ES2560778T3 - Procesos para la producción de buprenorfina con formación de impurezas reducida - Google Patents
Procesos para la producción de buprenorfina con formación de impurezas reducida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2560778T3 ES2560778T3 ES09745146.2T ES09745146T ES2560778T3 ES 2560778 T3 ES2560778 T3 ES 2560778T3 ES 09745146 T ES09745146 T ES 09745146T ES 2560778 T3 ES2560778 T3 ES 2560778T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- hydrocarbyl
- contacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 103
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 benzoxadiazolyl Chemical group 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical group BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 6
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- IUXHPSPHPKXTPA-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromobut-1-ene Chemical compound CC\C=C\Br IUXHPSPHPKXTPA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEVRZCQFQDCIR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-1-ene Chemical compound ClCCC=C WKEVRZCQFQDCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Co] Chemical compound [Cr].[Co] WAIPAZQMEIHHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002920 hazardous waste Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VII) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:**Fórmula** donde: R es alquilo o alquilo sustituido; R1 es ciclopropilmetilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR10, y {-}OR10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R8 es metilo; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; M se ha seleccionado del grupo que consiste de un catión metálico que tiene una carga de +2, y un grupo catiónico metálico que tiene una carga de +2; X es un heteroátomo; y X1 es un halógeno; comprendiendo el proceso: (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con metil vinil cetona como dienófilo en presencia de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, o una de sus combinaciones, que comprende de 10 % a 35 % (v/v) de agua, donde la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 50 ºC a 100 ºC durante un periodo de tiempo que es suficiente para la conversión de una parte sustancial del compuesto de Fórmula (I) en el compuesto de Fórmula (II); (b) poner en contacto el compuesto de Fórmula (II) con un disolvente aprótico y un catalizador que cataliza la adición de hidrógeno para formar un compuesto de Fórmula (III); (c) poner en contacto el compuesto de Fórmula (III) con R9MgX1 para formar del compuesto de Fórmula (IV); (d) poner en contacto el compuesto de Fórmula (IV) con X1CN para formar del compuesto de Fórmula (V); (e) poner en contacto el compuesto de Fórmula (V) con un agente de hidrólisis para formar el compuesto de Fórmula (VI); y (f) poner en contacto el compuesto de Fórmula (VI) con MCO3, un aditivo catalítico seleccionado del grupo que consiste de yoduro de potasio, yoduro de sodio y yoduro de cesio, y R1X1, siendo la cantidad de impureza de alquenilo en R1X1 inferior al 0,15 % en peso, y calentar la mezcla de reacción a una temperatura inferior a 60 ºC para formar el compuesto de Fórmula (VII), donde la impureza de alquenilo es una impureza de butenilo.
Description
sistema disolvente y el compuesto de Fórmula (VI) bruto se puede calentar para facilitar la disolución de los sólidos. El disolvente se puede eliminar de la mezcla mediante destilación. Preferentemente, se puede eliminar al menos aproximadamente un 40 % del disolvente, más preferentemente, de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 50 % del disolvente, e incluso aún más preferentemente, se puede eliminar de aproximadamente un 50 % a
5 aproximadamente un 55 % del disolvente. Normalmente, la mezcla concentrada se enfría a una temperatura inferior a aproximadamente 10 ºC para facilitar la cristalización del compuesto de Fórmula (VI).
La etapa de recristalización suele aumentar la pureza del producto. Por lo general, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) es mayor de aproximadamente un 90 %. En una realización, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede estar comprendido entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 %. En otra realización, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede estar comprendido entre aproximadamente un 95 % y aproximadamente un 99 %. En una realización adicional, el resultado del ensayo del peso del compuesto de Fórmula (VI) puede ser mayor de aproximadamente un 99 %. El rendimiento molar del compuesto de Fórmula (VI) es generalmente de al menos un 65 %. Por lo general, el rendimiento molar
15 puede estar comprendido entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 80 %. En algunas realizaciones, el rendimiento molar puede ser de aproximadamente un 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, u 80 %. En una realización preferida, el rendimiento molar puede estar comprendido entre aproximadamente un 65 % y aproximadamente un 70 %.
La Etapa 6 del proceso comprende una reacción de alquilación. El sustrato para la preparación del compuesto de Fórmula (VII) corresponde al compuesto de Fórmula (VI) representado gráficamente en el Esquema de reacción 1. Un compuesto de Fórmula (VI) ilustrativo comprende los siguientes sustituyentes: R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno; R7 es
25 metilo; R9 es butilo terciario; y X es oxígeno.
La etapa se inicia con la formación de una mezcla de reacción donde el compuesto de Fórmula (VI) se pone en contacto con R1X1. R1 es ciclopropilmetilo. Preferentemente, X1 puede ser bromuro o cloruro. En una realización especialmente preferida, R1X1 es bromuro de ciclopropilmetilo. Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y R1X1 estará comprendida entre aproximadamente 1:0.5 y aproximadamente 1:1.85. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,65, 1:0,7, 1:0,75, 1:0,8, 1:0,85, 1:0,9, 1:0,95, 1:1, 1:1,05, 1:1,1, 1:1,15, 1:1,2, 1:1,25, 1:1,3, 1:1,35, 1:1,4, 1:1,45, 1:1,5, 1:1,55, 1:1,6, 1:1,65, 1:1,7, 1:1,75, 1:1,8, o 1:1.85. En una realización ilustrativa, la relación molar puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1,35.
