ES2329296T3

ES2329296T3 - El uso de oripavina como material de partida para buprenorfina.

Info

Publication number: ES2329296T3
Application number: ES06845842T
Authority: ES
Inventors: Anthony Mannino; Erik R. Hoefgen; Lloyd P. Hill; Henry J. Buehler
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2009-11-24
Anticipated expiration: 2026-12-18
Also published as: AU2006335138B2; CN101356177A; US20080312441A1; WO2007081506A1; DE602006008991D1; ATE441649T1; JP2009522357A; US8993764B2; EP1981891A1; EP1981891B1; AU2006335138A1; CA2636271A1

Abstract

Un método para producir norbuprenorfina, comprendiendo el método: a) hacer reaccionar oripavina de acuerdo con la fórmula I con metil-vinil-cetona para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula II: **(Ver fórmula)** b) hidrogenar el compuesto de acuerdo con la fórmula II para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula III: **(Ver fórmula)** c) añadir un grupo terc-butilo al compuesto de acuerdo con la fórmula III para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula X; y **(Ver fórmula)** d) desmetilar el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula X para formar norbuprenorfina, fórmula VIII: **(Ver fórmula)**

Description

El uso de oripavina como material de partida para buprenorfina.

Antecedentes de la invención

La buprenorfina actúa como un agonista/antagonista mixto y es una opción de tratamiento importante para la adición a los opiáceos y la analgesia.

1.: La ruta de síntesis convencional utilizada mundialmente para preparar buprenorfina utiliza tebaína como el material de partida.

1

A través de una serie de reacciones químicas, la tebaína se convierte en norbuprenorfina, el precursor inmediato de la buprenorfina. El paso final añade un grupo ciclopropil-metilo al nitrógeno para formar buprenorfina a partir de la norbuprenorfina.

Una reseña de la serie convencional de reacciones desde la tebaína a la buprenorfina se da a continuación:

1.: Reacción de tebaína con metil-vinil-cetona para formar el producto de reacción 4+2.

2.: Hidrogenación del enlace doble carbono-carbono.

3.: Adición de un grupo butilo terciario por una Reacción de Grignard.

4.: Una desmetilación en N, por una secuencia de reacción de dos pasos.

5.: Una reacción de desmetilación en O y una hidrólisis del grupo N-ciano.

6.: Adición del grupo ciclopropil-metilo para formar buprenorfina.

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Un inconveniente de este esquema convencional de producción es que el paso de desmetilación en O está considerado como una transformación de rendimiento bajo a moderado. Existe por tanto necesidad de un esquema de producción de norbuprenorfina/buprenorfina que no incluya un paso de desmetilación en O.

Procesos para preparar buprenorfina o derivados de buprenorfina se describen en los documentos EP 1439179, EE.UU. 5849915 y Chem. Commun., 16, 2002, 1762-1763.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un método para producir norbuprenorfina que utiliza oripavina como el material de partida. El método comprende:

hacer reaccionar oripavina de acuerdo con la fórmula I con metil-vinil-cetona para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula II:

2

hidrogenar el compuesto de acuerdo con la fórmula II para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula III:

3

añadir un grupo terc-butilo al compuesto de acuerdo con la fórmula III para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula X; y

4

desmetilar el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula X para formar norbuprenorfina de fórmula VIII.

5

Otro aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un método de producción de buprenorfina que utiliza oripavina como material de partida.

Descripción detallada

Se proporciona un método que utiliza oripavina como material de partida preferido para la síntesis de norbuprenorfina y opcionalmente buprenorfina. La oripavina es un alcaloide de Papaver somniferum existente naturalmente. La diferencia fundamental entre la tecnología convencional y el uso presente de oripavina como material de partida es que el paso de desmetilación en O, típicamente una transformación con rendimiento bajo a moderado, no es necesario dado que la molécula de oripavina carece de un grupo O-3-metilo. En una síntesis que implica varios pasos, es ventajoso contar exclusivamente con reacciones de rendimiento alto a fin de que la transformación global resulte económica. Dado que la presente síntesis basada en oripavina no requiere el paso de desmetilación en O-3, el rendimiento global a partir de oripavina proporciona un rendimiento mejorado con respecto al alcanzado tradicionalmente cuando se utiliza tebaína como material de partida. La ruta de conversión a partir de oripavina para producir buprenorfina es cómoda y más directa comparada con otras rutas de síntesis.

