ES2329430T3 - Protesis tridimensionales que contienen derivados del acido hialuronico. - Google Patents
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Abstract
Prótesis tridimensional con la forma de una parte del cuerpo seleccionada entre pabellón auditivo, nariz, tabique nasal, faringe, laringe, tráquea, articulaciones, estructuras óseas, órbita ocular, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, pezones, ombligo, órganos internos y sus partes y órganos sexuales secundarios, comprendiendo dicha prótesis tridimensional al menos una matriz tridimensional que posee una estructura porosa y que contiene al menos un derivado del ácido hialurónico, cuando dicha prótesis contiene al menos dos de dichas matrices tridimensionales, la primera de dichas matrices tridimensionales incorpora y/o está adherida a la segunda y a otras matrices adicionales posibles que poseen una estructura fibrosa o porosa, incorporando y/o estando adheridas dichas matrices tridimensionales opcionalmente a una matriz perforada bidimensional que contiene un derivado del ácido hialurónico, comprendiendo además dicha prótesis tridimensional células seleccionadas del grupo formado por células mesenquimales o maduras autólogas o endógenas, o sistemas complejos de células mesenquimales y diferentes tipos de células maduras; seleccionándose dicho derivado del ácido hialurónico entre: - ésteres del ácido hialurónico en los que una parte o todas las funciones carboxi se encuentran esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica; - ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con las funciones alcohólicas de la misma u otra cadena polisacárida u otras cadenas; - hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados del hemi-éster del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico; - ésteres totales o parciales de derivados O-sulfatados o N-sulfatados; y - sal de amonio cuaternario del ácido hialurónico o un derivado del ácido hialurónico seleccionado del grupo formado por ácido hialurónico N-sulfatado, ácido hialurónico O-sulfatado, hemi-ésteres del ácido succínico con ácido hialurónico y opcionalmente parcialmente salificados con metales pesados.
Description
Prótesis tridimensionales que contienen
derivados del ácido hialurónico.
La presente invención describe prótesis
tridimensionales y procesos para su preparación.
Las prótesis tridimensionales de la presente
invención pueden utilizarse solas o asociadas a substancias
farmacológica o biológicamente activas, y pueden utilizarse como
tales o actuar como soporte para cultivos celulares. Dichas
prótesis tridimensionales son útiles para la reconstrucción de
partes del cuerpo humano o de animales, en cirugía y en
neurocirugía.
\vskip1.000000\baselineskip
Las prótesis diseñadas para ser implantadas se
fabrican habitualmente con materiales sintéticos o materiales
naturales tratados.
Los defectos de las paredes corporales, como por
ejemplo las paredes abdominales, que no pueden repararse mediante
tejidos autógenos debido a la extensión de la lesión, pueden
tratarse, por ejemplo, con mallas sintéticas.
De hecho, los materiales utilizados
habitualmente en las prótesis utilizadas para reforzar la pared
abdominal lesionada son la gasa de tantalio, las mallas de acero
inoxidable, los tejidos de polipropileno, el e-PTFE
microporoso, la poligalactina 910, el poliéster, el ácido
poliglicólico, y el pericardio bovino reticulado.
Sin embargo, no ha sido posible hasta la fecha
obtener una recuperación satisfactoria del tejido dañado o de los
órganos deteriorados mediante la implantación de prótesis
artificiales tales como las prótesis cardíacas u óseas fabricadas
de polímeros sintéticos o metales.
De hecho, estos tipos de prótesis tienden a
provocar reacciones inflamatorias en el huésped, raramente se
integran con facilidad en el microambiente circundante, provocan la
formación de fibrosis y están sometidas a desgaste mecánico,
requiriendo por tanto controles periódicos.
Una alternativa es transplantar tejidos u
órganos autólogos, o más frecuentemente transplantes alógenos o
xenógenos. Esta solución presenta diversas desventajas, tales como
las reacciones inmunológicas, las infecciones y la escasez de
donantes.
Recientemente, ha ido implantándose una nueva
práctica biomédica conocida como ingeniería de tejidos. Mediante
esta técnica, pueden obtenerse tejidos similares a los del organismo
mediante la obtención de células mediante pequeñas biopsias,
expandiéndolas en cultivo y cultivándolas en soportes
biodegradables. Dichos tejidos, por ejemplo piel, cartílago y
hueso, se crean in vitro y a continuación se implantan en el
paciente (EP 0462426, WO 97/18842).
Otros tejidos en los cuales se está progresando
para mejorar las técnicas de reconstrucción son los de partes
visibles o apéndices del cuerpo humano tales como orejas, nariz,
pezones, labios y mamas.
Hasta la fecha ha sido particularmente
dificultoso reconstruir el pabellón auditivo debido a las
dificultades asociadas con la ubicación anatómica de la oreja, en
la cual cualquier asimetría de tamaño, forma o posición son
evidentes de forma inmediata. Además, es difícil reproducir la forma
compleja de un cartílago de perfil irregular recubierto de
piel.
