1,26 (3H, s), 1,70-2,10 (7H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 3,20-3,80 (12H, m), 4,75-5,10 (3H, m), 6,55-7,30 (7H, m), 8,31 (1H, s), 11,36 (1H, s).[ESI+]: 617
84
RMN-DMSO-d6: 1,37-1,50 (2H, m), 1,68-2,05 (7H, m), 2,30-2,75 (2H, m), 3,04-3,56 (10H, m), 3,75 (6H, s), 4,70-5,00 (2H, m), 6,50-7,33 (7H, m), 8,52 (1H, s), 11,51 (1H, s).[ESI+]: 631
85
RMN-DMSO-d6: 1,79-2,05 (5H, m), 2,30-2,75 (6H, m), 3,20-3,60 (6H, m), 3,75 (6H, s), 4,70-5,00 (2H, m), 6,50-7,33 (7H, m), 8,51 (1H, s), 11,73 (1H, s).[ESI+]: 619
86
RMN-DMSO-d6: 1,79-2,05 (5H, m), 2,30-2,70 (2H, m), 3,20-3,60 (6H, m), 3,75-3,80 (10H, m), 4,70-5,05 (2H, m), 6,45-7,40 (7H, m), 8,60 (1H, s), 12,00 (1H, s a).[ESI+]: 651
87
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,30 -72,75 (2H, m), 3,18-3,60 (6H, m), 3,75 (6H, s), 3,90 (2H, s), 4,705,00 (2H, m), 6,50-7,33 (7H, m), 8,09 (1H, s), 8,58 (1H, s), 11,87 (1H, s a). [ESI+]: 616
[Tabla 124] [Tabla 125]
Ej.
Datos
88
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,41 (2H, a), 3,20 (6H, s), 3,33-3,52 (10H, m), 3,74 (6H, s), 4,91 (2H , a), 6,59 (2H, a), 6,94-7,28 (5H, m), 8,53 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 649
89
1,82-1,95 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,31-2,62 (2H, m), 3,30-3,60 (5H, m), 3,70-3,78 (9H, m), 4,91 (2H, a), 6,61 (2H, a), 6,95-7,27 (5H, m), 7,61 (1H, s), 8,64 (1H, s).[ESI+]: 605p.f.: 135-137 ºC
90
RMN-DMSO-d6: 1,83-2,04 (5H, m), 2,30-2,67 (2H, m), 3,20-3,60 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (6H, s), 4,815,00 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,54-6,76 (2H, m), 6,95-7,44 (10H, m), 8,63(1H, s).[ESI+]: 681
Ej.
Datos
91
RMN-DMSO-d6: 1,81-2,03 (5H, m), 2,3,1-2,65 (2H, m), 3,20-3,60 (9H, m), 3,65-3,80 (9H, m), 4,70-5,00 (2H, m), 6,50-6,78 (2H, m), 6,91-7,31 (5H, m), 8,54 (1H, s).[ESI+]: 649
92
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,20-2,70 (2H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,62-3,80 (9H, m), 3,99-4,12 (2H, m), 4,36-4,55 (2H, m), 4,72-4,97 (3H, m), 6,51-6,74 (2H, m), 6,92-7,29 (5H, m), 8,46 (1H, s). [ESI+]: 661
93
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,29-2,65 (2H, m), 3,20-3,50 (2H, m), 3,67-3,80 (9H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,0), 4,75-4,97 (2H, m), 5,14-5,25 (2H, m), 5,88-6,00 (1H, m), 6,52-6,73 (2H, m), 6,93-7,32 (5H, m), 8,59 (1H, s).[ESI+]: 631
94
[ESI+]: 702
95
[ESI+]: 648
96
[ESI+]: 634 [EI-MS]
97
[ESI+]: 618
98
[FAB+]: 621
Ej.