Una realización ilustrativa de los pasos para convertir oripavina de norbuprenorfina y opcionalmente buprenorfina, es como sigue:

6

7

La secuencia arriba expuesta es una realización ilustrativa presentada para mostrar las transformaciones requeridas, pero no es limitante en cuanto al orden en el que pueden realizarse las transformaciones. En una realización alternativa, la hidrogenación del enlace doble Diels-Alder puede efectuarse también como parte del paso 7 cuando la eliminación del grupo protector Y se realiza por hidrogenación catalítica.

Paso 1

El primer paso implica la reacción de la oripavina con metil-vinil-cetona. Esta reacción de adición puede realizarse por cualquier método convencional conocido en la técnica. Una realización ilustrativa es una reacción de Diels-Alder en la cual la oripavina y la metil-vinil-cetona se disuelven en un disolvente y se calientan a reflujo hasta que la reacción es sustancialmente completa. Disolventes ilustrativos adecuados incluyen alcohol isopropílico, metanol, etanol, tolueno y mezclas de los mismos. La mezcla de reacción se filtra luego para aislar los sólidos del aducto Diels-Alder. Las reacciones típicas dan como resultado un rendimiento de al menos aproximadamente 85%, con una pureza de al menos aproximadamente 98%.

Paso 2

El segundo paso implica la hidrogenación del enlace doble C-C. En una realización ilustrativa, el aducto Diels-Alder formado en el paso 1 se carga a una vasija de reacción con catalizador Pd/carbono y se disuelve luego en un disolvente. Un disolvente preferido actualmente es metanol, puede utilizarse cualquier disolvente adecuado, con inclusión de metanol, etanol, alcohol isopropílico, ácido acético y mezclas de los mismos. La hidrogenación tiene lugar en atmósfera de nitrógeno a presión y temperatura elevadas. La temperatura y la presión se seleccionan a fin de asegurar la terminación sustancial de la reacción, como es bien conocido en la técnica. Un intervalo de temperatura ilustrativo típico de esta reacción es aproximadamente 50-90ºC, siendo preferido aproximadamente 60ºC, y un intervalo ilustrativo de presión típico de esta reacción es aproximadamente 20-60 psi (1,41-4,22 kg/cm^{2}) siendo preferido aproximadamente 35 psi (2,46 kg/cm^{2}). La mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador y el filtrado resultante se reduce a vacío para proporcionar el producto de acuerdo con la fórmula III.

Paso 3

El paso opcional 3 describe la adición de un grupo protector Y para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula IV. El método preferido que utiliza oripavina como el material de partida para norbuprenorfina y luego buprenorfina utiliza un grupo de protección en O-3. Sin embargo, la reacción puede realizarse sin el uso del grupo de protección, aunque el rendimiento global puede verse comprometido. Adicionalmente, el grupo protector puede eliminarse simultáneamente con otro paso, eliminando con ello un paso químico. La adición de un grupo protector en O-3 puede minimizar las reacciones químicas indeseables que implican la función fenol desprotegida en la posición 3. Grupos protectores ilustrativos adecuados incluyen grupos bencilo, O-terc-butilo y sililo.

En una realización ilustrativa, el aducto Diels-Alder reducido de acuerdo con la fórmula III y K_{2}CO_{3} molido se añaden (K_{2}CO_{3} no soluble) en cloroformo y bromuro de bencilo, se calientan y se llevan a reflujo. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el K_{2}CO_{3}. El filtrado se reduce luego a vacío y se seca en condiciones azeotrópicas en tolueno.

Paso 4

El cuarto paso utiliza el material bruto de acuerdo con la fórmula IV, formado en el paso 3, en una reacción de Grignard. En condiciones anhidras y adicionalmente en atmósfera inerte, se añade t-BuMgCl, seguido por tolueno anhidro. La solución se destila hasta que se alcanza una temperatura en el matraz de aproximadamente 100ºC, y se añade el compuesto de acuerdo con la fórmula IV. La reacción se extingue, y la temperatura de la mezcla de reacción se reduce. Se separan las capas orgánica y acuosa, y la capa orgánica se concentra a vacío, proporcionando un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se purifica luego dando como resultado un compuesto de acuerdo con la fórmula V, de hasta aproximadamente 93% de pureza.

En una realización alternativa, se añade el grupo terc-butilo utilizando un reactivo de terc-butil-litio, como es bien conocido en la técnica.

La reacción de desmetilación en N puede realizarse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. En la realización ilustrativa que se muestra en los pasos 5 y 6, el grupo metilo se convierte primeramente en un nitrilo en el paso 5, seguido por reducción del grupo nitrilo en el paso 6.