Se han utilizado diversas técnicas para
reconstruir la oreja, según la gravedad de la lesión. En los casos
en los que solamente ha quedado amputada una parte de la oreja, se
utilizan para reconstruir la parte dañada trozos de la misma oreja
o tejidos circundantes, o bien se implantan en el lugar trozos de
cartílago intercostal que a continuación se cubren con tiras de la
piel adyacente, de manera que el implante puede vascularizarse.
Cuando el pabellón auditivo ha sido amputado
casi completamente, pueden utilizarse prótesis auriculares
sintéticas. Éstas presentan, sin embargo, diversos inconvenientes,
tales como la necesidad de un cuidado diario, la lesión de la piel
circundante tanto debido al contacto directo con la prótesis como a
los potentes adhesivos necesarios para fijarla en posición. Sin
embargo, algunas prótesis se implantan directamente en el hueso.
Otro método de reconstrucción consiste en
incrementar el volumen de tejido todavía disponible mediante
expansores.
Finalmente, en ocasiones se utiliza una técnica
quirúrgica muy compleja realizada en varias etapas en tiempos
diferentes, que da resultados aceptables solamente después de meses
de tratamiento.
Brevemente, esta técnica consiste en tomar una
parte de cartílago intercostal del paciente y darle una forma
similar al oído externo. Habitualmente el cartílago se implanta en
primer lugar a nivel subcutáneo en el antebrazo o la espalda para
que se vascularice, y se extrae en diversas ocasiones para volver a
darle forma.
Cuando el implante alcanza un nivel
satisfactorio de madurez, se implanta en el lugar de la oreja y se
cubre con una tira de piel adyacente.
Finalmente, el paciente tiene que ser sometido a
intervenciones adicionales para mejorar la calidad estética del
implante.
A parte del inconveniente que supone tener que
realizar al paciente tantas intervenciones diferentes, esta técnica
supone la utilización de cartílago intercostal que posee
características diferentes al de la oreja, como por ejemplo su
menor elasticidad.
Desafortunadamente, estas prótesis con
frecuencia no se enraízan y degeneran hasta el punto de producirse
una necrosis generalizada y el fracaso del transplante, o, más
raramente, el cartílago se transforma en hueso (calcificación).
El material ideal para dichas prótesis es, por
tanto, un material químicamente inerte, no carcinogénico, capaz de
resistir la tensión mecánica y capaz de ser moldeado en la forma
deseada, esterilizable, no tendente a la modificación física por
los fluidos corporales, no debe inducir reacciones inflamatorias,
inmunológicas, alérgicas o de hipersensibilidad y no debe promover
las adhesiones viscerales (Jenkins S. D. y otros Surgery 94 (2);
392-398, 1983).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención describe prótesis
tridimensionales con forma de una parte del cuerpo seleccionada del
grupo formado por pabellón auditivo, nariz, tabique nasal, faringe,
laringe, tráquea, articulaciones, estructuras óseas, órbita,
válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, pezones, ombligo, órganos
internos y sus partes y órganos sexuales secundarios, comprendiendo
al menos una matriz tridimensional que posee una estructura porosa y
contiene al menos un derivado del ácido hialurónico, cuando dicha
prótesis contiene al menos dos de dichas matrices tridimensionales,
la primera de dichas matrices tridimensionales está incorporada o
adherida a una segunda y otras posibles matrices que poseen una
estructura porosa o fibrosa, dicha o dichas matrices
tridimensionales opcionalmente están incorporadas y/o adheridas a
una matriz perforada bidimensional y contienen un derivado de ácido
hialurónico.
Dicha prótesis tridimensional comprende además
células seleccionadas del grupo formado por células maduras o
mesenquimales autólogas o endógenas, o sistemas complejos de células
mesenquimales y diferentes tipos de células maduras.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferente, las
prótesis de la presente invención comprenden una matriz (A)
seleccionada del grupo formado por:
- A1.
- Una matriz tridimensional que posee una estructura fibrosa
- A2.
- Una matriz tridimensional que posee una estructura porosa
- A3.
- Una matriz bidimensional perforada
dicha matriz (A) se incorpora y/o adhiere a una
matriz seleccionada del grupo formado por:
- B.
- Una matriz tridimensional que posee una estructura porosa en el caso de que (A) sea (A1) o (A3)
- C.
- Una matriz tridimensional que posee una estructura fibrosa en el caso de que (A) sea (A2)
- D.