Datos
99
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,30-2,68 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,17-3,50 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,72-5,04 (2H, m), 6,49-6,76 (2H, m), 6,91-7,29 (5H, m), 8,58 (1H, s).[ESI+]: 618
100
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,23-3,50 (2H, m), 3,65 (2H, dt, 27,3 Hz, 5,0 Hz), 3,75 (6H, s), 4,57 (2H, dt, 47,4 Hz, 5,0 Hz), 4,70-4,93 (2H, m), 6,50-7,35 (7H, m), 11,40 (1H, s a).[ESI+]: 607
101
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,05 (5H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,22-3,50 (2H, m), 3,68-3,83(8H, m), 4,70-4,93 (2H, m), 6,20 (1H, dt, 3,8 Hz, 55,3 Hz), 6,50-7,35 (7H, m), 11,35 (1H, s).[ESI+]: 625
102
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,12 (2H, a), 2,39 (2H, a), 2,85 (3H, s), 3,40 (2H, a), 3,48-3,55 (2H, m), 3,64 (2H, a), 3,75 (6H, s), 3,84-3,89 (1H, m), 4,63 (1H, a), 4,91 (1H, a), 6,61 (2H, m), 7,01-7,19 (5H, m), 8,54 (1H, s), 11,6 (1H, s).[ESI+]: 617
103
[ESI+]: 660
104
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,35 (2H, a), 2,71 (3H, s), 3,40 (2H, a), 3,70 (3H, s), 3,75 (6H, s), 4,84 (2H, a), 6,60 (2H, a), 7,02-7,19 (5H, m), 10,3 (1H, s), 11,3 (1H, a).[ESI+]: 577
105
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,10 (5H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,583,80 (10H, m), 4,50 (2H, dt, J = 4,0, 48,0 Hz), 4,82 (2H, a), 6,60 (2H, a), 6,90-7,34 (5H, m), 10,90 (1H, s a).[ESI+]: 651
106
1,88 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,41 (2H, a), 2,70 (3H, s), 3,36 (2H, a), 3,76 (6H, s), 4,12-4,22 (2H, m), 4,29-4,33 (2H, m), 4,85 (2H, a), 5,26-5,40 (1H, m), 6,60 (2H, a), 7,01-7,19 (5H, m).[ESI+]: 605
107
[ESI+]: 727
[Tabla 126] [Tabla 127]
Ej.
Datos
108
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,31-2,52 (2H, m), 3,20-3,39 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,58 (2H, s), 6,95-7,29 (5H, m), 8,58 (1H, s), 11,86 (1H, a).(FAB+]: 532p.f.: 133-134 ºC
109
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,28-3,37 (5H, m), 3,75 (6H, s), 4,83 (2H, a), 6,59 (2H, s), 7,01-7,20 (5H, m), 11,18 (1H, a).[FA+B+]: 546p.f.: 128-131 ºC
110
RMN-DMSO-d6: 1,89 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,54-2,82 (2H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,76 (6H, s a), 4,72-4,98 (2H, m), 6,47-6,97 (4H, m), 7,61 (2H, s), 8,51 (1H, s), 11,34(1H, a).[FAB+]: 573, 575p.f.: 154-156 ºC
Ej.
Datos
111
1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,11 (3H, s a), 2,40 (2H, a), 3,38 (2H, a), 3,76 (6H, s a), 4,91 (2H, a), 5,71-5,99 (2H, m), 6,61 (2H, a), 7,61 (2H, s), 8,54 (1H, s), 11,34(1H, a).[ESI+]: 537
112
[ESI+]: 569
113
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,40-2,54 (2H, m), 3,23-3,49 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,93 (2H, a), 6,55 (2H, a), 6,93-7,29 (4H, m), 7,61 (2H, s), 8,53 (1H, s), 11,33 (1H, s).[FAB+]: 551p.f.: 145-146 ºC
114
[FAB+]: 569
115
[FAB+]: 569
116
[FAB+]: 551
117
RMN-DMSO-d6: 1,78 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,67 (2H, a), 3,56 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,76-5,00 (2H, m), 6,46-6,76 (2H, m), 7,03-7,20 (2H, m), 7,34 (1H, a), 7,62 (2H, s), 8,54 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 585
118
[FAB+]: 558
Ej.