Paso 5

En una realización ilustrativa del paso 5, el material de partida alcohol terciario de acuerdo con la fórmula V se disuelve en un disolvente, se purga con una atmósfera inerte, y a continuación se añaden K_{2}CO_{3} y bromuro de cianógeno. Esta mezcla de reacción se mantiene luego a reflujo hasta que la reacción es sustancialmente completa, se enfría a la temperatura ambiente y se filtra para eliminar el K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se extrae luego y las capas orgánicas se reducen y se secan a vacío. El sólido resultante se purifica, obteniéndose hasta aproximadamente 93% de material puro después de secado.

Paso 6

En una realización ilustrativa, se disuelve hidróxido de potasio en dietilenglicol y se calientan. Se añade el compuesto N-CN de acuerdo con la fórmula VII y la mezcla de reacción se calienta hasta que la reacción es sustancialmente completa. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añade agua destilada y el sólido resultante se recoge y se seca, con rendimiento de hasta aproximadamente 100%.

La desmetilación en N puede realizarse por cualquier método conocido por los expertos en la técnica sin desviarse del método presente.

Paso 7

El séptimo paso implica la eliminación del grupo protector opcional. En la realización ilustrativa, se elimina el grupo protector Y añadido en el paso 3. En esta realización, el material de partida amina secundaria puede eliminarse catalíticamente con Pd/carbono en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, acetato de isopropilo y mezclas de los mismos. El filtrado resultante se seca a vacío para producir norbuprenorfina. En otra realización, el grupo protector Y puede eliminarse con un ácido, tal como HCl, HOAc, HF o un anión F.

Paso 8

Finalmente, la norbuprenorfina se convierte opcionalmente en buprenorfina como se ilustra en el paso 8. En una realización ilustrativa, la norbuprenorfina se convierte en buprenorfina.

En una realización ilustrativa, una mezcla de norbuprenorfina, una base moderada y bromuro de ciclopropilmetilo se calienta en un baño de aceite a aproximadamente 80-100ºC hasta que la reacción es sustancialmente completa. Se añade luego la mezcla de reacción durante 5 minutos a 160 ml de agua, con agitación mecánica, produciéndose una goma. La mezcla se agita y se filtra, y la torta del filtro se lava con agua. La HPLC exhibirá aproximadamente 90% en área del producto deseado, y 0,2-0,5% de una impureza sustituida con N-butenilo. El producto resultante se seca, se hierve luego en alcohol, se enfría, y se filtra para producir buprenorfina.

En la alternativa, la norbuprenorfina puede convertirse en buprenorfina por aminación reductora, o por acilación seguida por reducción de la amida.

En una realización alternativa, el paso de hidrogenación 2 se lleva a cabo sobre la mezcla de reacción bruta formada en el paso 1, proporcionando de este modo un esquema de reacción en un solo reactor para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula III:

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La oripavina, metil-vinil-cetona y alcohol isopropílico se calientan a presión. Después de enfriar, se añade un catalizador Pd-C, y la mezcla de reacción se calienta a presión hasta que la reacción es sustancialmente completa. El producto se solubiliza luego y el catalizador se separa por filtración. El filtrado se concentra luego a vacío.

En otra realización alternativa, que se ilustra a continuación, (sic) un método para producir norbuprenorfina, y opcionalmente buprenorfina, a partir de oripavina, sin el uso de un grupo protector en O-3. Las reacciones individuales son como se expone con mayor detalle anteriormente.

El método comprende:

a) hacer reaccionar la oripavina de acuerdo con la fórmula I con metil-vinil-cetona para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula II:

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b) hidrogenar el compuesto de acuerdo con la fórmula II para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula III:

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c) añadir un grupo terc-butilo al compuesto de acuerdo con la fórmula III para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula X; y

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d) desmetilar el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula X para formar norbuprenorfina, fórmula VIII:

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Ejemplos

Ejemplo 1

13

La oripavina (150 g, 505 mmol) se cargó en un matraz encamisado de 1 litro con 3 bocas equipado con un dispositivo de agitación mecánica, un termopar, y un condensador de reflujo. Se disolvieron las sustancias reaccionantes en 750 ml de alcohol isopropílico (IPA), equivalente a 5 ml/g. Se añadió en dos porciones metil-vinil-cetona (MVK) de grado técnico 90%. Cada porción estaba constituida por 68,0 ml (747 mmol, 1,5 equivalentes), teniendo lugar la segunda adición aproximadamente 8 horas después de la primera. Después de la primera adición de MVK, la mezcla de reacción se calentó a reflujo a aproximadamente 78ºC, y la temperatura se elevó lentamente hasta cerca de 84ºC a medida que se consumía la MVK. Se dejó que continuara la reacción durante una noche después de la segunda adición de MVK, y se interrumpió a la mañana siguiente por enfriamiento lento a 5-10ºC. Después de agitar durante aproximadamente 2 horas a 5-10ºC, la mezcla de reacción se filtró para aislar los sólidos, lavando con IPA frío. Después del secado, se recuperó un rendimiento de 85% de aducto con una pureza de 98-99% en área después de corregir por la pureza del material de partida.

Ejemplo 2

14

a) Se cargó una vasija de presión con 9 g (77% de pureza) de oripavina, 5,6 ml de metil-vinil-cetona y 45 ml de alcohol isopropílico. Se cerró herméticamente la vasija y se calentó el contenido a 110ºC, dando como resultado una presión de 35 psi (2,46 kg/cm^{2}). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron 0,10 g de Pd-C (10%). La mezcla se hidrogenó a 70ºC y 40 psi (2,81 kg/cm^{2}) durante 24 horas. El producto se solubilizó utilizando metanol, y el catalizador se eliminó por filtración a través de un taco de Hyflo. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 8,6 g.

Ejemplo 3

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15

El aducto Diels-Alder (13 g, 35 mmol) formado en el Ejemplo 1 se cargó en una vasija de reacción con una carga de 5% (base seca) de catalizador Pd/carbono al 10% (1,3 g). El aducto se disolvió/suspendió luego en 10 ml/g de metanol (130 ml). Después de lavar la vasija 8 veces con N_{2} a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}), y 4 veces con H_{2} a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}), se llevó de nuevo la presión a H_{2} a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}). La temperatura se elevó a 60ºC, llevándose a cabo la hidrogenación durante aproximadamente 8 horas en un agitador Parr. Una vez completado el consumo del material de partida, se lavó la vasija con N_{2} para purgar cualquier cantidad remanente de H_{2}. La mezcla de reacción se filtró luego como solución moderadamente caliente a través de un taco de Celita para separar el catalizador. El filtrado se redujo luego a vacío para proporcionar 12,9 g (99%) del producto esperado.

Ejemplo 4

16

El aducto Diels-Alder reducido (24,0 g, 65 mmol) formado de acuerdo con el Ejemplo 3 y K_{2}CO_{3} molido (45,0 g, 326 mmol) se cargaron en un matraz de 500 ml con fondo redondo y 3 bocas que estaba equipado con un dispositivo de agitación mecánica y un condensador de reflujo. Se añadieron al matraz 200 ml de CHCl_{3} y luego bromuro de bencilo (9,3 ml, 13,4 g, 78,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 6 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se filtró la misma para eliminar el K_{2}CO_{3}, lavando los sólidos con un exceso de CHCl_{3}. El filtrado se concentró luego a vacío y se secó en condiciones azeotrópicas (3 x 100 ml)
con tolueno. Este material bruto se utilizó luego directamente para la reacción de Grignard.

Ejemplo 5

17

Antes de su utilización, todo el material de vidrio se secó en un horno durante una noche a 150ºC. Un matraz de 1 litro con fondo redondo y 4 bocas se dotó de un agitador mecánico, un embudo de adición graduado, una cabeza de destilación y un termopar. Se montó el aparato mientras estaba todavía caliente y se dejó enfriar a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron al matraz 222 ml de t-BuMgCl 1 M (222 mmol), seguidos por 250 ml de tolueno anhidro. La solución se destiló hasta que se alcanzó una temperatura de 100ºC en el matraz. Se añadieron a la solución caliente 20,4 g (44,4 mmol) de la cetona bencilada formada de acuerdo con el Ejemplo 4 en 50 ml de tolueno anhidro durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 hasta 105ºC durante 4 horas, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió por debajo de 100ºC utilizando un baño de hielo, y se extinguió con 153 ml de NH_{4}Cl 4 N mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 30ºC. Se añadió a la mezcla heterogénea HCl concentrado (22 ml), disminuyendo con ello el pH a 4. Se separaron las capas orgánica y acuosa, y la capa acuosa y la vasija de reacción se extrajeron dos veces con porciones de 200 ml de CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con 200 ml de agua y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo aceitoso. Después acabada la reacción, el aceite bruto se disolvió en aproximadamente 200 ml de acetato de etilo y se cargó con aproximadamente 30 gramos de gel de sílice. La mezcla resultante se redujo luego a vacío para proporcionar el producto sólido unido al gel de sílice. Este material se purificó luego por cromatografía súbita en columna son gel de sílice utilizando 2:1 heptanos:acetato de etilo con 1% de trietil-amina. El fraccionamiento del eluyente proporcionó 13,6 g de producto con una pureza de 93%.