- Una matriz bidimensional perforada en el caso de que (A) sea (A2), comprendiendo dichas matrices (A), (B), (C), (D) al menos un derivado del ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los derivados del ácido hialurónico
utilizables en la preparación de la prótesis tridimensional de
acuerdo con la presente invención, son de elección los siguientes:
ésteres de ácido hialurónico en los que una parte o todas las
funciones carboxi se encuentran esterificadas con alcoholes de las
series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática y
heterocíclica (EP 0216453 B1 incorporada en su totalidad como
referencia), especialmente con alcohol bencílico; ésteres
reticulados de ácido hialurónico en los que una parte o todos los
grupos carboxi se encuentran esterificados con funciones alcohol de
la misma cadena polisacárida o de otras cadenas (EP 0341745 B1
incorporada en su totalidad como referencia), compuestos reticulados
de ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos
carboxi se encuentran esterificados con polialcoholes de las series
alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática y heterocíclica,
generándose la reticulación mediante cadenas separadoras (EP
0265116 B1 incorporada en su totalidad como referencia);
hemi-ésteres de ácido succínico o sales de metales pesados del
hemi-éster de ácido succínico con ácido hialurónico o con ésteres
totales o parciales de ácido hialurónico (WO 96/357207 incorporada
en su totalidad como referencia); derivados
O-sulfatados (WO 95/25751 incorporada en su
totalidad como referencia) o derivados N-sulfatados
(PCT/EP98/01973 incorporada en su totalidad como referencia); sales
de amonio cuaternario, tales como sales con tetrabutilamonio o
feniltrimetilamonio del ácido hialurónico o un derivado del ácido
hialurónico seleccionado del grupo formado por ácido hialurónico
N-sulfatado, ácido hialurónico
O-sulfatado, hemi-ésteres de ácido succínico con
ácido hialurónico y opcionalmente parcialmente salificados con
metales pesados.
Las matrices (A1) y (C) que poseen esencialmente
una estructura fibrosa contenida en la prótesis de acuerdo con la
presente invención son preferentemente en forma de tejido no tejido
o en forma de mallas.
El tejido no tejido que contiene derivados del
ácido hialurónico se prepara tal como se describe en la patente US
5.520.916 que se incorpora en su totalidad a la presente invención
como referencia.
Dichas prótesis poseen la ventaja de ser
fácilmente fabricables con cualquier forma, por compleja que sea, y
además, según la estructura química del derivado del ácido
hialurónico utilizado y según el grado de esterificación poseen la
ventaja de poseer una resistencia a la fractura y tiempos de
degradación que pueden ajustarse según los requisitos del área a
reconstruir.
Dichas prótesis pueden contener también
asociaciones de polímeros naturales, semisintéticos y
sintéticos.
Los polímeros que se pueden utilizar son, por
ejemplo, colágeno, coprecipitados de colágeno y glicosaminoglicanos,
celulosa, polisacáridos en forma de geles tales como quitina,
quitosano, pectina o ácido péctico, agar, agarosa, xantano, gelano,
ácido algínico o alginatos, polimano o poliglicanos, almidones y
gomas naturales. Los polímeros semisintéticos pueden escogerse, por
ejemplo, del grupo formado por aldehídos o precursores de los
mismos, ácidos dicarboxílicos o sus halogenuros, diaminas,
derivados de celulosa, ácido hialurónico, quitina, quitosano,
gelano, xantano, pectina o ácido péctico, poliglicanos, polimanano,
agar, agarosa, goma natural y glicosaminoglicanos. Finalmente, son
ejemplos de polímeros sintéticos que pueden utilizarse, por ejemplo,
ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de los mismos
o sus derivados, polidioxanos, polifosfacenos, resinas
polisulfónicas, poliuretanos y PTFE.
Dado que las prótesis, de acuerdo con la
presente invención, están formadas por derivados del ácido
hialurónico, son capaces de estimular la regeneración tisular y el
crecimiento celular en sus superficies.
Dichas prótesis, de hecho, pueden utilizarse
como tales o como soporte para cultivos celulares para la
reconstrucción de partes del cuerpo humano o de animales que han
sido dañadas o que están ausentes tras un traumatismo o debido a
defectos congénitos.
En el primer caso, las células endógenas
colonizan la prótesis in vivo, mientras que en el segundo caso se
cultivan células autólogas sobre la prótesis antes de la
implantación.
También es posible cultivar células maduras o
mesenquimales que pueden hacerse diferenciar en la línea celular
deseada; también pueden cultivarse sistemas complejos de diferentes
tipos celulares.
Las prótesis, de acuerdo con la presente
invención, también pueden contener substancias farmacéutica o
biológicamente activas, tales como agentes
anti-inflamatorios, antibióticos, factores de
crecimiento, antimicóticos, antimicrobianos y agentes
antivirales.
Dichos productos, solos o conteniendo cultivos
celulares, pueden utilizarse en neurocirugía y cirugía general,
interna, otorrinolaringológica, plástica, estética, oncológica,
ortopédica, cardiovascular, ginecológica y abdominal.
Las partes corporales que pueden ser
reconstruidas mediante las prótesis son, por ejemplo, el pabellón
auditivo, la nariz, el tabique nasal, la faringe, la laringe, la
tráquea, articulaciones como por ejemplo los nudillos y las
articulaciones temporomandibulares, estructuras óseas y, además, la
órbita ocular, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, pezones,
órganos internos y sus partes y órganos sexuales secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de la reconstrucción de una parte del
cuerpo humano con una forma compleja como, por ejemplo, el pabellón
auditivo, el producto debe cumplir los requisitos siguientes:
- \quad
- Debe tener la misma forma anatómica que la parte a reconstruir, y tener el tamaño correcto para el paciente.