Datos
119
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,45 (2H, a), 2,87 (6H, s), 3,39 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,91 (2H, a), 6,57 (2H, a), 7,04-7,18 (4H, m), 8,55 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 579 p.f.: 128-131 ºC
120
[ESI+]: 564
121
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,03 (5H, m), 2,39-2,63 (2H, m), 3,27-3,53 (2H, m), 3,74 (6H, s), 4,56-4,86 (2H, m), 6,53-6,71 (2H, m), 7,01-7,30 (5H, m), 7,57 (2H, s), 8,80 (1H, s), 11,64(1H, s).[ESI+]: 517 p.f.: 136-141 ºC
122
RMN-DMSO-d6: 1,81-2,02 (5H, m), 2,34-2,64 (2H, m), 3,14-3,45 (2H, m), 3,74 (6H, s), 4,56-4,83 (2H, m), 6,54 (2H, s), 6,95-7,29 (5H, m), 7,46-7,57 (3H, m), 8,36 (1H, s), 11,69(1H, s).[ESI+]: 532
123
RMN-DMSO-d6: 1,74-1,86 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,35-2,59 (2H, m), 3,18-3,41 (2H, m), 3,76 (6H, s), 4,444,77 (2H, m), 6,51-6,76 (3H, m), 6,97-7,30 (5H, m), 7,45-7,58 (3H, m), 11,77(1H, s).[ESI+]: 516
124
RMN-DMSO-d6: 1,73-2,03 (5H, m), 2,29-2,62 (2H, m), 3,09-3,42 (2H, m), 3,64-3,80 (6H, m), 4,34-4,68 (2H, m), 6,10 (1H, s), 6,57 (2H, s), 6,94-7,41 (9H, m), 11,34 (1 H, s).[FAB+]: 515
125
(ESI+]: 633
126
RMN-DMSO-d6: 1,76 -1,83 (2H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 2,66-2,69 (3H, m), 2,87(6H, s), 3,37-3,56 (4H, m), 3,70-3,74 (6H, m), 4,68-4,87 (2H, m), 6,45-6,53 (2H, m), 7,02-7,27 (6H, m), 10,78 (1H, a).[ESI+]: 575 p.f.: 132-135 ºC
127
RMN-DMSO-d6: 1,77-1,85 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,35-2,60 (2H, m), 3,20-3,40 (5H, m), 3,77 (6H, s), 4,494,73 (2H, m), 6,59-7,52 (9H, m), 12,13 (1H, a).[ESI+]: 515
128
[ESI+]: 547
129
[ESI+]: 559
[Tabla 128] [Tabla 129]
Ej.
Datos
130
[ESI+]:545
131
RMN-DMSO-d6: 0,75 (2H, a), 0,97 (2H, a), 1,87 (3H, s a), 2,46 (2H, a), 3,23-3,45 (2H, m), 3,71 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,57 (2H, a), 6,94-7,31 (5H, m), 7,60 (2H, s), 8,53 (1H, s), 11,33 (1H, a).[FAB+]: 559p.f.: 147-149 ºC
132
[FAB+]: 599
133
1,02 (2H, a), 1,21 (2H, a), 1,34 (2H, a), 2,23 (2H, a), 2,69 (3H, s), 3,35 (2H, a), 3,73 (3H, s), 4,66 (2H, a), 6,87-7,26 (9H, m), 7,58 (2H, a), 10,6 (1H, s). (ESI+): 543
Ej.
Datos
134
RMN-DMSO-d6: 1,85 (2H, a), 2,39 (2H, a), 2,71 (3H, s), 3,43 (2H, a), 3,67 (3H, s), 3,75 (6H, s), 4,70-4,85 (2H, m), 6,48-6,56 (2H, m), 6,93-7,19 (5H, m), 10,3 (1H, s), 11,4 (1H, a).[ESI+]: 563
135
RMN-DMSO-d6: 1,82-1,95 (5H, m), 2,35-2,55 (5H, m), 2,71 (3H, s), 3,26-3,51 (2H, m), 3,71 (6H, s), 4,674,91 (3H, m), 5,21 (1H, s), 6,53-6,74 (2H, m), 6,96-7,28 (5H, m), 7,64 (1H, s a), 10,82 (1H, s).[ESI+]: 587
136
RMN-DMSO-d6: 1,84 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,32 (2H, a), 2,54 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,32-3,45 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,79-4,93 (2H, m), 6,58-7,11 (6H, m), 7,64 (1H, a), 8,56 (1H, s), 11,4 (1H, s).[FAB+]: 561
137
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,01,(3H, s), 2,41-2,55 (5H, m), 3,36 (2H, a), 3,76 (6H, s), 4,81-4,93 (2H, m), 6,60-7,66 (5H, m), 8,55 (1H, s),11,4 (1H, s). [ESI+]: 553
138
[ESI+]:580
139
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 1,99 (3H, s), 2,39 (2H, a), 2,53 (3H, a), 3,32(2H, a), 3,74 (6H, s), 4,77-4,99 (2H, m), 6,50-7,00 (5H, m), 7,64 (1H, a), 8,56 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 583
140
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,39 (2H, a), 2,54-2,75 (4H, m), 3,40 (2H, a), 3,76 (6H, s), 4,77-4,98 (2H, m), 6,35-6,74 (4H, m), 7,65 (1H, a), 8,56 (1H, s), 11,4 (1H, s).[ESI+]: 567
Ej.