Ejemplo 6

18

El material de partida alcohol terciario (18,2 g, 35,2 mmol) formado de acuerdo con el Ejemplo 5 se cargó en un matraz de 500 ml con fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. El material de partida se disolvió luego en 100 ml de CHCl_{3}. Después de lavar el matraz con N_{2}, se añadieron el K_{2}CO_{3} (1,7 g, 12,3 mmol) y el bromuro de cianógeno (5,6 g, 52,9 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo, en cuyas condiciones se mantuvo durante 17 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró para eliminar el K_{2}CO_{3}. El filtrado se agitó luego enérgicamente con 90 ml de H_{2}O:NH_{4}OH concentrado 2:1 durante 45 minutos. Se separaron luego las capas, lavando la capa acuosa con 50 ml adicionales de CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron con MgSO_{4} anhidro, y se concentraron a vacío. Esto proporcionó un sólido alveolar después de secado adicional a alto vacío. El sólido alveolar se disolvió luego en 25 ml de tolueno y 70 ml de heptano. La mezcla de reacción se introdujo en un baño de agua y se llevó a aproximadamente 90ºC. Después de añadir un volumen adicional de 60 ml de heptano, la solución se enfrió lentamente con formación de un precipitado a aproximadamente 82ºC. Esta mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se enfrió el baño hasta 10ºC con ayuda de un baño de hielo. Después de 30 minutos, se aislaron los sólidos por filtración a vacío y se lavaron con 40 ml de heptano:tolueno 3:1. Esto proporcionó 12,4 g (67%) de material con pureza de 93% después de secado.

Ejemplo 7

19

Un matraz de 250 ml con fondo redondo se cargó con 20,2 g (360 mmol) de hidróxido de potasio y 55 ml de dietilenglicol. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC, y se añadieron a la solución caliente 9,5 g (18 mmol) del compuesto N-CN formado de acuerdo con el Ejemplo 6. Después de calentar durante 27 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadieron 150 ml de agua destilada. El sólido se recogió después de 15 minutos de mezcladura, y se lavó con 100 ml de agua destilada. Después de secado, se obtuvieron 8,9 g del producto, correspondientes a un rendimiento bruto de 100%.

Ejemplo 8

20

El material de partida amina secundaria (4,0 g, 8 mmol) formado de acuerdo con el Ejemplo 7 y Pd/carbono al 10% (0,4 g, 5% p/p en base seca) se cargaron en una botella de reacción con agitador de Parr. Las sustancias reaccionantes se suspendieron en 30 ml de metanol, y se añadieron al aparato agitador de Parr. La mezcla de reacción se lavó luego con 40 psi (2,81 kg/cm^{2}) de N_{2} 8 veces, y la botella de reacción se llenó con H_{2} a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}). La botella de reacción se siguió agitando mediante sacudidas durante 2,5 horas a 60ºC, transcurrido cuyo tiempo el análisis LC demostró que no quedaba cantidad alguna del material de partida. El material de reacción se filtró luego a través de un taco de Celita para separar el catalizador. El filtrado se concentró a continuación a vacío para proporcionar norbuprenorfina.

Ejemplo 9

21

Una mezcla de 11,5 g de norbuprenorfina, 4,6 g de bicarbonato de sodio, 4,85 g de bromuro de ciclopropilmetilo (que contenía 1% de bromuro de butenilo por GC) y 46 ml de DMF seca se calienta en un baño de aceite a 80-100ºC durante 4 horas hasta que la reacción es sustancialmente completa. La mezcla de reacción se transfiere a un embudo de goteo, con una cantidad mínima de DMF como lavado. La mezcla de reacción se añade durante 5 minutos a 160 ml de agua, con agitación mecánica. (La adición de agua a la reacción produce una goma). La mezcla se agita durante aproximadamente 10 minutos y se filtra. La torta de filtro se lava con 20 ml de agua. La HPLC mostrará aproximadamente 90% en área del producto deseado, y 0,2-0,5% de una impureza sustituida con N-butenilo. El producto resultante se seca, obteniéndose aproximadamente 12 g. El producto resultante se hierve en 30 ml de metanol durante aproximadamente 30 minutos, se enfría, y se filtra para proporcionar aproximadamente 7,3 g de buprenorfina.