- \quad
- Debe poseer una superficie en la cual puedan multiplicarse las células adaptándose a la forma de la prótesis.
- \quad
- Debe ser biodegradable y al mismo tiempo garantizar que no se altera la estructura del soporte por más tiempo que se requiera para que se forme el nuevo tejido.
\vskip1.000000\baselineskip
Para producir a nivel industrial prótesis con
una forma compleja constituidas por al menos un derivado del ácido
hialurónico, que no se degraden rápidamente al entrar en contacto
con los fluidos corporales o en soluciones celulares y que cumplan
los requisitos previamente mencionados, ha sido necesario diseñar un
proceso de trabajo innovador mediante el cual se establecen
interacciones físico-químicas entre las moléculas de
derivado del ácido hialurónico, de manera que la prótesis queda
firmemente fijada en la forma deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, cuando la matriz A es A1 y dicha
matriz incorpora la matriz B, el proceso de la presente invención
comprende las etapas siguientes:
- -a)
- revestir un molde con una capa de tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico.
- -b)
- impregnar dicho tejido no tejido en el molde con una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario de ácido hialurónico o con un derivado de ácido hialurónico tal como ácido hialurónico O-sulfatado o N-sulfatado, hemi-ésteres del ácido hialurónico con ácido succínico y opcionalmente sus sales con metales pesados.
- -c)
- liofilizar el contenido del molde obteniendo de este modo una prótesis que contiene la matriz A1 que incorpora la matriz B formada por sales de amonio, por ejemplo, sal de tetrabutilamonio del ácido hialurónico o sal de feniltrimetilamonio del ácido hialurónico, o de un derivado del ácido hialurónico tal como el ácido hialurónico O-sulfatado o el ácido hialurónico N-sulfatado, los hemi-ésteres del ácido hialurónico con ácido succínico y opcionalmente sus sales con metales pesados.
- -d)
- opcionalmente, convertir la sal de amonio contenida en la prótesis proveniente de la etapa (c) en un derivado del ácido hialurónico seleccionado del grupo formado por ésteres parciales o totales del ácido hialurónico con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con funciones alcohol de la misma u otra cadena polisacárida u otras cadenas, derivados reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con polialcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, en los que la reticulación se genera mediante cadenas separadoras, hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados de hemi-ésteres del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico y ésteres totales o parciales N-sulfatados u O-sulfatados del ácido hialurónico.
- -e)
- opcionalmente, liofilizar el producto procedente de (d).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la matriz A es A2 o el producto obtenido
de las etapas c o d definidas en el proceso precedente y se adhiere
a la matriz C, el proceso comprende las etapas siguientes:
- -a')
- aplicar una capa fina de una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario de ácido hialurónico o de un derivado seleccionado entre ácido hialurónico O-sulfatado (WO 95/25751) o ácido hialurónico N-sulfatado (PCT/EP98/01973), hemi-ésteres del ácido hialurónico con ácido succínico y opcionalmente sus sales con metales pesados (WO96/357207) a una sal de amonio cuaternario idéntica o diferente liofilizada;
- -b')
- adherir a la mezcla procedente de la etapa (a') una capa de tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico;
- -c')
- liofilizar la mezcla procedente de la etapa (b'), obteniendo de este modo una prótesis en la que la matriz A es A2 y está formada por una sal de amonio tal como una sal de amonio cuaternario de ácido hialurónico o de un derivado del mismo que aún no ha sido esterificado, tal como ácido hialurónico O-sulfatado (WO 95/25751) o ácido hialurónico N-sulfatado (PCT/EP98/01973), los hemi-ésteres del ácido hialurónico con ácido succínico y opcionalmente sus sales con metales pesados (WO96/357207) adherida a la matriz C.
- -d')
- opcionalmente convertir la sal de amonio contenida en la prótesis procedente de la etapa (c') con un derivado del ácido hialurónico seleccionado entre ésteres totales o parciales del ácido hialurónico con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con funciones alcohol de la misma o diferente cadena polisacárida u otras cadenas, derivados reticulados del ácido hialurónico, en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con polialcoholes de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica en los que se genera la reticulación mediante cadenas separadoras, hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados de hemi-ésteres del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico y ésteres parciales o totales del ácido hialurónico N-sulfatado u O-sulfatado;
- -e')
- opcionalmente liofilizar el producto procedente del (d'); y
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.920000\baselineskip
Cuando la matriz (A) es (A2) o el producto
obtenido en las etapas c o d anteriormente definidas procedente del
primer proceso y se encuentra adherida a la matriz (C), el proceso
comprende las etapas siguientes:
- -a'')
- aplicar una capa fina de una solución de un derivado del ácido hialurónico en un solvente acuoso u orgánico adecuado, tal como DMSO, seleccionándose dicho derivado del ácido hialurónico entre ésteres totales o parciales del ácido hialurónico con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con funciones alcohol de la misma o diferente cadena polisacárida u otras cadenas, derivados reticulados del ácido hialurónico, en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con polialcoholes de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica en los que se genera la reticulación mediante cadenas separadoras, hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados de hemi-ésteres del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico y ésteres parciales o totales del ácido hialurónico N-sulfatado u O-sulfatado;
- -b'')
- aplicar un tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico para liofilizar el producto procedente de la etapa (a'');
- -c'')
- liofilizar el producto procedente de la etapa (b'').