35 El compuesto R1X1 comprende menos de un 0,15 % en peso de una impureza de alquenilo. La impureza de alquenilo es una impureza de butenilo. Por ejemplo, si X1 es bromuro, la impureza de alquenilo puede ser 4-bromo-1-buteno, Si X1 es cloruro, la impureza de alquenilo puede ser 4-cloro-1-buteno. En algunas realizaciones, el compuesto R1X1 puede incluir menos de un 0,14, 0,13, 0,12, 0,11, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, o 0,01 % en peso de una impureza de alquenilo. Hablando de manera general, cuanto menor sea la impureza de alquenilo, menor será el nivel de Impureza A en el producto final del proceso (véase el apartado (I)(f) más adelante).
Si el compuesto R1X1 comprende más de un 0,15 % por ciento de una impureza de alquenilo, el compuesto R1X1 se puede tratar para reducir el nivel de la impureza de alquenilo. El método seleccionado para reducir la impureza
45 depende, en parte, del compuesto R1X1 y de la impureza de alquenilo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la mezcla que comprende el compuesto R1X1 se puede destilar para reducir la impureza. Un método para reducir el nivel de la impureza de alquenilo se detalla en el Ejemplo 16.
La mezcla de reacción comprende además un aditivo catalítico seleccionado del grupo que consiste de yoduro de potasio, yoduro de sodio y yoduro de cesio. En una realización, el aditivo catalítico puede ser KI (es decir, yoduro de potasio). En otra realización, el aditivo catalítico puede ser NaI (es decir, yoduro de sodio). En una realización adicional, el aditivo catalítico puede ser CsI (es decir, yoduro de cesio). Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y el aditivo catalítico puede estar comprendido entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:2,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,7, 1:0,8, 1:0,9,
La mezcla de reacción también comprende MCO3. En algunas realizaciones, M es el mismo catión metálico usado en el aditivo catalítico. Por ejemplo, si el aditivo catalítico es KI, entonces MCO3 puede ser K2CO3. Por el contrario, si el aditivo catalítico es NaI, entonces MCO3 puede ser NaHCO3 o Na2CO3. En otras realizaciones, MCO3 puede ser Cs2CO3 o CaCO3. Normalmente, la relación molar entre el compuesto de Fórmula (VI) y MCO3 está comprendida entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:3,5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación molar puede ser 1:0.6, 1:0,7, 1:0,8, 1:0,9, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3,0, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4, o 1:3.5. En una realización ilustrativa, la relación molar
65 puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2,5.
12
grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula mediante un carbono o un heteroátomo. Los grupos heterociclo ilustrativos incluyen heteroaromáticos como se describen a continuación. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi,
5 alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen como mínimo un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono. Los heteroarilos ilustrativos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los siguientes grupos:
15 hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" tal como se usa en el presente documento describen compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos también incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifáticos o cíclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. Salvo que se indique de otra forma, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.
El término "grupo protector" tal como se usa en el presente documento denota un grupo que puede proteger un
25 oxígeno que, después de la reacción para la que se emplea la protección, se puede eliminar sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores ilustrativos incluyen éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibenciclo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), O-metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxi etilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2 metoxi-2-propilo (MOP), 2 trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), éteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores y la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.
35 Los restos de "hidrocarbilo sustituido" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que están sustituidos por al menos un átomo distinto de un carbono, incluyendo restos donde un átomo de la cadena de carbono se ha sustituido por un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Cuando se introducen elementos de la presente divulgación o la(s) realización(es) preferida(s) de la misma, los artículos "un", "uno", "el" y "dicho" se entienden como se significan que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" están previstos para ser inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales a los elementos relacionados.
45
Los siguientes ejemplos se han incluido para demostrar realizaciones preferidas de la presente invención. Las personas expertas en la materia deberán apreciar que las técnicas divulgadas en los ejemplos siguientes representan técnicas y composiciones descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto (Ila)
El compuesto (la) (es decir, tebaína) se convirtió en el compuesto (IIa) (nombre del índice CA =
55 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinan-7-il]-etanona) mediante una reacción de Diels Alder. Para ello, 575 g de tebaína húmeda de calidad técnica (72 % en peso por ensayo = 414,11 g; 1,329 moles; 28 % de agua) se suspendió, bajo atmósfera de nitrógeno, mediante agitación en 1 l de isopropanol (calidad ACS), y a continuación se añadieron a la mezcla 264 ml de metil vinil cetona al 90 % (~2,2 equiv) y 200 ml de agua. El agua total de la mezcla fue igual a tebaína-agua derivada + el agua añadida [(574 x 0,28 = 161 ml) + 200 ml = 361 ml; ∼35 % v/v con respecto al isopropanol]. La mezcla se calentó suavemente a temperatura de reflujo (79º-80 ºC) durante un periodo de 4 horas usando un condensador eficaz con un lavador para minimizar la pérdida de vapores de metil vinil cetona. La reacción fue ligeramente exotérmica, pero no automantenida. Después, la mezcla se calentó a 79º-80 ºC durante 14 horas. (Después de aproximadamente 1 hora a temperatura de reflujo, la suspensión heterogénea se volvió homogénea.)