Se ha descrito un nuevo proceso para la producción de norbuprenorfina y buprenorfina. Si bien el proceso de esta invención se ha descrito con referencia a reacciones y ejemplos específicos, no se tiene en absoluto intención por dicha referencia de limitar el alcance de esta invención a no ser que se indique expresamente. Pueden hacerse diversas modificaciones en los materiales y la secuencia de pasos de proceso así como combinaciones de procesos, que son adecuadas para ajustarse a los diversos pasos del proceso sin desviarse de esta invención. La descripción que antecede se proporciona únicamente para claridad de comprensión y no deben deducirse en absoluto limitaciones innecesarias de ningún tipo de la misma, dado que serán obvias modificaciones para los expertos en la técnica.

Claims

1. Un método para producir norbuprenorfina, comprendiendo el método:

a) hacer reaccionar oripavina de acuerdo con la fórmula I con metil-vinil-cetona para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula II:

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2. El método de la reivindicación 1 que incluye adicionalmente añadir un grupo ciclopropilmetilo a la norbuprenorfina para formar buprenorfina.

3. El método de la reivindicación 1 en donde a) y b) se combinan en una secuencia de reacción en un solo
reactor.

4. Un método para producir norbuprenorfina, comprendiendo el método:

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c) añadir un grupo protector Y al compuesto de acuerdo con la fórmula III para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula IV:

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d) añadir un grupo terc-butilo al compuesto de acuerdo con la fórmula IV para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula V;

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e) desmetilar el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula V para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula VII; y

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f) eliminar el grupo protector Y del compuesto de acuerdo con la fórmula VII para formar norbuprenorfina de acuerdo con la fórmula VIII:

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5. El método de la reivindicación 4 que incluye adicionalmente añadir un grupo ciclopropilmetilo a la norbuprenorfina para formar buprenorfina.

6. El método de la reivindicación 4 en el cual el paso de desmetilación comprende:

a) convertir el metilo en el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula V en un nitrilo de acuerdo con un compuesto de acuerdo con la fórmula VI; y

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b) reducir el nitrilo del compuesto de acuerdo con la fórmula VI para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula VII:

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7. El método de la reivindicación 4 en el cual el grupo protector Y se selecciona del grupo constituido por grupos bencilo, terc-butilo y sililo.

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8. El método de la reivindicación 4 en el cual a) y b) se combinan en una secuencia de reacción en un solo reactor.

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9. Un método para producir buprenorfina, comprendiendo el método:

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e) desmetilar el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula V para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula VII;

38

f) eliminar el grupo protector Y del compuesto de acuerdo con la fórmula VII para formar norbuprenorfina de acuerdo con la fórmula VIII; y

g) añadir un grupo ciclopropilmetilo a la norbuprenorfina de fórmula VIII para formar buprenorfina de fórmula IX.

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10. El método de la reivindicación 9 en el cual el paso de desmetilación comprende:

a) convertir el metilo en el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula V en un nitrilo de acuerdo con un compuesto conforme a la fórmula VI; y

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11. El método de la reivindicación 9 en donde el grupo protector Y se selecciona del grupo constituido por grupos bencilo, terc-butilo y sililo.

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12. El método de la reivindicación 9 en donde a) y b) se combinan en una secuencia de reacción en un solo reactor.

13. Un método para producir buprenorfina, comprendiendo el método:

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e) convertir el metilo en el nitrógeno del compuesto de acuerdo con la fórmula V en un nitrilo de acuerdo con un compuesto conforme a la fórmula VI;

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f) reducir el nitrilo del compuesto de acuerdo con la fórmula VI para formar un compuesto de acuerdo con la fórmula VII:

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g) eliminar el grupo protector Y del compuesto de acuerdo con la fórmula VII para formar buprenorfina de acuerdo con la fórmula VIII; y

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h) Añadir un grupo ciclopropilmetilo a la norbuprenorfina de fórmula VIII para formar buprenorfina de fórmula IX.

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14. El método de la reivindicación 13, en donde el grupo protector Y se selecciona del grupo constituido por grupos bencilo, terc-butilo y sililo.

15. El método de la reivindicación 13, en el cual a) y b) se combinan en una secuencia de reacción en un solo reactor.