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que la prótesis, de acuerdo con la
presente invención, contiene al menos una matriz porosa formada por
un derivado del ácido hialurónico, el proceso comprende las etapas
siguientes:
- -a''')
- verter una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario de ácido hialurónico o de un derivado seleccionado entre ácido hialurónico O-sulfatado, ácido hialurónico N-sulfatado y hemi-ésteres del ácido hialurónico con ácido succínico y opcionalmente sus sales con metales pesados en un molde que posee la forma de la parte corporal a reconstruir;
- -b''')
- liofilizar la solución acuosa en el molde;
- -c''')
- desprender el producto liofilizado del molde y convertir las sales de amonio cuaternario liofilizadas en al menos un derivado del ácido hialurónico seleccionado entre ésteres totales o parciales del ácido hialurónico con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica, ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con funciones alcohol de la misma o diferente cadena polisacárida u otras cadenas, derivados reticulados del ácido hialurónico, en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con polialcoholes de la serie alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica en los que se genera la reticulación mediante cadenas separadoras, hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados de hemi-ésteres del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico y ésteres parciales o totales del ácido hialurónico N-sulfatado u O-sulfatado;
- -d''')
- liofilizar el producto procedente de la etapa precedente en el molde.
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 69 gramos de hialuronato sódico
en 4 L de agua y se pasan a través de una columna cargada
previamente con Dowex Resin M15 en forma de tetrabutilamonio. Se
liofiliza tras la obtención de 100 g. de sal de tetrabutilamonio
del ácido hialurónico.
Se solubilizan 150 gramos de sal de
tetrabutilamonio del ácido hialurónico (HA-TBA) y
225 g. de cloruro de feniltrimetilamonio en una mezcla formada por
2 L de agua y 3 L de acetona (mezcla 40/60).
Se añaden quince litros de acetona y se obtiene
un precipitado de sal de feniltrimetilamonio del ácido
hialurónico.
Se lava el precipitado varias veces con acetona
y se seca a una temperatura de aproximadamente 35ºC durante 72
horas (rendimiento: 125 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un molde hueco con la forma del
pabellón auditivo, realizado con polímeros del tipo utilizado en
odontología. La forma de la oreja que falta se reconstruye mediante
un sistema informático que utiliza una imagen especular de la otra
oreja.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se reviste el molde con una capa de HYAFF®11 en
forma de tejido no tejido, ajustándola detenidamente a la forma del
molde.
Se impregna el tejido no tejido con 15 mL de una
solución acuosa de sal de ácido hialurónico con fenitrimetilamonio
a una concentración de 70 mg/mL y se liofiliza.
El producto intermedio sólido en forma de
pabellón auditivo, constituido por la sal de ácido hialurónico con
feniltrimetilamonio, que contiene el tejido HYAFF®11 no tejido, se
retira del molde y se expone a una reacción de esterificación en la
fase heterogénea.
Se coloca el material en 0,3 litros de acetona
por gramo de producto intermedio, y continuación se añaden 4 gramos
de bromuro de tetrabutilamonio y 3 mL de bromuro de bencilo. La
mezcla se mantiene en el punto de ebullición durante 12 horas.
Se lava repetidamente el producto con una
solución de etanol y agua en una relación de 1:1 y que contiene un
3% de cloruro sódico, tras lo cual se lava con agua.
Finalmente, el producto de vuelve a poner en el
molde y se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un molde hueco con la forma del
pabellón auditivo, realizado con polímeros del tipo utilizado en
odontología. La forma de la oreja que falta se reconstruye mediante
un sistema informático que utiliza una imagen especular de la otra
oreja.
Se reviste el molde con una capa de HYAFF®11 en
forma de tejido no tejido, ajustándola detenidamente a la forma del
molde.
Se impregna el tejido no tejido con 15 mL de una
solución acuosa de sal de ácido hialurónico con tetrabutilamonio a
una concentración de 70 mg/mL y se liofiliza.
El producto intermedio sólido en forma de
pabellón auditivo, constituido por la sal de ácido hialurónico con
tetrabutilamonio, que contiene el tejido HYAFF®11 no tejido, se
retira del molde y se expone a una reacción de esterificación en la
fase heterogénea.
Se coloca el material en 0,06 litros de acetona
por gramo de producto intermedio, y a continuación se añaden 4,2
gramos de bromuro de tetrabutilamonio y 1,4 mL de bromuro de
bencilo.
La mezcla se mantiene en el punto de ebullición
durante 12 horas.