65 La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 4 horas, después se enfrió a
16
5 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 4 horas (la solución de color rojo/marrón cristalizó durante el enfriamiento para dar una suspensión de color amarillo). En la manta se observó típicamente un calor de reacción de 4-5 ºC durante la cristalización, pero en un reactor encamisado solamente se observó 1 ºC. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol a 5 ºC (2 x 100 ml) para proporcionar el compuesto (Ila) en forma de un sólido cristalino de color
5 blanco. Los licores madre (que suelen contener aproximadamente un 6 % de producto) se descartaron como residuo peligroso.
El producto sólido se secó al vacío (aproximadamente 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) durante aproximadamente 12 horas para proporcionar 464,99 g de un sólido cristalino de color blanco. Se realizó un secado secundario en un horno de vacío a aproximadamente 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) y 60 ºC durante aproximadamente 12 horas (con las trampas adecuadas) si el producto (464,65 g; 91,58 %, p.f. 118-120 ºC) debía almacenarse. Un análisis mediante HPLC del producto sólido obtuvo un valor mayor del 99 % en peso del compuesto (Ila), aproximadamente 0,32 0,73 % en peso del epímero 7-β, y menos del 0,0087 % en peso de tebaína sin reaccionar.
El compuesto (IIa) se preparó esencialmente como se ha detallado anteriormente en el Ejemplo 1 salvo que se añadieron cristales semilla del compuesto (IIa) (1 g por 20 kg de tebaína) a 45 ºC mientras la reacción se enfriaba. Los valores del ensayo fueron similares, salvo que los niveles del epímero 7-β fueron consistentemente aproximadamente un 0,19 % en peso.
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto (IIIa) -Hidrogenación en disolvente prótico
El siguiente ejemplo ilustra el método de hidrogenación tradicional para reducir el doble enlace del compuesto (IIa)
25 para formar el compuesto (IIIa) (nombre del índice CA = 1-[(5α,7α)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3,6-dimetoxi-17-metil-6,14-etenomorfinano-7-il]-etanona). Aproximadamente, 8,5 kg del compuesto (IIa) (22,3 moles) se añadieron en porciones con agitación a un reactor de hidrogenación que contenía 41 l de ácido acético glacial. Una vez que el material de partida se hubo disuelto, se añadieron 223 g de dióxido de platino suspendidos en 1 l de ácido acético a la solución resultante. La hidrogenación se inició a una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psig) a temperatura ambiente. La temperatura se mantuvo por debajo de 40 ºC y la reacción se ejecutó durante aproximadamente 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y se lavó con ácido acético (3 x 1 l). El filtrado se añadió lentamente a una mezcla de 54 l de hidróxido de amonio concentrado, 54 kg de hielo, y 42 l de cloroformo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron parcialmente mediante filtración a través de un lecho
35 grueso de tierra de diatomeas. El cloroformo se eliminó mediante destilación, manteniendo una temperatura del recipiente de 85-90 ºC, y el aceite residual se mezcló con 32 l de hexano. El disolvente se eliminó mediante destilación (16 l), y la mezcla se enfrió a 10 ºC. El compuesto precipitado (IIIa) se recogió mediante filtración y se lavó con hexano (3 x 2 l). El rendimiento bruto fue del 75 %. El compuesto (IIIa) se recristalizó en etanol (4 ml/g) para eliminar el material de partida de eteno sin reaccionar y las impurezas epiméricas. La recuperación fue del 93 %. (Si el contenido de impurezas fuera demasiado elevado, se usaría una segunda recristalización en etanol (3 ml/g).)
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto (IIIa) -Hidrogenación en disolvente aprótico
Para determinar si la hidrogenación se puede realizar en presencia de un disolvente aprótico, se llevó a cabo el
45 siguiente ejemplo. El filtrado de una reacción de Diels-Alder (donde 50 kg de tebaína se hicieron reaccionar con 26 kg de metil vinil cetona en 150 l de acetato de isopropilo) se añadió a un reactor de hidrogenación. Con agitación, se añadieron al reactor 5 kg de paladio al 5 % sobre carbón activo, suspendidos en 10 l de acetato de isopropilo. Se introdujo hidrógeno gaseoso a una presión de 207 kPa (30 psig), y la mezcla se agitó y se calentó a 60-70 ºC durante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el acetato de isopropilo se eliminó parcialmente mediante destilación (es decir, se eliminaron por destilación 130-150 l de acetato de isopropilo). Se añadió heptano, 160 l, y la mezcla se enfrió a menos de 10 ºC. El compuesto (IIIa) cristalizado se aisló mediante filtración con un rendimiento del 90 %, sin necesidad de mayor purificación (es decir, los niveles de epímero no fueron detectables, y los niveles de alqueno fueron inferiores al 0,2 %). Este ejemplo ilustra que la hidrogenación en presencia de un disolvente aprótico permitió un tiempo de reacción más corto, con menor cantidad de impurezas.