Datos
141
RMN-DMSO-d6: 1,03-1,08 (2H, m), 1,85 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,42 (2H, a), 2,71 (3H, m), 2,94-3,01 (2H, m), 3,48 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,83 (2H, a), 6,56 (2H, a), 6,97-7,22 (5H, m), 7,79 (1H, a), 10,8 (1H, s).[ESI+]: 593
142
RMN-DMSO-d6: 1,82 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,49-2,55 (8H, m), 3,44 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,90 (2H, a), 6,556,80 (3H, m), 7,12 (1H, a), 7,63 (1H, a), 8,55 (1H, s), 11,3 (1H, s).[ESI+]: 567
143
[ESI+]: 591,593
144
RMN-DMSO-d6: 1,80-1,92 (2H, m), 2,30-2,67 (2H, m), 3,26-3,54 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,64-4,95 (2H, m), 6,45-6,75 (3H, m), 6,89-7,36 (5H, m), 7,67 (2H, s),11,32(1H, s).[ESI+]: 553
145
RMN-DMSO-d6: 1,86 (2H, a), 2,32-2,60 (5H, m), 3,22-3,54 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,68-4,93 (2H, m), 6,456,62 (3H, m), 6,92-7,34 (5H, m), 11,76(1H, a).[FAB+]: 552 p.f.: 113-114 ºC
146
RMN-DMSO-d6: 1,78-2,04 (5H, m), 2,34-2,65 (5H, m), 3,24-3,50 (2H, m), 3,55-3,82 (6H, m), 4,61-4,91 (2H, m), 6,61-6,63 (2H, m), 6,93-7,28 (5H, m), 7,59-8,09 (4H, m), 11,07 (1H, s).[FAH+]: 541
147
[FAB+]: 537
148
RMN-DMSO-d6: 1,75-1,84 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,34-2,59 (5H, m), 3,21-3,42 (2H, m), 3,76 (6H, s), 4,434,78 (2H, m), 6,51-6,78 (3H, m), 6,95-7,31 (5H, m), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4,7 Hz), 11,72(1H, s).[FAB+]: 541
149
[ESI+]: 575
150
[ESI+]: 573
151
[ESI+]: 573
152
[ESI+]: 591
[Tabla 130] [Tabla 131]
Ej.
Datos
153
RMN-DMSO-d6 0,96-1,07 (5H, m), 1,88 (2H, a), 2,40 (2H, a), 2,47-2,64 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,29-3,50 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,61-4,92 (2H, m), 6,53-6,72 (2H, m), 6,92-7,32 (6H, m), 7,67 (1H, a), 10,83 (1H, a).[ESI+]: 575p.f.: 162-164 ºC
154
RMN-DMSO-d6: 1,85 (2H, a), 2,38 (2H, a), 2,44-2,63 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,22-3,50 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,60-4,93 (2H, m), 6,42-6,62 (2H, m), 6,91-7,29 (7H, m), 7,63 (1H, a), 10,83 (1H, s a).[ESI+]: 587p.f.: 112-113 ºC
Ej.
Datos
155
RMN-DMSO-d6:1,03-1,07 (3H, m), 1,85 (2H, a), 2,40-2,62 (2H, m), 2,71 (3H, a), 2,97 (3H, a), 3,29-3,48 (2H, m), 3,81 (6H, s), 4,67 (1H, a), 4,87 (2H, a) 6,66 (2H, a), 6,82-7,28 (5H, m), 7,77 (1H, a), 10,8 (1H, s).[ESI+]: 611
156
RMN-DMSO-d6: 0,69-1,01 (4H, m), 1,82-1,92 (3H, m), 2,32-2,58 (5H, m), 2,71 (3H, s), 3,28-3,49 (2H, m), 3,71 (6H, s), 4,60-4,93 (2H, m), 6,46-6,72 (2H, m), 6,90-7,29 (5H, m), 7,64 (1H, s a), 10,81 (1H, s). [ESI+]: 587
157
[ESI+]: 613
158
[FAB+]: 673
159
[ESI+]: 575
160
RMN-DMSO-d6: 1,03 (2H, a), 1,22 (2H, a), 1,34 (2H, a), 2,23 (2H, a), 2,54 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,37 (2H, a), 3,73 (3H, s), 4,66 (2H, a), 6,87-7,25 (8H, m), 7,64 (1H, a), 10,7 (1H, s).[FAB+]: 557
161
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,40 (2H, a), 2,71 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,49 (2H, a), 3,67 (3H, s), 3,76 (6H, s), 4,38 (2H, s), 4,70-4,87 (2H, m), 6,61-6,75 (2H, m), 7,00-7,18 (5H, m), 10,35 (1H, s).[FAB+]: 607 p.f.: 151-153 ºC
162
[FAB+]: 601
163
[FAB+]: 595
Ej.