Se lava repetidamente el producto con una
solución de etanol y agua en una relación 1:1 que contiene un 3% de
cloruro sódico, tras lo cual se lava con agua.
Finalmente, el producto se vuelve a poner en el
molde y se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un molde hueco con la forma del
pabellón auditivo, realizado con polímeros del tipo utilizado en
odontología. La forma de la oreja que falta se reconstruye mediante
un sistema informático que utiliza una imagen especular de la otra
oreja.
Se reviste el molde con una capa de HYAFF®11 en
forma de tejido no tejido, ajustándola detenidamente a la forma del
molde.
Se impregna el tejido no tejido con 15 mL de una
solución acuosa de sal de ácido hialurónico con tetrabutilamonio a
una concentración de 70 mg/mL y se liofiliza.
El producto intermedio sólido en forma de
pabellón auditivo, constituido por la sal de ácido hialurónico con
tetrabutilamonio, que contiene el tejido HYAFF®11 no tejido, se
retira del molde y se expone a una reacción de esterificación en la
fase heterogénea.
Se coloca el material en 0,06 litros de acetona
por gramo de producto intermedio, y a continuación se añaden 4,2
gramos de bromuro de tetrabutilamonio y 1,4 mL de bromuro de
dodecilo.
La mezcla se mantiene en el punto de ebullición
durante 12 horas.
Se lava repetidamente el producto con una
solución de etanol y agua en una relación 1:1 que contiene un 3% de
cloruro sódico, tras lo cual se lava con agua.
Finalmente, el producto se vuelve a poner en el
molde y se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara un molde hueco con la forma del
pabellón auditivo, realizado con polímeros del tipo utilizado en
odontología. La forma de la oreja que falta se reconstruye mediante
un sistema informático que utiliza una imagen especular de la otra
oreja.
Se reviste el molde con una capa de HYAFF®11 en
forma de tejido no tejido, ajustándola detenidamente a la forma del
molde.
Se impregna el tejido no tejido con 15 mL de una
solución acuosa de sal de ácido hialurónico con tetrabutilamonio a
una concentración de 70 mg/mL y se liofiliza.
El producto intermedio sólido en forma de
pabellón auditivo, constituido por la sal de ácido hialurónico con
tetrabutilamonio, que contiene el tejido HYAFF®11 no tejido, se
retira del molde y se expone a una reacción de esterificación en la
fase heterogénea.
Se coloca el material en 1,5 litros de acetona
por 10 gramos de producto intermedio, y a continuación se añaden 70
gramos de tamiz molecular y 10 g. de yoduro de
2-cloro-1-metil
piridinio.
La mezcla se mantiene en el punto de ebullición
durante 8 horas.
La mezcla se lava primero con acetona y a
continuación con una solución acuosa que contiene un 3% de cloruro
sódico y finalmente con agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
1
Se aplica una capa fina de una solución de sal
del ácido hialurónico con tetrabutilamonio en agua a una
concentración de aproximadamente 70 mg/mL sobre la superficie de un
producto liofilizado constituido por sal del ácido hialurónico con
tetrabutilamonio o con feniltrimetilamonio, a continuación, se
aplica una capa de tejido no tejido (HYAFF®11). Se recoloca el
producto en el molde, se lleva a una temperatura de -40ºC y se
liofiliza. A continuación se expone el producto a una reacción de
esterificación como en los ejemplos anteriores.
Método
1A
Se repite el mismo método con los mismos
ingredientes descrito en el Método 1 sin añadir la capa de tejido
no tejido.
Método
2
Se aplica una capa fina de una solución de
HYAFF®11 en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración de
aproximadamente 180 mg/mL a la superficie del producto constituido
por HYAFF®11, tras lo cual se aplica una capa de tejido no tejido
(HYAFF®11). A continuación se sumerge el producto en alcohol etílico
durante al menos 30 minutos. A continuación se lava repetidamente
con etanol y a continuación con agua. Se coloca el producto en el
molde y se liofiliza.
Se toma una biopsia de cartílago nasal mediante
procedimientos estándar.
Se desintegra la muestra de cartílago mediante
digestión enzimática con tripsina al 0,25% y EDTA al 0,02%, y se
incuba a 37ºC con dióxido de carbono al 5% durante 15 minutos,
realizándose a continuación una segunda sesión de digestión
enzimática con una solución de colagenasa al 0,1%.
Se agita la muestra y se incuba durante
aproximadamente 16 horas a 37ºC.
A continuación, se separa cualquier posible
fragmento de tejido residual mediante centrifugación y se retira el
sobrenadante.
La reacción enzimática se interrumpe añadiendo
medio de cultivo enriquecido con suero bovino fetal (FBS) al 10% o
medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) enriquecido con FBS al
10%.
Se resuspenden aproximadamente 1x10^{6}
células/cm^{2} en un medio de cultivo con factores de crecimiento
y se siembran en el biomaterial en una placa de 100 mm de
diámetro.