55
Ejemplo 5: Hidrogenación convencional con una etapa de destilación y una de adición de heptano
El siguiente ejemplo detalla una reacción realizada con una relación típica de acetato de isopropilo al compuesto (IIa). El reactor de hidrogenación se purgó con nitrógeno, y se añadieron al reactor 107 kg de compuesto (IIa) y 7,2 kg de paladio al 5 % sobre carbono (base húmeda) (0,067 kg/kg de compuesto de partida). El reactor se volvió a purgar con nitrógeno y se añadieron 471 kg de acetato de isopropilo (4,4 kg/kg de compuesto de partida). El agitador se conectó y el reactor se presurizó a 206 kPa (30 psig) con hidrógeno y se calentó a 70 ºC durante seis horas. Tras finalizar la reacción, el reactor se enfrió a 30 ºC, se venteó la presión de hidrógeno, y el reactor se purgó con 206 kPa (30 psig) de nitrógeno. La mezcla (que contenía ~18 % en peso del compuesto (IIIa) en acetato de isopropilo) se recalentó a
65 aproximadamente 55 ºC y el catalizador se eliminó mediante filtración. A continuación, el hidrogenador se enjuagó con 61 kg de acetato de isopropilo (0,57 kg/kg de material de partida) y los dos filtrados se combinaron.
17
El reactor de 2 l se equipó con una cabeza de destilación de paso corto, un condensador, y un receptor sumergido en agua con hielo. La capa orgánica de 920,95 g se transfirió al matraz. La solución se concentró mediante destilación al vacío a 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) hasta una temperatura de cabeza de 75 ºC y una temperatura del recipiente de aceite de 87 ºC. Se recogieron aproximadamente 760,5 g (82,5 % de la carga) de destilado. La cabeza de destilación 5 se sustituyó por un embudo de adición, que contenía 431,4 g de heptano. El recipiente de aceite se calentó a 95 ºC y el heptano se añadió durante un periodo de 69 minutos. La solución se enfrió. El compuesto (IVa) cristalizó a una temperatura de 56 ºC. La mezcla se enfrió a 15 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 h. La mezcla se filtró al vacío para obtener 65,27 g de una torta húmeda y 395,96 g de filtrado. La torta húmeda se secó en un horno de vacío (22 pulgadas de Hg (74,5 kPa) a 65º durante 13,5 horas para obtener 56,17 g de producto. El secado adicional a 80 ºC
10 durante 30 minutos da como resultado 55,27 g de compuesto (IVa). Un análisis mediante HPLC del producto aislado encontró un 98,95 % en peso de compuesto (IVa) y un 2,72 % en peso de compuesto (IIIa). El rendimiento del compuesto (IVa) fue de aproximadamente un 55 %. El filtrado contenía un 4,09 % en peso de compuesto (IVa) y un 2,90 % en peso del compuesto (IIIa).
15 Ejemplo 8: Síntesis del compuesto (IVa) -con filtrado recirculado
Se investigó un proceso de recirculación para determinar si la recirculación del filtrado de la cristalización, combinado con una nueva reacción de adición, aumentaría el rendimiento aislado global del compuesto (IVa). El reactor encamisado de 2 l se equipó con un agitador mecánico, un termómetro, una configuración de destilación de paso corto,
20 y un receptor. A continuación se añadieron 395,96 g del filtrado (del Ejemplo 7) y 528,58 g de tolueno. La solución se agitó moderadamente y se aplicó un vacío de 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa). La solución se concentró, realizándose la destilación a temperaturas de recipiente comprendidas entre 69º y 84 ºC. Se recogieron aproximadamente 847,71 g de destilado, dejando 76,83 g de aceite en el recipiente. El análisis mediante HPLC encontró que el concentrado contenía un 15,8 % en peso de compuesto (IIIa) y un 29,5 % en peso de compuesto (IVa).
25 El filtrado concentrado se añadió a otra reacción de adición. Para ello, 234,27 g de tolueno y 76,61 g del compuesto (IIIa) se añadieron al filtrado concentrado. El recipiente de intercambio de disolvente se enjuagó con tolueno, que se añadió al concentrado, consiguiendo un total de 377,71 g de solución del compuesto (IIIa). El análisis mediante HPLC de esta solución encontró un 23,52 % en peso de compuesto (IIIa) y un 5,77 % de compuesto (IVa). Por tanto, el 12 %
30 de solución del compuesto (IIIa) procedía de la recirculación y el 88 % era compuesto virgen (IIIa). La solución de compuesto (IIIa) se reservó aparte. Un reactor encamisado de 2 l se configuró para el intercambio de disolvente de Grignard y se creó una atmósfera inerte de nitrógeno. Al reactor de 2 l se añadieron 631,11 g de tolueno y 444,71 g de una solución al 19,22 % en peso de terc-BuMgCl en THF. La solución se concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta una temperatura del recipiente de aceite de 103 ºC, que da como resultado 517,07 g de destilado. La
35 solución de Grignard del reactor se enfrió a 365,0 g y se añadieron 365,0 g del compuesto (IIIa) anteriormente preparado durante un periodo de 63 minutos. La mezcla se agitó durante 90 minutos más.
La mezcla de reacción se enfrió a 8 ºC y a continuación se inactivó con 386,59 g de una solución al 20,26 % en peso de cloruro de amonio en agua. A continuación se añadieron 473,02 g de agua desionizada y 92,74 g de ácido clorhídrico 40 concentrado, lo que da como resultado un pH de 3,92. La mezcla se agitó fuertemente hasta que todos los sólidos se disolvieron. A continuación se añadieron 100 g de hidróxido de amonio concentrado, para ajustar el pH de la mezcla a 8,79. La mezcla se filtró al vacío y el filtrado se transfirió a un embudo de decantación. Las capas se separaron en una capa acuosa inferior de 1107,5 g y una capa orgánica superior de 775,44 g, que contenía el producto. La capa de agua se devolvió al reactor de 2 l y se añadieron 113,8 g de tolueno. La mezcla se agitó intensamente y, a continuación, las
45 capas se separaron en una capa acuosa inferior de 199,9 g y una capa orgánica superior de 98,99 g. Las dos capas orgánicas se combinaron en el reactor de 2 l y se añadieron 88,35 g de agua desionizada. La mezcla se agitó intensamente durante 30 minutos. Las capas se separaron en una capa acuosa inferior de 88,77 g y una capa orgánica superior de 852,13 g.