Datos
164
RMN-DMSO-d6: 1,78 (3H, s), 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,39 (2H, a), 3,33 (2H, a), 3,75 (6H, a), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,80-4,94 (2H, m), 6,58-6,73 (2H, m), 7,00-7,14 (5H, m), 8,59 (1H, s), 12,0 (1H, s).[FAB+]: 604
165
RMN-DMSO-d6: 1,80-2,10 (5H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (3H), 3,30 3,61 (10H, m), 3,75 (6H, s), 4,58 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,65-4,93 (2H, m), 6,55-7,30 (7H, m), 10,91 (1H, s a). [ESI+]: 649
166
RMN-DMSO-d6: 2,04-2,16 (5H, m), 2,48-2,65 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,53 (2H, a), 3,91 (6H, s), 4,04-4,08 (2H, m), 4,27-4,31 (2H, m), 4,53-4,58 (1H, m), 5,00 (2H, a), 5,93-5,95 (1H, m), 6,76 (2H, a), 7,16-7,34 (5H, m), 11,09 (1H, a).[ESI+]: 603
167
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,39 (2H, a), 3,20 (2H, a), 3,47 (2H, a), 3,74 (8H, a), 4,78-4,92 (2H, m), 6,58-6,76 (2H, m), 7,01-7,14 (5H, m), 8,32 (1H, s). [ESI+]: 562
168
[FAB+]: 573
169
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,36 (2H, a), 2,91 (3H, s), 3,30-3,46 (5H, m), 3,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,74 (6H, s), 4,91 (2H, a), 6,61 (2H, a), 7,03-7,19 (5H, m), 8,49 (1H, s), 11,4 (1H, a).[ESI+]: 591
170
RMN-DMSO-d6: 1,11 (3H, t, J =3,1 Hz), 1,87 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,40 (2H, a), 3,36-3,45 (6H, m), 3,54-3,57 (2H, m), 3,74 (6H, s), 4,91 (2H, a), 6,61 (2H, a), 7,02-7,19 (5H, m), 8,53 (1H, s), 11,5 (1H, a). [ESI+]: 605p.f.: 127-129 ºC
171
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,37 (2H, a), 2,70 (3H, s), 3,35 (2H, a), 3,41-3,44 (4H, m), 3,58 (4H, a), 3,75 (6H, s), 4,84-4,96 (2H, a), 6,60 (2H, a), 7,01-7,18 (5H, m), 11,1 (1H, s).[FAB+]: 635
[Tabla 132] [Tabla 133]
Ej.
Datos
172
RMN-DMSO-d6: 1,65-1,72 (2H, m), 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,37 (2H, a), 2,68 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,303,44 (6H, m), 3,75 (6H, s), 4,83 (2H, a), 6,60 (2H, a), 7,01-7,19 (5H, m), 8,58 (1H, s),10,9 (1H, a).[ESI+]: 619
173
RMN-DMSO-d6: 1,88 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,42 (2H, a), 3,39 (2H, m), 3,75 (6H, s), 4,92 (2H, a), 6,61 (2H, m), 7,02-7,19 (5H, m), 8,60 (1H, s), 9,33 (1H, s), 9,77 (1H, s), 11,7 (1H, s). [ESI+]: 549
174
RMN-DMSO-d6: 1,87 (2H, a), 2,01 (3H, s), 2,41 (2H, a), 2,70 (3H, s), 3,04 (2H, a), 3,42 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,85 (2H, a), 6,59 (2H, a), 6,93-7,18 (5H, m), 10,4 (1H, s), 11,8 (1H, a).[ESI+]: 577
175
RMN-DMSO-d6 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,88 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,42 (2H, a), 3,36-3,66 (4H, m), 3,74 (6H, s), 4,11-4,19 (1H, m), 4,91-5,05 (2H, m), 6,61 (2H, a), 7,01-7,19 (5H, m), 8,59 (1H, s),11,5 (1H, s).[ESI+]: 576
Ej.
Datos
176
RMN-DMSO-d6 1,34-1,77 (2H, m), 2,31-2,42 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,26-3,32 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,624,85 (2H, m), 5,2,3-5,81 (2H, m), 6,86-7,29 (9H, m), 7,58 (2H, a),10,7 (1H, s).[ESI+]: 533p.f.: 120-121 ºC
177
[ESI+]: 532
178
RMN-DMSO-d6: 1,84 (2H, a), 2,37 (2H, a), 2,70 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,32-3,35 (4H, m), 3,56 (2H, a), 3,75 (6H, s), 4,70-4,99 (2H, m), 6,47-6,55 (3H, m), 7,00 (1H, a), 7,18-7,29 (4H, m), 8,60 (1H, s), 11,0 (1H, s).[ESI+]: 591
179
[ESI+]: 572
180
[ESI+]: 589
181
[ESI+]: 585
182
[ESI+]: 550
183
[ESI+]: 587
184
[ESI+]: 592, 594
185
[ESI+]: 592, 594
186
[ESI+]: 611
Ej.