Tras tres horas de incubación a 37ºC, se añaden
10 mL de medio de cultivo con factores de crecimiento. Se incuba el
cultivo y se añade medio de cultivo fresco a las 48 horas después de
la siembra y a continuación cada 48-72 horas.
Claims (21)
1. Prótesis tridimensional con la forma de una
parte del cuerpo seleccionada entre pabellón auditivo, nariz,
tabique nasal, faringe, laringe, tráquea, articulaciones,
estructuras óseas, órbita ocular, válvulas cardíacas, vasos
sanguíneos, pezones, ombligo, órganos internos y sus partes y
órganos sexuales secundarios, comprendiendo dicha prótesis
tridimensional al menos una matriz tridimensional que posee una
estructura porosa y que contiene al menos un derivado del ácido
hialurónico, cuando dicha prótesis contiene al menos dos de dichas
matrices tridimensionales, la primera de dichas matrices
tridimensionales incorpora y/o está adherida a la segunda y a otras
matrices adicionales posibles que poseen una estructura fibrosa o
porosa, incorporando y/o estando adheridas dichas matrices
tridimensionales opcionalmente a una matriz perforada bidimensional
que contiene un derivado del ácido hialurónico, comprendiendo
además dicha prótesis tridimensional células seleccionadas del
grupo formado por células mesenquimales o maduras autólogas o
endógenas, o sistemas complejos de células mesenquimales y
diferentes tipos de células maduras; seleccionándose dicho derivado
del ácido hialurónico entre:
- -
- ésteres del ácido hialurónico en los que una parte o todas las funciones carboxi se encuentran esterificadas con alcoholes de las series alifática, aromática, arilalifática, cicloalifática o heterocíclica;
- -
- ésteres reticulados del ácido hialurónico en los que una parte o todos los grupos carboxi se encuentran esterificados con las funciones alcohólicas de la misma u otra cadena polisacárida u otras cadenas;
- -
- hemi-ésteres del ácido succínico o sales de metales pesados del hemi-éster del ácido succínico con ésteres totales o parciales del ácido hialurónico;
- -
- ésteres totales o parciales de derivados O-sulfatados o N-sulfatados; y
- -
- sal de amonio cuaternario del ácido hialurónico o un derivado del ácido hialurónico seleccionado del grupo formado por ácido hialurónico N-sulfatado, ácido hialurónico O-sulfatado, hemi-ésteres del ácido succínico con ácido hialurónico y opcionalmente parcialmente salificados con metales pesados.
2. Prótesis tridimensional según la
reivindicación 1, que comprende una matriz (A) seleccionada del
grupo formado por:
- (A1)
- matriz tridimensional que posee una estructura fibrosa;
- (A2)
- matriz tridimensional que posee una estructura fibrosa;
- (A3)
- matriz perforada bidimensional, y una segunda matriz (B), (C) o (D), incorporada o adherida a la matriz (A), en la que:
- \quad
- - en el caso en que (A) es (A1) o (A3), la segunda matriz es
- (B)
- una matriz tridimensional que posee una estructura porosa; y
- \quad
- - en el caso de que (a) es (A2), la segunda matriz es
- (C)
- una matriz tridimensional que posee una estructura fibrosa; o
- (D)
- una matriz perforada bidimensional; comprendiendo al menos dicha matriz (A) y dicha segunda matriz (B), (C) y (D) al menos un derivado del ácido hialurónico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Prótesis tridimensional, según las
reivindicaciones 1 a 2, que comprende además polímeros naturales,
semisintético y sintéticos.
4. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 3, en la que los polímeros naturales se seleccionan
del grupo formado por colágeno, coprecipitados de colágeno y
glicosaminoglicanos, celulosa, polisacáridos en forma de geles
tales como quitina, quitosano, pectina o ácido péctico, agar,
agarosa, xantano, gelano, ácido algínico o alginatos, polimanano o
poliglicanos, almidón y gomas naturales.
5. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 3, en la que los polímeros semisintésticos se
seleccionan del grupo formado por colágeno reticulado con agentes
tales como aldehídos o precursores de los mismos, ácido
dicarboxílicos, o halogenuros de los mismos, diaminas, derivados de
celulosa, quitina o quitosano, gelano, xantano, pectina o ácido
péctico, poliglicanos, polimanano, agar, agarosa, goma natural y
glicosaminoglicanos.
6. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 3, en la que los polímeros sintéticos se seleccionan
del grupo formado por ácido poliláctico, ácido poliglicólico, o
copolímeros de los mismos o sus derivados, polidioxanos,
polifosfacenos, resinas polisulfónicas, poliuretanos y PTFE.
7. Prótesis tridimensional, según las
reivindicaciones 1 a 6, en la que al menos una de dichas matrices
(A), (B), (C) y (D) está formada por al menos un derivado del ácido
hialurónico.
8. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 2, en la que dichas matrices A1 y C se seleccionan
del grupo formado por mallas y tejido no tejido.
9. Prótesis tridimensional, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la que las matrices (A2) y (B) se
obtienen mediante un proceso de liofilización.
10. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 1, en la que dicha matriz perforada bidimensional se
obtiene por la perforación de una membrana bidimensional que posee
una estructura continua.
11. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 1, en la que dichos ésteres del ácido hialurónico son
ésteres bencilo.
12. Prótesis tridimensional, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con substancias
farmacéutica o biológicamente activas.
13. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 12, en la que las substancias farmacéutica o
biológicamente activas se seleccionan del grupo formado por agentes
antiinflamatorios, antibióticos, factores de crecimiento,
antimicóticos, antimicrobianos y agentes antivirales.
14. Prótesis tridimensional, según la
reivindicación 1, en la que, para la reconstrucción de una parte del
cuerpo humano o de animales seleccionada del grupo formado por
pabellón auditivo, nariz, tabique nasal, faringe, laringe, tráquea,
articulaciones, estructuras óseas, órbita ocular, válvulas
cardíacas, vasos sanguíneos, pezones, ombligo, órganos internos y
sus partes y órganos sexuales secundarios.
15. Prótesis tridimensional, según las
reivindicaciones 1 o 14, en la que dicha parte del cuerpo es el
pabellón auditivo.
16. Prótesis tridimensional, según las
reivindicaciones 1 o 14, en la que dicha parte del cuerpo son los
nudillos o la articulación temporomandibular.
17. Prótesis tridimensional, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, para su utilización en cirugía
general, interna, otorrinolaringológica, plástica, estética,
oncológica, ortopédica, cardiovascular, ginecológica, y abdominal y
neurocirugía.
18. Proceso para la preparación de una prótesis
tridimensional, según la reivindicación 2, en el que la matriz A es
A1 y dicha matriz incorpora la matriz B, que comprende las etapas
siguientes:
- -a)
- revestir un molde con una capa de tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico;
- -b)
- impregnar dicho tejido no tejido en el molde con una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario del ácido hialurónico o un derivado del ácido hialurónico, tal como se define en la reivindicación 1;
- -c)
- liofilizar el contenido del molde obteniendo de este modo una prótesis que posee la matriz A1 que incorpora la matriz B formada por las sales de amonio definidas en la reivindicación 1;
- -d)
- opcionalmente convertir la sal de amonio contenida en la prótesis proveniente de la etapa (c) en un derivado del ácido hialurónico seleccionado de los definidos en la reivindicación 1;
- -e)
- liofilizar el producto proveniente de (d).
19. Proceso para la preparación de una prótesis
tridimensional, según la reivindicación 2, en el que la matriz A es
A2 o es el producto de las etapas (c) o (d) del proceso, según la
reivindicación 18, y que se adhiere a la matriz C, que comprende
las etapas siguientes:
- -a')
- aplicar una capa fina de una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario, tal como se define en la reivindicación 1, a la misma u otra sal diferente de amonio cuaternario liofilizada, tal como se define en la reivindicación 1;
- -b')
- adherir a la mezcla proveniente de la etapa (a') una capa de tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico;
- -c')
- liofilizar la mezcla proveniente de la etapa (b') obteniendo de este modo una prótesis en la que la matriz A es A2 y está formado por una sal de amonio cuaternario, tal como se define en la reivindicación 1, que tiene adherida a la matriz C;
- -d')
- opcionalmente convertir la sal de amonio contenida en la prótesis proveniente de la etapa (c') en un derivado del ácido hialurónico seleccionado de los definidos en la reivindicación 1;
- -e')
- liofilizar el producto proveniente de la etapa (d').
\vskip1.000000\baselineskip
20. Proceso para la preparación de una prótesis
tridimensional según la reivindicación 2, en el que la matriz A es
A2 o es el producto de las etapas (c) o (d) del proceso, según la
reivindicación 18, y está adherida a la matriz C, que comprende las
etapas siguientes:
- -a'')
- aplicar una capa fina de una solución de un derivado del ácido hialurónico en una solución acuosa o en un solvente orgánico adecuado, seleccionándose dicho derivado del ácido hialurónico de los definidos en la reivindicación 1;
- -b'')
- aplicar al producto liofilizado proveniente de la etapa (a'') un tejido no tejido que comprende un derivado del ácido hialurónico;
- -c'')
- liofilizar el producto proveniente de la etapa (b'').
\vskip1.000000\baselineskip
21. Proceso para la preparación de una prótesis
tridimensional, según la reivindicación 1, que contiene al menos
una matriz porosa formada por un derivado del ácido hialurónico, que
comprende las etapas siguientes:
- -a''')
- verter una solución acuosa de una sal de amonio cuaternario, tal como se define en la reivindicación 1, en un molde que posee la forma de la parte corporal a reconstruir,
- -b''')
- liofilizar la solución acuosa en el molde,
- -c''')
- desprender el producto liofilizado del molde y convertir las sales de amonio liofilizadas en al menos un derivado del ácido hialurónico seleccionado entre los definidos en la reivindicación 1,
- -d''')
- liofilizar el producto, proveniente de la etapa anterior, en el molde.
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