50 La combinación de capas orgánicas se transfirió al reactor de 2 l y la solución se concentró mediante destilación al vacío a un vacío de 22 pulgadas de Hg (74,5 kPa), a temperaturas del recipiente de aceite de 45-88 ºC, y temperaturas de cabeza de hasta 78 ºC. Se obtuvieron aproximadamente 662,7 g de destilado. Los sólidos que se formaron se disolvieron mediante la adición de 3,77 g de tolueno. La solución se calentó a 95 ºC y se añadieron 434,1 g de heptano durante 52 minutos. La solución se enfrió a 15 ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 65 minutos. La
55 cristalización se produjo a 43 ºC. La mezcla se filtró al vacío para obtener 424,43 g de filtrado y 117,24 g de torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 20 pulgadas de Hg (68 kPa) y a 80 ºC durante 65 horas, que da como resultado 71,87 g del producto de adición. El ensayo produjo un 94,88 % en peso del compuesto (IVa) y un 4,52 % en peso del compuesto (IIIa). El análisis del filtrado encontró un 5,56 % en peso del producto de adición y un 3,03 % en peso de la cetona. Este procedimiento se repitió para todos los lotes recirculados. La Tabla 1 presenta los
60 parámetros de reacción para el lote virgen y cuatro lotes de recirculación.
19
Se descubrió que la cuarta ejecución de la recirculación era óptima -los niveles de subproductos aumentaron hasta niveles inaceptables después de la cuarta ejecución de la recirculación. Estos datos revelan que cuatro recirculaciones de los filtrados aumentan el rendimiento del compuesto (IVa) aislado del 55 % a más del 72 %. Dicho de otra forma, la recirculación de los filtrados aumentó el rendimiento absoluto del compuesto (IVa) en un 17 % comparado con los lotes vírgenes, y aumentó el rendimiento en un 31 % con respecto a los lotes vírgenes. La Tabla 2 presenta los rendimientos y el balance de materia de los procesos de recirculación.
Tabla 2. Resumen de las ejecuciones de recirculación.
- Ejecución
- Comp IIIa virgen, g Producto aislado Comp IVa aislado, % rendimientoa Ensayo, % en peso Balance de materia, %b
- Total, g
- Comp IVa, g Comp IIIa, g
- Lote virgen
- 87,11 55,92 55,33 1,52 55,1 98,95 86,17
- 1a Recirculación
- 76,61 71,87 68,19 3,25 77,24 94,88 93,73
- 2ª Recirculación
- 72,33 68,25 64,00 3,56 76,78 93,78 91,68
- 3a Recirculación
- 73,11 74,63 65,77 1,686 78,06 88,13 83,84
- 4ª Recirculación
- 78,10 77,44 70,60 2,168 78,44 91,17 90,84
- Total
- 387,26 348,11 323,89 12,18 72,58 85,69
- a El rendimiento aislado se basa en la cantidad de cetona virgen introducida. Las cantidades de los alcaloides en la recirculación no se han incluido en el cálculo del rendimiento. Rendimiento aislado, % = 100 * ((Producto de adición aislado, gramos)/441,6) / ((Cetona virgen, gramos)/383,2).b Balance de materia, % = 100 * ((323,89 + 28,17) / 441,60) / ((12,18 + 14,18) / 383,21) / (387,26 / 383,21)
Los siguientes ejemplos detallan la reacción del compuesto (VIa) con bromuro de cianógeno para formar el compuesto (Va) (nombre del índice CA = 4,5-epoxi-18,19-dihidro-7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil)-3,6-dimetoxi-6,14etenomorfinan-17-carbonitrilo).
15 Un matraz de reacción de tres bocas encamisado se configuró con un condensador de reflujo, termómetro, y un mezclador vertical. Se conectó a la camisa un recirculador programable. El matraz de reacción se llenó con 2,48 gramos de carbonato de potasio, 20,05 gramos del compuesto (IVa) (91,08 % en peso de ensayo), 75 ml de cloroformo, y 8,51 gramos de bromuro de cianógeno. El agitador se ajustó a 120 rpm, y la reacción se realizó durante
20 18 horas a temperatura de reflujo (es decir, una temperatura del recipiente de aproximadamente 62 ºC). Después que se completó la reacción, el lote se enfrió a 25 ºC. Se añadieron aproximadamente 25 ml de agua, y el lote se agitó a 300 rpm para disolver las posibles sales. El lote se transfirió a un embudo de decantación, se mezcló, y las capas se separaron. Se guardó la capa de cloroformo. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo, aproximadamente 32 ml cada vez. Se descartó la capa acuosa, y las capas de cloroformo se combinaron. El peso total de las capas de
25 cloroformo combinadas fue de 213,46 gramos.