Datos
187
[ESI+]: 590
188
[ESI+]: 573
189
[ESI+]: 572
190
[ESI+]: 589
191
[ESI+]: 570
192
[ESI+]: 546
193
[ESI+]: 596
194
[ESI+]: 604
195
[ESI+]: 544
196
[ESI+]: 601
197
[ESI+]: 575
198
[ESI+]: 547
199
[ESI+]: 578, 80
200
[ESI+]: 576 RMN-DMSO-d6: 1,26-1,28 (4H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,15 (3H, s), 2,24 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,35 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,73-4,78 (2H, m), 5,72-5,95 (2H, m), 7,16-7,35 (2H, m), 8,18 (1H, m), 10,9 (1H, a).
201
[ESI+]: 548
202
[ESI+]: 589
203
[ESI+]: 611
204
[ESI+]: 591
205
[ESI+]: 589
206
[ESI+]: 585
207
[ESI+]: 589
208
[ESI+]: 590 RMN-DMSO-d6: 1,23-1,31 (4H, m), 1,41-1,49 (2H, m), 2,20-2,28 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,313,39 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,71-4,80 (2H, m), 6,73-6,80 (2H, m), 6,92-7,36 (4H, m), 8,19 (1H, a), 10,85 (1H, a).p.f.: 114-115 ºC
209
[ESI+]: 586
210
[ESI+]: 590
211
[ESI+]: 606
212
[ESI+]: 589
[Tabla 134] [Tabla 135] [Tabla 136]
Ej.
Datos
213
[ESI+]: 561
214
[ESI+]: 597
215
[ESI+]: 578
216
[ESI+]: 550
217
[ESI+]: 562
218
[ESI+]: 622
219
[ESI+]: 596, 598
Ej.
Datos
220
[ESI+]: 568
221
[ESI+]: 562 RMN-DMSO-d6: 1,26-1,28 (4H, m), 1,43-1,49 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,87 (6H, s), 3,35 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,73-4,77 (2H, m), 5,87-6,34 (2H, m), 7,16-7,49 (2H, m), 8,15 (1H, m), 10,8 (1H, a). p.f.: 112-113 ºC
222
[ESI+]: 562
223
[ESI+]: 658
224
[EST+]: 600
225
[ESI+]: 540
226
[ESI+]: 512
227
[ESI+]: 576
228
[ESI+]: 604
229
[ESI+]: 580
230
[ESI+]: 577
231
[ESI+]: 549
232
[ESI+]: 578
233
[ESI+]: 561
234
[ESI+]: 612
235
[ESI+]: 596
236
[ESI+]: 612
237
[ESI+]: 598
238
[ESI+]: 532
239
[ESI+]: 546
240
[ESI+]: 615
241
[ESI+]: 633
242
[ESI+]: 647
Ej.
Datos
243
[ESI+]: 618
244
[ESI+]: 565
245
[ESI+]: 533
246
[ESI+]: 591
247
[ESI+]: 534
248
[ESI+]: 533
249
[ESI+]: 592
250
[ESI+]: 579
251
[ESI+]: 609
252
[ESI+]: 551
253
[ESI+]: 579
254
[ESI+]: 609
255
[ESI+]: 547 RMN-DMSO-d6:1,32-1,77 (2H, m), 2,28-2,42 (2H, m), 2,52-2,56 (3H, s), 2,65-2,67 (3H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 3,72-3,73 (3H, m), 4,62-4,86 (2H, m), 5,24-5,82 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,04-7,29 (7H, m), 7,63 (1H, a), 10,73 (1H, a).
256
[ESI+]: 567 RMN-DMSO-d6: 1,40-1,82 (2H, m), 2,55-2,73 (5H, m), 2,86-2,87 (6H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,63-4,87 (2H, m), 5,28-5,85 (2H, m), 6,73-6,94 (4H, m), 7,20-7,31 (3H, m),10,79 (1H, a).p.f.: 118-120 ºC
257
[ESI+]: 538
258
[ESI+]: 597
259
[ESI+]: 576
260
[ESI+]: 589
261
[ESI+]: 625,627
262
[ESI+]: 596, 598
263
[ESI+]: 607
264
[ESI+]: 576
265
[ESI+]: 596, 598
Ej.
Datos
266
[ESI+]: 546 RMN-DMSO-d6: 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34-1,78 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,64-2,66 (3H, m), 3,353,50 (4H, m), 3,72-3,73 (3H, m), 4,62-4,86 (2H, m), 5,24-5,82 (2H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 7,05-7,29 (7H, m), 11,11 (1H, a).p.f.: 123-125 ºC
267
[ESI+]: 558
268
[ESI+]: 591
269
[ESI+]: 550
270
[ESI+]: 564
271
[ESI+]: 564
272
[ESI+]: 552 RMN-DMSO-d6: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,82 (2H, m), 2,55-2,73 (5H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,443,51 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,63-4,87 (2H, m), 5,28-5,85 (2H, m), 6,74-6,94 (4H, m), 7,20-7,31 (3H, m), 11,09 (1H, a).p.f.: 124-126 ºC
273
[ESI+]: 576
274
[ESI+]: 550
275
[ESI+]: 550
276
[ESI+]: 585
277
[ESI+]: 550 RMN-DMSO-d6: 1,22-1,81 (2H, m), 2,33-2,40 (2H, m), 2,66-2,68 (3H, m), 3,33-3,41 (5H, m), 3,74-3,76 (3H, m), 4,66-4,89 (2H, m), 5,50-5,86 (2H, m), 6,71-6,85 (2H, m), 7,05-7,31 (6H, m), 11,11 (1H, a). p.f.: 121-123 ºC
278
[ESI+]: 564 RMN-DMSO-d6: 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32-1,80 (2H, m), 2,32-2,40 (2H, m), 2,65-2,67 (3H, m), 3,323,50 (4H, m), 3,74-3,76 (3H, m), 4,66-4,90 (2H, m), 5,50-5,86 (2H, m), 6,71-6,85 (2H, m), 7,04-7,33 (6H, m), 11,10 (1H, a).p.f.: 111-112 ºC
279
[ESI+]: 633
280
[ESI+]: 610, 612
281
[ESI+]: 560
[Tabla 137] [Tabla 138]
Ej.
Datos
282
[ESI+]: 565
283
[ESI+]: 553 RMN-DMSO-d6: 1,43 -1,82 (2H, m), 2,52-2,73 (8H, m), 3,29-3,38 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,61-4,87 (2H, m), 5,28-5,84 (2H, m), 6,73-6,93 (4H, m), 7,20-7,31 (3H, m), 7,62 (1H, a), 10,70 (1H, a). p.f.: 106-109 ºC
284
[ESI+]: 565 RMN-DMSO-d6: 1,33-1,82 (2H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,34-3,42 (2H, m), 3,743,76 (3H, m), 4,64-4,92 (2H, m), 5,50-5,87 (2H, m), 6,69-6,86 (2H, m), 7,02-7,32 (6H, m), 7,62 (1H, a), 10,71 (1H, a).
285
[ESI+]: 560 RMN-DMSO-d6: 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,35-1,76 (2H, m), 2,28-2,42 (2H, m), 2,63-2,65 (3H, m), 3,263,34 (2H, m), 3,72-3,81 (4H, m), 4,63-4,86 (2H, m), 5,24-5,83 (2H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,04-7,29 (7H, m), 11,09 (1H, a).p.f.: 137-138 ºC
286
[ESI+]: 607
287
[ESI+]: 532
288
[ESI+]: 601
289
[ESI+]: 563
290
[ESI+]: 561 NMIR-DMSO-d6: 1,32 -1,78 (2H, m), 2,30-2,42 (2H, m), 2,73-2,65 (3H, m), 2,86-2,88 (6H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,72-3,73 (3H, m), 4,62-4,86 (2H, m), 5,24-5,83 (2H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 7,04-7,29 (7H, m), 10,82 (1H, a).p.f.: 110-112 ºC
291
[ESI+]: 562
292
[ESI+]: 575
293
[ESI+]: 581, 583
294
[ESI+]: 552, 554
295
[ESI+]: 595, 597
296
[ESI+]: 592
Ej.
Datos
297
[ESI+]: 576
298
[ESI+]: 612, 614
299
[ESI+]: 650, 652
Ej.
Datos
300
[ESI+]: 606,608
301
[ESI+]: 628
302
[ESI+]: 576
303
[ESI+]: 590
304
[ESI+]: 590
305
[ESI+]: 612
306
[ESI+]: 561 RMN-DMSO-d6: 1,01 (3H, t, J = 7,2), 1,86 (2H, a), 2,00 (3H, s), 2,32-2,64 (2H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 3,283,51 (2H, a), 3,74 (6H, s), 4,66-4,97 (2H, m), 5,50 (1H, a), 6,51-6,85 (2H, m), 6,94-7,35 (5H, m), 7,83 (1H, s). p.f.: 203-205 ºC
307
[ESI+]: 576 RMN-DMSO-d6: 1,26-1,28 (4H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,19-2,26 (2H, m), 2,58 (6H, s), 2,60 (3H, s), 3,25-3,32 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,68 (2H, a), 5,72-5,96 (2H, m), 7,31-7,42 (2H, m), 8,15 (1H, a).