Las capas de cloroformo se transfirieron a un destilador y se enjuagaron adicionalmente con 15 ml de cloroformo. El destilador estaba provisto de condensador, receptor, termómetro, un mezclador vertical y un recirculador. El lote se destiló a presión atmosférica (998,5 milibares, (100 kPa)) a una temperatura final de 80,6 ºC (el volumen residual fue
30 de 34 ml).
Se añadieron al residuo 147 ml de metanol. El lote se destiló a presión reducida hasta un volumen final de 96 ml. A continuación, el lote se enfrió a 6,1 ºC durante aproximadamente 4 horas para cristalizar el compuesto (Va). El compuesto se aisló mediante filtración en un embudo Buchner. El producto se secó al vacío a aproximadamente 65 ºC.
35 El rendimiento del compuesto (Va) fue de 16,29 gramos con un ensayo del 99,09 % en peso. El rendimiento global en base molar, corregido para el ensayo, fue del 86,24 %.
40 El siguiente ejemplo detalla la hidrólisis del compuesto (Va) para formar el compuesto (VIa) (nombre del índice CA = α-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanol).
Para ello, gránulos de hidróxido potásico y dietilenglicol (DEG) se añadieron a un reactor de Hastelloy C, que se calentó y se agitó con agitación con nitrógeno. Tras disolución de los gránulos de hidróxido potásico, se añadió el 45 compuesto (Va). La mezcla de reacción se calentó a 185 ºC durante 5-8 horas. Se eliminó una pequeña cantidad de agua durante la duración de la reacción. Cuando el reactor se enfrió, se añadió agua para ayudar a la transferencia de salida del recipiente cuando se inicia la elaboración. La mezcla de reacción ahora diluida se filtró para eliminar los
21
- Alquilaciones en acetona
- CPM-Bromuro
- Nivel de 4-bromo-1-buteno en CPM-BR Nivel de Impureza A en elproducto
- 0,10
- 0,13
- 0,15
- *Lote 9520
- 0,69 % 0,26
- 0,21
- Alquilaciones en DMF
- *Lote 117
- 0,33 % 0,19
- 0,59
- 0,34
- Lote 26
- 0,14 % 0,12
- 0,12
- * = Proporcionado para fines comparativos
Ejemplo 15: Recristalización del compuesto (VIla)
El proceso de alquilación con un agente alquilante aceptable proporciona un producto bruto con un 97-99 % de pureza
5 que contiene un 0,1 % o menos de Impureza A. Este producto bruto relativamente limpio permite la recristalización del sólido bruto y, por tanto, evita la necesidad de separaciones cromatográficas. Evitar una separación cromatográfica reduce tanto los costes como el tiempo de fabricación. La recristalización implica la disolución del compuesto (VIIa) en acetonitrilo seguido por la destilación para optimizar la recuperación. La recuperación después de la cristalización suele ser del 90-92 %. La recristalización del compuesto (VIIa) bruto puede eliminar un 17-20 % de la Impureza A. Si
10 se lleva a cabo una segunda recristalización, el nivel de Impureza A se puede reducir en otro 6 %. Además, la Impureza E se puede eliminar mediante recristalización.
El siguiente ejemplo presenta la recristalización de varias muestras del compuesto (VIIa) bruto que contiene un nivel de Impureza A del 0,02 %. El compuesto (VIIa) (45,05 g) se añadió a 1295 ml de acetonitrilo introducido en un reactor 15 encamisado de 2 l provisto de agitador mecánico y condensador. La mezcla se calentó a 75-80 ºC para disolver los sólidos. [Si fuera necesaria una clarificación por filtración, entonces se necesitaría también un enjuagado con acetonitrilo caliente para recuperar el compuesto (VIIa) en la configuración de filtración.] A continuación, la solución se configuró para su destilación para eliminar un 60--70 % del disolvente, siendo el valor deseado para la recuperación óptima un 68 %. En este ejemplo, se destilaron 890 ml del lote. A continuación, el lote se enfrió a <10 ºC y se agitó
20 durante 30 minutos. El lote se filtró y se lavó con 75 ml de acetonitrilo frío. La muestra se secó hasta peso constante. El rendimiento fue del 94 %, con un intervalo de 90-94 % en los ejemplos de laboratorio. El ensayo del peso del compuesto (VIIa) fue de un 99,77 %, siendo la Impureza A un 0,014 %. La suma del resto de impurezas fue del 0,37, en porcentaje de área.
25 Muestras adicionales del compuesto (VIIa) se sometieron a una primera y una segunda recristalización para determinar si el nivel de Impureza A se podía reducir adicionalmente. Los resultados se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11. Resultados de recristalización.
- Muestra n.º
- Nivel inicial de Impureza A Impureza A después de la 1ªrecristalización Impureza A después de la 2ªrecristalización
- 18
- 0,19 % 0,16 % 0,15 %
- 19
- 0,04 % 0,03 % 0,03 %
- 20
- 0,18 % 0,10 % 0,10 %
30 Los resultados de recristalizaciones adicionales del compuesto (VIIa) se muestran a continuación en las Tablas 12A y 12B.
Tabla 12A. Recristalización del compuesto (VIIa) -Parte A.