308
[ESI+]: 590 RMN-DMSO-d6: 1,21-1,31 (4H, m), 1,40-1,49 (2H, m), 2,22-2,29 (2H, m), 2,58 (6H, s), 2,62 (3H, s), 3,233,29 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,76-6,82 (2H, m), 6,92-7,06 (1H, m), 7,19-7,41 (3H, m), 8,16 (1H, a).p.f.: 219-221 ºC
Aplicabilidad industrial
El compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, tienen una acción antagonista contra el receptor de LPA y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
    imagen1
    5 (donde A es arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico aromático que puede estar sustituido, B es un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que puede estar sustituido, X es un enlace sencillo o -(CRX1RX2)n-, n es 1, 2, 3 o 4,
    10 RX1 y RX2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, OH, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar oxo (=O), o RX1 y RX2 se combinan entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, en la que cuando n es 2, 3 o 4, RX1 puede combinarse con RX1 adyacente para formar un nuevo enlace,
    15 Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son iguales o diferentes entre sí, y son CRY o N, RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -S-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido,
    20 R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, m es 1, 2 o 3, R3 es H o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido,
    25 R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o NR101R102, o R3 y R4 pueden combinarse entre sí para formar alquileno C2-5 que puede estar sustituido, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH,
    30 -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(=O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -C(=O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), -NH-C(=O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o
    35 R101 y R102 pueden combinarse con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado monocíclico que contiene nitrógeno, en la que cuando R4 es NR101R102, al menos uno de R3, R101, y R102 es H.)
  2. 2. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es fenilo que puede estar
    40 sustituido con halógeno, o un anillo hetero aromático de 5 miembros que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C1-6 lineal o ramificado, y R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, arilo que puede sustituido, o un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, o NR101R102.
    45 3. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde B es la fórmula (II), imagen2
    L es S, y RL2 son H, halógeno, o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno u OH.
    135
  3. 4. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es un enlace sencillo, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, R4 es alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, o -OC(O)-alquilo C1-6 lineal o ramificado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo o NR101R102, y R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico), -C(=O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, o alquenilo C2-6, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno),
    o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno.
  4. 5.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, donde Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo C1-6 lineal o ramificado, o -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado), y R3 es H.
  5. 6.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es H, O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico), -C(=O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con arilo), un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6 lineal o ramificado, o alquenilo C2-6.
  6. 7.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es alquilo C1-6 lineal o ramificado (en la que el alquilo C1-6 lineal o ramificado puede estar sustituido con halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico).
  7. 8.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es metilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, etilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, o propilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G2, en el que el Grupo G2 es halógeno, OH, S-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico.
  8. 9.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3, donde X es un enlace sencillo, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son CRY, y RY son iguales o diferentes entre sí, y son H, OH, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, o cicloalquilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, R3 es H, R4 es NR101R102, R101 y R102 son iguales o diferentes entre sí, y son H, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), -C(=O)-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), -C(=O)-O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno o OH, o un anillo hetero que puede estar sustituido con halógeno o OH, o R101 y R102 se combinan con átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo hetero saturado monocíclico que contiene nitrógeno, m es 3, y R1 y R2 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, -O-(alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno), o alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con halógeno.
  9. 10.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 9, donde R4 es NR101R102, R101 es H, y R102 es H, metoxi, acetilo, metoxicarbonilo, metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo o piridin-2-ilo.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida, y N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida, o una sal de los mismos.
  11. 12.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es N-(aminosulfonil)-2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  12. 13.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es 2-{[(4-etil-3,5-dimetoxibenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-5-metil-N-[(metilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  13. 14.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es 2-{[(3,5-dimetoxi-4-metilbenzoil)(3-fenilpropil)amino]metil}-N-[(etilamino)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  14. 15.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es N-(dimetilsulfamoil)-2-[({[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}[3-(5-metil-2-furil)propil]amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  15. 16.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, que es N-(dimetilsulfamoil)-2-[([3-(3-fluorofenil)propil]{[1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclopropil]carbonil}amino)metil]-5-metil-1,3tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  16. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 18.
    Una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva, que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16.
  18. 19.
    Uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva.
  19. 20.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva.
  20. 21.
    El compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en cáncer de mama, enfermedades renales crónicas asociadas con fibrosis y fibrosis pulmonar idiopática.
  21. 22.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1-16 para su uso en un método para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por LPA seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostática benigna, esclerosis del cuello de la vejiga urinaria y vejiga hipoactiva que se aplica por vía oral.
    136 137
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