- Muestra n.º
- Gramos iniciales (como tal) Ensayo (% p/p) Gramos al 100 % Gramos recuperados Ensayo (% p/p) Gramos al 100 % Porcentaje recuperación
- 21
- 53,92 98,67 53,20 46,40 99,28 46,06 86,58
- 22
- 52,52 98,11 51,53 44,92 98,39 44,19 85,77
- 23
- 50,96 96,82 49,34 43,90 99,11 43,51 88,19
- 24
- 51,03 93,51 47,72 44,76 99,36 44,47 93,20
- 25
- 50,98 95,52 48,70 44,45 98,26 43,67 89,69
- Prom
- 97,29 98,89 88,68
26
Tabla 12B. Recristalización del compuesto (VIIa) -Parte B.
- Muestra n.º
- Comp (VIa) (% en peso) Comp (VIIa) (% en peso) Impureza A (% enpeso) Impureza E (% de área)
- 21
- 0,050 99,28 0,013 0,02
- 22
- 0,044 98,39 0,015 0,02
- 23
- 0,001 99,15 0,015 0,02
- 24
- 0,001 99,36 0,015 0,02
- 25
- 0,001 98,26 0,015 0,02
- Prom
- 0,019 98,89 0,015 0,02
Ejemplo 16: Destilación del bromuro de ciclopropilmetilo
El bromuro de ciclopropilmetilo (CPM-Br) se suele sintetizar a temperaturas reducidas para obtener selectividad del producto deseado. La síntesis da como resultado la formación de dos productos secundarios, como se muestra en el esquema de reacción siguiente:
10 El producto secundario bromociclobutano no es reactivo, mientras que el producto secundario 4-bromo-1-buteno debería estar por debajo del 0,5 % para su uso en las alquilaciones anteriormente descritas. Si el CPM-Br no es lo suficientemente puro (es decir, menos del 0,5 % de la impureza de butenilo), el CPM-Br se puede purificar adicionalmente. Puesto que CPM-Br y la impureza de butenilo tienen un intervalo de punto de ebullición estrecho, se utilizó la destilación fraccionada para separar los dos. El sistema de destilación usó una columna de destilación
15 Oldershaw con >5 platos con un equipo divisor controlado. La destilación se llevó a cabo a presión reducida y a baja temperatura en un proceso discontinuo. La recuperación fue del 45-64 %, típicamente, funcionando a 39-40 ºC y 47-52 milibares (4,7-5,2 kPa). El bromuro de butenilo se destiló, y el CPM-Br de mayor pureza permaneció en el recipiente de destilación. Se pueden utilizar relaciones de división de 1,5:1 a 4:1. Los resultados del proceso de destilación se muestran en la Tabla 13 siguiente.
20 Tabla 13. Resultados de la destilación.
- n.º ejecución
- Carga inicial (g) Purificado (g) Impureza inicial (%) Impureza final (%) Pureza (%) Recuperación (%)
- 1
- 306,24 130,89 2,29 0,25 98,67 42,74
- 2
- 451,71 202,24 0,55 0,13 99,49 44,77
- 3
- 208,80 102,17 1,18 0,70 97,91 48,93
- 4
- 584,33 374,09 0,69 0,16 99,33 64,02
- 5
- 4176 1785 0,84 0,15 99,2 42,74
- 6
- 5568 2728 0,89 0,14 99,2 48,99
- 7
- 6264 3065 0,92 0,15 98,9 48,93
Ejemplo 17: Producción del compuesto (VIIa) a partir del compuesto (Ia))
25 El Esquema de reacción 2 representa gráficamente la producción del compuesto (VIla) (es decir, buprenorfina)
27
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19477708P | 2008-09-30 | 2008-09-30 | |
| US194777P | 2008-09-30 | ||
| PCT/US2009/005375 WO2010039220A1 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Processes for the production of buprenorphine with reduced impurity formation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2560778T3 true ES2560778T3 (es) | 2016-02-22 |
Family
ID=41381682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09745146.2T Active ES2560778T3 (es) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Procesos para la producción de buprenorfina con formación de impurezas reducida |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8232397B2 (es) |
| EP (1) | EP2344509B1 (es) |
| AU (1) | AU2009300390B2 (es) |
| CA (1) | CA2738761C (es) |
| ES (1) | ES2560778T3 (es) |
| PL (1) | PL2344509T3 (es) |
| WO (1) | WO2010039220A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2674915C (en) * | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
| US20080125592A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
| CA2738758C (en) | 2008-09-30 | 2016-11-29 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation |
| EP2763996B1 (en) * | 2011-10-03 | 2018-07-25 | Johnson Matthey PLC | Process for preparing buprenorphine |
| RU2503677C1 (ru) * | 2012-08-21 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | 3,6-диметокси-17-метил-7альфа-(трифторацетил)-4,5альфа-эпокси-6альфа,14альфа-этеноизоморфинан и способ его получения |
| US9834562B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-12-05 | Rhodes Technologies | 7 beta-substituted 6a, 14a-ethenomorphinans and 7beta-substituted 6a, 14a-ethanomorphinans |
| EP2813507B1 (en) * | 2013-06-11 | 2018-07-11 | Rusan Pharma Limited | Industrial process for the preparation of buprenorphine and its intermediates |
| EP3089982A4 (en) * | 2013-12-26 | 2017-09-27 | Purdue Pharma L.P. | 7-beta analogs of orvinols |
| WO2018136654A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Donald Danforth Plant Science Center | Morphinan n-demethylase isolated from the methylobacterium thebainfresser and methods of use thereof |
| GB201716830D0 (en) * | 2017-10-13 | 2017-11-29 | Cambrex Charles City Inc | New Process |
| GB201719667D0 (en) * | 2017-11-27 | 2018-01-10 | Johnson Matthey Plc | Process |
| GB2591302A (en) * | 2020-01-27 | 2021-07-28 | Azad Pharma Ag | Process for the synthesis of buprenorphine |
| EP4448501A1 (en) | 2021-12-16 | 2024-10-23 | Arevipharma GmbH | Method of making buprenorphine and precursor compounds thereof |
| EP4424687A1 (en) | 2023-03-03 | 2024-09-04 | EUROAPI Hungary Limited Liability Company | Novel process for synthesizing opioid derivatives |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474101A (en) | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| GB902659A (en) | 1961-02-02 | 1962-08-09 | J F Macfarlan & Company Ltd | A process for the production of a derivative of thebaine |
| US3763167A (en) | 1970-06-24 | 1973-10-02 | Us Army | Process of purifying oripavines |
| US3905981A (en) | 1973-10-12 | 1975-09-16 | Research Corp | N-dealkylation of tertiary amines |
| GB1593191A (en) | 1977-03-23 | 1981-07-15 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of morphine |
| DE3171561D1 (en) | 1980-05-08 | 1985-09-05 | Univ Northeastern | N-substituted aporphines, a method of inducing emesis and a method of controlling psychosis utilising the same |
| US4613668A (en) | 1983-12-22 | 1986-09-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl |
| US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
| DE19606761A1 (de) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Halogenmethylcyclopropanen und besonders reine Halogenmethylcyclopropane |
| AU3075197A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Novel methods of o-demethylation and n-deprotection |
| KR100204659B1 (ko) | 1996-05-28 | 1999-06-15 | 강재헌 | 신규한 부프레노핀계 진통제용 화합물 |
| AUPQ968300A0 (en) | 2000-08-25 | 2000-09-21 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
| CN1233645C (zh) | 2001-09-14 | 2005-12-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途 |
| US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
| GB2388369B (en) | 2002-05-10 | 2004-05-05 | Reckitt Benckiser Healthcare | Demethylation of thebaine derivative |
| GB0421687D0 (en) | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
| CN1939920B (zh) | 2005-09-29 | 2011-08-31 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 东罂粟碱类化合物及其医药用途 |
| ES2329296T3 (es) | 2006-01-05 | 2009-11-24 | Mallinckrodt, Inc. | El uso de oripavina como material de partida para buprenorfina. |
| CA2674915C (en) | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
-
2009
- 2009-09-29 CA CA2738761A patent/CA2738761C/en active Active
- 2009-09-29 PL PL09745146T patent/PL2344509T3/pl unknown
- 2009-09-29 US US12/586,855 patent/US8232397B2/en active Active
- 2009-09-29 AU AU2009300390A patent/AU2009300390B2/en active Active
- 2009-09-29 ES ES09745146.2T patent/ES2560778T3/es active Active
- 2009-09-29 WO PCT/US2009/005375 patent/WO2010039220A1/en not_active Ceased
- 2009-09-29 EP EP09745146.2A patent/EP2344509B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2344509A1 (en) | 2011-07-20 |
| PL2344509T3 (pl) | 2016-04-29 |
| EP2344509B1 (en) | 2015-11-11 |
| AU2009300390B2 (en) | 2015-05-14 |
| US20100087647A1 (en) | 2010-04-08 |
| CA2738761A1 (en) | 2010-04-08 |
| US8232397B2 (en) | 2012-07-31 |
| CA2738761C (en) | 2019-10-29 |
| AU2009300390A1 (en) | 2010-04-08 |
| WO2010039220A1 (en) | 2010-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2560778T3 (es) | Procesos para la producción de buprenorfina con formación de impurezas reducida | |
| KR101456438B1 (ko) | N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 합성 및 분리하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 | |
| US20100196714A1 (en) | Process for preparing quinoline compounds and products obtained therefrom | |
| ES2560877T3 (es) | Procesos para la alquilación de norbuprenorfina con menor formación de impurezas | |
| ES2329296T3 (es) | El uso de oripavina como material de partida para buprenorfina. | |
| EP2548870A1 (en) | Process for the Synthesis of Cyclic Alkylene Ureas | |
| HUE033596T2 (hu) | Eljárás naltrexon elõállítására | |
| ES2477190T3 (es) | Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos | |
| JP5317207B2 (ja) | スコピニウム塩の製造方法 | |
| KR20080032634A (ko) | 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법 | |
| AU2018256494B2 (en) | Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-A)pyridines | |
| CN110964013B (zh) | 利格列汀及其中间体的制备方法 | |
| CN101607963B (zh) | 吗啡喃衍生物及其制备方法 | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US6051711A (en) | Synthesis of swainsonine salts | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| US7030243B1 (en) | Process for making camptothecin derivatives | |
| EP1201656A1 (en) | Processes for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate | |
| KR101386530B1 (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
| US11613555B2 (en) | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| EP1694684B1 (en) | Process for making camptothecin derivatives | |
| KR20260023537A (ko) | 피네레논의 제조 방법, 피네레논의 중간체 화합물 및 이의 제조 방법 | |
| WO2012032531A1 (en) | Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis | |
| CA2696841A1 (en) | Method for producing n-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline |